CS241464B2 - Method of new benzo (c) quinolines production - Google Patents

Abstract

Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů obecného vzorce III ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, působí anorganickou bází. Vyráběné sloučeniny jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu činidel působících na centrální nervový systém.Process for the production of new benzo [quinolines] of formula III wherein the general symbols are as set forth below meaning, acts by inorganic base. The compounds produced are useful as starting materials for preparing agents the central nervous system.

Description

(54) Způsob výroby nových benzo [cjchinolinů «(54) Method for the production of new benzo [quinolines]

Způsob výroby nových benzo[cjchinolinů obecného vzorce IIIA process for the preparation of the novel benzo [quinolines of the formula III]

ve kterém obecné symboly mají dále uvedený význam, působí anorganickou bází.in which the general symbols have the meanings given below, act with an inorganic base.

Vyráběné sloučeniny jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu činidel působících na centrální nervový systém.The compounds produced are useful as starting materials for the preparation of central nervous system agents.

Vynález se týká způsobu výroby nových benzo[c]chinolinů, zejména 1-hydroxytetrahydrobenzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onů, které jsou užitečné jako výchozí látky pro přípravu činidel působících na centrální nervový systém, zvláště jako analgetika a trankvilizační činidla, jako· hypotensiva u savců (včetně lidí], jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika, a dále meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin.The invention relates to a process for the preparation of novel benzo [c] quinolines, in particular 1-hydroxytetrahydrobenzo [c] quinolin-9 (8H) -ones, which are useful as starting materials for the preparation of central nervous system agents, in particular as analgesics and tranquilizers. as hypotensive agents in mammals (including humans), as agents for treating glaucoma and as diuretics, and intermediates for preparing these compounds.

Výše zmíněnými meziprodukty jsou sloučeniny obecného vzorceThe above mentioned intermediates are compounds of the general formula

v němž mají jednotlivé obecné symboly níže uvedený význam, které se v souladu se způsobem podle vynálezu převádějí působením báze na sloučeniny obecného vzorce IIIin which the individual symbols have the meanings given below which, in accordance with the process according to the invention, are converted by treatment with a base into compounds of the formula III

Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group,

R4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — ICHajz—C6H5, v němž z je číslo o hodnotě 1 nebo 2,R4 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a radical -CH2Z-C6H5 in which z is a number of 1 or 2,

Rs znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R 5 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group,

Z znamená alkylenovou skupinu nebo> alkylenoxyskupinu s 1 až 9 atomy uhlíku aZ is C 1 -C 9 alkyleneoxy or C 1 -C 9 alkyleneoxy;

W představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu.W represents a hydrogen atom or a phenyl group.

Tyto výsledné produkty pak lze dále redukovat na farmakologicky účinné sloučeniny odpovídající obecným vzorcůmThese resulting products can then be further reduced to pharmacologically active compounds corresponding to the general formulas

nebo je lze převádět na ketaly či thioketaly, v nichž ketalový zbytek obsahuje 2 až 4 atomy uhlíku.or can be converted to ketals or thioketals in which the ketal residue contains 2 to 4 carbon atoms.

Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu „benzo[c)chinolin“ základem „fenanthridin“.An alternative nomenclature for the compounds described herein is to replace the base "benzo [c) quinoline" with a base "phenanthridine".

, Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto, typu, která by bylo možno použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí účinky. Jiná, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, kodein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.Although a wide variety of analgesic agents are commercially available, there is a continuing search for new and improved agents of this type, which could be used to alleviate pains of all kinds and with minimal side effects. The most commonly used substance, aspirin, is virtually worthless for the control of pain and is known to cause various side effects. Other, more potent analgesics, such as d-propoxyphene, codeine, and morphine, are addictive. Thus, there is a clear need for better and more potent analgesically active agents.

Analgetické vlastnosti 9-nor-9/3-hydroxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako A⁸-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního^ metabolitu, jímž je ll-hydroxy-A⁸-tetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).The analgesic properties of 9-nor-9/3-hydroxyhexahydrocannabinol and other cannabinoid structures, such as ^{8 8} -tetrahydrocannabinol and its primary metabolite, 11-hydroxy- ^{8 8} -tetrahydrocannabinol, have been described by Wilson and May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDIA 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) and J. Med. Chem. 18, 700-703 (1975).

V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo[b,d]pyrany, nesoucí v poloze 9 substituenty, jako je oxoskupina, hydrokarbylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbylidenová skupina a jejich meziprodukty.U.S. Patent Nos. 3,507,885 and 3,636,058 disclose various 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [b, d] pyranes bearing substituents at the 9-position such as oxo, hydrocarbyl, hydroxyl, atom chloro, hydrocarbylidene and intermediates thereof.

241484241484

V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-Malkyl-6H-dibenzo[ b,d ] pyranu nesoucích v poloze 1 <o-dialkylaminoalkoxýlovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.U.S. Pat. No. 3,649,650 discloses a series of tetrahydro-6,6,9-Malkyl-6H-dibenzo [b, d] pyran derivatives bearing a 1-o-dialkylaminoalkoxy group which are effective as psychotherapeutic agents.

V DOS č. 2 451 934 jsou popsány 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzofb,d)pyrany a určité 1-acylderiváty těchto látek nesoucí v poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou skupinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetické činidla. Výchozí hexahydro-9H-dibenzo [ b,d ] pyran-9-ony, používané pro přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotřebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS č. 2 451 932.No. 2,451,934 discloses 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzophb; d) pyranes and certain 1-acyl derivatives thereof having an alkyl or alkylene group at the 3-position, which are effective as hypotensive, psychotropic, sedative and analgesic agents. The starting hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-ones used for the preparation of the above compounds for which the same applicability is reported as for the corresponding 9-hydroxy compounds are disclosed in DOS No. 2,451,932.

Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,djpyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.U.S. Patent No. 3,856,821 discloses a series of 3-alkoxy-substituted dibenzo [b] dpyranes having antiarthritic, anti-inflammatory, and central nervous system activity.

Bergel a spol., J. Chem. Soc. 286—287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,.8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinou) a zjistili, že tato náhrada má za následek ztrátu biologického účinku. Tito áutoři uvedli, že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.Bergel et al., J. Chem. Soc. 286-287 (1943) investigated the substitution of the 3, 8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1-ol pentyl group with various alkoxy groups (butoxy, pentyloxy, hexyloxy and octyloxy) and found that this substitution results in a loss of biological effect. These authors reported that the hexyloxy derivative exhibited a slight hashish effect at doses of 10 to 20 mg / kg. The remaining ethers were then ineffective at doses up to 20 mg / kg.

V novější studii provedli Loev a spol., J.In a more recent study, Loev et al., J.

Med. Chem., 16, 1200—1206 (1973) srovnání 7,8,'9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinouCopper. Chem., 16, 1200-1206 (1973) comparison of 7,8, 9,10-tetrahydro-3-substituted-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1-ol substituted at position 3 with the group

-OCH(CH3)C5Hu, ’ —C«2CH.(CH3)C5Hll, nebo — CHi(CH3)C5Hn.-OCH (CH3) C5Hu, '—C «2CH. (CH3) C5H11, or - CHi (CH3) C5Hn.

Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o- 50 °/o nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylový postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro (tedy ne přes atom kyslíku] a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylenovou skupinou.A compound containing a side ether chain had a 50% / o lower effect on the central nervous system than a corresponding compound in which the alkyl side chain is attached directly to the aromatic nucleus (i.e. not via an oxygen atom) and five times more potent than the compound in an oxygen atom replaced by a methylene group.

Hoops a spol., J. Org. Chem., 33, 2995 až 2996 (1968), popsali přípravu 5-azaanalogu A^6a!(10a,-.tetrahydrokannabinolu, který je v této práci popsán jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetlc Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, žc tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.Hoops et al., J. Org. Chem., 33, 2995-296 (1968), described the preparation of 5-azaanalog A 6a1 ^(10a, -tetrahydrocannabinol, which is described in this work as 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-5). 6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylphenanthridine, but they do not disclose any use for this substance. In "Psychomimethyl Drugs" (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970), Beil, p. the compound is completely inert in animal pharmacology.

Hardman a spol., Proč. West. Pharmacol.Hardman et al., Proc. West. Pharmacol.

Soc., 14, 14—2Θ (1*971) se zmiňují o určité farmakologické účinností 7,8,'9,10-tetrahydTO-l-hyftrcHřy-6,'6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu (S-aza-A^^-tetrahydrokannabinolu ].Soc., 14, 14-2 (1 * 971) mentions a certain pharmacological activity of 7,8, 9,10-tetrahydTO-1-hyftrin-6, 6,9-trimethyl-3-n-pentylphenanthridine (S). -aza-N, N -tetrahydrocannabinol].

V knize „Marijuana“ (ed. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973) uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.In "Marijuana" (ed. Mechoulam, Academic Press, New York, 1973), Mechoulam and Edery report on page 127 that major structural changes in the tetrahydrocannabinol molecule are likely to result in a profound decrease in analgesic efficacy.

Paton v Annual Review οϊ Pharmacology, 15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoldního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost gemlnálního dimethylu v pyranověm kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.Paton, in Annual Review οϊ Pharmacology, 15, 192 (1975), provides a generalization of the structure-activity relationships of various cannabis-type agents. The presence of geminal dimethyl in the pyran ring is critical to the efficacy of the cannabinoid type, and replacement of nitrogen in the pyran ring with oxygen results in a loss of activity.

Nyní bylo zjištěno, že určité benzo[c]chinoliny, jmenovitě l,9-dlhydrooktahydro-6H-benzo(e)chinoliny obecného vzorce I a 1-hydTOxyhexahydro-6H-benzo[C‘]chinolin-9(8H)-ony obecného vzorce II jsou užitečně jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensivní činidla, která nejsou narkoťického charakter® a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I a II, uvedeným dále. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce III jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a I.It has now been found that certain benzo [c] quinolines, namely 1,9-dlhydrooctahydro-6H-benzo (e) quinolines of formula I and 1-hydroxy-hexahydro-6H-benzo [C '] quinolin-9 (8H) -ones of general formula Formula II are useful as central nervous system agents, in particular as analgesics and tranquilizing agents, as non-narcotic hypotensive agents and are not at risk of addiction, and in particular as agents for the treatment of glaucoma and as diuretics. The invention also provides various derivatives of these compounds useful as dosage forms and intermediates for their preparation. The above compounds and their derivatives correspond to the general formulas I and II below. Compounds of formula III above are precursors of compounds of formulas II and I.

V .těchto obecných vzorcíchIn these general formulas

R znamená hydrox.ylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu, Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R represents a hydroxyl group, a (C 1 -C 5) alkanoyloxy group or a hydroxymethyl group, R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group,

Ri znamená atom vodíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce —(CHajz—CeHs, kde z je číslo o hodnotě 1. až 4,R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a radical of the formula - (CH 2 Z 2 -C 6), wherein z is an integer from 1 to 4,

Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu,R 5 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group,

Rs znamená atom vodíku, — (CH2)_y-karbalkoxyskupinu, v níž y má hodnotu 0 nebo představuje číslo o hodnotě 1 až 4 a alkoxyskupina obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, dále benzyloxykarbonylovou skupinu, formylovou skupinu, alkanoylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, alkyiovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, zbytek vzorce — (CH₂)_X—C6H5, kde x je číslo o hodnotě 1 až 4, nebo zbytek vzorce —CO(CH2)x_i—CsHs, kde x má shora uvedený význam,R 5 represents a hydrogen atom, - (CH 2) _y -carbalkoxy in which y is 0 or is a number of 1 to 4 and the alkoxy group contains 1 to 4 carbon atoms, benzyloxycarbonyl, formyl, alkanoyl of 2 to 5 atoms C 1 -C 6 alkyl, - (CH ₂ ) _X - C ₆ H ₅ , where x is a number from 1 to 4, or - CO (CH ₂ ) _x - C ₁ - C ₅ H ₅ , wherein x is as defined above ,

R_a představuje oxoskupinu, methylenovou skupinu nebo alkylendioxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,R _a is an oxo, methylene or C 2 -C 4 alkylenedioxy group,

Z představuje alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku nebo zbytek vzorce ' ' ' ’ ' -O-alkkde alk znamená alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku, aZ represents a C 1 -C 9 alkylene group or a radical of the formula "-O-alk" where alk means a C 1 -C 9 alkylene group; and

W znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu.W represents a hydrogen atom or a phenyl group.

Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II obsahují centra asymetrie v polohách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 suhstituentu —Z—W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek (kvantitativně] jsou diastereomery s konfigurací 9/3 obecně výhodnější než gw-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a) diastereomery sloučenin obecného vzorce I než odpovídající cis(6a,10a)diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů R4 a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer je určen níže popsanými postupy. Tak například 1-enantlomer 5,6,6a/i,7,8,9,10,10aa-oktah.ydro-l-acetoxy-9/3-hydr oxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enantiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemlcké sloučeniny, zahrnují však 1 racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomerů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich biologické účinnosti.The compounds of formulas I, II above have asymmetric centers at the 6a and / or 10a positions. The asymmetric centers may furthermore be located at the 3-position of the Z-W substituent and at the 5, 6 and 9 positions. Because of their greater biological effect (quantitatively), the 9/3 diastereomers are generally more preferred than the gw-isomers. more generally, the trans (6a, 10a) diastereomers of the compounds of formula I are more preferred than the corresponding cis (6a, 10a) diastereomers.For the compounds of formula II wherein one of R 4 and R 5 is other than hydrogen, they are Of the enantiomers of a given compound, one of the enantiomers is usually more preferred than the enantiomer of the other and the racemate because of its higher potency, and the more preferred enantiomer is determined by the procedures described below. (1,7,7,9,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9/3-hydroxy-6,3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline is due to its higher For convenience and convenience, the above formulas illustrate racemic compounds, but include 1 racemic modifications of the compounds corresponding to these formulas, mixtures of diastereomers, as well as pure enantiomers and diastereomers. The usefulness and usefulness of racemic mixtures, diastereomeric mixtures, as well as the pure enantiomers and diastereomers are determined by the biological activity tests described below.

Různé meziprodukty a výchozí látky pro· přípravu sloučenin obecných vzorců I, II a III je možno> popsat obecnými vzorci V, VI a VIIThe various intermediates and starting materials for the preparation of compounds of formulas I, II and III may be described by formulas V, VI and VII

tví 1 o or, ^RSR₇ (VII I v nichž1 on your ^OR, SR ₇ (VII I in which

R-i, Rs, R6 a Z—W mají shora uvedený význam,R 1, R 5, R 6 and Z-W are as defined above,

Rz představuje atom vodíku nebo formylovou skupinu aR2 represents a hydrogen atom or a formyl group and

Yi znamená atom vodíku nebo chránící skupinu hydroxylové funkce, zejména skupinu methylovou, ethylovou nebo benzylovou.Y 1 represents a hydrogen atom or a hydroxyl protecting group, in particular a methyl, ethyl or benzyl group.

Ve výchozích látkách obecných vzorců V, VI a VII se mohou vyskytovat centra asymetrie v poloze 2 a v substituentech v poloze 7 (—Z—W), a pochopitelně i v jiných polohách, například v substituentu v poloze Γ. Polohy 2 a 7 v obecných vzorcích V,In the starting materials of formulas V, VI and VII, asymmetric centers may exist at the 2-position and the substituents at the 7-position (—Z — W), and, of course, at other positions, for example at the substituent at the poloze position. Position 2 and 7 in general formulas V,

VI a VII odpovídají polohám 6, resp. 3 sloučenin obecných vzorců I, II a III.VI and VII correspond to positions 6 and 6, respectively. 3 compounds of formulas I, II and III.

Vzhledem ke své vyšší účinnosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty sloučeniny obecných vzorců I a II (které lze připravit z látek obecného vzorce III), v nichžBecause of their superior activity over the other compounds described herein, those compounds of formulas I and II (which can be prepared from compounds of formula III) in which:

Z alkylenová skupina s 5 až 9 atomy uhlíku alkylenová skupina se 2 až 5 atomy uhlíku —O—alk—C 5 -C 9 alkylene C 2 -C 5 alkylene -O-alk-

Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny, v nichžParticularly preferred are those compounds in which

R znamená hydroxylovou skupinu (pouze sloučeniny obecného vzorce I),R is a hydroxyl group (compounds of formula I only),

Ri představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group,

Rs znamená atom vodíku,R 5 represents a hydrogen atom,

Rá představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,R a represents a methyl or especially propyl group,

Re znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, znamená W fenylovou skupinu, v případě, že Z představuje zbytek vzorce —O—aík—, kde alk znamená alkylenovou skupinu se 4 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku nebo fenylovou skupinu a v případě, že Z představuje alkylenovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku, znamená W atom vodíku.Re represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, when Z represents an alkylene group having 2 to 5 carbon atoms, W represents a phenyl group, when Z represents a radical of the formula -O-alkyl, where alk represents an alkylene group, From 4 to 9 carbon atoms, W represents a hydrogen atom or a phenyl group, and when Z represents an alkylene group of 5 to 9 carbon atoms, W represents a hydrogen atom.

Výhodné jsou pak dále ty sloučeniny obecných vzorců III, V, VI a VII, které slouží jako výchozí látky a meziprodukty pro výrobu výhodných sloučenin obecného· vzorce I nebo II.Preference is furthermore given to those compounds of the formulas III, V, VI and VII which serve as starting materials and intermediates for the preparation of the preferred compounds of the formulas I or II.

Sloučeniny obecného vzorce V še připravují z příslušně substituovaných anilinů, například z 3-hydroxy-3-(Z—W-substituovaných) anilinů níže uvedeného obecného vzorce VIII nebo z jejich derivátů, v nichž hydroxylová skupina v poloze 3 je chráněna zbytkem Yi, který je možno snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Vhodnými chránícími skupinami jsou takové skupiny, které nemají nepříznivý vliv na následující reakce zmíněných 5-substituovaných anilinů nesoucích v poloze 3 chráněnou hydroxylovou skupinu, a které je možno odštěpit za podmínek nezpůsobujících nežádoucí. reakce na jiných místech výše zmíněných sloučenin nebo z nich vyrobených produktů. Jako reprezentativní chránící skupiny ve významu symbolu Yi je možno uvést methylovou, ethylovou a benzylovou skupiloCompounds of formula (V) are prepared from appropriately substituted anilines, for example, from the 3-hydroxy-3- (Z-W-substituted) anilines of formula (VIII) below, or derivatives thereof, wherein the hydroxyl group at position 3 is protected with it is readily cleaved to regenerate the hydroxyl group. Suitable protecting groups are those which do not adversely affect the subsequent reactions of said 5-substituted anilines bearing a protected hydroxyl group at the 3-position and which can be cleaved under conditions not causing undesired. reaction at other sites of the above compounds or products made thereof. Representative protecting groups for Y 1 include methyl, ethyl and benzyl

Ri znamená atom vodíku nebo alkanoylovou skupinu,R1 represents a hydrogen atom or an alkanoyl group,

Rs představuje atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, každý ze symbolů Ri a Re znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu aR 5 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group, each of R 1 and R 6 being a hydrogen atom or an alkyl group, and

Z a W mají následující významy:Z and W have the following meanings:

m n Wm n W

- — H — — CeHs- - H - - CeH 5

1 C6H5 nebo H nu, substituovanou benzylovou skupinu, kde substituentem je například alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu (chlor, brom, fluor, jod) a alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku.C 6 H 5 or H nu, substituted benzyl, wherein the substituent is, for example, C 1 -C 4 alkyl, halogen (chloro, bromo, fluoro, iodo) and C 1 -C 4 alkoxy.

Přesná chemická struktura chrániči skupiny nehraje v daném případě rozhodující úlohu, protože její důležitost spočívá v tom, že je schopna plnit shora uvedené funkce.The precise chemical structure of the protecting group does not play a decisive role in the present case since its importance lies in its ability to perform the above functions.

Výběr a identifikace příslušných chrámcích skupin nebude odborníkům činit potíže. Vhodnost a účinnost dané skupiny jako chránicí skupiny hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny ve shora popsaném sledu reakcí. Má to tedy být taková skupina, kterou je možno snadno odštěpit za regenerace hydroxylové skupiny. Výhodnou alkylovou chránicí skupinou je skupina methylová, protože ji lze snadno odštěpit působením pyridin-hydrochlůridu. Benzylová skupina, která je rovněž výhodnou chránicí skupinou, se odstraňuje katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrogenolýzou.The selection and identification of the respective temple groups will not be a problem for experts. The suitability and efficacy of a given group as a hydroxyl protecting group is determined by the applicability of such a group in the reaction sequence described above. Thus, it is intended to be such a group that can be easily cleaved to regenerate the hydroxyl group. A preferred alkyl protecting group is a methyl group since it is readily cleavable by pyridine hydrochloride. The benzyl group, which is also a preferred protecting group, is removed by catalytic hydrogenolysis or acid hydrogenolysis.

Pokud Z znamená zbytek vzorce —O—alk—, představuje Yi s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, protože takovouto skupinu lze pak odstranit bez poškození zbytku ve významu symbolu Z.When Z is a radical of the formula -O-alk, Y1 is preferably a benzyl or substituted benzyl group, since such a group can then be removed without damaging the Z radical.

Chráněný anilinový derivát (VIII) se pak známým, níže popsaným způsobem převede na sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce IX.The protected aniline derivative (VIII) is then converted into the compound of the general formula (IX) below in a known manner as described below.

V následující části je uvedeno reakční schéma ilustrující přípravu reprezentativních sloučenin obecného vzorce V z 3-hydroxy-5-(Z-W-substituováných)anilinů s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (VIII), v nichž Z—W představuje methoxyskupinu.The following is a reaction scheme illustrating the preparation of representative compounds of Formula V from 3-hydroxy-5- (Z-W-substituted) anilines protected with a hydroxyl group at the 3-position (VIII) in which Z-W is methoxy.

v i;·v i; ·

241484241484

Schéma AScheme A

OCH_a OCH _a

A í Vlit)A í Vlit)

NH.NH.

CH^OCH 2 O

ch₃och ₃ o

OO

R-C-CH₂C00R° _RC-CH2 C00R °

--—CH^COOH- CH 2 COOH

CH.OCH.O

RlR_sC=CH-C00R^o “ ° nebo r^coch₂ coorRLR _with C = CH-C00R ^by "r ^ c or COCH ₂ COOR

N&CNBH*N & CNBH *

OCH ³ COOR°OCH ³ COOR °

I R?H )I R? H)

1) ClC00C₂Hs1) ₂ Hs ClC00C

ΟΙ 1 J/ppa' y^RV*COOCftΟΙ 1 J / ppa 'y ^ RV * COOCft

X) iV-Bi iv-oX) IV-Bi iv-o

Ve shora uveďěhém reakčním schématu znamená R° alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a šýňihol PPA označuje polyfosforéčnou kyselinu. V reakčním schématu je v jednotlivých vzorcích namísto symbolu Rs atom vodíku, v reakcích VIII -► X nebo VIII -> - V—B může vsak Rs znamenat kromě atomu vodíku i methylovou nebo ethylovou skupinu.In the above reaction scheme, R 0 is C 1 -C 6 alkyl and PPA is a polyphosphoric acid. In the reaction scheme, in the individual formulas, instead of R 5, there is a hydrogen atom, but in reactions VIII-X or VIII → V-B, R 5 can be methyl or ethyl in addition to the hydrogen atom.

Substituentem v poloze 5 sloučenin obecného vzorce VIII může být seskupení — Z—W, které má být obsaženo ve výsledných sloučeninách obecného vzorce II nebo I, nebo zbytek, který je možno na toto- seskupení snadno převést. Pokud Z v seskupení —Z—W představuje zbytek vzorce —O—alk-, je substituentem v poloze 5 v případě, že W znamená atom vodíku, hydroxylová skupina nebo chráněná hydroxylová skupina odpovídající vzorci —O—Yi, kde Yi má shora uvedený význam.The substituent at the 5-position of the compounds of formula (VIII) may be a moiety -Z-W to be contained in the resulting compounds of formula (II) or (I) or a residue which can be readily converted to this moiety. When Z in the —Z — W group is —O — alk-, the substituent at the 5-position when W is a hydrogen atom, a hydroxyl group or a protected hydroxyl group corresponding to the formula —O — Y 1, wherein Y 1 is as defined above .

V souhlasu s výše uvedeným schématem se příslušné 3-hydroxy-5-substituované aniliny, diskutované výše, nechají reagovat, s výhodou ve formě derivátů, v nichž je hydroxylová skupina v poloze 3 (a hydroxylová skupina v poloze 5, pokud je přítomna)· chráněná shora popsaným způsobem tak, áby byl umožněn uspokojivý průběh reakcí, s /3-kětoesterem alkylnatým, například s acetoctanem alkylnatým, v přítomnosti kyseliny octové, za vzniku odpovídajícího β- (3-hydr oxy-5-subst.anilino j -β- (R4)-akrylátu s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (IX). Reakce se obecně provádí v inertním rozpouštědle, jako v benzenu nebo toluenu, při teplotě zhruba od 50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, a to za podmínek umožňujících odstraňování vody vznikající jako vedlejší produkt. Provádí-li se reakce za varu pod zpětným chladičem, jsou vhodnými rozpouštědly benzen a toluen, protože umožňují azeotropické odstraňování vody vznikající při reakci. Pro odstraňování reakční vody je možno použít i jiné prostředky, jako například molekulární síta, jakož i jiná rozpouštědla umožňující azeotropické odstraňování vody.In accordance with the above scheme, the respective 3-hydroxy-5-substituted anilines discussed above are reacted, preferably in the form of derivatives in which the hydroxyl group is in the 3-position (and the hydroxyl group in the 5-position, if present). protected as described above to allow a satisfactory reaction with a β-alkyl ester, for example an alkyl acetate, in the presence of acetic acid, to give the corresponding β- (3-hydroxy-5-substituted-anilino) -β- The hydroxyl-protected (R4) -acrylate at position 3 (IX) is generally carried out in an inert solvent such as benzene or toluene at a temperature of about 50 ° C to the reflux temperature of the solvent under conditions allowing removal of water formed as a by-product When the reaction is carried out under reflux, benzene and toluene are suitable solvents because they allow azeotro Other means, such as molecular sieves, as well as other solvents allowing azeotropic removal of water may also be used to remove the reaction water.

Výhodnými chránícími skupinami pro vý241484 chozí 3-hydroxy-5-subst.aniliny jsou methylová, ethylová a benzylová skupina, protože takovéto ethery se snadno připravují, poskytují uspokojivé výtěžky sloučenin vzorců IX a X, a lze je vhodným způsobem štěpit k odstranění etherové chránící skupiny.Preferred protecting groups for the 3-hydroxy-5-substituted-anilines are methyl, ethyl and benzyl, as such ethers are readily prepared, provide satisfactory yields of compounds of formulas IX and X, and can be cleaved appropriately to remove the ether protecting group. .

(S-ketoester alkylnatý, s výhodou ten, v němž alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, se obecně používá v nadbytku, k zajištění maximální konverze výchozího anilinu na odpovídající alkyl-^-anilino-ijS-(Rdj-akrylát (IX). K dosažení uspokojivých konverzí obvykle postačuje použít 10% až 20% nadbytek já-ketoesteru alkylnatého. K usnadnění reakce se používá katalytické množství kyseliny octové.(The alkyl S-ketoester, preferably one in which the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms) is generally used in excess to ensure maximum conversion of the starting aniline to the corresponding alkyl -? - anilino-1 S- (Rd 1 -acrylate (IX)) To achieve satisfactory conversions, it is usually sufficient to use a 10% to 20% excess of the alkyl ketoester, a catalytic amount of acetic acid being used to facilitate the reaction.

Alkyl-/3-anilino-;(3-(R4)-akrylát (IX) se pak redukuje na odpovídající alkyl-3-(3-hydroxy-5-subst.anilino)-3-(R4)-propionát s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3 (Xj, a to například za použití systému natriumborohydrid—kyselina octová a katalytickou hydrogenaci. Výhodným katalyzátorem je kysličník platičitý, který umožňuje provedení reakce za nízkých tlaků, tj. za tlaků pod 0,35 MPa. Jiné katalyzátory, jako vzácné kovy, například platinu, paládium či rhodium, ať už na nosiči nebo bez nosiče, je možno použít za tlaku vodíku pohybujícího se zhruba od atmosférického tlaku do tlaku superatmosférického, například 14 MPa. Kromě těchto katalyzátorů, které jsou katalyzátory heterogenními, je možno tuto reakci provádět i za použití katalyzátorů homogenních, jako je například Wilkinsonův katalyzátor [chlorid tris-(trifenylfosfin)rhodný).The alkyl (3-anilino) - (3- (R 4) -acrylate (IX) is then reduced to the corresponding hydroxy-protected 3- (3-hydroxy-5-substituted-anilino) -3- (R 4) -propionate the 3-position group (Xj), for example using sodium borohydride-acetic acid and catalytic hydrogenation. A preferred catalyst is platinum (IV) oxide which allows the reaction to be carried out at low pressures, i.e. pressures below 0.35 MPa. metals such as platinum, palladium or rhodium, whether or not supported, can be used at hydrogen pressures ranging from about atmospheric to superatmospheric pressures, such as 14 MPa, in addition to the heterogeneous catalysts. It can also be carried out using homogeneous catalysts such as Wilkinson's catalyst [tris- (triphenylphosphine) rhodium chloride].

Je-li chránící skupinou (nebo chránícími skupinami) benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, dojde při katalytické hydrogenaci pochopitelně k jejímu odstranění. Z tohoto důvodu jsou methylové a ethylové skupiny výhodnými chránícími skupinami pro hydroxylové funkce v polohách 3 nebo/a 5 výchozích látek obecného vzorce VIII.If the protecting group (or protecting groups) is a benzyl or substituted benzyl group, the catalytic hydrogenation will, of course, be removed. For this reason, methyl and ethyl groups are preferred protecting groups for hydroxyl functions at the 3 and / or 5 positions of the starting materials of the general formula (VIII).

Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce X připravit přímo ze sloučenin obecného vzorce VIII reakcí sloučenin obecného vzorce VIII s alkyl-3,3-RiR5-akrylátem v kyselině octové. Tato reakce se účelně provádí tak, že se ekvimolárni množství, alkyl-3,3-R4Rs-akrylátu a disubstituovaného anilinu (VIII) nechá reagovat v 0,1 až 2 ekvivalentech ledové kyseliny octové při teplotě od 0 °C do varu pod zpětným chladičem.Alternatively, compounds of formula X may be prepared directly from compounds of formula VIII by reacting compounds of formula VIII with alkyl 3,3-R 1 R 5 -acrylate in acetic acid. This reaction is conveniently carried out by reacting an equimolar amount of alkyl 3,3-R4R5-acrylate and disubstituted aniline (VIII) in 0.1 to 2 equivalents of glacial acetic acid at a temperature of from 0 ° C to reflux. .

Alternativně je možno sloučeniny obecného vzorce V—B připravit přímo kondenzací ekvimolárních množství sloučeniny vzorce VIII a příslušně substituované akrylové kyseliny (R4R3C = CH—COOH) v pyridin-hydrochloridu při teplotě 150 až 200 °C.Alternatively, compounds of formula V-B may be prepared directly by condensation of equimolar amounts of compound of formula VIII and appropriately substituted acrylic acid (R 4 R 3 C = CH-COOH) in pyridine hydrochloride at 150 to 200 ° C.

Mimoto v případě, že oba symboly R4 a Rs představují alkylové skupiny, získá se reakcí sloučeniny vzorce VIII a alkyl-R4,Rs-akrylátu v inertním rozpouštědle, například v tetrahydrofuranu, s octanem rtuťnatým a následující redukcí natriumborohydridem sloučenina vzorce X.In addition, when both R 4 and R 5 are alkyl, the reaction of a compound of Formula VIII and an alkyl-R 4, R 5 -acrylate in an inert solvent such as tetrahydrofuran with mercuric acetate followed by sodium borohydride reduction yields a compound of Formula X.

Přímá konverze sloučenin vzorce VIII na sloučeniny vzorce X se rovněž účelně uskutečňuje reakcí 3,5-dihydroxyanilin-hydro·chloridu, v němž jsou obě hydroxylové skupiny v chráněné formě, s nadbytkem acetoctanu alkylnatého, například acetoctanu ethylnatého, v přítomnosti natriumkyanborohydridu v rozpouštědle, jako v methanolu.The direct conversion of compounds of formula VIII to compounds of formula X is also conveniently effected by reacting 3,5-dihydroxyaniline hydrochloride, in which both hydroxyl groups are in protected form, with an excess of alkyl acetate, for example ethyl acetate, in the presence of sodium cyanoborohydride in a solvent such as in methanol.

Alkyl 3-anilino-3-(R4)-proplonát (X) se pak cyklizuje na odpovídající 2-(R4)-chinolin-4-on (V-A nebo V-B) působením vhodného cyklizačního činidla, jako je kyselina polyfosforečná, systém bromovodík — kyselina octová, kyselina sírová, oleum (dýmavá kyselina sírová), fluorovodík, kyselina trifluoroctová, systém kyselina fosforečná — kyselina mravenčí a jiná čidla známá v daném oboru. V souhlase s modifikací této konverze je možno* alkyl-3-anilino-3-(R4)-propionát (X) převést na odpovídající kyselinu například tak, že se před cyklizací ester zmýdelní a pak okyselí.The alkyl 3-anilino-3- (R4) -proplonate (X) is then cyclized to the corresponding 2- (R4) -quinolin-4-one (VA or VB) by treatment with a suitable cyclizing agent such as polyphosphoric acid, hydrogen bromide-acid system acetic acid, sulfuric acid, oleum (fuming sulfuric acid), hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid, phosphoric acid - formic acid, and other sensors known in the art. In accordance with a modification of this conversion, the alkyl 3-anilino-3- (R 4) -propionate (X) can be converted to the corresponding acid, for example by saponifying the ester before cyclization and then acidifying it.

Etherové chránící skupiny na hydroxylových skupinách v poloze 3 (a 5) je možno odstranit během cyklizace použitím bromovodíkové kyseliny v kyselině octové jako cyklizačního činidla a současně činidla odštěpujícího chránící skupinu (nebo skupiny). Obvykle se používá 4% vodné kyseliny bromovodíkové, která uspokojivě působí současně jako cyklizační činidlo i činidlo odštěpující etherové chránící skupiny. Reakce se uskutečňuje při zvýšené teplotě, s výhodou za varu pod zpětným chladičem. Pokud ovšem Z znamená zbytek vzorce —O-alk-, je třeba cyklizací provádět za jiných podmínek, jako za použití kyseliny polyfosforečné nebo kyseliny trifluoroctové, aby se předešlo štěpení etherové nebo· thioetherové vazby.The ether protecting groups on the hydroxyl groups at the 3 (and 5) position can be removed during cyclization by using hydrobromic acid in acetic acid as the cyclizing agent and at the same time protecting the protecting group (or groups). Typically, 4% aqueous hydrobromic acid is used, which satisfactorily acts as both a cyclizing agent and an ether protecting group cleavage agent. The reaction is carried out at elevated temperature, preferably at reflux. However, when Z is -O-alk-, cyclization must be carried out under other conditions, such as polyphosphoric acid or trifluoroacetic acid, to avoid cleavage of the ether or thioether bond.

Alternativně je možno chránící skupinu (nebo skupiny) odstraňovat až po cyklizační reakci. Výhodným čnidlem pro odstraňování chránící skupiny (nebo skupin) v tomto stupni syntézy je rovněž kyselina bromovodíková v kyselině octové. Zmíněná reakce se provádí shora popsaným způsobem.Alternatively, the protecting group (s) may be removed after the cyclization reaction. A preferred reagent for removing the protecting group (s) at this stage of the synthesis is hydrobromic acid in acetic acid. Said reaction is carried out as described above.

K odstraňování etherových chránících skupin (jako methylových a ethylových skupin) je možno použít i jiná činidla, jako kyselinu jodovodíkovou, pyridin-hydrochlorid nebo -hydrobromid. Jsou-li chránícími skupinami benzylová nebo substituované benzylová skupiny, lze je odštěpit katalytickou hydrogenolýzou. Vhodnými katalyzátory v daném případě jsou paládium nebo* platina, zejména nanesené na uhlí. Alternativně je možno tyto chránící skupiny odštěpovat solvolýzou za použití trifluoroctové kyseliny.Other reagents such as hydroiodic acid, pyridine hydrochloride or hydrobromide can also be used to remove ether protecting groups (such as methyl and ethyl groups). If the protecting groups are benzyl or substituted benzyl, they can be removed by catalytic hydrogenolysis. Suitable catalysts in this case are palladium or platinum, in particular supported on coal. Alternatively, these protecting groups may be cleaved by solvolysis using trifluoroacetic acid.

Výhodným způsobem přeměny sloučenin obecného vzorce X na sloučeniny obecného vzorce V, který poskytuje uspokojivé výtěžky a umožňuje použití relativně mírných podmínek, je konverze sloučenin obecného vzorce X na N-alkoxykarbonylderiváty , v nichž N-alkoxykarbonylová skupina obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku, a to reakcí s příslušnými alkyl- nebo benzyl-chlorformiátem. N-alkoxykarbonyl- nebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny vzorce X se pak cyklizuje působením kyseliny polyfosforečné na odpovídající N-alkoxykarbonyl- nebo -benzyloxykarbonylderivát sloučeniny obecného vzorce V. N-substituované deriváty sloučenin obecného vzorce X lze popřípadě před cyklizací hydrolyzovat na odpovídajícíA preferred method of converting compounds of formula X to compounds of formula V, which provides satisfactory yields and allows relatively mild conditions to be employed, is to convert compounds of formula X to N-alkoxycarbonyl derivatives wherein the N-alkoxycarbonyl group contains 2 to 5 carbon atoms. by reaction with the appropriate alkyl or benzyl chloroformate. The N-alkoxycarbonyl- or -benzyloxycarbonyl derivative of the compound of formula (X) is then cyclized by treatment with the polyphosphoric acid on the corresponding N-alkoxycarbonyl- or -benzyloxycarbonyl-derivative of the compound of formula (V).

3- [ (N-subst.) -3-hydroxy-5-subst.anilino] -3-(R4)-propionové kyseliny s chráněnou hydroxylovou skupinou v poloze 3. Polyfosforečná kyselina obecně poskytuje při eyklizaci nejlepší výtěžky a je proto výhodným cyklizačním čnidlem.3-Hydroxy-3-hydroxy-5-substituted-anilino] -3- (R 4) -propionic acid with a hydroxyl-protected 3-position. Polyphosphoric acid generally provides the best yields in the cyclization and is therefore a preferred cyclization reaction. čnidlem.

Sloučeniny obecného vzorce V, ve kterém hydroxylová skupina nebo hydroxylové skupiny jsou chráněny a v nichž dusíkový atom je substituován alkoxykarbonylovou skupinou, poskytnou působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové sloučeniny obecného vzorce V—A. Pokud chránícími skupinami hydroxylové funkce nebo hydroxylových funkcí jsou benzylová nebo substituovaná benzylová skupina, provádí se regenerace hydroxylových skupin katalytickou hydrogenolýzou. Alkoxykarbonylová skupina, pokud je přítomna na dusíkovém atomu, zůstává při této reakci nedotčena. Je-li to žádoucí, lze tuto skupinu odštěpit dodatečně působením kyseliny bromovodíkové v kyselině octové nebo působením libovolné jiné z velké palety kyselin nebo bází. Při odštěpování benzylová chránící skupiny působením kyseliny trifluoroctové dojde rovněž k odštěpení přítomné N-alkoxykarbonylové skupiny.Compounds of formula V wherein the hydroxyl group or hydroxyl groups are protected and wherein the nitrogen atom is substituted with an alkoxycarbonyl group will provide compounds of formula V-A by treatment with hydrobromic acid in acetic acid. When the protecting groups of the hydroxyl function or hydroxyl functions are benzyl or substituted benzyl, the regeneration of the hydroxyl groups is carried out by catalytic hydrogenolysis. The alkoxycarbonyl group, if present on the nitrogen atom, remains intact in this reaction. If desired, this group can be cleaved additionally by treatment with hydrobromic acid in acetic acid or any other of a wide variety of acids or bases. Cleavage of the benzyl protecting group by trifluoroacetic acid also cleaves the N-alkoxycarbonyl group present.

Pokud substituentem —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce V je skupina —OH, a je-li žádoucí, aby tento substituent —Z—W ve sloučeninách obecného vzorce II nebo I představoval zbytek — O-alk-W, provádí se konverze skupiny —OH na skupinu —O-alk-W účelně a výhodně právě v tom místě celkového sledu reakcí. Tak skupina -7-OH ve sloučenině shora uvedeného obecného vzorce V—B se převede Wiliamsonovou reakcí s příslušným bromidem Br-alk-W, mesylátem nebo' tosylátem na skupinu vzorce —O-alk-W [vzorec V—C)When the —Z — W substituent in the compounds of formula (V) is —OH, and if it is desired that the —Z — W substituent in the compounds of formula (II) or (I) is -O-alk-W, the - OH to the -O-alk-W group conveniently and preferably just at that point in the overall sequence of reactions. Thus, the -7-OH group in the compound of formula (V-B) above is converted by a Wiliamson reaction with the appropriate bromide Br-alk-W, mesylate or tosylate to a group of formula -O-alk-W [formula V-C]

K tomuto výhodnému chránění dusíkového atomu před protonací je možno namísto alkoxykarbonylové nebo benzyloxykarbonyie lové skupiny použít řadu jiných skupin, jako některou ze skupin spadajících do rozsahu symbolu R6.Instead of an alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group, a number of other groups, such as one of R 6, may be used to protect the nitrogen atom from protonation advantageously.

Skupinu Re, pokud ještě není ve sloučeninách obecného vzorce V—A, V—B nebo V—C přítomna, je možno zavést ještě před tvorbou hydroxymethylenderivátu (VI) reakcí s příslušným reakčním činidlem Cl—R6 nebo Br—Ra, prováděnou o sobě známým způsobem. Pokud ovšem v produktech obecného vzorce I nebo II má R6 znamenat acylovou skupinu, například skupinu acetylovou, zavádí se tato skupina obecně až po vzniku sloučeniny obecného¹ vzorce V, ve kterém Re znamená atom vodíku, a to například acylací příslušným acylhalogenidem, prováděnou o sobě známým způsobem.The group Re, if not already present in the compounds of the formulas V-A, V-B or V-C, can be introduced before the formation of the hydroxymethylenderivative (VI) by reaction with the appropriate reagent C1-R6 or Br-Ra, known per se way. If, however, the products of formula I or II has the R 6 is an acyl group, for example acetyl, introducing this group is generally up to form compound ¹ of the formula V in which R₅ is hydrogen, for example by acylation with appropriate acyl halide carried se in a known way.

Přeměna sloučenin obecného vzorce III, vyrobených způsobem podle vynálezu, na sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I a II je popsána v našem souvisejícím československém patentovém spisu číslo 241 459.The conversion of the compounds of the general formula (III) produced by the process according to the invention into the compounds of the aforementioned general formulas (I) and (II) is described in our related Czechoslovak patent specification 241,459.

Chinoliny shora uvedeného obecného vzorce V se převádějí na hydroxymethylenové deriváty obecného vzorce VIThe quinolines of formula (V) above are converted to the hydroxymethylene derivatives of formula (VI)

(VIJ ve kterém jednotlivé obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s mravenčeném ethylnatým a natriumhydridem. Touto formylační reakcí vzniká bis-formylovaný derivát vzorce VI ve vynikajícím výtěžku. Působením methylvinylketonu na tento bis-formylovaný derivát vznikne směs odpovídajícího mono-N-formylovaného Michaelova adduktu obecného vzorce VII a 1,3-bis-formylovaného Michaelova adduktu. Tyto dva produkty se účelně oddělují sloupcovou chromatografií na silikagelu.(VIJ in which each of the generic symbols is as defined above, by reaction with formulated ethyl acetate and sodium hydride. This formylation reaction affords the bis-formyl derivative of formula VI in excellent yield. Treatment of this bis-formyl derivative with methylvinyl ketone gives a mixture of the corresponding mono-N-formulated Michael The adduct of formula (VII) and the 1,3-bis-formylated Michael adduct are conveniently separated by silica gel column chromatography.

Konverze sloučenin obecného vzorce VII na sloučeniny obecného¹ vzorce III se uskutečňuje aldolovou kondenzací mono-N-formylderivátu obecného vzorce VII. 1,3-bis-formylovaný Michaelův addukt poskytne při aldolově kondenzaci jako hlavní produkt sloučenin vzorce III—A se spíro-anelovanými kruhy, ve smyslu následujícího schématu:The conversion of compounds of formula VII to compounds of formula ¹ is effected by aldol condensation of the mono-N-formyl derivative of formula VII. The 1,3-bis-formylated Michael adduct provides the aldol condensation as the main product of the compounds of formula III-A with spiral-fused rings, according to the following scheme:

Η ( lil A I(Lil A I

Sloučeninu vzorce VII—A lze ovšem rovněž převést působením ekvivalentního množství uhličitanu draselného v methanolu na sloučeninu vzorce VII.However, the compound of formula VII-A can also be converted by treating the compound of formula VII with an equivalent amount of potassium carbonate in methanol.

Kromě produktu se spiro-anelovanými kruhy rovněž vznikají malá množství žádaného enonu (vzorec III] a sloučeniny vzorce V.In addition to the spiro-fused ring product, small amounts of the desired enone (Formula III) and compounds of Formula V are also formed.

Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby nových benzo [c jchinolinu shora uvedeného obecného vzorce III, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorceThe object of the present invention is a process for the preparation of the novel benzoquinoline of the aforementioned general formula (III), characterized in that

ve kterémin which

Rl, Rá, Rs, Z a W mají význam jako v obecném vzorci III aR 1, R 6, R 5, Z and W are as defined in formula IIIa

R7 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, působí bází.R 7 represents a hydrogen atom or a formyl group, acting with a base.

3-hydroxy-5- (Z-W-substituované j aniliny se připravují z odpovídajících 5-(Z-W-substituovanýchjresorcinolů Buchererovou reakcí, která spočívá v reakci vhodného 5-(Z-W-substituovaného) resorcinolu s vodným siřičitanem nebo kyselým siřičitanem amonným. Reakce se provádí v autoklávu při zvýšených teplotách, například od 150 do 230° Celsia. Anilinový produkt se izoluje Okyselením ochlazené reakční směsi a extrakcí kyselé směsi, například ethylačetátem. Kyselý roztok se neutralizuje a extrahuje vhodným rozpouštědlem, například chloroformem, aby se izoloval anilinový produkt. Alternativně lze anilinový produkt izolovat extrakcí ochlazené reakční směsi vhodným rozpouštědlem a surový produkt rozdělit chromatografií na sloupci.The 3-hydroxy-5- (ZW-substituted) anilines are prepared from the corresponding 5- (ZW-substituted) resorcinols by a Bucherer reaction consisting of the reaction of a suitable 5- (ZW-substituted) resorcinol with aqueous sulfite or ammonium sulfite. The aniline product is isolated by acidifying the cooled reaction mixture and extracting the acidic mixture, for example ethyl acetate, and the acidic solution is neutralized and extracted with a suitable solvent, for example chloroform, to isolate the aniline product. isolate the product by extraction of the cooled reaction mixture with a suitable solvent and separate the crude product by column chromatography.

5-(Z-W-substituované] resorciňoly, pokud nejsou známé, se připravují z 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny. Způsob přípravy spočívá buď v esterifikaci 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, v níž jsou hydroxyskupiny chráněny (například jako· methyl-, ethyl nebo benzylethery), nebo alternativně v převedení 3,5-dihydroxybenzoové kyseliny, s chráněnými hydroxylovými skupinami; na amid.5- (W-substituted) resorcinols, if not known, are prepared from 3,5-dihydroxybenzoic acid by either esterifying 3,5-dihydroxybenzoic acid in which the hydroxy groups are protected (e.g., methyl, ethyl or benzyl ethers), or alternatively in the conversion of 3,5-dihydroxybenzoic acid, protected with hydroxyl groups, to an amide.

Celkový sled reakcí ilustruje následující reakční schéma:The following reaction scheme illustrates the overall sequence of reactions:

Výchozí 3,5-dihydroxybenzoová kyselina (XI) se postupem popsaným v literatuře převede na sloučeninu vzorce (XIII), v níž Y2 představuje alkoxyskupinu (methoxynebo ethoxyskupinu nebo' aminoskuplnu a Yl je chránící skupina hydroxylové funkce.The starting 3,5-dihydroxybenzoic acid (XI) is converted into a compound of formula (XIII) in which Y2 is an alkoxy group (methoxy or ethoxy or an amino group) and Y1 is a hydroxyl protecting group as described in the literature.

Derivát kyseliny benzoové (XII), obsahující dvě chráněné hydroxylové skupiny, se potom známým způsobem převede na sloučeninu, vzorce XIV. Podle jednoho , z těchto způsobů se látka vzorce XII podrobí hydrolýze za vzniku odpovídající kyseliny (Yž = = OH) nebo lithné soli, která se nechá reagovat s vhodným alkyllithiem za vzniku dialkylsubstituovaného fenylketon-u (Y2 = alkyl). Při použití methyllithia se vzniklý acetofenonový derivát nechá reagova s Grignardovým činidlem (W—Z‘—MgBr). Meziprodukt se hydrolyzuje na odpovídající alkohol, v němž se potom hydrogenolýzou zamění hydroxylová skupina za vodík. Tento způsob přípravy je zejména vhodný pro ty látky, v nichž Z je alkylenová skupina.The benzoic acid derivative (XII) containing two protected hydroxyl groups is then converted in a known manner to the compound of formula XIV. In one of these methods, the compound of formula XII is subjected to hydrolysis to give the corresponding acid (Y 2 = = OH) or lithium salt, which is reacted with a suitable alkyl lithium to form a dialkyl-substituted phenyl ketone (Y 2 = alkyl). Using methyllithium, the resulting acetophenone derivative is reacted with a Grignard reagent (W-Z‘-MgBr). The intermediate is hydrolyzed to the corresponding alcohol, in which the hydroxyl group is then replaced by hydrogen by hydrogenolysis. This method of preparation is particularly suitable for those compounds in which Z is an alkylene group.

Etherové chránící skupiny se odštěpují vhodným způsobem, jako reakcí s pyridin-hydrochloridem (Yi = methyl) nebo katalytickou hydrogenolýzou (Yi = benzylj nebO' reakcí s kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková nebo kyselina sírová.The ether protecting groups are cleaved by appropriate means, such as by reaction with pyridine hydrochloride (Y 1 = methyl) or by catalytic hydrogenolysis (Y 1 = benzyl) or by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid.

Jiná metoda pro převedení sloučenin vzorce XII na sloučeniny vzorce XIV spočívá v reakci ketonu vzorce XII Y2 = alkyl) s vhodným trifenylfosfoniumbromidovým derivátem [(C&H5)3P ⁺—Z—W]Br~ v přítomnosti báze (například natriumhydridu). Reakce probíhá přes alken, který se převede katalytickou hydrogenací na alkan, a v odstranění chránících skupin za vzniku dihydroxysloučeniny (XIV). Znamená-li však Z zbytek vzorce —O-alk- a Yi je benzyl, dochází při katalytické hydrogenací také k štěpení benzyletherů.Another method for converting compounds of formula XII to compounds of formula XIV is by reacting a ketone of formula XII (Y 2 = alkyl) with a suitable triphenylphosphonium bromide derivative [(C &lt; 5 &gt;) 3P ⁺ -Z-W] Br- in the presence of a base (e.g. sodium hydride). The reaction proceeds through an alkene, which is converted by catalytic hydrogenation to an alkane, and deprotected to form the dihydroxy compound (XIV). However, when Z is -O-alk- and Y 1 is benzyl, cleavage of the benzyl ethers also occurs during catalytic hydrogenation.

Převedení látek struktury XII na látky struktury XIV může být rovněž dosaženo reakčním sledem XII ->XII - XIV. V tomto reakčním sledu se benzamid (XII, Y2 = = NH2J, nesoucí na benzenovém jádře dvě chráněné hydroxylové skupiny, převede na keton (XII, Z‘= Z bez jedné skupiny CH2), a (Br—Mg—Z‘—W). Po této reakci pak nato reakcí s Grignardovým činidlem sleduje reakce s methyl- nebo· ethylmagnesiumhalogenidem, při níž se tvoří odpovídající karbinol. Dehydratací karbinolu, například kyselinou p-toluensulfonovou, vzniká odpovídající alken, jehož katalytickou hydrogenací (Pd/C) se získá alkan (XIV). Etherové skupiny se převedou na volné hydroxyskupiny výše popsaným způsobem.The conversion of the substances of structure XII to the substances of structure XIV can also be achieved by the reaction sequence XII -> XII - XIV. In this reaction sequence, the benzamide (XII, Y2 = NH2J, carrying two protected hydroxyl groups on the benzene ring) is converted to the ketone (XII, Z '= Z without one CH2 group), and (Br-Mg-Z'-W) Following this reaction, the reaction with a Grignard reagent is followed by a reaction with methyl or ethylmagnesium halide to form the corresponding carbinol. Dehydration of the carbinol, for example p-toluenesulfonic acid, produces the corresponding alkene, by catalytic hydrogenation (Pd / C) of the alkane. (XIV) The ether groups are converted to the free hydroxy groups as described above.

Znamená-li Z alkylen, je vhodné, aby Yi představoval alkyl s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo benzyl. Funkcí skupiny Yi je chránit hydroxyskupiny během reakčního procesu. Tato její schopnost zastávat tuto specifickou funkci, to je chránit hydroxyskupiny, je důležitější než její struktura. Výběr a určování vhodných chránících skupin může snadno provádět každý, kdo· je zběhlý v tomto oboru. Vhodnost příslušné skupiny k chránění hydroxylové funkce je dána použitelností takovéto skupiny ve výše popsaném reakčním sledu. Měla by to být skupina, která je snadno odstranitelná za re21When Z is alkylene, it is preferred that Y 1 represents alkyl of 1 to 4 carbon atoms or benzyl. The function of the group Y 1 is to protect the hydroxy groups during the reaction process. This ability to perform this specific function, that is, to protect hydroxy, is more important than its structure. The selection and designation of suitable protecting groups can be readily accomplished by anyone skilled in the art. The suitability of an appropriate group for protecting the hydroxyl function is determined by the applicability of such a group in the reaction sequence described above. It should be a group that is easily removable after re21

241484 generace hydroxylové skupiny. Jako chránící alkylová skupina Je vhodný methyl, neboť je snadno odstranitelný působením pyridin-hydrochloridu. Je-li jako chránicí skupina použita benzylová skupina, odstraní se katalytickou hydrogenolýzou nebo kyselou hydrolýzou.241484 generation of the hydroxyl group. Methyl is suitable as a protective alkyl group since it is readily removable by pyridine hydrochloride. If a benzyl group is used as the protecting group, it is removed by catalytic hydrogenolysis or acid hydrolysis.

Znamená-li Z zbytek vzorce —O-alk-, představuje Yi s výhodou benzylovou nebo substituovanou benzylovou skupinu, neboť ta může být odstraněna, aniž by se poškodila skupina Z.When Z is -O-alk-, Y1 is preferably a benzyl or substituted benzyl group, since this can be removed without damaging the Z group.

Sloučeniny vzorce VIII—A mohou také být připraveny z 3-amino-5-hydroxybenzoových kyselin způsobem popsaným v následujícím reakčním schématu D.Compounds of formula VIII-A may also be prepared from 3-amino-5-hydroxybenzoic acids as described in the following Reaction Scheme D.

Sloučeniny vzorce VIII—A, v nichž —Z—W je -alkylen-W nebo —O-alk-W, se získají podle následujícího reakčního schématu D :Compounds of formula VIII-A wherein -Z-W is -alkylene-W or -O-alk-W are obtained according to the following Reaction Scheme D:

Schéma D (Ac = acetyl)Scheme D (Ac = acetyl)

První stupeň ve výše uvedeném reakčním sledu (Wittigova reakce) umožňuje výběrem příslušného reakčního činidla připravit sloučeniny obsahující přímé nebo· rozvětvené alkylenové skupiny. Aminoskupina se chrání acetylací, která se provede standardním způsobem. V uvedeném schématu představuje R“ methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, umožňující tvorbu sloučeniny, která má alkylsnový řetězec substituován alkylovou skupinou na uhlíkovém atomu (aj připojeném k fenylové skupině. Substituce methylové nebo· ethylové skupiny do jiné polohy, například /3-uhlíkový atom v alkylenové skupině, se dosáhne výběrem příslušného karbalkoxyalkylidentrifenylfosf oránu, například (C6H5)3P=C(R“)_COOC2H5 .The first step in the above reaction sequence (Wittig reaction) makes it possible to prepare compounds containing straight or branched alkylene groups by selecting the appropriate reagent. The amino group is protected by acetylation, which is carried out in a standard manner. In the above scheme, R 1 represents a methyl group or an ethyl group which allows the formation of a compound having an alkyl chain substituted by an alkyl group on a carbon atom (also attached to a phenyl group. Substitution of the methyl or ethyl group at another position, e.g. an alkylene group, is achieved by selecting the appropriate carbalkoxyalkylidentiphenylphosphorane, for example (C 6 H 5) 3 P = C (R 4) - COOC 2 H 5.

Takto získaný nenasycený ester se redukuje na odpovídající nasycený alkohol reakcí s lithiumaluminiumhydridem. Tuto reakci někdy urychluje malé množství chloridu hlinitého. V případě, že Yi je jiný substituent než benzyl (například methyl] lze alkohol alternativně získat katalytickou redukcí nenasyceného esteru za použití paládia na uhlí, a působením lithiumaluminiumhydridu na takto získaný nasycený ester. Konverzí alkoholu na odpovídající tosylát nebo mesylát, po které následuje alkylace těchto látek solí vhodného činidla HO-alk-W s alkalickým kovem. Odstraněním chránících skupin Yi se pak získá žádaná sloučenina (VIII—A).The unsaturated ester thus obtained is reduced to the corresponding saturated alcohol by reaction with lithium aluminum hydride. Sometimes a small amount of aluminum chloride accelerates this reaction. In the case where Y 1 is other than benzyl (e.g. methyl), the alcohol may alternatively be obtained by catalytic reduction of the unsaturated ester using palladium on carbon, and treatment of the saturated ester with lithium aluminum hydride by conversion of the alcohol to the corresponding tosylate or mesylate The alkali metal salts of the suitable HO-alk-W reagent are then removed by deprotection Y 1 to give the desired compound (VIII-A).

Obměna shora uvedeného sledu reakcí spočívá v bromaci alkoholu namísto v jeho konverzi na tosylát nebo mesylát. Vhodným bromačním činidlem je bromid fosfority. Bromderivát se potom nechá reagovat s vhodným činidlemA variation of the above reaction sequence consists in brominating the alcohol instead of converting it to the tosylate or mesylate. A suitable brominating agent is phosphorous bromide. The bromo derivative is then reacted with a suitable reagent

HX‘-(alk₂)_n-W v přítomnosti vhodné báze (Williamsonova reakce J.HX '- (alk ₂ ) _n -W in the presence of a suitable base (Williamson reaction J.

Ve výše uvedeném reakčním sledu slouží bromderiváty jako· vhodné meziprodukty pro prodloužení řetězce alkylenové části za vzniku sloučenin, v nichž Z je -alkylen-W. Tento postup spočívá v reakci bromderivátu s trifenylfosfinem za vzniku příslušného trifenylfosfomumbromidu. Reakcí trifenylfosfoniumbromidu s vhodným aldehydem nebo ketonem v přítomnosti báze, jako· je například natriumhydrid nebo n-butyllithium, vzniká nenasycený derivát, který se potom katalyticky hydrogenuje na odpovídající nasycenou sloučeninu.In the above reaction sequence, bromo derivatives serve as suitable intermediates for the chain extension of the alkylene moiety to form compounds wherein Z is -alkylene-W. The process consists in reacting the bromo derivative with triphenylphosphine to give the corresponding triphenylphosphomumbromide. Reaction of triphenylphosphonium bromide with a suitable aldehyde or ketone in the presence of a base such as sodium hydride or n-butyllithium affords an unsaturated derivative which is then catalytically hydrogenated to the corresponding saturated compound.

Při této obměně závisí volba chránicí skupiny Yi na tom, který z možných reakčních postupů se zvolí. Je-li zvolen reakční sled znázorněný v reakčním schématu vpravo, je vzhledem k zařazení katalytické hydrogenace v tomto sledu, výhodnou chránící skupinou benzylová skupina. Je-li prováděn reakční sled znázorněný v reakčním schématu vlevo, je výhodnou chránicí skupinou methylová skupina, neboť může být vhodně •odštěpena reakcí s kyselinou, jak je zde popsáno.In this variation, the choice of protecting group Y 1 depends on which of the possible reaction procedures is chosen. When the reaction sequence shown in the reaction scheme to the right is selected, the benzyl group is the preferred protecting group because of the inclusion of catalytic hydrogenation in this sequence. When the reaction sequence shown in the reaction scheme on the left is carried out, the preferred protecting group is a methyl group since it can be conveniently cleaved by reaction with an acid as described herein.

Estery sloučenin vzorců II a III, v nichž Rl znamená acetylovou skupinu, jsou snadno připravitelné reakcí sloučenin vzorců II a III s kyselinou octovou v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je například dicyklohexylkarbodiimid. Kromě toho mohou být tyto látky připraveny reakcí sloučenin vzorce II nebo III s chloridem nebo· anhydridem kyseliny octové, v přítomnosti báze, jako pyridinu.Esters of compounds of formulas II and III in which R1 is acetyl are readily obtainable by reacting compounds of formulas II and III with acetic acid in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide. In addition, they can be prepared by reacting compounds of formula II or III with acetic acid chloride or anhydride in the presence of a base such as pyridine.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v· žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.

V příkladech se u NMR spekter používají zkratky s následujícími významy:In the examples, NMR spectra are used with abbreviations as follows:

s = singlet d ·= dublet t = triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signál TMS = tetramethylsilan Et = ethyl.s = singlet d · = doublet t = triplet q = quartet m = multiplet w = broad signal TMS = tetramethylsilane Et = ethyl.

PřikladlHe did

Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojmáselnéD, 1- 3- (3,5-Dimethoxyaniline) butyric acid ethyl ester

Směs 95,7 g 3,5-dimethoxyanilinu (0,624 molu), 87,2 ml acetoctanu ethylnatého (0,670 molu), 535 ml benzenu a 3,3 ml ledové kyseliny octové se 15 hodin vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a vznikající voda se odstraňuje pomocí Dean-Starkova odlučovače. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, odbarví se aktivním uhlím, zfiltruje se a potom se zahustí za sníženého tlaku. Získá se 168,7 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanillnoj-2-butenové ve formě oleje.A mixture of 95.7 g of 3,5-dimethoxyaniline (0.624 mol), 87.2 ml of ethyl acetate (0.670 mol), 535 ml of benzene and 3.3 ml of glacial acetic acid is refluxed under nitrogen for 15 hours and the resulting water is removed using a Dean-Stark trap. The reaction mixture was cooled to room temperature, decolourised with charcoal, filtered and then concentrated under reduced pressure. 168.7 g of 3- (3,5-dimethoxyanilno-2-butenoic acid ethyl esters) are obtained in the form of an oil.

Směs 5,0 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanilino)-2-butenové (18,7 mmolu) ve 42 ml ledové kyseliny octové a 250 mg kysličníku platičitého se hydrogenuje 1,5 hodiny v Paarově třepačce za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje, přidá se 50 ml benzenu a roztok se za sníženého tlaku zahustí na olej. Tento olej se extrahuje chloroformem a roztok se postupně protřepe s nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (2x50 ml) a s nasyceným roztokem chloridu sodného, potom se vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje se a zahuštěním za sníženého tlaku poskytne 5,1 g produktu ve formě oleje.A mixture of 5.0 g of 3- (3,5-dimethoxyanilino) -2-butenoic acid ethyl esters (18.7 mmol) in 42 ml of glacial acetic acid and 250 mg of platinum oxide is hydrogenated in a Paar shaker for 1.5 hours at 0, 35 MPa. The reaction mixture was filtered, 50 ml of benzene was added and the solution was concentrated to an oil under reduced pressure. This oil was extracted with chloroform and the solution was shaken successively with saturated sodium bicarbonate solution (2 x 50 mL) and saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give 5.1 g of the product as an oil.

Stejným způsobem se za použití 168,7 g ethyíesterů kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanllinoj-2-butenové, 320 ml ledové kyseliny octové a 2,15 g kysličníku platičitého získá 160,8 g produktu.In the same way, using 168.7 g of 3- (3,5-dimethoxyanilino) -2-butenoic acid ethyl esters, 320 ml of glacial acetic acid and 2.15 g of platinum oxide, 160.8 g of product are obtained.

Příklad 2Example 2

Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilino) máselnéD, 1- 3- (3,5-Dimethoxyanilino) butyric acid ethyl ester

K roztoku 370 g 3,5-dimethoxyanilln-hydrochloridu (1,45 molu) v 4,5 litru methanolu a 286,3 g acetoctanu ethylnatého (2,64 molu), předloženému ve dvanáctilitrové tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se v jediné dávce přidá 54 g kyanborohydridu sodného (0,73 molu). Po odeznění varu pod zpětným chladičem (10 minut) se směs dalších 20 minut zahřívá na parní lázni. K ochlazené reakční směsi se znovu přidáTo a solution of 370 g of 3,5-dimethoxyaniline hydrochloride (1.45 moles) in 4.5 liters of methanol and 286.3 g of ethyl acetate (2.64 moles) presented in a 12-liter three-necked round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer and 54 g of sodium cyanoborohydride (0.73 mol) was added in a single portion. After refluxing (10 minutes), the mixture was heated on a steam bath for a further 20 minutes. To the cooled reaction mixture was added again

5,4 g kyanborohydridu sodného (0,07 molu) a 28,6 g acetoctanu ethylnatého (0,26 molu) a směs , se 30 minut vaří pod zpětným chladičem. Tato poslední operace se ještě jednou opakuje.5.4 g of sodium cyanoborohydride (0.07 mol) and 28.6 g of ethyl acetate (0.26 mol) and the mixture were refluxed for 30 minutes. This last operation is repeated once more.

Reakční směs se zpracovává po částech o objemu 500 ml, které se vylijí do směsi 1 litru vody a 500 ml methylenchloridu, vrstvy se oddělí a vodná fáze se promyje 100 m1 methylenchloridu. Tento postup se opakuje dokud se nezpracuje všechna reakční směs.The reaction mixture is worked up in portions of 500 ml which are poured into a mixture of 1 liter of water and 500 ml of methylene chloride, the layers are separated and the aqueous phase is washed with 100 ml of methylene chloride. This process is repeated until all the reaction mixture is worked up.

Methylenchloridové vrstvy se spojí, vysuší sesíranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím, zfiltrují a odpaří se na Žlutě zbarvený olej.The methylene chloride layers were combined, dried with magnesium sulfate, decolourised with charcoal, filtered and evaporated to a yellow oil.

Přebytek acetoctanu ethylnatého se oddestiluje na olejové lázni při 130 °C za tlaku 133 až 667 .Pa, čímž se získá 376 g (72 procent) surového ethylesteru kyseliny 3-(3,51dimethoxyanilino)máselťié ve formě jantarově zbarveného viskózního oleje, ktěrý se používá bez dalšího· čištění.Excess ethyl acetate was distilled off in an oil bath at 130 ° C under a pressure of 133 to 667PaPa to give 376 g (72 percent) of crude 3- (3,51-dimethoxyanilino) butyric acid ethyl ester as an amber viscous oil which was used. without further cleaning.

Tato látka má následující spektrální charakteristiky:This substance has the following spectral characteristics:

1H NMR (60 MHz) δ ™^sl5 (PPm): <·1 H NMR (60 MHz) δ ™ ^with 15 (PPm): <·

5,82 áž 6,0 (m, 3H, aromatické vodíky),5.82 and 6.0 (m, 3H, aromatic hydrogen),

4,20 (q, 2H, esterový methylen),4.20 (q, 2H, ester methylene),

3,80 až 4,00 (m, 2H, —NH a —N—CH—CHs),3.80 to 4.00 (m, 2H, —NH and —N — CH — CH3),

3.78 (s, 6H, —OCHs),3.78 (s, 6H, -OCH 3),

2,40 až 2,55 (m, 2H, -CHzCOOEt),2.40 to 2.55 (m, 2H, --CH2 COOEt),

1.78 (d, 3H, -CH3),1.78 (d, 3H, --CH3),

1,29 (t, 3H, — CH3).1.29 (t, 3H, - CH 3).

P ř í kí a d 3Example 3

Ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojhexanovéD, 1- 3- (3,5-Dimethoxyanilino) hexanoic acid ethyl ester

Analogickým postupem jako v příkladu 2 se kondenzací 3,5-dimethoxyanilin-hydrochlořidu s butanoyloctanem ethylnatým získá ethylester kyseliny d,l-3-(3,5-dimethoxyanilinojhexanové, který se převede na hydřQS&lfiíi^ gaváděním chlorovodíku do jeho roztoku v methylenchloridu. Hydrochlorid taje při 126 až 129,5 °C. Překrystalováním ze směsi cyklohexánu a benzenu (5:1) se získá analytický vzorek tající při 126 °C až 128,5 ^CC.Analogous to Example 2, condensation of 3,5-dimethoxyaniline hydrochloride with ethyl butanoyl octane yields ethyl 3- (3,5-dimethoxyaniline) hexanoic acid, which is converted to the hydrochloride by introducing hydrogen chloride into its solution in methylene chloride. Recrystallization from cyclohexane / benzene (5: 1) gave an analytical sample melting at 126 ° C to 128.5 ^° C.

Analýza: pro CisHžsOiN . HC1 vypočteno:Analysis: for C 18 H 18 O 3 N. HCl calculated:

57,91 % C, 7,90 % H, 4,22 % N, nalezeno ·% C, 57.91;% H, 7.90;% N, 4.22.

57,89 «/o C, 7,74 O/o H, 4,40 O/o Ν. m/e: 295 (m⁺) ⁴H NMR (60 MHz) δ (ppm):57.89 ° C, 7.74 ° H, 4.40 ° C. m / e: 295 (m ⁺ ) @ ⁴ H NMR (60 MHz) .delta. (ppm):

10,76 až 11,48 (š, 2H, ΝΗζ+),10.76 to 11.48 (w, 2H, ΝΗζ +),

6.77 (d, J = 2 Hz, 2H, vodíky v m-poloze),6.77 (d, J = 2 Hz, 2H, m-position hydrogen),

6,49, 6,45 (dvojitý d, J = 2 Hz, 1H, m-H),6.49, 6.45 (double d, J = 2 Hz, 1H, m-H),

4,08 (q, 2H, OCHz),4.08 (q, 2H, OCH 2),

3.77 [s, 6H, (OCH3)2], cca 3,5 až 4,8 (m, 1H, CH—NJ,3.77 [s, 6H, (OCH 3) 2], about 3.5-4.8 (m, 1H, CH-NJ,

2,90 (t, 2H, CHz—C=O), cca 1,4 až 2,2 [m, 4H, (CHzJzj,2.90 (t, 2H, CH2-C = O), about 1.4 to 2.2 [m, 4H, (CH2) 2,

1,21 (t, 3H, O—C—CH3),1.21 (t, 3H, O-C-CH 3),

0,84 (t, 3H, —C—CH3).0.84 (t, 3H, —C — CH3).

P ř í k 1 a d 4Example 1 a d 4

Ethylester kyseliny d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) aniline ] másělné Způsob přípravy A:D, l-3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) aniline] butyric acid ethyl ester Preparation A:

Ke směsi 159,8 g ethylesteru kyseliny 3 - (3,5-dimethoxyanilino) máselné (0,598 molu), 100 ml methylenchloridu a 100 ml pyridinu (1,24 molu) se v dusíkové atmosféře při 0 ^QC během 45 minut přidá po· kapkáchTo a mixture of 159.8 g of ethyl 3 - (3,5-dimethoxyaniline) butyric acid (0.598 mol) in 100 mL methylene chloride and 100 ml pyridine (1.24 mol) under nitrogen at 0 ^Q C during 45 minutes added · drops

71,4 ml chlormravenčanu ethylnatého (0,75 molu). Po přidání chlormravenčanu ethylnatého se směs 40 minut míchá, načež se vylije do směsi 750 ml chloroformu a 500 ml vody s ledem. Chloroformová vrstva se oddělí, promyje se 10% kyselinou chlorovodíkovou (3 x 500 ml), nasyceným vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného 1 x x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 400 ml), potom se vysuší síranem hořečnatým a odbarví se aktivním uhlím. Zahuštěním za sníženého· tlaku se získá 215 g olejovitého produktu, který se jako takový používá dále.71.4 ml of ethyl chloroformate (0.75 mol). After the addition of ethyl chloroformate, the mixture was stirred for 40 minutes and then poured into a mixture of 750 ml of chloroform and 500 ml of ice-water. The chloroform layer was separated, washed with 10% hydrochloric acid (3 x 500 mL), saturated aqueous sodium bicarbonate solution (1 x 300 mL), and saturated aqueous sodium chloride solution (1 x 400 mL), then dried over magnesium sulfate and discolored activated carbon. Concentration under reduced pressure yielded 215 g of an oily product which was used as such.

Způsob přípravy B:Method B:

Směs 376 g ethylesteru kyseliny 3-(3,5-dimethoxyanilino)máselné (1,4 molu), 1,4 litru methylenchloridu a 388,8 g bezvodého uhličitanu sodného (2,81 molu) se v dusíkové atmosféře za míchání ochladí na 0 až $ ’C a v jediné dávce se k ní přidá 153 g chlormravenčanu ethylnatého (1,41 molu). Směs se nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti, znovu se k ní přidá 153 g chlormravenčanu ethylnatého (1,41 molu) a výsledná směs se 1 hodinu vaří pod zpět241464 ným chladičem na parní lázni. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti a uhličitan sodný se odfiltruje. Červeně zbarvený filtrát se promyje vodou (2 χ 1 000 ml] a roztokem chloridu sodného (1 x 500 ml), vysuší se síranem hořečnatým, odbarví se a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 439 g surového produktu, který se používá bez dalšího čištění.A mixture of 376 g of 3- (3,5-dimethoxyanilino) butyric acid ethyl ester (1.4 mole), 1.4 liters of methylene chloride and 388.8 g of anhydrous sodium carbonate (2.81 mole) was cooled to 0 with stirring under nitrogen. 153 g of ethyl chloroformate (1.41 mol) was added in one portion. The mixture was allowed to warm to room temperature over 1 hour, 153 g of ethyl chloroformate (1.41 mol) was added again, and the resulting mixture was refluxed on a steam bath for 1 hour. The reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the sodium carbonate was filtered off. The red colored filtrate was washed with water (2 x 1000 mL) and brine (1 x 500 mL), dried over magnesium sulfate, decolorized and evaporated under reduced pressure to give 439 g of crude product, which was used without further purification. cleaning.

1H NMR (60 MHz] 8 (PPm):1 H NMR (60 MHz) δ (PPm):

6,2 až 6,42 (m, 3H, aromatické vodíky),6.2 to 6.42 (m, 3H, aromatic hydrogen),

4,65 (sextet, 1H, —N—CH—, CH3),4.65 (sextet, 1H, —N — CH—, CH3),

4,10 až 4,15 (2 q, 4H, esterové methyleny),4.10 to 4.15 (2 q, 4H, ester methylenes),

3,70 (s, 6H, — OCHs),3.70 (s, 6H, -OCH 3),

2,30 až 2,60 (m, 2H, —CHzCOOEt),2.30 to 2.60 (m, 2H, - CH2 COOEt),

1,00 až 1,40 (m, 9H, 3 x CH3).1.00 to 1.40 (m, 9H, 3 * CH3).

P ř í k 1 a d 5Example 1 a d 5

Kyselina d,l-3 ( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino] máselná Způsob přípravy A:D, 1-3 ((3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid Preparation A:

Směs 202 g ethylesteru kyseliny 3-((3,5-dimethpxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] - · máselné, 595 ml 1N vodného hydroxidu sodného a 595 ml ethanolu se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na objem cca 600 ml, koncentrát se zředí vodou na objem 1 200 ml a extrahuje se třikrát vždy 750 ml ethylacetátu. Vodná vrstva sě okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 á žnovu se extrahuje třikrát vždy 750 ml eťhylacetátu. Tyto poslední extrakty se spojí, promyjí se roztokem, chloridu sodného, ’ vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se zahustí ve vakuu. Získá se 163,5 g (88,2 %)' titulní'sloučeniny ve formě oleje.A mixture of 202 g of 3 - ((3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] - butyric acid ethyl ester, 595 ml of 1N aqueous sodium hydroxide and 595 ml of ethanol is stirred at room temperature overnight. 600 ml, dilute the concentrate with water to 1200 ml, extract three times with 750 ml ethyl acetate each, acidify the aqueous layer with 10% hydrochloric acid to pH 2 and extract three times with 750 ml ethyl acetate each time. The organic layer was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated in vacuo to give 163.5 g (88.2%) of the title compound as an oil.

Způsob.přípravy B:Preparation method B:

Do pětilitrové tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené mechanickým míchadlem a zpětným chladičem, se předloží roztok 439 g (1,41 molu] ethylesteru 3-[ (3,5-dimethoxy-N -ethoxykarbonyl) anilino ] máselné kyseliny ve 2 litrech ethanolu, přidají se 2 litry 1 N hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem na parní lázni. Reakční směs se vylije do· 5 litrů vody s ledem a po jednolitrových podílech se extrahuje vždy 500 ml diethyletheru. Vodná vrstva se ochladí přidáním cca 1 litru ledu a pak se okyselí přidáním 1,75 ml (2,1 molu) koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná směs se po jednolitrových' podílech extrahuje vždy 250 ml methylenchloridu, methylenchlořidové vrstvy se spojí, vysuší se síranem hořečnatým, odbarví se aktivním uhlím a odpaří se. Viskózní žlutý olejovitý odparek poskytne po krystalizaci ze směsi etheru a cyklohexanu (1: 2) 224 g (55,3 %) krystalického pro28 duktu o teplotě tání 78 až 80 °G. Tento materiál se používá bez dalšího čištění v následujícím reakěním stupni.A 5-liter three-necked round-bottom flask equipped with a mechanical stirrer and reflux condenser was charged with a solution of 439 g (1.41 mol) of 3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid ethyl ester in 2 liters of ethanol, 2 liters of 1N sodium hydroxide are added and the mixture is refluxed on a steam bath for 3 hours The reaction mixture is poured into 5 liters of ice-water and extracted in one-liter portions with 500 ml of diethyl ether each time. The mixture was extracted with 250 ml of methylene chloride in one-liter portions, the methylene chloride layers were combined, dried over magnesium sulfate, decolourised with charcoal and evaporated. The viscous yellow oily residue was crystallized from ether / cyclohexane (1: 2) to give 224 g (55.3%) of crystalline product. mp 78-80 [deg.] C. This material was used in the next reaction step without further purification.

1H NMR (60 MHz) 8 (ppm):1 H NMR (60 MHz) δ (ppm):

6,24 až 6,53 (m, 3H, aromatické vodíky),6.24 to 6.53 (m, 3H, aromatic hydrogen),

4,65 (sextet, 1H, —N (COOC2H5) CH (CH3) CH2COOC2H5),4.65 (sextet, 1H, -N (COOC 2 H 5) CH (CH 3) CH 2 COOC 2 H 5),

4,10 (kvartet, 2H, esterový methylen),4.10 (quartet, 2H, ester methylene),

3,78 (s, 6H, —OCH3],3.78 (s, 6H, -OCH 3),

2,40 až 2,60 (m, 2H, —CH2COOH], _: 2.40 to 2.60 (m, 2H, -CH 2 _COOH]:

1,18 (t),1.18 (t)

1,28 (d, 6H, methyly),1.28 (d, 6H, methyl),

10,8 (š, 1H, COOH).10.8 (b, 1H, COOH).

Hmotnostní spektrum (molekulární iont m/e = 311.Mass spectrum (molecular ion m / e = 311.

✓✓

Analytický vzorek získaný po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1: : 5) taje při 89 až 91 °C.An analytical sample obtained after recrystallization from a mixture of ethyl acetate and hexane (1: 5) melted at 89-91 ° C.

Analýza: pro C15H21O6N vypočteno:Calcd for C15H21O6N:

57,86 % C, 6,80 % H, 4,50 % N, nalezeno:H, 6.80; N, 4.50. Found:

58,08 % C, 6,65 % H, 4,46 % N.% H, 6.65;% N, 4.46.

Pří klade d- a 1-3-( (3,5-dimethoxy-4-N.-ethqxy- . . ' karbonyl)anilino]máselné kyselinyExamples of d- and 1-3 - ((3,5-dimethoxy-4-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid

Směs 136,6 g (0,44 molu) d,1-3-( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyT] anilino ] máselné kyseliny á 72,5 g. (0,44 molu) 1-efedrinu se rozpustí v 500 ml methylenchloridu, načež se methylenchlorid odpaří ve vakuu, čímž se získá sůl d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino j máselné kyseliny' s 1-efedrinem ve formě oleje q («Ji»²⁵’ <= —20,0° (c = 1,0, chloroform). Po přidání 1 500 ml etheru vykrystaluje bílý pevný produkt, který se odfiltruje a vysuší. Získá se 102 g materiálu tajícího při 114 až 116 °C, který po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) poskytne 71,1 g (34 procent) soli l-3-[3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino]máselné kyseliny s 1-efedrinem, tající při 126 až 127 °C. Analýza: pro C25H36O7N2 vypočteno:A mixture of 136.6 g (0.44 mol) of d, 1-3 - ((3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl-1-anilino) butyric acid and 72.5 g. (0.44 mol) of 1-ephedrine is dissolved in 500 ml of methylene chloride, then the methylene chloride was evaporated in vacuo to give d-l-3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid salt of 1-ephedrine as an oil q (« ^»25 '<= -20.0 ° (c = 1.0, chloroform). After addition of 1500 ml ether, crystallized a white solid which was filtered and dried. 102 g of material melting at 114-116 ° C, Recrystallization from ethyl acetate / hexane (1: 1) afforded 71.1 g (34 percent) of 1- (E-3- (3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid salt with 1-ephedrine, m.p. to 127 [deg.] C. Analysis: Calculated for C25H36O7N2:

63,00 % C, 7,61 % H, 5,88 % N, nalezeno:% H, 7.61;% N, 5.88. Found:

62,87 % C, 7,64 % H, 5,88 % N.% C, 62.87;% H, 7.64;% N, 5.88.

[a]o²⁵ = —43,5% (c = 1,0, chloroform).[α] D ²⁵ = -43.5% (c = 1.0, chloroform).

Sůl 1-isomeru shora uvedené kyseliny s 1-efedrinem se 10 minut míchá ve směsiThe 1-isomer salt of the above acid with 1-ephedrine was stirred in the mixture for 10 minutes

1000 ml ethylacetátu a 400 ml 10% kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí, promyje se dvakrát vždy 400 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, vysuší se a zahustí se za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci ze 400 ml směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) 34,6 g 1-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl)anilino]máselné kyseliny o teplotě tání 96 až 97 ^CC. Analýza: pro C15H21O6N vypočteno:1000 ml ethyl acetate and 400 ml 10% hydrochloric acid. The organic phase is separated, washed twice with 400 ml of 10% hydrochloric acid each time, dried and concentrated under reduced pressure. The oily residue yielded 34.6 g of 1-3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid, m.p. 96 DEG-97 ^DEG C., after crystallization from 400 ml of ethyl acetate / hexane (1: 1). Calcd for C15H21O6N:

57,86 % C, 6,80 ι% H, 4,50 % N, nalezeno ·57.86% C, 6.80% H, 4.50% N, found ·

57,90 °/o C, 6,66 % H, 4,45 % N.H, 6.66; N, 4.45.

Na matečné louhy z krystalizace soli 1-isomeru s 1-efedrinem se působí shora popsaným způsobem kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá surová d-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino j máselná kyselina. Reakcí této surové kyseliny s d-efedrinem se po krystalizaci z etheru získá sůl d-isomeru s d-efedrinem, tající při 124 až 125 °C.The mother liquors from the crystallization of the 1-isomer salt of 1-ephedrine are treated with hydrochloric acid as described above to give crude d-3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino butyric acid. Treatment of this crude acid with d-ephedrine affords the d-isomer salt of d-ephedrine, melting at 124-125 ° C, after crystallization from ether.

Analýza: pro C25H3SO7N2 vypočteno:Calcd for C25H3SO7N2:

63,00 % C, 7,61 % H, 5,88 % N, nalezeno:% H, 7.61;% N, 5.88. Found:

62,82 % C, 7,47 % H, 5,97 % N.% H, 7.47;% N, 5.97.

[a]_D ²⁵ ₌ 4-44,0⁰ (c = 1,0, chloroform).[?] _D ²⁵ ₌ 4-44,0 ⁰ (c = 1.0, chloroform).

Shora popsaným postupem pro konverzi soli s 1-efedrinem na volnou kyselinu se sůl s d-efedrinem převede na d-3-( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] máselnou kyselinu tající po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (3:5) při 96 až 97 °C.Using the above procedure for converting the salt with 1-ephedrine to the free acid, the salt with d-ephedrine is converted to d-3- ((3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] butyric acid melting after recrystallization from ethyl acetate / hexane ( 3: 5) at 96-97 ° C.

Analýza: pro C15H21O&N vypočteno:Calcd for C15H21O & N:

57,86 % C, 6,80 % H, 4,50 % N, nalezeno:H, 6.80; N, 4.50. Found:

57,95 % C, 6,57 % H, 4,35 % N.% H, 6.57;% N, 4.35.

[«jo²⁵ = +25,3° (c = 1,0, chloroform).[Α] ²⁵ D = + 25.3 ° (c = 1.0, chloroform).

P ř í k 1 a d 7Example 1 a d 7

Methylester 3-(3,5-dimethoxyanilino )propionové kyseliny3- (3,5-Dimethoxyanilino) propionic acid methyl ester

Směs 114,9 g (0,75 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 69,73 g (0,81 molu) methylesteru kyseliny akrylové a 2 ml ledové kyseliny octové se 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Var pod zpětným chladičem se pak přeruší, reakční směs se zahustí a zbytek se destiluje ve vakuu. Získá se 106,8 gramu (73,9 %] produktu uvedeného v názvu, vroucího při 174 až 179 ^eC/93 Pa, *H NMR (60 MHz) 5 j™³, ' (PPm):A mixture of 3,5-dimethoxyaniline (114.9 g, 0.75 mol), acrylic acid methyl ester (69.73 g, 0.81 mol) and glacial acetic acid (2 ml) was heated under reflux for 20 hours. The reflux is then discontinued, the reaction mixture is concentrated and the residue is distilled under vacuum. There were obtained 106.8 g (73.9%] of the title product, boiling at 174 to 179 ^e C / 93 Pa * H NMR (60 MHz) 5 j ™ ³ "(ppm):

5,62 až 5,95 (m, 3H, aromatické protony),5.62 to 5.95 (m, 3H, aromatic protons),

4,1 (šs, 1H, —NH),4.1 (bs, 1H, - NH),

3,74 (s, 6H, —OCHs),3.74 (s, 6H, -OCH 3),

3,68 (s, 3H, COOCH3),3.68 (s, 3H, COOCH 3),

3,41 a 2,59 (dva triplety pro 2H, —NCH2CH2CO2).3.41 and 2.59 (two triplets for 2H, —NCH2CH2CO2).

PříkladeExample

Methylester d, 1-3-{[ 3-hydroxy-5- (5-fenyl-2-pentyl) janilinujpropionové kyselinyD, 1-3 - {[3-Hydroxy-5- (5-phenyl-2-pentyl) -aniline] -propionic acid methyl ester

Směs 1,0 g 3-hydroxy-5-(5-fenyl-2-pentyl)anilinu, 345 mg methylesteru kyseliny akrylové a 0,1 ml kyseliny octové se přes noc zahřívá na 106 až 110 °C. Ochlazený zbytek se rozpustí ve 100 ml ethylacetátu a roztok se dvakrát promyje vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se na surový zbytek, který se chromatografuje na 130 g silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (2:1) jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 540 mg (40 '%) methylesteru d .,1-3-( [ 3-hydroxy-5- (5-f enyl-2-pentyl) ] anilinoípropionové kyseliny, který má následující spektrální charakteristiky:A mixture of 3-hydroxy-5- (5-phenyl-2-pentyl) aniline (1.0 g), acrylic acid methyl ester (345 mg) and acetic acid (0.1 ml) was heated at 106-110 ° C overnight. The cooled residue was dissolved in 100 ml of ethyl acetate and the solution was washed twice with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to a crude residue which is chromatographed on 130 g of silica gel using benzene / ether (2: 1) as eluent. After washing off the less polar impurities, 540 mg (40%) of d., 1-3- ([3-hydroxy-5- (5-phenyl-2-pentyl)] anilino-propionic acid methyl ester, having the following spectral characteristics is obtained:

⁴H NMR .(60 MHz) δ (ppm): ⁴ H NMR (60 MHz) δ (ppm):

7,14 (s, 5H, aromatické protony),7.14 (s, 5H, aromatic protons),

5,83 až 6,13 (m, 3H, aromatické protony),5.83 to 6.13 (m, 3H, aromatic protons),

3,66 (s, 3H, —COOCHs),3.66 (s, 3H, —COOCHs),

3,37 (t, 2H, —NCH2),3.37 (t, 2H, —NCH2),

2,16 až 2,78 (m, 5H, —CH2COO a benzylové protony),2.16 to 2.78 (m, 5H, —CH2 COO and benzylic protons),

1,28 až 1,69 [m, 4H, — (CH₂)2—],1.28 to 1.69 [m, 4H, - (CH ₂₎ 2]

1,11 (d, 3H, \-CHs),1.11 (d, 3H, 1H);

4,4 až 5,2 a 1,28 až 2,78 (1H, NH, OH), m/e = 341 (m⁺).4.4 to 5.2 and 1.28 to 2.78 (1H, NH, OH), m / e = 341 (m ⁺ ).

P ř í k 1 a d 9Example 1 9

Methylester 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino ] propionové kyseliny3 - [(3,5-Dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] propionic acid methyl ester

K směsi 1,0 ml (10,5 mmolu) methylesteru 3- (3,5-dimethoxyanilino) propionové kyseliny, 5 ml methylenchloridu a 5 ml pyridinu se pod dusíkem při teplotě 0 °C přikape bě hem 10 minut 2,0 g (8,4 mmolu) chlormravenčanu ethylnatého. Po přidání chlormravenčanu ethylnatého se směs míchá nejprve 20 minut při teplotě 0 ^C,C a pak ještě 20 minut při teplotě místnosti, načež se vylije do směsi 75 ml methylenchloridu a 50 ml vody s ledem. Methylenchloridová vrstva se oddělí, postupně se promyje dvakrát vždy 50 ml 10% kyseliny chlorovodíkové, jednou 30 ml nasyceného vodného¹ roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým, odbarví se aktivním uhlím a zahustí se za sníženého tlaku na olejovitý zbytek o hmotnosti 2,72 g. Produkt se používá bez jakékoli další úpravy.To a mixture of 1.0 mL (10.5 mmol) of 3- (3,5-dimethoxyanilino) propionic acid methyl ester, 5 mL of methylene chloride and 5 mL of pyridine was added dropwise under nitrogen at 0 ° C over 10 minutes, 2.0 g ( 8.4 mmol) of ethyl chloroformate. After addition of ethyl chloroformate, the mixture was stirred for 20 minutes at 0 ^DEG C. and then for 20 minutes at room temperature, then poured into a mixture of 75 ml of methylene chloride and 50 ml of ice-water. The methylene chloride layer was separated, washed successively with 2 x 50 ml of 10% hydrochloric acid, once with 30 ml of saturated aqueous ¹ sodium bicarbonate solution and once with 40 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, decolourised with charcoal and concentrated by evaporation. The product is used without any further treatment.

P ř í k 1 a d 10Example 10

3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyljanilino jpropionová kyselina3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyljanilino) propionic acid

Směs 2,72 g (8,36 mmolu) methylesteru 3-'( (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino] propionové kyseliny, 8,4 ml 1 N vodného hydroxidu sodného a 8,4 ml ethanolu se přes noc míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku na poloviční objem, zředí se 35 ml vody a extrahuje se ethylacetátem. Vodná fáze se 10% kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 2 a extrahuje se třikrát vždy 50 ml meťhylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 2,47 g olejovitého produktu, který se používá bez jakékoli další úpravy.A mixture of 3.72 g (8.36 mmol) of 3 - ((3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino] propionic acid methyl ester, 8.4 mL of 1 N aqueous sodium hydroxide and 8.4 mL of ethanol was added overnight The reaction mixture is concentrated under reduced pressure to half volume, diluted with 35 ml of water and extracted with ethyl acetate, the aqueous phase is acidified to pH 2 with 10% hydrochloric acid and extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time. The mixture was washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated to give 2.47 g of an oily product which was used without further treatment.

Příklad 11 l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 11 1-ethoxycarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Směs 1,10 g (3,7 mmolu) 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl ] anilino ] propionové kyseliny a 4 g kyseliny polyfosforečné se v dusíkové atmosféře 45 minut zahřívá na 65' °C, pak se ochladí na 0 °C a vyjme se 200 ml směsi stejných dílů methylenchloridu a vody. Organická vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 mililitry methylenchloridu. Spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného, jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získá se olejovitý produkt krystalující z benzenu. Krystalický produkt taje při 109 až 111 °C. Výtěžek činí 645 mg.A mixture of 1.10 g (3.7 mmol) of 3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl] anilino] propionic acid and 4 g of polyphosphoric acid is heated to 65 ° C under nitrogen for 45 minutes, then cooled. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted twice with 100 ml of methylene chloride each time, and the combined extracts are washed three times with 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution each time with 100 ml of chloride solution. sodium sulfate, dried over magnesium sulphate and evaporated to give an oily product crystallizing from benzene, the crystalline product melting at 109-111 [deg.] C. Yield 645 mg.

Analýza: pro CmHvOjN vypočteno:Calcd for CmHvO3N:

60,21 % C, 6,14 % H, 5,02 % N, nalezeno:% H, 6.14;% N, 5.02.

60,11 % C, 6,14 % H, 4,80 % N.H, 6.14; N, 4.80.

P ř í k 1 a d 12Example 1 a d 12

5,7-dihydro-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin5,7-dihydro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Směs 60 ml ledové kyseliny octové, 60 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 4,0 g (14,3 mmolu] l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu se přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu na tmavý olejovitý zbytek, který se rozpustí v 50 ml vody. Vodný roztok se 1 N hydroxidem sodným neutralizuje na pH 6 až 7, načež se k němu přidá 50 mililitrů nasyceného roztoku chloridu sodného ve vodě a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku na olejovitý odparek. Tento olejovitý materiál se rozpustí ve směsi stejných dílů benzenu a ethylacetátu, a roztok se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymyje nejprve stejným objemem benzenu jako je objem sloupce a pak se vymývá 250 ml směsi benzenu a ethylacetátu (4:1) a 250 ml směsi benzenu a ethylacetátu (1:1), přičemž se odebírají frakce po 75 ml. Frakce 4 až 9 se spojí a odpaří se za sníženého· tlaku. Olejovitý odparek poskytne po krystalizací ze směsi ethanolu a hexanu (1:10) 1,86 g žádaného produktu tajícího při 166 až 169 °C.A mixture of 60 ml of glacial acetic acid, 60 ml of 48% hydrobromic acid and 4.0 g (14.3 mmol) of 1-ethoxycarbonyl-5,7-dimethoxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline were added overnight The mixture was heated to reflux and then concentrated in vacuo to a dark oily residue, which was dissolved in 50 ml of water and neutralized to pH 6-7 with 1 N sodium hydroxide solution, followed by addition of 50 ml of a saturated aqueous sodium chloride solution. The extracts were combined, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure to an oily residue, which was dissolved in a mixture of equal parts of benzene and ethyl acetate and applied to a silica gel column. The column is eluted first with the same volume of benzene as the column volume and then eluted with 250 ml of a 4: 1 mixture of benzene and ethyl acetate and 1: 1 of a 1: 1 mixture of benzene and ethyl acetate, collecting 75 ml fractions. The oily residue was crystallized from ethanol / hexane (1:10) to give 1.86 g of the desired product, melting at 166-169 ° C.

Dalším překrystalováním se teplota tání zvýší na 171 až 172,5 °C. m/e = 179 (m⁺).Further recrystallization increases the melting point to 171-172.5 ° C. m / e = 179 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Analýza pro C9H9O3N vypočteno:Analysis for C9H9O3N calculated:

60,33 % C, 5,06 % H, 7,82 % N, nalezeno:% H, 5.06;% N, 7.82. Found:

60,25 % C, 4,94 % H, 7,55 % N.% C, 60.25;% H, 4.94;

Příklad 13 d,l-l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 13 d, l-1-ethoxycarbonyl-5,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

K 5,0 g kyseliny polyfosforečné, zahřáté na parní lázni na 60 °C, se za míchání přikape roztok 4,0 g (12,8 mmolu) 3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl] anilino jmáselné kyseliny ve 2 ml chloroformu. Reakční směs se ještě 2 hodiny zahřívá na 60 až 65° Celsia, načež se vylije do směsi 100 g ledu a 100 ml ethylacetátu. Vodná vrstva se ještě dvakrát extrahuje vždy 100 ml ethylacetátu a spojené organické extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 100 ml roztoku chloridu sodného. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým se extrakt odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 2,6 g surového produktu.To a solution of 4.0 g (12.8 mmol) of 3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilinobutyric acid] was added dropwise to 5.0 g of polyphosphoric acid heated to 60 ° C in a steam bath. The reaction mixture was heated at 60 DEG-65 DEG C. for 2 hours, poured into 100 g of ice and 100 ml of ethyl acetate, and the aqueous layer was extracted twice more with 100 ml of ethyl acetate each time, and the combined organic extracts were washed three times. 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and once with 100 ml of sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the extract was evaporated under reduced pressure to give 2.6 g of crude product.

Čištění se provádí chromatografií benzenového roztoku 2,5 g surového produktu na sloupci 95 g silikagelu. Sloupec se vyjme nejprve objemem benzenu odpovídajícím polovině objemu sloupce a pak se vymývá směsí stejných dílů benzenu a ethylacetátu. Odebírají se frakce o objemu 40 ml. Frakce 9 až 18 se spojí a odpařováním ve vakuu se z nich získá 1,55 g produktu, který po dalším vyčištění překrystalováním z petrolettieru poskytne 1.33 g produktu tajícího při 92,5 až 94 °C.Purification is accomplished by chromatography of a benzene solution of 2.5 g crude product on a 95 g silica gel column. The column is first removed with a volume of benzene corresponding to half the column volume and then eluted with a mixture of equal parts of benzene and ethyl acetate. Fractions of 40 ml are collected. Fractions 9-18 were combined and evaporated in vacuo to give 1.55 g of product which, after further purification by recrystallization from petroleum ether, gave 1.33 g of product melting at 92.5-94 ° C.

Po překrystalování tohoto produktu z horké směsi stejných dílů ethylacetátu a hexanu se získá analytický vzorek o teplotě táni 94 až 95 °C.Recrystallization of this product from a hot mixture of equal parts of ethyl acetate and hexane gave an analytical sample, mp 94-95 ° C.

Analýza: pro C15H19O5N vypočteno:For C15H19O5N, calculated:

61,42 % C, 6,53 % H, 4,78 % N, nalezeno:% C, 61.42;% H, 6.53;% N, 4.78.

61,54 % C, 6,55 % H, 4,94 % N. m/e = 293 (m⁺).C, 61.54; H, 6.55; N, 4.94. M / e = 293 (m ⁺ ).

IČ (KBr): 5,85, 5,95 μ ( > =0).IR (KBr): 5.85, 5.95 μ (> = 0).

Příklad 14 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 14 d, 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Způsob přípravy A:Preparation A:

Směs 240 ml ledové kyseliny octové, 240 mililitrů 48% kyseliny bromovodíkové a 16,0 gramu (55 mmolů) l-ethoxykarbonyl-5,7-dimethoxy-2-inethyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu se přes noc vaří pod zpětným chladičem a pak se zahustí ve vakuu. Tmavý olejovitý zbytek se rozpustí ve 200 mililitrech vody, vodný roztok se 1 N hydroxidem sodným neutralizuje na pH 6 až 7, přidá se k němu 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje třikrát vždy 500 ml 'ethylacetátu. Extrakty se spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 12,8 g tmavého olejovitého odparku, k němuž se přidá směs hexanu a ethylacetátu (10:1). Filtrací vyloučených krystalů se získá 3,8 g materiálu o teplotě tání 158 až 165 °C, z něhož se triturací s ethylacetátem. získá 1,65 g produktu tajícího při 165 až 169 °C.A mixture of 240 ml of glacial acetic acid, 240 ml of 48% hydrobromic acid and 16.0 g (55 mmol) of 1-ethoxycarbonyl-5,7-dimethoxy-2-ethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was added. It is refluxed overnight and then concentrated in vacuo. The dark oily residue is dissolved in 200 ml of water, the aqueous solution is neutralized to pH 6-7 with 1 N sodium hydroxide solution, 200 ml of saturated aqueous sodium chloride solution are added thereto, and the resulting mixture is extracted three times with 500 ml of ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. 12.8 g of a dark oily residue are obtained, to which a mixture of hexane and ethyl acetate (10: 1) is added. Filtration of the separated crystals gave 3.8 g of material, m.p. 158-165 ° C, from which it was triturated with ethyl acetate. 1.65 g of product melting at 165-169 ° C.

Z matečných louhů se stáním vyloučí dalších 2,9 g materiálu o teplotě tání 168 až 170 °C. Chromatografií filtrátu na sloupci silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (1:11 se získá dalších 4,6 g produktu o teplotě tání 167 až 169 °C.An additional 2.9 g of material having a melting point of 168 DEG-170 DEG C. is separated from the mother liquors by standing. Chromatography of the filtrate on a silica gel column using a mixture of benzene and ether (1:11) gave an additional 4.6 g of the product, m.p. 167-169 ° C.

Po dalším vyčištění překrystalováním z ethylacetátu. se získá produkt o teplotě tání 173 až 174 °C.After further purification by recrystallization from ethyl acetate. m.p. 173-174 ° C.

Analýza: pro CroHnOjN vypočteno:Analysis calculated for CO CroHnOjN:

02,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:H, 5.74; N, 7.25. Found:

62,00 % C, 5,83 % H, 7,14 % N. m/e = 193 (m⁺).H, 5.83; N, 7.14. M / e = 193 (m ⁺ ).

Způsob přípravy B:Method B:

Směs 100 g (0,32 molu) d,l-3-[ (3,5-dimethoxy-N-ethoxykarbonyl) anilino 1 máselné kyseliny .a 500 ml 48% kyseliny bromovodíkové ve 300 ml ledové kyseliny octové se 2 hodiny zahřívá na olejové lázni na teplotu 110 °C, načež se teplota olejové lázně zvýší na. 145 °C a v zahřívání se pokračuje další 2 hodiny. Během tohoto posledně zmíněného zahřívání oddestiluje cca 200 až 300 mililitrů azeotropické směsi vroucí při 42 až 110 °C. Výsledný, sytě červeně zbarvený homogenní roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vnese se do 3 litrů vody s ledem a 2 litrů etheru, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát vždy 1 000 mililitry etheru. Etherické vrstvy se spojí, postupně se promyjí dvakrát vždy 1 000 mí vody, jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, čtyřikrát vždy 250 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a nakonec jednou 500 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým, odbarví ss aktivním uhlím a ether se odpaří. Žlutý olejovitý zbytek poskytne po krystalizaci z cca 300 ml methylenchloridu 31,3 g (50,4 %) čistého 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3.4 tetrahydrochinolinu. Další podíl produktu je možno izolovat z matečného louhu chromatografií na silikagelu.A mixture of 100 g (0.32 mole) of d, l-3 - [(3,5-dimethoxy-N-ethoxycarbonyl) anilino-1-butyric acid and 500 ml of 48% hydrobromic acid in 300 ml of glacial acetic acid is heated for 2 hours. oil bath to 110 ° C, whereupon the temperature of the oil bath was raised to 110 ° C. 145 ° C and heating was continued for a further 2 hours. During the latter heating, about 200 to 300 milliliters of the azeotropic mixture boiling at 42 to 110 ° C distills off. The resulting deep red homogeneous solution was allowed to cool to room temperature, added to 3 liters of ice water and 2 liters of ether, the layers were separated and the aqueous layer was washed twice with 1000 ml of ether each time. The ethereal layers are combined, washed successively with 1 000 ml of water, once with 500 ml of sodium chloride solution, 4 times with 250 ml of saturated sodium bicarbonate solution and finally once with 500 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate, decolourised with activated carbon and the ether was evaporated. After crystallization from about 300 ml of methylene chloride, a yellow oily residue gives 31.3 g (50.4%) of pure 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4 tetrahydroquinoline. Additional product may be isolated from the mother liquor by silica gel chromatography.

Hl NMR (60 MHz) <S™^S (100 mg vzorku/ /0.3 ml. CDCW0,2 ml CDsSOCDs) (ppm):1 H NMR (60 MHz) <S ™ ^S (100 mg sample / / 0.3 ml. CDCW 0.2 ml CDsSOCDs) (ppm):

12,40 (8, 1H, Ci—OH),12.40 (8, 1H, C 1 -OH),

5,72 (d, 2H, meta-vodík),5.72 (d, 2H, meta-hydrogen),

5.38 až 5,60 (šs, 1H, Cz—OH),5.38 to 5.60 (bs, 1H, C 2 -OH),

3,50 až 4,00 (m, 1H, C2—H),3.50 to 4.00 (m, 1H, C2-H),

2.38 až 2,60 Jm, 2H, Cs—Hž),2.38 to 2.60 µm, 2H, C 5 -H 2),

1J2 (d, 3H, methyl).12 (d, 3H, methyl).

m/e = 193 (m⁺).m / e = 193 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Analýza: pro CioHuOsN vypočteno:Analysis calculated for C 10 H 10 O 5 N:

' 62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:% C, 62.16;% H, 5.74;% N, 7.25.

62,01 % C, 5,85 % H, 7,02 % N.% C, 62.01;% H, 5.85;% N, 7.02.

Analogickým způsobem se methylester d,l-3-{ í 3-hydroxy-5-’( 5-fenyl-2-pentyl) ] anilinojpropionové kyseliny převede na d,l-5-hýdroxy-7~ (5-fenyl-2-pentyl )-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se vyčistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (5:1) jako elučního činidla.In an analogous manner, the 1,1,1- {1,3-hydroxy-5- (5-phenyl-2-pentyl)] anilino] propionic acid methyl ester was converted to 1,1,1-hydroxy-7- (5-phenyl-2- pentyl) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, which was purified by silica gel column chromatography using a 5: 1 mixture of benzene and ether as eluent.

m/e = 309 (m⁺).m / e = 309 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

*H NMR (60 MHz) Ó ™®_l3 (PPm):1 H NMR (60 MHz) δ ™ ₁₃ (PPm):

12,22 (s, 1H, 5—OH),12.22 (s, 1H, 5-OH),

7,14 (s, 5H, CsHs),7.14 (s, 5H, C 5 H 5),

6,04 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),6.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H, meta-hydrogen),

5.87 (d, J = 2,5 Hz, meta-vodík),5.87 (d, J = 2.5 Hz, meta-hydrogen),

4,19 až 4,60 (š, 1H, NH),4.19 to 4.60 (b, 1H, NH),

3,48 (t, 2H, CH2N),3.48 (t, 2H, CH 2 N),

2,18 až 2,89 (rn, 5H, ArCH, ArCHz, CHz—C=O),2.18 to 2.89 (m, 5H, ArCH, ArCH2, CH2-C = O),

1,38 až 1,86 [m, 4H, — (CHzjž— ]),1.38 to 1.86 [m, 4H, - (CH2) -],

1,13 (d, 3H, CH3), hydrochlorid ethylesteru d,l-3-(3,5-dimethoxyanilino jhexanové kyseliny na d,1-5,7-dlhydroxy-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin tající po· krystallzaci z methylenchloridu při 117 až 119 °C, m/e = 221 (m⁺), 135 (základní signál, m+-propylj,1.13 (d, 3H, CH3), d, 1- 3- (3,5-dimethoxyanilino-hexanoic acid ethyl ester hydrochloride) to d, 1-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2, 3,4-tetrahydroquinoline melting after crystallization from methylene chloride at 117-119 ° C, m / e = 221 (m ⁺ ), 135 (basal signal, m + -propyl);

1-3- [ (3,5-dimethoxy- (N-ethoxykarbonyl j anilinojmáselná kyselina na d-5,7-dihydřoxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin o teplotě tání 167 až 168 °C, [a]_D ²⁵ = +167,8° (c = 1,0, methanolj. m/e = 193 (m+j.1-3 - [(3,5-dimethoxy- (N-ethoxycarbonyl) anilinebutyric acid) to d-5,7-dihydrooxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, m.p. 168 ° C, [α] _D ²⁵ = + 167.8 ° (c = 1.0, methanol) m / e = 193 (m + j).

Analýza: pro CioHnOjN vypočteno:Analysis calculated for C 10 H 11 O 3 N:

62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:% C, 62.16;% H, 5.74;% N, 7.25.

61.87 0/o C„ 5,62 ’% H, 6,96 % N.61.87% C, 5.62% H, 6.96% N.

a d-3-[3,5-dimethoxy-(N-ethoxykarbonyl)anilinojmáselná kyselina na 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin o teplotě tání 166 až 168 °C, [ort]_D ²⁵ = —168,5° (c = 1,0, methanolj. m/e = 193 (m+j.and d-3- [3,5-dimethoxy- (N-ethoxycarbonyl) anilinebutyric acid to 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, m.p. 168 DEG C., [ _.alpha. ] _D @ ²⁵ = -168.5 DEG (c = 1.0, methanol) m / e = 193 (m + j).

Analýza: pro· C10H11O3N vypočteno:Analysis calculated for: C10H11O3N:

62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 % N, nalezeno:% C, 62.16;% H, 5.74;% N, 7.25.

61,82 % C, 5,83 % H, 7,22 % N.% H, 5.83;% N, 7.22.

P ř i k 1 a d 15 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinEXAMPLE 15 d, 1-5,7-Dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Směs 230 g (1,5 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 150 g (1,5 molu) msthylesteru kyseliny krotonové a 90 g (1,5 molu) ledové kyseliny octové se 6 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se přidá dalších g (1,5 molu) ledové kyseliny octové a směs se vaří přes noc pod zpětným chladičem. Po přidání 1 000 ml 48% kyseliny bromovodíkové a 850 ml ledové kyseliny octové se reakční směs 4,5 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Titulní produkt se izoluje a vyčistí postupem popsaným v příkladu 12. Získá se 36 g produktu o teplotě tání 166 až 170 °C.A mixture of 230 g (1.5 mol) of 3,5-dimethoxyaniline, 150 g (1.5 mol) of crotonic acid methyl ester and 90 g (1.5 mol) of glacial acetic acid was heated at reflux for 6 hours. additional g (1.5 mol) of glacial acetic acid was added and the mixture was refluxed overnight. After addition of 1000 ml of 48% hydrobromic acid and 850 ml of glacial acetic acid, the reaction mixture was heated under reflux for 4.5 hours. The title product was isolated and purified as described in Example 12. 36 g of product, m.p. 166-170 ° C, were obtained.

Příklad 16 d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 16 d, 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Směs 4,6 g (0,03 molu) 3,5-dimethoxyanilinu, 2,54 g (0,03 molu) kyseliny krotonové a 3,0 g (1,26 molu] pyridin-hydrochloridu se 45 minut zahřívá na 185 až 200 °C. Ochlazená reakční směs se suspenduje v 500 ml vody (pH cca 3), hodnota pH se upraví na 7 a výsledná směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se, čímž se získá 3,2 g žlutého olejovitého materiálu.A mixture of 4.6 g (0.03 mole) of 3,5-dimethoxyaniline, 2.54 g (0.03 mole) of crotonic acid and 3.0 g (1.26 mole) of pyridine hydrochloride is heated to 185 to 45 minutes. 200 [deg.] C. The cooled reaction mixture was suspended in 500 ml of water (pH ca. 3), the pH was adjusted to 7, and the resulting mixture was stirred for 10 minutes, the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated to give 3 g. , 2 g of yellow oily material.

Směs 110 ml ledové kyseliny octové, 110 mililitrů 48% kyseliny bromovodíkové a shora připraveného žlutého olejovitého materiálu se 1 hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se zahustí ve vakuu. Tmavý olejovitý zbytek se rozpustí ve vodě a vodný roztok se neutralizuje 1N hydroxidem sodným na pH 6 až 7. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu sodného a výsledná směs se extrahuje ethylačetátem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Získá se 2,8 g tmavého olejovitého zbytku. Sloupcovou chromatografií surového zbytku na silikagelu za použití směsi benzenu a etheru (4:1) jako elučního činidla se získá 510 miligramů produktu tajícího· při 168 až 170° Celsia.A mixture of 110 ml of glacial acetic acid, 110 ml of 48% hydrobromic acid and the above yellow oily material was heated under reflux for 1 hour and concentrated in vacuo. The dark oily residue was dissolved in water and the aqueous solution was neutralized with 1N sodium hydroxide to pH 6-7. Saturated aqueous sodium chloride solution was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were combined, dried (MgSO4) and concentrated under reduced pressure. 2.8 g of a dark oily residue are obtained. Column chromatography of the crude residue on silica gel, eluting with benzene / ether (4: 1), afforded 510 mg of the product melting at 168-170 ° C.

Po dalším vyčištění překrystalováním z ethylacetátu taje produkt při 173 až 174 °C.After further purification by recrystallization from ethyl acetate, the product melts at 173-174 ° C.

Analýza: pro C10H11O3N vypočteno:For C10H11O3N, calculated:

62,16 % C, 5,74 % H, 7,25 0/0 N, nalezeno:% C, 62.16;% H, 5.74;% N, 7.25%.

62,00 % C, 5,83 % H, 7,14 % N.% H, 5.83;% N, 7.14.

m/e = 193 (m+j, 178 (m+-methyl, základní signál).m / e = 193 (m + 1, 178 (m + -methyl, base signal)).

Analogickým způsobem se z 3,3-dimethylakrylové kyseliny a 3,5-dimethoxyanilinu získá po vyčištění sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi stejných dílů benzenu a etheru jako elučního činidlaBy analogy, 3,3-dimethylacrylic acid and 3,5-dimethoxyaniline are obtained after purification by silica gel column chromatography using a mixture of equal parts of benzene and ether as eluent.

5,7-dihydroxy-2,2-dimethyl-4 oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě žlutého oleje.5,7-Dihydroxy-2,2-dimethyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline as a yellow oil.

Hmotnostní spektrum:Mass spectrum:

mol. signál ‘m⁺j:mol. Signal 'm ⁺ j:

pro CiiHt30sN vypočteno: 207,0 895 nalezeno: 207,0 895, základní signál (m⁺-l5) pro CicHioOsN vypočteno: 192,0 681 nalezeno: 192,0 655.calcd. for C11H12O5N: 207.0 895 found: 207.0 895, baseline (m ⁺ -1) for C18H10O5N: 192.0 681 found: 192.0 655.

Analogickým způsobem se reakcí styryloctové kyseliny s 3,5-dimeťnoxyanilinem získá pro chromatografickém vyčištění za použití směsi benzenu a etheru (3:1) jako elučního činidla olejovitý d,l-5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.In an analogous manner, the reaction of styrylacetic acid with 3,5-dimethoxyoxyaniline affords oily d, l-5,7-dihydroxy-2-benzyl-4-oxo-1 as a eluent for the chromatographic purification using a 3: 1 mixture of benzene and ether. 2,3,4-tetrahydroquinoline.

m/e = 269 (m⁺), 178 (m⁺-benzyl, základní signál),m / e = 269 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ), 178 (m ^{&lt; + &gt;} -benzyl, base signal),

NMR (CDCls, hodnoty δ v ppmj:NMR (CDCl3, δ in ppmj):

8,76 (s, ÍH, 5-OHj,8.76 (s, 1H, 5-OH),

7,18 až 7,6 (m, 5H, Celte),7.18 to 7.6 (m, 5H, Celte),

5,84 (d, J = 3 Hz, ÍH), . 5,62 (d, J = 3 Hz, ÍH) pro m-navázané aromatické protony,5.84 (d, J = 3 Hz, 1H). 5.62 (d, J = 3 Hz, 1H) for m-linked aromatic protons,

2,14 až 4,82 (4m, 7H) pro· zbývající protony (7-OH, CH—N, CHz—C-0, —CPH-CeHs a N—H).2.14 to 4.82 (4m, 7H) for the remaining protons (7-OH, CH-N, CH2-C-O, -CPH-CeH5 and N-H).

Příklad 17 d,l-hydroxy-2-methyl-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 17 d, 1-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

K roztoku 1,0 g (52 mmoluj d,l-5,7-dihydroxy-2-metbyl-4-oxo-1,2,3,4 tetrahydrochinolinu v 10 ml N,N-dimethylformamidu se přidá 325 mg (52 mmolů) hydroxidu draselného v peletkách. Směs se pozvolna zahřeje na 100 ^C(C a k vzniklému roztoku se za intenzivního míchání v jediné dávce přidá 1,08 g (60 rnmolůj d,l-2-bromheptanu. Po 10 minutách se přidá nejprve dalších 160 mg hydroxidu draselného a pak dalších 500 mg d,l-2-bromheptanu. Toto dodatečné přidávání hydroxidu draselného a d,l-2-bromheptanu se opakuje ještě dvakrát, a to vždy za použití 80 mg hydroxidu draselného· a 250 mg d,l-2-bromheptanu. Reakční směs se ještě 10 minut míchá, pak se ochladí, přidá se k ní 50 ml chloroformu a 25 ml 1N vodného hydroxidu sodného, výsledná směs se 10 minut míchá, načež se vrstvy oddělí. Po opakované'extrakci chloroformem se extrakty spojí, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Tmavý olejovitý odparek se chromatografuje na 120 g silikagelu za použití benzenu jako elučního činidla. Odebírají se frakce po 30 mililitrech. Dvanáctá až osmnáctá frakce se spojí a zahustí ae za sníženého tlaku. Získá se 850 mg nažloutlého olejovitého materiálu, který stáním zkrystaluje. Po odfiltrování a překrystalování z horkého hexanu se získá žádaný produkt o· teplotě tání 76 až 77 °C.To a solution of 1.0 g (52 mmol of 1,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4 tetrahydroquinoline in 10 mL of N, N-dimethylformamide) was added 325 mg (52 mmol). The mixture was slowly warmed to 100 ^{DEG C. (} C) and 1.08 g (60 mmol of 1,1,1-bromo-heptane) was added in one portion with vigorous stirring, and after 10 minutes a further 160 mg was added. This additional addition of potassium hydroxide and 1,1,2-bromoheptane was repeated twice more, each time using 80 mg of potassium hydroxide and 250 mg of d, 1-2. The reaction mixture was stirred for 10 minutes, then cooled, 50 ml of chloroform and 25 ml of 1N aqueous sodium hydroxide were added, the resulting mixture was stirred for 10 minutes, and the layers were separated. , dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure. It is chromatographed over 120 g of silica gel using benzene as the eluent. Fractions of 30 ml are collected. The twelfth to eighteenth fractions were combined and concentrated under reduced pressure. 850 mg of a yellowish oily material are obtained, which crystallizes on standing. Filtration and recrystallization from hot hexane gave the desired product, m.p. 76-77 ° C.

Shora popsaný postup se opakuje za použití dvacetinásobně vyšších množství reakčních složek a za použití směsi benzenu a ethylacetáíu (9:1) jako rozpouštědla při chromatografií, při níž se odebírají frakce o objemu 750 ml. Ze spojených frakcí 1 až 6 se získá 32 g olejovitého produktu, který částečně vykrystaluje z hexanu po ochlazení a stání a poskytne 18,2 g žádaného produktu. Dalších 3,2 g produktu se získá zahuštěním matečných louhů a krystalizaci koncentrátu stáním za chladu. Celkový výtěžek činí 21,4 g.The above procedure was repeated using twenty-fold higher amounts of reagents and using a 9: 1 mixture of benzene and ethyl acetate as solvent in chromatography to collect 750 mL fractions. 32 g of an oily product are obtained from the combined fractions 1 to 6, which partially crystallizes from hexane after cooling and standing to give 18.2 g of the desired product. An additional 3.2 g of product is obtained by concentrating the mother liquors and crystallizing the concentrate by standing on cold. Total yield 21.4 g.

Analýza: pro Cí.zHsvOjN.Analysis: for CízHsvOjN.

vypočteno:calculated:

70,07 % C, 8,65 % H, 4,81 % N, nalezeno:% C, 70.07;% H, 8.65;% N, 4.81.

69,82 % C, 8,67 % H, 4,93 % N.% H, 8.67;% N, 4.93.

m/e = 291 (m⁺j.m / e = 291 (m ^{+ 1} ;

IČ (KBrj: 6,01 μ. (=O).IR (KBr): 6.01 µ (= O).

Analogickým způsobem se 5.7-dihydro.”y-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na olejovitý d,l-5-hydroxy-7-(2-heptyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.In an analogous manner, the 5,7-dihydro-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is converted to the oily d, 1-5-hydroxy-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. 3,4-tetrahydroquinoline.

*H NMR (60 MHz) Ó (PPmj: ,@ 1 H NMR (60 MHz) .delta.

13.3 (s, ÍH, fenolický vodík),13.3 (s, 1H, phenolic hydrogen),

5.5 až 5,7 (d, 2H, J = 2 Hz, aromatické vodíky),5.5 to 5.7 (d, 2H, J = 2 Hz, aromatic hydrogen),

4.6 (šs, 1H, —NH),4.6 (bs, 1H, - NH),

4,1 až 4,6 (m, ÍH, —O—CH—j,4.1 to 4.6 (m, 1H, -O-CH-j,

3.3 (t, 2H, J = 7 Hz, —CHz—),3.3 (t, 2H, J = 7Hz, —CH2—),

2.6 (t, 2H, J = 7 Hz, —CHž—j,2.6 (t, 2H, J = 7Hz, —CH2 — j,

2,0 až 0,7 (m, zbývající protony).2.0 to 0.7 (m, remaining protons).

P ř í k 1 a d 1 8 d,l-5-bydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinEXAMPLE 18 d, 1-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Směs 16,4 g (100 mmolů) 5-fenyl-2-(R,S)-pentanolu, 28 ml (200 mmolů) triethylamlnu a 80 ml suchého tetrahydrofuranu se pod dusíkem ochladí v chladicí lázni tvořené vodou s ledem, načež sek ní takovou rychlostí, aby se teplota udržela prakticky konstantní, přikape 8,5 ml (110 mmolů) metbansulfonylchloridu ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu. Výsledná směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, filtrací se zbaví triethylamin-hydrochloridu, filtrační koláč se promyje suchým tetrahydrofuranem, filtrát se spojí s pr-omývací kapalinou a odpaří se za sníženého tlaku. Olejovitý odparek se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se promyje nejprve vždy 100 ml vody a pak jednou 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po odpaření rozpouštědla se získáA mixture of 5-phenyl-2- (R, S) -pentanol (16.4 g, 100 mmol), triethylamine (28 mL, 200 mmol) and dry tetrahydrofuran (80 mL) was cooled in an ice-water cooling bath under nitrogen. 8.5 ml (110 mmol) of methanesulfonyl chloride in 20 ml of dry tetrahydrofuran was added dropwise at such a rate that the temperature was kept practically constant. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature, freed from triethylamine hydrochloride by filtration, the filter cake was washed with dry tetrahydrofuran, the filtrate was combined with the wash liquid and evaporated under reduced pressure. The oily residue is dissolved in 100 ml of chloroform and the solution is washed first with 100 ml of water and then once with 20 ml of saturated sodium chloride solution. After evaporation of the solvent, it is obtained

21,7 g (89,7 θ/ο) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu, který se používá bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.21.7 g (89.7%) of mesylate d, 1-5-phenyl-2-pentanol, which is used without further purification in the next step.

Směs 1,0 g (5,2 mmoluj d,l-5,7-dihydroxy-2-methyi4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu,A mixture of 1.0 g (5.2 mmol) of 1,1,5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline,

14,35 g (0,104 molu) uhličitanu draselného, 60 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 13,68 g (57 mmolů) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu se v dusíkové atmosféře 1,75 hodiny zahřívá na olejové lázni na 80 až 82 ?C. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 300 ml vody s ledem. Vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml ethylacetátu, spojené extrakty se postupně promyjí třikrát vždy 50 ml vody a jednou 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po odbarvení aktivním uhlím se odpaří, čímž se získá žádaný produkt.14.35 g (0.104 mol) of potassium carbonate, 60 ml of Ν, Ν-dimethylformamide and 13.68 g (57 mmol) of d-l-5-phenyl-2-pentanol mesylate are heated to oleic atmosphere under a nitrogen atmosphere for 1.75 hours. bath at 80 to 82 ° C. The resulting mixture was cooled to room temperature and poured into 300 mL of ice water. The aqueous solution was extracted with ethyl acetate (2.times.50 ml), the combined extracts were washed successively with water (3.times.50 ml) and brine (1.times.50 ml), dried (MgSO4) and evaporated with decolorizing charcoal to give the desired product.

m/e = 339 (m⁺).m / e = 339 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Shora popsaný postup se opakuje s tím, že se použije 114,8 g (0,594 molu] d,l-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu, 612 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, 174,8 g (1,265 molu) uhličitanu draselného a 165,5 g (0,638 molu) mesylátu d,l-5-fenyl-2-pentanolu. Reakční směs se po ochlazení vylije do 4 litrů vody s ledem a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 4 litry ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí čtyřikrát vždy 2 litry vody a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 196 g titulní sloučeniny, která se používá bez dalšího čištění.The above procedure was repeated using 114.8 g (0.594 mol) of d, 1-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2-mol. 3,4-tetrahydroquinoline, 612 ml of Ν, Ν-dimethylformamide, 174.8 g (1.265 mol) of potassium carbonate and 165.5 g (0.638 mol) of mesylate d, 1-5-phenyl-2-pentanol. After cooling, it is poured into 4 liters of ice-water and the aqueous solution is extracted twice with 4 liters of ethyl acetate each time. compound which is used without further purification.

*H NMR (60 MHz) <S ™?_l3 (PPm):1 H NMR (60 MHz)? _L3 (PPm):

12,73 (s, 1H, OH),12.73 (s, 1H, OH).

7,22 (s, 5I-I, aromatické vodíky),7.22 (s, 5I-I, aromatic hydrogen),

5,80 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-vodík),5.80 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-hydrogen),

5,58 (d, J_z= 3 Hz, 1H, meta-vodík),5.58 (d, J _z = 3 Hz, 1H, meta H)

1,25 (d, 6H, CHs—CH—N a CHs-CH—O—),1.25 (d, 6H, CH2-CH-N and CH2-CH-O),

1,41 až 4,81 (m, 11H, zbývající protony).1.41 to 4.81 (m, 11H, remaining protons).

Příklad 19 d,l-5-hydr oxy-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 19 d, 1- 5-Hydroxy-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

Postup popsaný v příkladu 18 se opakuje s tím, že se namísto· 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu použijeThe procedure described in Example 18 was repeated except that 5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline was used

5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin. Ve výtěžku 74 % se získá olejovitý d,l-5-hydroxy-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin.5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline. Yield of oily d, 1-5-hydroxy-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in 74% yield.

m/e - 325 (m⁺).m / e - 325 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Analýza: pro C20H23NO3 vypočteno:Calcd for C20H23NO3:

73,70 1% C, 7,12 Ψο H, 4,31 % N, nalezeno:73.70% C, 7.12% H, 4.31% N, found:

73,69 % c, 7,15 % H, 4,08 θ/ο N.73.69% c, 7.15% H, 4.08 θ / ο N.

Ή NMR (60 MHz) Ó ™|_ls (PPm):@ 1 H NMR (60 MHz) .delta _ls (PPm)

12,6 (šs, 1H, fenolický vodík),12.6 (bs, 1H, phenolic hydrogen),

7.3 (s, 5H, aromatické vodíky),7.3 (s, 5H, aromatic hydrogen),

5,8 (d, 1H, aromatický vodík, J = 2 Hz),5.8 (d, 1H, aromatic hydrogen, J = 2 Hz),

5.6 (d, 1H, aromatický vodík, J = 2 Hz),5.6 (d, 1H, aromatic hydrogen, J = 2Hz),

4.7 až 4,1 (m, 2H, NH a O—CH),4.7 to 4.1 (m, 2H, NH and O-CH),

3.5 (t, 2H, CHz, I = 7 Hz),3.5 (t, 2H, CH2, I = 7Hz),

3.1 až 2,1 (m, 4H, 2-CHá—),3.1 to 2.1 (m, 4H, 2-CH3 -),

2.1 až 1,5 (m, 4H, 2-CHz—),2.1 to 1.5 (m, 4H, 2-CH2 -),

1.3 (d, 3H, —CH—CH3, J = 6 Hz).1.3 (d, 3H, - CH - CH 3, J = 6 Hz).

Analogickým způsobem se 27 g (0,14 molu ) d,1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu alkyluje působením 35,2 g (0,154 molu) 4-fenylbutyl-methansulfonátu za vzniku 41,1 g (90 %) žádaného d,l,-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-f enylbutoxy )-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 88 až 90 °C. Po překrystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu (1:2) se získá analytický vzorek o teplotě tání 90 až 91 °C. Analýza: pro C20H23O3N vypočteno:In an analogous manner, 27 g (0.14 mol) of d, 1-5,7-dihydroxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is alkylated with 35.2 g (0.154 mol) of 4- phenylbutyl methanesulfonate to give 41.1 g (90%) of the desired d, 1,5-hydroxy-2-methyl-7- (4-phenylbutoxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline; mp 88-90 ° C. Recrystallization from ethyl acetate / hexane (1: 2) gave an analytical sample, m.p. 90-91 ° C. Calcd for C20H23O3N:

73,82 % C, 7,12 '% H, 4,30 % N, nalezeno:% C, 73.82;% H, 7.12;% N, 4.30.

73,60 % C, 7,09 % H, 4,26 % N. m/e = 325 (m⁺).73.60% C, 7.09% H, 4.26% N. m / e = 325 (m ⁺ ).

⁴H NMR (60 MHz) δ ™£_]3 (Ppm): ⁴ H NMR (60 MHz) δ ™ _{£] 3} (ppm)

12,58 (s, 1H, —OH),12.58 (s, 1H, --OH),

7,21 (s, 5H, CeHs),7.21 (s, 5H, C 6 H 5),

5,74 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),5.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H, meta-hydrogen),

5.5 (d, J = 2,5 Hz, 1H, meta-vodík),5.5 (d, J = 2.5 Hz, 1H, meta-hydrogen),

4,36 (šs, 1H, NH),4.36 (bs, 1H, NH),

3,33 až 4,08 (m, 3H, — O—CHz, —CH—N),3.33 to 4.08 (m, 3H, -O-CH2, -CH-N),

2,29 až 2,83 (m, 4H, — CHz— C=,2.29 to 2.83 (m, 4H, - CH2 - C =,

CeHs—CHz),CeHs (CH2),

1,51 až 1,92 (m, 4H, — (CHz)z,1.51 to 1.92 (m, 4H, - (CH2) 2),

1,23 (d, 3H, CH3).1.23 (d, 3H, CH 3).

Analogickým způsobem se alkylací d-5,7-dihydroxy-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu d-2-oktylmethansulfonátem získá d-5-hydr oxy-2-methyl-7-[ 2-(R)-oktyloxy ] -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 64 až 68 °C.In an analogous manner, alkylation of d-5,7-dihydroxy-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with d-2-octyl methanesulfonate affords d-5-hydroxy-2-methyl-7- [2- (R) 64-68 ° C; -octyloxy] -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline.

[«Id²⁵ = +110,2° (c = 1,0, chloroform), a alkylací d,l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu mesylátem d,l-5-fenyl-2-pentanolu d,l-4-hydroxy-7-(5241464[Α] ²⁵ D = + 110.2 ° (c = 1.0, chloroform), and alkylation of d, l-5,7-dihydroxy-2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline with mesylate d, l-5-phenyl-2-pentanol d, l-4-hydroxy-7- (5241464

-fenyl-2-pentyloxy )-2-propyl-4-oxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin, m/e == 367 (m⁺).(phenyl-2-pentyloxy) -2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, m / e = = 367 (m ⁺ ).

Příklad 20 d,l-formyl-5-hydroxy -3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 20 d, 1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

K natriumhydridu (72 g, 3,0 moly, získán promytím 144 g 50% naíriumhydridu třikrát vždy 500 ml hexanu) se za intenzivního míchání přikape roztok 195 g (cca 0,58 molu) . d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 1140 g (14,6 molu) mravenčenu ethylnatého. Zhruba po 1,5 hodině, kdy jsou přidány 2/3 roztoku v mravenčanu ethylnatém, se přidávání přeruší, aby odeznělo silné pěnění. Přidá se 600 ml diethyletheru a směs se před přidáním zbývajícího roztoku v mravenčanu ethylnatém 15 minut míchá. Po skončeném přidáváni se přidá 600 ml diethyletheru, reakční směs se ještě 10 minut míchá, načež se vylije do 2 litrů vody s ledem. Po okyselení 10% kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 se fáze oddělí a vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 2 litry ethylacetátu. Organické roztoky se spojí, postupně se promyjí nejprve dvakrát vždy 2 litry vody a pak jednou 1 litrem roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření se získá 231 g Červenohnědého olejovitého produktu, který se používá bez dalšího¹ čištění.To the sodium hydride (72 g, 3.0 moles, obtained by washing 144 g of 50% sodium hydride three times with 500 ml each of hexane), a solution of 195 g (about 0.58 mol) was added dropwise with vigorous stirring. d, 1-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in 1140 g (14.6 mol) of ethyl formate. After about 1.5 hours, when 2/3 of the solution in ethyl formate is added, the addition is discontinued to remove the foaming. 600 ml of diethyl ether are added and the mixture is stirred for 15 minutes before adding the remaining solution in ethyl formate. After the addition was complete, 600 mL of diethyl ether was added, the reaction mixture was stirred for 10 minutes, then poured into 2 L of ice-water. After acidification to pH 1 with 10% hydrochloric acid, the phases are separated and the aqueous phase is extracted twice with 2 liters of ethyl acetate each time. The organic solutions were combined, washed successively twice with 2 liters of water each time, then once with 1 liter of sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. Evaporation gave 231 g reddish brown oily product which was used without further purification ^1.

. R_f = 0.1 až 0,5 (desky s tenkou vrstvou silikagelu, směs stejných dílů benzenu a etheru jako rozpouštědlový systém).. R _f = 0.1 to 0.5 (thin layer plate of silica gel, the mixture of equal parts of benzene and ether as the solvent system).

Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- [ 5-fenyl-2-pentyloxy) -2-pr opyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-fenyl-2-pentyloxy ] -2-propyl-4-o«o-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se používá v dalších příkladech bez jakéhokoli dalšího zpracování.In an analogous manner, d, l-5-hydroxy-7- [5-phenyl-2-pentyloxy) -2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is converted to d, l-formyl-5. hydroxy-3-hydroxymethylene-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, which is used in the other examples without any further processing.

Příklad 21 d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-teírahydrochinolinExample 21 d, l-1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline

K 18,2 (0,38 molu] natriumhydridu (získaného promytím 50% disperze natriumhydridu v minerálním oleji pentanem) so během 0,5 hodiny přikape roztok 11,1 g (0,038 molu) d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-( 2-heptyloxy )-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu ve 110 g (1,48 molu) mravenčanu ethylnatého, přičemž dojde k exoterrnní reakci spojené s bouřlivým vývojem vodíku a k vzniku žluté sraženiny. Reakční směs se ochladí, přidá se k ní 750 ml etheru, výsledná směs se 3 hodiny zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí na 0°C a neutralizuje se přidáním 400 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové. Etherová vrstva se oddělí a vodná fáze se extrahuje-dvakrát vždy 150 ml etheru. Etherické extrakty se spojí, postupně se promyjí dvakrát vždy 100 ml nasyceného roztoku kyselého uhličitanu sodného a jednou 150 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se, čímž se získá .10,8 g oranžového pěnovitého produktu. Dalších 2,3 g produktu se získá okyselením roztoků kyselého uhličitanu sodného z promývání koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a následující extrakcí kyselého roztoku dvakrát vždy 100 ml etheru. Etherické extrakty se pak spojí,' vysuší se a po zahuštění poskytnou 2,3 g produktu. Celkový výtěžek činíTo 18.2 (0.38 mol) sodium hydride (obtained by washing the 50% dispersion of sodium hydride in mineral oil with pentane) was added dropwise a solution of 11.1 g (0.038 mol) d, 1-5-hydroxy-2-methyl over 0.5 hour. -7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in 110 g (1.48 mol) of ethyl formate, resulting in an exothermic reaction associated with the vigorous evolution of hydrogen and the formation of a yellow precipitate. The mixture was cooled, 750 ml of ether was added, the resulting mixture was heated to reflux for 3 hours with stirring, then cooled to 0 ° C and neutralized by addition of 400 ml of 1 N hydrochloric acid. The ethereal extracts are combined, washed successively with 2 x 100 ml of saturated sodium bicarbonate solution and once with 150 ml of sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated to give .10.8. g of orange foams An additional 2.3 g of the product is obtained by acidifying the sodium bicarbonate solutions from washing with concentrated hydrochloric acid followed by extraction of the acidic solution twice with 100 ml of ether each time. The ether extracts were combined, dried and concentrated to give 2.3 g of product. The total yield is

13,1 g. Produkt se používá k další reakci bez jakéhokoli dalšího zpracování.13.1 g. The product is used for the next reaction without any further treatment.

1H NMR (60 MHz) β (ppm):1 H NMR (60 MHz)? (Ppm):

12,27 (šs, 1H, ArOH),12.27 (bs, 1H, ArOH),

8,8 až 11,9 (m, 1H, -COH),8.8 to 11.9 (m, 1H, -COH);

8,73 (s, 1H, N—CHO),8.73 (s, 1H, N - CHO),

7,41 (s, 1H, =CH),7.41 (s, 1H, .dbd.CH),

6,32 (s, 2H, aromatické vodíky),6.32 (s, 2H, aromatic hydrogen),

5.52 (q, 1H, —CH—N),5.52 (q, 1H, - CH - N),

4,18 až 4,77 (rn, 1H, —O—CH),4.18 to 4.77 (m, 1H, -O-CH),

0,6 až 2,08 (m, 17H, CHs—C—CsHii a0.6 to 2.08 (m, 17H, CH3-C5-C8H11a)

CHs—C—N).CH2-C-N).

Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-f enyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-íetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-(5-fenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, iH NMR (60 MHz) $ (PPm):In an analogous manner, d, l-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is converted to d, l-formyl-5 -hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1 H NMR (60 MHz) δ (PPm):

12,22 (šs, 1H, ArOH),12.22 (bs, 1H, ArOH),

8,8 až 11,6 (1H, =COH),8.8 to 11.6 (1H, = COH),

8,64 (s, 1H, —CHO),8.64 (s, 1H, -CHO),

7,21 (šs, rameno při 7,30, 6H, aromatické vodíky a =CH),7.21 (bs, arm at 7.30, 6H, aromatic hydrogen a = CH),

6,23 a 6,17 (dva dublety po 1H, J = 2 Hz, meta-vodíky),6.23 and 6.17 (two doublets each of 1H, J = 2 Hz, meta-hydrogens),

5,42 (šq, 1H, N—CH1,5.42 (bq, 1H, N - CH 1,

4,18 až 4,70 (m, 1H, —OCH),4.18 to 4.70 (m, 1H, -OCH),

2,4 až 3,0 (m, 2H, Ar—CHs.),2.4 to 3.0 (m, 2H, Ar - CH3),

1.53 až 2,0 [m, 4H, — (CHž)₂—),1.53 to 2.0 [m, 4H, - (CH2) ₂ -),

1,29 (překrývající se dublety, 6H,1.29 (overlapping doublets, 6H,

CHs—C—N a CHs—C—Q.CHs — C — N and CHs — C — Q.

Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5 hyroxy-3-hydroxymetb.yIen-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě oleje,In an analogous manner, 1,1,1-5-hydroxy-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is converted to 1,1,1-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-7. - (2-heptyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline as an oil,

1H NMR (60 MHz) S (PPm):1 H NMR (60 MHz) δ (PPm):

12,1 (šs, 1H, fenolický vodík),12.1 (bs, 1H, phenolic hydrogen),

8,8 (s, 1H, -N-CHO),8.8 (s, 1H, -N-CHO);

8.1 (s, 1H),8.1 (s. 1H).

7.3 (s, 1H),7.3 (s. 1H).

6.1 (s, 2H, aromatické vodíky),6.1 (s, 2H, aromatic hydrogen),

4.5 (šs, 2H, — CHz—),4.5 (bs, 2H, - CH2 -),

4.2 až 4,8 (m, —O—CHž—),4.2 to 4.8 (m, -O-CH2),

2,0 až 0,7 (zbývající protony).2.0 to 0.7 (remaining protons).

Analogickým způsobem se d,l-5-hydroxy-7- (5-fenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin převede na d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-fenyl-2-pentyloxy)-4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin, *H NMR (60 MHz) δ (PPm):In an analogous manner, d, l-5-hydroxy-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline is converted to d, l-formyl-5-hydroxy-3- hydroxymethylene-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1 H NMR (60 MHz) δ (PPm):

12,4 (šs, 1H, fenolický vodík),12.4 (bs, 1H, phenolic hydrogen),

8.5 (s, 1H, CHO),8.5 (s. 1H, CHO).

7.2 (m, 6H, aromatické vodíky a =CH—),7.2 (m, 6H, aromatic hydrogen a = CH-),

6.2 (m, 2H, aromatické vodíky),6.2 (m, 2H, aromatic hydrogen),

4.5 (s, 2H, —CH2—),4.5 (s, 2H, -CH 2 -),

4.4 (m, 1H, —CH—CH3),4.4 (m, 1H, - CH - CH 3),

2.6 (št, 2H, —CHa—),2.6 (bt, 2H, —CHa—),

1.7 (m, 5H, zbývající protony),1.7 (m, 5H, remaining protons),

1.3 (d, 3H, — CH—CH?, J = 6 Hz).1.3 (d, 3H, -CH 2 -CH 2, J = 6 Hz).

Analogickým způsobem se rovněž d,l-5-hydroxy-2-mehyl-7-(4-f enylbutyloxy )-4-oxo-l,2.3,41etrahydrochinolin převede na .d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7- (4-f enylbutoxy) -4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin tající po krystalizací z hexanu při 132 až 135 °C. Po překrystalování z horkého methanolu se získá analytický vzorek tající při 131 až 132 °C.Analogously, d, l-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-phenylbutyloxy) -4-oxo-1,2,3,41-tetrahydroquinoline is also converted to d, 11-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene -2-methyl-7- (4-phenylbutoxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline melting after crystallization from hexane at 132-135 ° C. Recrystallization from hot methanol gave an analytical sample melting at 131-132 ° C.

Analýza: pro< C22H23O5N vypočteno:Analysis calculated for <C22H23O5N:

69.27 % C, 6,08 % H, 3,67 % N, nalezeno:69.27% C, 6.08% H, 3.67% N, found:

69,25 % C, 5,88 % H, 3,88 % N. m/e = 381 (m⁺), % NMR (60 MHz) δ ™_c ^sl3 (PPm):69.25% C, 5.88% H, 3.88% N. m / e = 381 (m ⁺ ),% NMR (60 MHz) δ ™ _c ^with 13 (PPm):

OHOH

ZOF

12,4 až 13,6 (m, 1H, = ),12.4 to 13.6 (m, 1H, =)

12,26 (s, 1H, 5-OH),12.26 (s, 1H, 5-OH);

8,62 [s, 1H, — C(=O) —H],8.62 [s, 1H, - C (= O) - H],

HH

Z cca 7,18 až 7,48 (m, 1H, = ),Z, about 7.18 to 7.48 (m, 1H, =),

7.27 (s, 5H, CsHs),7.27 (s, 5H, C 5 H 5),

6.26 (šs, 2H, meta-vodíky),6.26 (bs, 2H, meta-hydrogens),

5,46 (q, 1H, CH—N),5.46 (q, 1H, CH - N),

3,82 až 4,23 (m, 3H, —CH2—OJ,3.82 to 4.23 (m, 3H, —CH2 —O,

2,49 až 2,80 (m, 3H, ArCHz),2.49 to 2.80 (m, 3H, ArCH 2),

1,67 až 2,02 [m, 4H, — (CH2)2),1.67 to 2.02 (m, 4H, - (CH 2) 2),

1.27 (d, 3H, CH3).1.27 (d, 3H, CH 3).

Příklad 22 d, 1- 1-f ormyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinExample 22 d, 1- 1-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3, 4-tetrahydroquinoline

K roztoku 229 g (cca 0,58 molu) d,l-l-formyl-3-hydroxymethylen-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 880 ml methanolu se v dusíkové atmosféře za míchání přidá 27,2 ml triethylaminu, pak se přidá 97,0 ml methylvinylketonu a směs se přes noc míchá při teplotě místnosti.To a solution of 229 g (about 0.58 mol) of d, 11-formyl-3-hydroxymethylene-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-1,2, 3,4-tetrahydroquinoline in 880 ml of methanol was added under stirring under nitrogen atmosphere with 27.2 ml of triethylamine, then 97.0 ml of methyl vinyl ketone was added and the mixture was stirred at room temperature overnight.

Po této době je reakce ukončena a reakční směs je tvořena směsí titulní sloučeniny a d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7-(5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. K převedení diformylderivátu na titulní sloučeninu se provádějí následující akce:After this time, the reaction is complete and the reaction mixture is a mixture of the title compound ad, 11,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- ( 3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline. The following actions were performed to convert the diformyl derivative to the title compound:

Reakční směs se zředí 6 litry vody, promyje se postupně čtyřikrát vždy 1700 ml 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Zahuštěním roztoku se získá 238 g červenohnědého olejovitého zbytku, který se rozpustí v 1 920 ml methanolu. Roztok se ochladí na 0°C, přidá se k němu 21,2 g uhličitanu draselného, směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá, 18,7 g kyseliny octové. Methanol se odpaří za sníženého^ tlaku a olejovitý zbytek se 10 minut míchá s 2 litry vody a 2 litry ethylacetátu. Vodná fáze se oddělí, extrahuje se jednou 2 litry ethylacetátu, spojené ethylacetátové roztoky se promyjí dvakrát vždy 2 litry vody a jednou 2 litry roztoku chloridu sodného, a vysuší se síranem hořečnatým. Zahuštěním za sníženého tlaku a chromatografií koncentrátu na 1,8 kilogramu silikagelu se získá 15'9 g titulní sloučeniny.The reaction mixture is diluted with 6 liters of water, washed successively four times with 1700 ml of 10% aqueous sodium carbonate each time and once with 2 liters of sodium chloride solution each, and dried over magnesium sulfate. The solution was concentrated to give 238 g of a reddish-brown oily residue which was dissolved in 1920 ml of methanol. The solution was cooled to 0 ° C, treated with 21.2 g of potassium carbonate, stirred at 0 ° C for 3 hours, then 18.7 g of acetic acid was added. The methanol was evaporated under reduced pressure and the oily residue was stirred with 2 liters of water and 2 liters of ethyl acetate for 10 minutes. The aqueous phase is separated, extracted once with 2 liters of ethyl acetate, the combined ethyl acetate solutions are washed twice with 2 liters of water and once with 2 liters of sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure and chromatography of the concentrate on 1.8 kg of silica gel afforded 15.9 g of the title compound.

m/e = 437 (m⁺), % NMR (60 MHz] 5 CDC13 (Ppm):m / e = 437 (m ⁺ ),% NMR (60 MHz) δ CDCl 3 (Ppm):

12,7 (s, 1H, OH),12.7 (s, 1H, OH).

8,78 (šs, 1H, —CHO),8.78 (bs, 1H, —CHO),

7.22 (s, 5H, aromatické vodíky),7.22 (s, 5H, aromatic hydrogen),

6.22 (šs, 2H, meta-vodíky),6.22 (bs, 2H, meta-hydrogens),

2,12, 2,07 (s, 3H, —CHs—CO—),2.12, 2.07 (s, 3H, --CH2 --CO--),

1,31 (d, 3H, — CHs—C—O—),1.31 (d, 3H, --CH3 --C - O--),

1,57 až 5,23 (m, 13H, zbývající protony).1.57 to 5.23 (m, 13H, remaining protons).

Analogickým zpracováním 35 g (0,09 molu d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-2-methyl-7-( 4-f enylbutyloxy )-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se získá 22,7 g (60 %) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-f enylbutyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu o teplotě tání 101 až 103 °C. Po překrystalování z metha241464 nolu se získá analytický vzorek tající při 104 až 105 °C.By analogous treatment of 35 g (0.09 mol of d, 11-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (4-phenylbutyloxy) -4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline), 22.7 g (60%) of d, 11-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-phenylbutyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3 is obtained, M.p. 101-103 DEG C. Recrystallization from metha241464 nole gives an analytical sample melting at 104-105 ° C.

Analýza: pro CžsHžsOsN vypočteno:Calcd for C18H18O5N:

70,90 % C, 6,90 % H, 3,31 % N, nalezeno:% C, 70.90;% H, 6.90;% N, 3.31.

70, 77 % C, 6,81 % H, 3,46 % N.% H, 6.81;% N, 3.46.

Hl NMR (60 MHz) δ ™®,₃ (PPm):1 H NMR (60 MHz) δ ™ ®, ₃ (PPm):

12,88 (s, 1H, —OH),12.88 (s, 1H, --OH),

9.08 (šs, 1H, —CHO),9.08 (bs, 1H, —CHO),

7,29 (s, 5H, CsHs),7.29 (s, 5H, C 5 H 5),

6,25 (šs, 2H, meta-vodíky),6.25 (bs, 2H, meta-hydrogens),

4,88 až 5,43 (m, 1H, -CHN),4.88 to 5.43 (m, 1H, --CHN),

3,86 až 4,21 (m, 2H, — CHs—O—), cca 2,49 až 3,02 [m, 7H, ArCHz, _(CH2)2-Cp=O)-, - CH—C(=O) ],3.86 to 4.21 (m, 2H, --CH3 --O--), about 2.49 to 3.02 [m, 7H, ArCH2, - (CH2) 2-Cp = O) -, -CH-C (= O)]

2,18 [s, 3H, CH3—C(=O)],2.18 [s, 3H, CH 3 -C (= O)],

1,68 až 2,03 [m, 4H, —(CHzJz— ],1.68 to 2.03 [m, 4H, - (CH2) -],

1,13 (d, 3H, CHs). m/e = 423 (m+).1.13 (d, 3H, CH 3). m / e = 423 (m &lt; + &gt;).

Obdobně se rovněž z d,l-l-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylen-7- (5-f enyl-2-pentyloxy)-2-propyl-4-oxo-l,2,'3,4-tetrahydrochinolinu získá d,l-l-řormyl-5-hydroxy-7-(5-f enyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin, který se používá jako takový.Similarly, d, 11-formyl-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -2-propyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline also yields d. 11-methyl-5-hydroxy-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline, which is used as such.

P ř í k 1 a d 23 d-,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo'-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolin a d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-niethyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl j -1,2,3,4-tetrahydrochinolin •K-roztoku 13,1 g (37,7 mmolu) d,l-5-hydroxýr3rhydroxymethylen-2-niethyl-7-(2rheptyloxy) 4-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 56 ml methanolu a 5,52 mg (68 mmolů) methylvinylketonu se přidá 1,3 ml ((9,3 mmolu) triethylaminu. Směs se 18 hodin míchá v dusíkové atmosféře při teplotě místnosti, načež se zředí 550 ml etheru. Roztok se promyje nejprve čtyřikrát vždy 60 ml 10% vodného roztoku kyselého uhličitanu sodného a pak jednou 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a ether se odpaří. Získá, se 16 g tmavého olejovitého odparku, který se rozpustí v minimálním objemu benzenu a roztok se nanese na sloupec 500 g silikagélu. Sloupec se promyje stejným objemem benzenu jako je objem sloupce, načež se eluce provádí 15% etherem v benzenu. Jakmile se ze sloupce začne vymývat první barevný pás, odebírají se frakce po 100 ml. Frakce 5 až 13 se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se z nich získá 8,7 g žlutého olejovl46 tého d,l-l,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy j -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinolinu.EXAMPLE 23 d-, 11-Formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4 -tetrahydroquinoline and 1,1,1,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline • K- of a solution of 13.1 g (37.7 mmol) of d, 1-5-hydroxy-3-hydroxymethylene-2-methyl-7- (2-heptyloxy) 4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline in 56 ml of methanol and 5.52 mg (68 mmol) of methyl vinyl ketone was added 1.3 ml (9.3 mmol) of triethylamine, stirred for 18 hours at room temperature under nitrogen, diluted with 550 ml of ether, and the solution was washed four times with 60 ml of 10% aq. sodium bicarbonate solution and then once with 100 ml sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and ether evaporated to give 16 g of a dark oily residue which was dissolved in a minimum volume of benzene and applied to a column of 500 g of silica gel. wash with the same volume of benzene as that of the column and then wash elution is carried out with 15% ether in benzene and 100 ml fractions are collected as soon as the first color band is eluted from the column. Fractions 5 to 13 were combined and concentrated under reduced pressure to give 8.7 g of a yellow, oily, 1,1,3,3-diformyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo- 3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline.

Sloupec se dále vymývá 15% etherem v benzenu. Frakce 19 až 37 se spojí a po zahuštění za sníženého tlaku se z nich získáThe column was further eluted with 15% ether in benzene. Fractions 19 to 37 are combined and concentrated under reduced pressure to give a solid

4,6 g olejovitého d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy)-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Další monoformylovaný produkt se získá následovně:4.6 g of oily d, l-1-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline. Another monoformylated product is obtained as follows:

g diformylovaného derivátu se spolu s 200 mg uhličitanu draselného ve 25 ml methanolu 2 hodiny míchá při teplotě 0 °C, načež se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v etheru. Suspenze se zfiltruje, filtrát se zahustí a zbytek se roztřepe mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, vodná fáze se okyselí 10% kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Spojené etherické extrakty se postupně promyjí nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří, čímž se získá další monoformylderivát.g of the diformylated derivative was stirred with 200 mg of potassium carbonate in 25 ml of methanol for 2 hours at 0 ° C, then the solvent was removed in vacuo and the residue was suspended in ether. The suspension is filtered, the filtrate is concentrated and the residue is partitioned between ether and water. The organic layer was separated, the aqueous phase acidified with 10% hydrochloric acid and extracted with ether. The combined ether extracts were washed successively with saturated sodium bicarbonate solution and brine, dried (MgSO 4) and evaporated to afford additional monoformyl derivative.

Monoformylderivát má následující NMR spektrum:The monoformyl derivative has the following NMR spectrum:

^JH NMR (60 MHz) á ™_c ^sl3 (ppm): ^LH NMR (60 MHz)? _C ^with L3 ™ (ppm)

12,73 (s, 1H, ArOH),12.73 (s, 1H, ArOH).

8,87 (s, 1H, N—CHO),8.87 (s, 1H, N - CHO),

6,12 (s, 2H, aromatické vodíky),6.12 (s, 2H, aromatic hydrogen),

4,78 až 5,50 (m, 1H, N—CH),4.78 to 5.50 (m, 1H, N-CH),

4,11 až 4,72 (m. 1H, —O—CH),4.11 to 4.72 (m, 1H, --O - CH),

2,21 [s, 3H, CH3—C(=O) —],2.21 [s, 3H, CH 3 -C (= O) -],

0,63 až 3,12 (m, 22H. zbývající vodíky).0.63 to 3.12 (m, 22H, remaining hydrogen).

Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared in an analogous manner from the appropriate reactants:

d,l-l-f ormyl-5-hydroxy-7 (2-heptyloxy) -4-ΟΧΟ-3-(3-oxobutyl j-1,2,3,4-tetrahydrochinolin ve formě oleje,d, l-1-formyl-5-hydroxy-7 (2-heptyloxy) -4-ΟΧΟ-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline as an oil,

Ή NMR (60 MHzJÓ ™ (PPm):Ή NMR (60 MHzJO ™ (PPm)):

12.8 (s, 1H, fenolický vodík),12.8 (s, 1H, phenolic hydrogen),

8,7 (s, 1H, N-CHO),8.7 (s, 1H, N-CHO).

6.1 (s, 2H, aromatické vodíky),6.1 (s, 2H, aromatic hydrogen),

4.1 až 4,6 (m, 1H, —O—CH),4.1 to 4.6 (m, 1H, -O-CH),

4.1 (d, 2H, J = 5 Hz, —CHž—j,4.1 (d, 2H, J = 5Hz, —CH2 — j,

2,3 až 3,0 [m, 3H, CHž a CH—(=C)J,2.3 to 3.0 [m, 3H, CH2 and CH - (= C) J,

2.2 [s, 3H, —C(=O)—CH3],2.2 [s, 3H, —C (= O) —CH3],

2.3 až 0,7 (zbývající protony), d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy j ~4-oxo-3- (3-oxobutyl j -1,2,3,4’tetrahydrochinolin, ^XH NMR (60 MHz) δ ™j_l3 (ppm):2.3 to 0.7 (remaining protons), d, 11-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1 , 2,3,4'tetrahydrochinolin ^X H NMR (60 MHz) δ ™ j _L3 (ppm):

12,68 (s, 1H, —OH),12.68 (s, 1H, --OH),

8,82 [šs, 1H, — C(O)H),8.82 [bs, 1H, - C (O) H),

7,20 (Šs, 5H, CsHs,7.20 (Ss, 5H, CsHs,

6,18 (šs, 2H, aromatické vodíky),6.18 (bs, 2H, aromatic hydrogens),

4,78 až 5,34 (m, 1H, —N—CH),4.78 to 5.34 (m, 1H, —N — CH),

4,18 až 4,68 (m, 1H, —O—CH),4.18 to 4.68 (m, 1H, -O-CH),

2,17 [s, 3H, -C(O)CH₃],2.17 [s, 3H, -C (O) CH _3]

1,30 (d, 3H, —O—C—CHs),1.30 (d, 3H, —O — C — CH3),

1,12 (d, 3H, — N—C—CHs),1.12 (d, 3H, --N - C - CH 3),

1,4 až 3,1 (m, 11H, zbývající vodíky), d,l-l-f ormyl-5-hydroxy-7- (5-fenyl-2-pentyloxy-4-oxo-3- (3-oxobutyl)-1,2,3,4-tetrahydrochin-olln, m/e = 423 (m⁺).1.4 to 3.1 (m, 11H, remaining hydrogen), d, 11-formyl-5-hydroxy-7- (5-phenyl-2-pentyloxy-4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1, 2,3,4-tetrahydroquinoline, m / e = 423 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Při všech těchto přípravách se jako vedlejší produkt získá vždy odpovídající 1,3-diformylderivát.In all these preparations, the corresponding 1,3-diformyl derivative is always obtained as a by-product.

Příklad 24 d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onExample 24 d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-6,3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinolin-9 (8H) -one

Roztok 174 g (0,398 molu) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-f enyl-2-pentyloxy )-4-oxo-3-( 3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu v 5,9 litru .2 N methanolického hydroxidu draselného- a 5,9 litru methanolu se v dusíkové atmosféře přes noc zahřívá za míchání k varu pod zpětným chladičem, výsledný roztok se pak ochladí a během 15 minut se k němu za mícháni přikape 708 g kyseliny octové. Získaný roztok se zahustí na rotační odparce ve vakuu vodní vývěvy na polotuhý odparek, který se odfiltruje a promyje se nejprve vodou k odstranění octanu draselného a pak se promývá ethylacetátem až do odstranění všech stop černého dehto vitého materiálu. Získá se 68 g (44 °/o) žluté pevné látky o teplotě tání 188 až 190° Celsia. Překrystalováním z horkého ethylacetátu se získá čistý produkt o teplotě tání 194 až 195 °C.A solution of 174 g (0.398 mol) of d, 11-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (5-phenyl-2-pentyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2, 3,4-tetrahydroquinoline in 5.9 liters of 2 N methanolic potassium hydroxide and 5.9 liters of methanol are heated under reflux overnight under nitrogen, the resulting solution is then cooled and stirred for 15 minutes. 708 g of acetic acid are added dropwise with stirring. The solution obtained is concentrated on a rotary evaporator under a water pump vacuum to a semi-solid residue which is filtered off and washed first with water to remove potassium acetate and then washed with ethyl acetate until all traces of black tarry material are removed. 68 g (44%) of a yellow solid are obtained, m.p. 188-190 ° C. Recrystallization from hot ethyl acetate gave pure product, m.p. 194-195 ° C.

m/e = 391 (m⁺).m / e = 391 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Analýza: pro C25H29O3N vypočteno:Calcd for C25H29O3N:

76,09 % C, 7,47 °/o H, 3,58 % N, nalezeno-:76.09% C, 7.47 ° / o H, 3.58% N, found-:

76,43 % C, 7,48 % H, 3,58 % N.H, 7.48; N, 3.58.

¹H NMR (60 MHz] <$™^s [100 mg rozpuštěno v 0,3 ml CD3OD a 0,3 ml CD3S(O)CD3] (PPm): ¹ H NMR (60 MHz) <$ ™ ^s [100 mg dissolved in 0.3 ml CD3OD and 0.3 ml CD3S (O) CD3] (PPm):

7,21 (s, 5H, aromatické vodíky),7.21 (s, 5H, aromatic hydrogen),

5,80 (s, 2H, meta-vodíky),5.80 (s, 2H, meta-hydrogens),

1,20 (d, 6H, CH3—CHO a CH3—CH—N).1.20 (d, 6H, CH 3 - CHO and CH 3 - CH - N).

Z matečných louhů se po odpaření získá malé množství odpovídajícího axiálního methylderivátu, který se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi stejných dílů benzenu a etheru jako elučního činidla. Po- -odpaření aluátu a překrys48 talování odparku ze směsi etheru a hexanu (1:1) se získá analyticky čistý produkt tající při 225 až 228 °C.A small amount of the corresponding axial methyl derivative is obtained from the mother liquors after evaporation which is purified by silica gel column chromatography using a mixture of equal parts of benzene and ether as eluent. Evaporation of the aluate and recrystallization of the residue from ether / hexane (1: 1) gave an analytically pure product, melting at 225-228 ° C.

Hodnota Rf tohoto materiálu při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 2,5 % methanolu v etheru jako rozpouštědlového systému (detekce stálou modří) činí 0,34. θβ-methylderivát má R_f = 0,41. m/e = 391 (m⁺).The Rf value of this material in silica gel thin layer chromatography using 2.5% methanol in ether as the solvent system (solid blue detection) was 0.34. The β-methyl derivative has R _f = 0.41. m / e = 391 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

¹H NMR (60 MHz) ó^TMS [100 mg rozpuštěno v 0,3 ml CD3OD a 0,3 ml CDsS(Ó)CD3] (PPm): ¹ H NMR (60 MHz) δ ^TMS [100 mg dissolved in 0.3 mL CD 3 OD and 0.3 mL CD 3 S (δ) CD 3] (PPm):

7,19 (s, 5H, aromatické vodíky),7.19 (s, 5H, aromatic hydrogen),

5,75 (s, 2H, meta-vodíky),5.75 (s, 2H, meta-hydrogens),

1,21 (d, 3H, CHs—CHO—),1.21 (d, 3H, CH2-CHO),

0,95 (d, 3H, CH3—CH—N).0.95 (d, 3H, CH 3 - CH - N).

Analogickým zpracováním 22 g d.l-l-f-ormyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-feny lbutoxy)-4-OXO-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydrochinolinu se získá 17,1 g (87 °/o) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6jS-methyl-3- (4-f enylbutylo-xy) benzo [ c ] chinolin-9 (8H) -onu o teplotě tání 222 až 224 °C. Analytický vzorek produktu se získá překrystalováním z methanolu a taje při 224 až 225 °C. Analýza: pro C214H27Q3N vypočteno:An analogous treatment of 22 g of dl-1H-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (4-phenylbutoxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydroquinoline gives 17.1 g (87%) d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-6S-methyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [c] quinolin-9 ( 222 DEG-224 DEG. An analytical sample of the product was obtained by recrystallization from methanol and melted at 224-225 ° C. For C214H27Q3N, calculated:

76,36 % C, 7,21 % H, 3,71 % N, nalezeno:% C, 76.36;% H, 7.21;% N, 3.71.

76,03 1% C, 7,08 0/0 H, 3,68 % N.% H, 7.08;% N, 3.68.

^XH NMR (60 MHz) [směs (CDsJaSO a CD3OD v poměru 1 :1) (ppm): ¹ H NMR (60 MHz) [1: 1 (CD 3 JSO 2 and CD 3 OD) (ppm):

1,24 (d, 3H, 6,/3-CH₃), m/e = 377 (m⁺).1.24 (d, 3H, _6/3-CH3); m / e = 377 (M ^+).

Odpařením matečných louhů se získá 2,8 gramu produktu tajícího- při 185 až 195 °C, který je podle NMR spektroskopie tvořen směsí 6/3-methylderivátu (cca 40 %) a d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6a-ihethyl-3- (4-f enylbutylo-xy) benzo [ c ] chinolin-9(8H)-onu, *H NMR (60 MHz) [směs (CD3)2SO a CĎ3OD v poměru 1:1] (ppm):Evaporation of the mother liquors afforded 2.8 g of product melting at 185-195 ° C, which, according to NMR spectroscopy, was a mixture of 6/3-methyl derivative (ca. 40%) and 1,1,1,6,6a, 7-tetrahydro- 1-hydroxy-6? -ethyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [c] quinolin-9 (8H) -one, 1 H NMR (60 MHz) [mixture of (CD 3) 2 SO and CD 3 OD in 1: 1] [ppm]:

1,24 (d, 1,2H, 6/3-CHs),1.24 (d, 1.2H, 6/3-CH3),

0,95 (d, 1,8H, 6af-CH3).0.95 (d, 1.8H, 6af-CH3).

Příklad 25 d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptylo-xy )benzo [cjchinolin-9[8H)-onK roztoku 4,5 g (11,5 mmolu) d,l-l-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy )-4-oxo-3- (3-oxobutyl )-1,2,3,4-tetrahydro49 chinolinu ve 150 ml. methanolu se přidá 150 mililitrů 2 N měthanolického roztoku hydroxidu draselného. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se v dusíkové atmosféře 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Tmavočervená reakční směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, neutralizuje se kyselinou octovou a zahustí se za sníženého tlaku na -objem cca 100 ml. Koncentrát se zředí 400 ml vody, vyloučený hnědočervený pevný materiál se odfiltruje a po promyíí vodou se vysuší. Získá se 6 g surového produktu, který se trituruje nejprve s etherem a pak s methanolem. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,96 g produktu o teplotě tání 223 až 229 °C, který po překrystalování· z horkého methanolu poskytne krystalický produkt tající při 235 až 237° Celsia.Example 25 d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [quinolin-9 [8H] -one solution 4.5 g (11.5 mmol) d, 11-formyl-5-hydroxy-2-methyl-7- (2-heptyloxy) -4-oxo-3- (3-oxobutyl) -1,2,3,4-tetrahydro-49 quinoline in 150 ml. 150 ml of 2 N methanolic potassium hydroxide solution are added. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then refluxed under nitrogen for 20 hours. The dark red reaction mixture was allowed to cool to room temperature, neutralized with acetic acid, and concentrated under reduced pressure to about 100 mL. The concentrate is diluted with 400 ml of water, the precipitated brown-red solid is filtered off and washed with water and dried. 6 g of crude product are obtained, which is triturated first with ether and then with methanol. After filtration and drying, 1.96 g of product, m.p. 223 DEG-229 DEG C. are obtained, which, after recrystallization from hot methanol, yields a crystalline product melting at 235 DEG-237 DEG.

Analýza: pro C21H29O3N vypočteno:For C21H29O3N, calculated:

73,43 % C, 8,5.1 % H, 4,08 % N, nalezeno:% C, 73.43;% H, 8.5.1;% N, 4.08.

73,22 % C, 8,30 % B> 4,11 ψο N,73.22% C, 8.30% B> 4.11 Nο N,

Další materiál se získá tak, že se odpaří všechny matečné louhy a vodný roztok, z něhož byl izolován hnědočervený surový produkt, se extrahuje chloroformem, načež se extrakt odpaří. Oba zbytky se spojí a vyčistí se chromatografii na sloupci silikagelu za použití etheru jako elučního činidla.Additional material was obtained by evaporating all mother liquors and extracting the aqueous solution from which the brown-red crude product was isolated, extracted with chloroform, and then extract. The two residues were combined and purified by silica gel column chromatography eluting with ether.

Analogickým způsobem se z příslušných reakčních složek získají následující sloučeniny:The following compounds are obtained in an analogous manner from the appropriate reactants:

d-1-5,6,6a,7-íetrahydro-l-hydroxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j benzo [ c ] chinolin-9(8H)-on tající po překrystalování z chloroformu při 170 až 173 °C, m/e = 377 (m⁺).d-1-5,6,6a, 7-Tetrahydro-1-hydroxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinolin-9 (8H) -one melting after recrystallization from chloroform at 170 to 173 [deg.] C., m / e = 377 (m ^&lt; ^{+ &gt;} ).

Analýza: pro- C24H27O3N vypočteno:For C24H27O3N calculated:

76,36 % C, 7,21 % H, 3,71 θ/ο N, nalezeno:% C, 76.36;% H, 7.21;% N / N, found:

76,38 % C, 7,21 % H, 3,85 % N.H, 7.21; N, 3.85.

d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo [ c 1 ch.inolin-9 (8H) -on o teplotě tání 208 až 209 °C, m/e = 329 (m+j.d, l-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (2-heptyloxy) benzo [c] quinolin-9 (8H) -one, m.p. 208 DEG-209 DEG C. m / m e = 329 (m + 1;

‘Analýza: pro C20H27O3N vypočteno:‘Analysis: calculated for C20H27O3N:

72,92 % C, 8,26 % H, 4,25 % N, nalezeno: ’72.92% C, 8.26% H, 4.25% N, found:

72,92 % C, 8,31 % H, 4,42 -% N.% H, 8.31;% N, 4.42.

d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3-(5-f enyl-2-pentyloxy) -6,6-propylbenzo [cjchinolin-9(8H)-on o teplotě tání 164 až 166° Celsia,d, l-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6,6-propylbenzo [quinolin-9 (8H) -one, m.p. 166 ° Celsius,

Analýza: pro C27H33O5N vypočteno:For C27H33O5N calculated:

77,29 % C, 7,93 % H, 3,34 % N, nalezeno:% C, 77.29;% H, 7.93;% N, 3.34.

76,97 % C, 7,98 % H, 3,41 % N.% C, 76.97;% H, 7.98;% N, 3.41.

l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (5- f eny 1-2-pentyloxy) -6/2-methýlbenzo [cjchmolin-9(8H)-on o teplotě tání 176 až 178° Celsia, [a]_D ²⁵ = —416,0° (c = 0,33, methanol), m/e = 391 (m+).1- 5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6 / 2-methylbenzo [quinolin-9 (8H) -one, m.p. 176-178 [Deg.] C., [[alpha]] _D &lt; ^{25 &gt}; = -416.0 [deg.] (C = 0.33, methanol), m / e = 391 (m &lt; + &gt;).

Analýza: pro C25-H29O3N vypočteno:Calcd for C25-H29O3N:

76,69 θ/ο C, 7,47 O/o H, 3,58 θ/ο N, nalezeno:76.69 θ / ο C, 7.47 θ / ο H, 3.58 θ / ο N, found:

76,32 % C, 7,36 % H, 3,33 θ/ο N.% C, 76.32;% H, 7.36;

d-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) -6^-methylbenzo [cjchinolin-9(8H)-on o teplotě tání 172 až 174° Celsia, [qs]d²⁵ = +412,9° (c = 1,0, methanol), m/e = 391 (m+).d-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6-methylbenzo [c] quinolin-9 (8H) -one, m.p. 172-174 ° C [α] ²⁵ D = + 412.9 ° (c = 1.0, methanol), m / e = 391 (m +).

Analýza: pro C25H23O3N vvDočteno:For C25H23O3N vv Calculated:

76,69 0/0 C, 7,47 «/₀ H, 3,58 % N, nalezeno:76.69 0/0 C, 7.47 «/ ₀ H, 3.58% N, found:

76,40 % C, 7,39 % H, 3,51 % N.H, 7.39; N, 3.51.

Analogickým způsobem se připraví r-ovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:In a similar manner, the following compounds are summarized:

SSÍiSSíSSEPS?? coNcoetxtx^TtiMcwa^Hacocow °^. ^*1 ’Ί '“L *! C7£ 00 CO rH' CO CO^ CD rd rd 00 O) CM O) CM CO 05SSÍiSSíSSEPS ?? coNcoetxtx ^ TtiMcwa ^ Hacocow ° ^. ^ * 1 ’'L *! C7? 00 CO? H? CO?? CD rd? D 00 O) CM O) CM CO 05

CD t> CO 00 OO CO b* 00 CO bx fr> CO t-* 00 CO Cf) t> CM ccf |>? CQ t-T of CO* Iff CO CO* r** t> tv tx tS 'tx ϋΐζΰΐ^ϋϊζϋϊζϋκζύκζϋιζϋϊζϋϊζ caCD t> CO 00 OO CO b * 00 CO bx fr> CO t - * 00 CO Cf) t> CM ccf |>? CQ t-T of CO * Iff CO CO * r ** t> tx tS 'tx ϋΐζΰΐ ^ ϋϊζϋϊζϋκζύκζϋιζϋϊζϋϊζ ca

N r—1 ca tí <N r — 1 c and t <

o tíabout you

CD +-JCD + -J

O tí.O ti.

>v> v

SX££^£d£tt<QTjifQD^coocoHo coinoco^cMCOM °r, *>. °°r, ^1—1 °^ί '“l °θ, cd o OWCsCOOCĎCDQ b> b«» CO 00 00 CO řs 00 co č> 00* CO bs oo CO CD tx* cm* ccf co* co c>* σΓ co Iff co* c^i^c^cxfrNt^řxtxtN,SX £ ^ d d t t t oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco oco ° ° r, ¹ - ¹ ° ^ ί '' l ° θ, cd o OWCsCOOCDCDQ b> b CO 00 00 CO 00 00 co> 00 00 * CO bs oo CO CD tx * cm * ccf co * co c> * σΓ co Iff co * c ^ i ^ c ^ cxfrNt ^ xtxtN,

OK SOKgOKgÓEZOKzdKáÓKZÓEZOEZ;OK SOKgOKgÓEZOKzdKáÓKZÓEZOEZ;

o tu tj oo here ie o

Ň >Ň>

O O O O o O trt O trt O O O to o it O trt O trt O to it 8 8 So Sat 8 8 8 8 8 8 8 8 K TO K TO K TO K TO W W ffi ffi K TO 8 8 O to O it 8 8 8 8 tM tM Š WITH 8 8 CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ

irtirt

K coK co

O •«Φ tóO • «Φ tó

ÍMÍM

O trt toO trt to

KTO

ΙΛΙΛ

O o>O o>

trt trt trt trt κtrt trt trt trt κ

to oto o

irtirt

NN

K oK o

cjcj

KTO

CJCJ

Ϊ oΪ o

trttrt

K to £K to £

TiTi

KTO

O to ffiO ffi

CO £CO £

TiTi

K oK o

toit

K <oK <o

OO

PSPS

TJI.E

K oK o

K čo £For what £

TiTi

K oK o

ΙόΙό

K <0K <0

T5T5

K oK o

á?and?

co %what%

TiTi

KTO

CJCJ

K cjK cj

KTO

CJ toCJ it

KTO

CJCJ

KTO

CJ ffiCJ ffi

CJCJ

KTO

CJCJ

I oI o

cowhat

KTO

CJCJ

I oI o

toit

CJCJ

KTO

CJCJ

KTO

CJCJ

KTO

CJCJ

K coK co

CJ trt wCJ trt w

cjcj

CJCJ

K to £K to £

TiTi

KTO

CJCJ

Legenda: a) 1-enantiomer; [«Jd²⁵ = —416,0° (c = 0,33, methanol)Legend: a) 1-enantiomer; [Α] ²⁵ D = -416.0 ° (c = 0.33, methanol)

b) d-enantiomer; [a]o²⁵ = +412,9° (c = 1,0, methanol)b) d-enantiomer; [α] D ²⁵ = + 412.9 ° (c = 1.0, methanol)

P ř í k 1 a d 26 d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoxy-6i/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9-(8H)-onEXAMPLE 26 d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-acetoxy-6H-3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinolin-9- (8H) -one

K roztoku 4,5 g (0,0115 mol) d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-l-hydroxy-6_l3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c ] chinolin-9 (8H) -onu ve 45 ml pyridinu se při teplotě místnosti za míchání přidá 45 ml acetanhydridu, výsledný roztok se 3,5 hodiny míchá a pak se vylije do 250 ml vody s ledem. Směs se extrahuje dvakrát vždy 250 ml diisopropyletheru, spojené extrakty se promyjí třikrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se za sníženého tlaku na žlutohnědě zbarvený olejovitý zbytek, který ztuhne ρο· poškrábání stěn nádoby skleněnou tyčinkou. Triturací pevného materiálu s n-heptanem se získá 2,0 g (výtěžek 40 %) 1-acetoxyderivátu, který po vyčištění překrystalováním ze směsi horkého chloroformu a n-hexanu (1:4) poskytne čistý ester o teplotě tání 138 až 140 ^CC. m/e = 433 (m+j.To a solution of 4.5 g (0.0115 mole) of d, 1-5,6,6a, _{7-tetrahydro-l-hydroxy-6} and 3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [ c] quinolin-9 (8H) -one in 45 ml of pyridine was added with stirring at room temperature with 45 ml of acetic anhydride, the resulting solution was stirred for 3.5 hours and then poured into 250 ml of ice water. The mixture is extracted twice with 250 ml of diisopropyl ether each time, the combined extracts are washed three times with 200 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure to a tan-brown oily residue which solidifies. Trituration of the solid with n-heptane gave 2.0 g (40% yield) of the 1-acetoxy derivative, which was purified by recrystallization from hot chloroform-n-hexane (1: 4) to give the pure ester, m.p. 138-140 ^° C. m / e = 433 (m + 1).

^XH NMR (60 MHz) S ™*₃ (ppm): ^X H NMR (60 MHz) S ™ * ₃ (ppm)

7.21 (široký s, 5H, aromatické protony],7.21 (broad s, 5H, aromatic protons),

6,62 (d, J = 1,5 Hz, IH, C=C—H],6.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H, C = C-H],

5,97 (d, J=3 Hz, IH, meta-Hj,5.97 (d, J = 3 Hz, 1H, meta-H3),

5,86 (d, J=3 Hz, IH, meta-H),5.86 (d, J = 3Hz, 1H, meta-H),

2,27 [s, 3H, CHs—C(=O) j,2.27 [s, 3H, CH2-C (= O)],

1.21 (d, J = 7 Hz, 6Ή, CH3—C—N, —CHs—C—0),1.21 (d, J = 7Hz, 6Ή, CH3 — C — N, —CH 2 —C — O),

1,49—4,51 (m, 14H, zbývající protony).1.49-4.51 (m, 14H, remaining protons).

Claims (1)

Způsob výroby nových benzo[c]chinolinů obecného vzorce IIIProcess for the preparation of the novel benzo [c] quinolines of the general formula III Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group, Ri představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo zbytek — (CH2)_Z—CeH5, v němž z je číslo o hodnotě 1 nebo 2,R1 represents a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyl group or a - (CH2) _Z- C6H5 radical in which z is a number of 1 or 2, Rs znamená atom vodíku, methylovou nebo ethylovou skupinu, vynalezuR 5 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group of the invention Z znamená alkylenovou skupinu nebo alkylenoxylovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku aZ represents an alkylene group or an alkyleneoxy group having 1 to 9 carbon atoms and W představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu, vyznačující se tím, že se na sloučeninu Obecného vzorce ve kterémW represents a hydrogen atom or a phenyl group, characterized in that it is a compound of the general formula in which Rl, Ri, Rs, Z a W mají význam jako v obecném vzorci'III aR 1, R 1, R 5, Z and W are as defined in formula III and R7 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu, působí anorganickou bází.R 7 represents a hydrogen atom or a formyl group, acting with an inorganic base.