CS241465B2 - Method of new benzo (c) quinolines production - Google Patents
Method of new benzo (c) quinolines production Download PDFInfo
- Publication number
- CS241465B2 CS241465B2 CS77543A CS54379A CS241465B2 CS 241465 B2 CS241465 B2 CS 241465B2 CS 77543 A CS77543 A CS 77543A CS 54379 A CS54379 A CS 54379A CS 241465 B2 CS241465 B2 CS 241465B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- methyl
- formula
- benzo
- hydroxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N benzo[h]quinoline Chemical compound C1=CN=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 WZJYKHNJTSNBHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- -1 butoxy, pentyloxy, hexyloxy Chemical group 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 3
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 3
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 8h-phenanthridin-9-one Chemical compound C1=CC=C2C3=CC(=O)CC=C3C=NC2=C1 AVJKBJAMKBIXDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 2
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSKODZLQHQSKOW-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,4a,6,10b-hexahydro-1h-benzo[c]chromene-1,9-diol Chemical class C1=C(O)C=C2C3C(O)CCCC3OCC2=C1 VSKODZLQHQSKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTPUTBXSOTTMJ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3-(5-phenylpentan-2-yloxy)-2H-phenanthridine Chemical compound CC1(CC=C2C3=C(C=NC2=C1)C=CC=C3)OC(C)CCCC1=CC=CC=C1 UWTPUTBXSOTTMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYDMMNBRAQERV-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydro-5h-phenanthridin-1-ol Chemical compound CC1(C)NC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 IYYDMMNBRAQERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 6,6,9-trimethyl-3-pentyl-7,8,9,10-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound CC1(C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C2C2=C1CCC(C)C2 NEBZNJDFIPBXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000608750 Arachis hypogaea Alpha-methyl-mannoside-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDXDHJWOSAEEH-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C3=C(C)C=C(OC(C)CCCCC)C=C3N=CC2=C1 Chemical compound C1=CC=C2C3=C(C)C=C(OC(C)CCCCC)C=C3N=CC2=C1 PIDXDHJWOSAEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMNQHSGFFSPNQ-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=C3CCCCC3NCC2C1 Chemical class C1CCC2=C3CCCCC3NCC2C1 CZMNQHSGFFSPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOULLZTIHGWCY-UHFFFAOYSA-N C=1C=C(C2=CC=CC=C2C=N2)C2=CC=1OC(C)(C)CCCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=C(C2=CC=CC=C2C=N2)C2=CC=1OC(C)(C)CCCC1=CC=CC=C1 AZOULLZTIHGWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004866 Hashish Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOO UIQWBVPFHHQZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N Tetracaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 PPWHTZKZQNXVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000771730 Tropidolaemus wagleri Waglerin-3 Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N azane;octadecanoic acid Chemical class [NH4+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O JPNZKPRONVOMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N delta8-THC Chemical compound C1C(C)=CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 HCAWPGARWVBULJ-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical class O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002312 hydrocarbylidene group Chemical group 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229930010796 primary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N salicylsulfuric acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O MOODSJOROWROTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002494 tetracaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
- C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
- C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/01—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis
- C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/10—Aza-phenanthrenes
- C07D221/12—Phenanthridines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5456—Arylalkanephosphonium compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových beiiz'o[c]chinolinů, zejména 1,9-dihydřoxyoktahydrobenzojc] chinolinů a jejich derivátů, které jsou užitečně jako činidla působící na centrální nervový systém, zvláště pak jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensiva u savců (včetně lidí], jako Činidla k léčbě glaukomu a jako diuretika, a dále meziproduktů pro přípravu těchto sloučenin.The invention relates to a process for the production of novel beiizo [c] quinolines, in particular 1,9-dihydroxyoctahydrobenzoyl] quinolines and derivatives thereof, which are useful as central nervous system agents, in particular as analgesics and tranquilizers, as hypotensive agents in mammals ( including humans], as agents for treating glaucoma and as diuretics, and intermediates for preparing these compounds.
Výše zmíněné účinné látky odpovídají obecnému vzorci IThe aforementioned active substances correspond to the general formula I
R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 . atomy uhlíku,R 4 represents a hydrogen atom or an alkyl group of 1 to 6. carbon atoms,
Ra a Re nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu aRa and Re are each independently hydrogen or methyl and
Z—W představuje aíkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylalkoxylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo· alkylenovou skupinu s 1 až 9 atomy uhlíku.Z-W is C 1 -C 7 alkoxy, C 4 -C 6 phenylalkoxy or C 1 -C 9 alkylene.
Alternativní nomenklatura pro sloučeniny popsané v tomto textu spočívá v nahrazení základu „benzo [cjchinolin“ základem „fenanthridin“. Tak je možno d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/J-hydroxy-6:j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin označit jako d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9(S-hydroxy-6)S-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) fenanthridin.An alternative nomenclature for the compounds described herein is to replace the "benzo [quinoline]" base with "phenanthridine". Thus, d, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9H-hydroxy-6,3-methyl-3- (5- Phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline labeled as d, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9 (S-hydroxy- 6) S-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) phenanthridine.
Přestože je běžně dostupná široká paleta analgetických činidel, pokračuje stále hledání nových a lepších činidel tohoto typu, která by bylo možno použít k tišení bolestí nejrozmanitějšího původu a jejichž použití by bylo· provázeno minimálními vedlejšími účinky. Nejčastěji používaná látka, kterou je aspirin, je prakticky bezcenná pro tlumení prudkých bolestí a je známo, že vyvolává různé nežádoucí vedlejší účinky. Jiná, účinnější analgetika, jako d-propoxyfen, ko241465 ve kterémAlthough a wide variety of analgesic agents are commercially available, there is a continuing search for new and improved agents of this type that can be used to alleviate pains of all kinds and with minimal side effects. The most commonly used substance, aspirin, is virtually worthless for the control of severe pain and is known to cause various unwanted side effects. Other, more potent analgesics, such as d-propoxyphene, ko241465 in which
Ri znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, dein a morfin, vyvolávají návyk. Je tedy evidentní potřeba lepších a silnějších analgeticky účinných činidel.R 1 represents a hydrogen atom or an acetyl group, deine and morphine, are addictive. Thus, there is a clear need for better and more potent analgesically active agents.
Analgetické vlastnosti S-nor-S/í-hydíOxyhexahydrokannabinolu a jiných látek kannabinoidní struktury, jako A8-tetrahydrokannabinolu a jeho primárního metabolitu, jímž je ll-hydroxy-AMetrahydrokannabinol, popsali Wilson a May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MÉDI 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475—476 (1974) a J. Med. Chem. 18, 700—703 (1975).The analgesic properties of S-nor-N-hydroxy-hexahydrocannabinol and other cannabinoid structures such as 8 8 -tetrahydrocannabinol and its primary metabolite, 11-hydroxy-AMetrahydrocannabinol, have been described by Wilson and May, Absts. Papers, Am. Chem. Soc., 168 Meet., MEDIA 11 (1974), J. Med. Chem. 17, 475-476 (1974) and J. Med. Chem. 18, 700-703 (1975).
V amerických patentových spisech číslo 3 507 885 a 3 636 058 jsou popsány různé 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyrany nesoucí v poloze 9 substituenty, jako je oxoskupina, hydrokarbylová skupina, hydroxylová skupina, atom chloru, hydrokarbylidenová skupina, a jejich meziprodukty.U.S. Patent Nos. 3,507,885 and 3,636,058 disclose various 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo [b, d] pyranes bearing substituents at the 9-position such as oxo, hydrocarbyl, hydroxyl, chlorine , a hydrocarbylidene group, and intermediates thereof.
V americkém patentovém spisu č. 3 649 650 je popsána série derivátů tetrahydro-6,6,9-trialkyI-6H dibenzo[b,d]pyranu nesoucích v poloze 1 ω-dialkylaminoalkoxylovou skupinu, které jsou účinné jako psychoterapeutická činidla.U.S. Pat. No. 3,649,650 discloses a series of tetrahydro-6,6,9-trialkyl-6H dibenzo [b, d] pyran derivatives bearing an ω-dialkylaminoalkoxy group at the 1-position which are effective as psychotherapeutic agents.
V DOS č. 2 451 9'34 jsou popsány 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrany a určité 1-acýlderiváty těchto látek nesoucí v poloze 3 alkylovou nebo alkylenovou skupinu, které jsou účinné jako hypotensiva, psychotropní, sedativní a analgetická činidla, Výchozí hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-ony, používané pro· přípravu shora uvedených sloučenin, pro které je uváděna stejná upotřebitelnost jako pro odpovídající 9-hydroxysloučeniny, jsou popsány v DOS č. 2 451 932.DOS No. 2,451,934 discloses 1,9-dihydroxyhexahydrodibenzo [b, d] pyranes and certain 1-acyl derivatives thereof having an alkyl or alkylene group in position 3, which are effective as hypotensives, psychotropic, sedative and analgesic agents The starting hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-ones used for the preparation of the above compounds for which the same applicability is claimed as for the corresponding 9-hydroxy compounds are disclosed in DOS No. 2,451,932.
Americký patentový spis č. 3 856 821 popisuje sérii 3-alkoxysubstituovaných dibenzo[b,djpyranů vykazujících antiarthritickou účinnost, protizánětlivou účinnost a účinnost na centrální nervový systém.U.S. Patent No. 3,856,821 discloses a series of 3-alkoxy-substituted dibenzo [b] dpyranes having antiarthritic, anti-inflammatory, and central nervous system activity.
Bergel a spol., J. Chem. Soc., 286—287 (1943) zkoumali náhradu pentylové skupiny v poloze 3 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo[b,d]pyran-l-olu různými alkoxyskupinami (butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a oktyloxyskupinouj a zjistili, že tato náhrada má za následek ztrátu biologického1 účinku. Tito autoři uvedli, že hexyloxyderivát vykazuje nepatrný účinek hašišového typu v dávkách 10 až 20 mg/kg. Zbývající ethery pak byly v dávkách do 20 mg/kg neúčinné.Bergel et al., J. Chem. Soc., 286-287 (1943) investigated the substitution of the pentyl group at the 3-position 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1- ol various alkoxy (butoxy, pentyloxy, hexyloxy and oktyloxyskupinouj and found that the substitution results in a loss of biological one effect. these authors reported that hexyloxyderivát has little effect hashish type in doses of 10-20 mg / kg. the remaining ethers were in doses up to 20 mg / kg ineffective.
V noyější studii provedli Loev a spol., J.In a more recent study, Loev et al., J.
Med. Chem., 18, 1200—1206 (1973) srovnání 7,8,9,10-tetrahydro-3-subst.-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [ b,d ] pyran-l-olů substituovaných v poloze 3 skupinou —OCH(CH3jC5Hn, —CH2CH(CH3)C5Hii nebo· —CH(CH3)C5Hu.Copper. Chem., 18, 1200-1206 (1973), comparison of 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituted-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1-ol substituted in position 3 by —OCH (CH3) C5H11, —CH2CH (CH3) C5H11 or —CH (CH3) C5Hu.
Sloučenina obsahující postranní etherový řetězec měla na centrální nervovou soustavu o 50 % nižší účinek než odpovídající sloučenina, ve které je alkylo.vý postranní řetězec napojen přímo na aromatické jádro (tedy ne přes atom kyslíku) a pětkrát vyšší účinnost než sloučenina, v níž je atom kyslíku nahrazen methylovou skupinou.A compound containing a side ether chain had a 50% lower central nervous system effect than a corresponding compound in which the alkyl side chain is attached directly to the aromatic nucleus (i.e., not through an oxygen atom) and five times more potent than the compound containing the atom oxygen was replaced by a methyl group.
Hoops a spol., J. Org. Chem., 23, 2 995 až 2 996 (1968) popsali přípravu 5-azaanalogu Ařa(10a,-tetrahydrokannabinolu, který je v této práci popsán jako 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-pentylfenanthridin, neudávají však pro tuto látku žádné použití. V knize „Psychomimetic Drugs“ (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970) uvádí Beil na str. 336, že tato sloučenina je, pokud jde o farmakologii zvířat, zcela inertní.Hoops et al., J. Org. Chem., 23, 2 995-2 996 (1968) described the preparation of 5-azaanalog Aα (10α, -tetrahydrocannabinol, which is described in this work as 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-5,6). 6,9-tetramethyl-3-n-pentylphenanthridine, however, they do not disclose any use for this substance, and in "Psychomimetic Drugs" (ed. Efron, Raven Press, New York, 1970), Beil, p. is completely inert with regard to animal pharmacology.
Hardman a spol., Proč. West. Pharmacol. Soc., 14, 14—20 (1971) se zmiňují o určité farmakologické účinnosti 7,8,9,10-tetrahydro-l-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylfenanthridinu [ 5-aza-A6a(10a,-tetrahydrokannabinoluj.Hardman et al., Proc. West. Pharmacol. Soc., 14, 14-20 (1971) mentions certain pharmacological activities of 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentylphenanthridine [5-aza-A] 6a (10a, -tetrahydrocannabinoluj.
V knize „Marijhana“ (vyd. Mechoulam, Academie Press, New York, 1973) uvádějí Mechoulam a Edery na str. 127, že větší strukturní změny v molekule tetrahydrokannabinolu mají pravděpodobně za následek hluboký pokles analgetické účinnosti.In "Marijhana," published by Mechoulam, Academic Press, New York, 1973, Mechoulam and Edery report on page 127 that major structural changes in the tetrahydrocannabinol molecule are likely to result in a profound decrease in analgesic efficacy.
Paton v Annual Review of Pharmacology,Paton in the Annual Review of Pharmacology,
15, 192 (1975) uvádí zobecnění vztahů mezi strukturou a účinností různých látek kannabinoidního typu. Pro účinnost látky kannabinoidního typu má rozhodující význam přítomnost geminálního dimethylu v pyranovém kruhu, přičemž náhrada dusíku v pyranovém kruhu kyslíkem má za následek ztrátu účinnosti.15, 192 (1975) provides a generalization of the structure-activity relationships of various cannabinoid-type agents. The presence of geminal dimethyl in the pyran ring is critical to the efficacy of the cannabinoid type, and replacement of nitrogen in the pyran ring with oxygen results in a loss of activity.
Nyní bylo zjištěno, že určité benzo[c]chinoliny, jmenovitě l,9-dihydrooktahydro-6H-benzo[c]chinoliny obecného vzorce I a 1-hydr oxyhexahydro-6H-benzo [ c ] chinolin-9(8H)-ony obecného vzorce II jsou použitelné jako látky ovlivňující centrální nervový systém, zejména jako analgetika a trankvilizační činidla, jako hypotensivní činidla, která nejsou narkotického charakteru a nehrozí u nich nebezpečí návyku, a především jako činidla k léčbě glaukomu / a jako diuretika. Vynález rovněž popisuje různé deriváty těchto sloučenin, použitelné jako dávkovači formy, a meziprodukty pro jejich přípravu. Výše zmíněné sloučeniny a jejich deriváty odpovídají obecným vzorcům I, II a III, uvedeným dále. Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce III jsou prekursory sloučenin obecných vzorců II a IIt has now been found that certain benzo [c] quinolines, namely 1,9-dihydrooctahydro-6H-benzo [c] quinolines of formula I and 1-hydroxyoxyhexahydro-6H-benzo [c] quinolin-9 (8H) -ones of general formula The compounds of formula II are useful as central nervous system agents, in particular as analgesics and tranquilizing agents, as hypotensive agents which are not narcotic in nature and are not at risk of addiction, and in particular as agents for the treatment of glaucoma / and as diuretics. The invention also provides various derivatives of these compounds useful as dosage forms and intermediates for their preparation. The above compounds and their derivatives correspond to the general formulas I, II and III below. The compounds of formula III below are precursors of the compounds of formulas II and I
v těchto obecných vzorcůch mají jednotlivé obecné symboly shora uvedený význam.in these formulas, the individual symbols have the meanings given above.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby farmaceuticky upotřebitelných adičních solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Jako reprezentativní příklady těchto solí je možno uvést soli s minerálními kyselinami, jako hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty a fosfáty, a soli s organickými kyselinami, jako citráty, acetáty, sulfosalicyláty, tartráty, glykoláty, malonáty, maleáty, fumaráty, soli s kyselinou jablečnou, 2-hydroxy-3-naftoáty, pamoáty, salicyláty, stearáty, ftaláty, sukcináty, glukonáty, soli s kyselinou mandlovou, soli s kyselinou mléčnou a methansulfonáty.The invention also encompasses a process for preparing pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula (I). Representative examples of such salts include salts with mineral acids such as hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates and phosphates, and salts with organic acids such as citrates, acetates, sulfosalicylates, tartrates, glycolates, malonates, maleates, fumarates, acid salts malic acid, 2-hydroxy-3-naphthoates, pamoates, salicylates, stearates, phthalates, succinates, gluconates, salts with mandelic acid, salts with lactic acid and methanesulfonates.
Sloučeniny shora uvedených obecných vzorců I, II a III obsahují centra asymetrie v polohách 6a nebo/a 10a. Centra asymetrie se dále mohou nacházet v poloze 3 substituentu —Z—W, a v polohách 5, 6 a 9. Pro svůj větší biologický účinek (kvantitativně] jsou diastereomery s konfigurací 9,6 obecně výhodnější než 9oř-isomery. Z téhož důvodu jsou obecně výhodnější trans (6a,10a j diastereomery sloučenin obecného vzorce I než odpovídající cis(6a,10a]-diastereomery. Pokud jde o sloučeniny obecného vzorce II, v němž jeden ze symbolů Ri a Rs má jiný význam než atom vodíku, jsou vzhledem ke své vyšší biologické účinnosti výhodnější příslušné cis-diastereomery. Z enantiomerů dané sloučeniny je vzhledem ke své vyšší účinnosti jeden z enantiomerů obvykle vždy výhodnější než enantiomer druhý a než racemát. Výhodnější enantiomer je určen zde popsanými postupy. Tak například 1-enantiomer 5,6,6a/l,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxý-9jS-hydroxy-6j3'-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolinu je vzhledem ke své vyšší analgetické účinnosti výhodnější než d-enantiomer a než racemát. Z hlediska účelnosti a pro zjednodušení znázorňují shora uvedené vzorce racemické sloučeniny, zahrnují však i racemické modifikace sloučenin odpovídajících těmto vzorcům, směsi diastereomsrů, jakož i čisté enantiomery a diastereomery. Užitečnost a použitelnost racemických směsí, diastereomerních směsí, jakož i čistých enantiomerů a diastereomerů je dána níže popsanými testy jejich biologické účinnosti.The compounds of the above formulas I, II and III contain centers of asymmetry at positions 6a and / or 10a. The asymmetric centers may furthermore be located at the 3-position of the -Z-W substituent, and at the 5, 6 and 9 positions. Because of their greater biological effect (quantitatively), diastereomers with a 9.6 configuration are generally more preferred than the 9-isomers. more generally, the trans (6a, 10a) diastereomers of the compounds of formula I are more preferred than the corresponding cis (6a, 10a) -diastereomers. For compounds of formula II wherein one of R 1 and R 5 is other than hydrogen, Of the enantiomers of a given compound, one of the enantiomers is usually more preferred than the enantiomer of the other and the racemate because of its higher potency, and the more preferred enantiomer is determined by the methods described herein. 6a / 1,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxyl-9S-hydroxy-6,3'-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline is due to its higher For convenience and convenience, the above formulas show racemic compounds, but also include racemic modifications of the compounds corresponding to these formulas, mixtures of diastereomers, as well as pure enantiomers and diastereomers. The usefulness and usefulness of racemic mixtures, diastereomeric mixtures, as well as the pure enantiomers and diastereomers are determined by the biological activity tests described below.
Různé výchozí látky a meziprodukty po-= užívané k přípravě shora uvedených sloučenin, jakož i příslušné reakce, jsou popsány v našem souvisejícím československém patentním spisu č. 241 464.Various starting materials and intermediates used to prepare the above compounds, as well as the respective reactions, are described in our co-pending Czechoslovak patent specification 241,464.
Vzhledem ke své vyšší biologické účin> nosti oproti ostatním zde popsaným sloučeninám jsou výhodné ty látky obecného vzorce I, ve kterémBecause of their higher biological activity compared to the other compounds described herein, those compounds of formula I in which:
Ri má shora uvedený význam,Ri is as defined above,
Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, každý ze symbolů Ri a Re znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu aR 5 represents a hydrogen atom or a methyl group, each of R 1 and R 6 being a hydrogen atom or a methyl group and
Z—W má následující význam:Z-W has the following meaning:
Z—W alkylenová skupina se 2 až 9 atomy uhlíku, popřípadě fenylsubstituovaná alkoxyskupina se 4 až 6 atomy uhlíku.Z-W is a C 2 -C 9 alkylene group or an optionally substituted C 4 -C 6 phenylsubstituted alkoxy group.
Z výše popsaných výhodných sloučenin obecného vzorce I jsou pak preferovány zejména ty, které mají trans-konflguraci.Of the preferred compounds of formula (I) described above, those having trans-configuration are particularly preferred.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémParticularly preferred are those compounds of formula I wherein:
Rl představuje atom vodíku nebo acetylovou skupinu,R1 represents a hydrogen atom or an acetyl group,
Rs znamená atom vodíku,R 5 represents a hydrogen atom,
Ri představuje methylovou nebo zejména propylovou skupinu,R 1 represents a methyl or especially propyl group,
Rs znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R 5 represents a hydrogen atom or a methyl group,
Z—W znamená popřípadě fenylsubstituovanou alkaxyskupinu se 4 až 6 atomy uhlíku aZ-W is optionally substituted (C 4 -C 6) phenyl-substituted alkoxy
Z—W znamená alkylovou skupinu s 5 až 9 atomy uhlíku.Z-W represents an alkyl group of 5 to 9 carbon atoms.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IIIIn accordance with the invention, the compounds of the above formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are prepared by reducing the compound of the formula III
ve kterémin which
Ri, Rs, Rs a Z—W mají shora uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II ve kterémR 1, R 5, R 5 and Z-W are as defined above, to give a compound of formula II wherein:
Ri, Rs, R6 a Z—W mají shora uvedený význam, která se acetyluje a pak podrobí redukci, výsledný produkt obecného vzorce I, v němž Rt znamená acetylovou skupinu, se popřípadě deacetyluje a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.R 1, R 5, R 6 and Z-W are as defined above, which are acetylated and then subjected to reduction, the resulting product of formula I wherein R 1 is acetyl, optionally deacetylated, and optionally converted to its pharmaceutically acceptable addition salt. with acid.
Pro případ, že Ri, Rs a R6 znamenají atomy vodíku, je možno průběh reakce podle vynálezu popsat následujícím reakčním schématem: ·;·-In the case where R 1, R 5 and R 6 are hydrogen, the reaction according to the invention can be described by the following reaction scheme:
(II) (fct£-L£dmSl·)(II) (fct £ -L £ dmSl ·)
Enon vzorce III se převádí Birchovou redukcí na sloučeninu vzorce II, přičemž vzniká cis- i trans-isomer této látky. Kovem vhodným pro tuto redukci je lithium, může vsak být použit i sodík nebo draslík. Reakce se provádí při teplotách —35 až —80 QC. Výhoda Birchovy redukce spočívá v její stereoselektivitě, neboť jako hlavní produkt poskytuje žádaný trans-keton vzorce II. Katalytická redukce vzácným kovem je výhodná, je-li požadovaným hlavním produktem cis-diastereoisomer.The enon of formula III is converted by a Birch reduction to the compound of formula II to give the cis- and trans-isomer thereof. The metal suitable for this reduction is lithium, but sodium or potassium may also be used. The reaction is carried out at temperatures of -35 to -80 DEG C. The advantage of Q Birch reduction is its stereoselectivity, as a major product provides the desired trans-ketone of formula II. Catalytic noble metal reduction is preferred when the desired major product is the cis-diastereoisomer.
Hydroxyketony vzorce II a dihydroxysloučeniny vzorce I (ORi = OH) se zdají být poněkud nestálé. Při stání podléhají oxidaci, která se projevuje vznikem purpurového až červeného zabarvení. K vzniku těchto zbarvených vedlejších produktů dochází i v případě, že hydroxyketony jsou podrobeny redukci natriumborohydridem. Bylo zjištěno, že vzniku barevných vedlejších produktů lze předejít acylací, zejména acetylací, 1-hydroxyskupiny (ORi) acetanhydridem v pyridinu a tvorbou adičnich solí s kyselinami, například hydrochloridů. Acetylderiváty jsou pak stálé jak při skladování, tak jsou-li podrobeny dalším reakcím.The hydroxy ketones of formula II and the dihydroxy compounds of formula I (OR 1 = OH) appear somewhat unstable. On standing they undergo oxidation, which is manifested by the formation of purple to red color. These colored by-products are formed even when the hydroxyketones are subjected to sodium borohydride reduction. It has been found that the formation of colored by-products can be prevented by acylation, in particular acetylation, of the 1-hydroxy (ORi) acetic anhydride in pyridine and the formation of acid addition salts such as hydrochlorides. The acetyl derivatives are then stable both on storage and when subjected to further reactions.
Shora uvedené vedlejší barevné produkty mají zřejmě chinoidní strukturu vznikáJící oxidací 1-hydroxyskupiny (ORi) na oxoskupinu a současným zavedením druhé oxoskupiny do polohy 2 nebo 4. Tyto vedlejší produkty jsou samy o sobě látkami působícími na centrální nervovou soustavu, zejména však analgetiky, trankvilizačními činidly a hypotenzívy, a užívají se stejným způsobem a ve stejných dávkách jako sloučeniny vzorců I a II.The abovementioned color by-products appear to have a chinoid structure resulting from the oxidation of 1-hydroxy (ORi) to the oxo group and the simultaneous introduction of the second oxo group at position 2 or 4. These by-products are themselves central nervous system agents, in particular analgesics, tranquilizing agents. and hypotensive drugs, and are used in the same manner and at the same dosages as the compounds of formulas I and II.
Redukce 9-oxoskupiny sloučeniny vzorce II, nebo výhodně acetylovaného derivátu vzorce II (z důvodů výše zmíněné stability) hydridem kovu poskytuje sloučeniny vzorce I, v nichž hydroxylová skupina v poloze 1 je ve formě svého acetylovaného derivátu. Vhodným redukčním činidlem je zde natriumborohydrid, neboť poskytuje nejen dostatečné výtěžky žádaného produktu, ale zachovává i acetoxyskupinu v poloze 1 a reaguje dosti pomalu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny, které lze tedy k tomuto účelu použít (methanol, ethanol, voda). Reakce obvykle probíhá při teplotách přibližně od 0 do 30 °C. Nižší teploty, dokonce až —70 °C, mohou být použity ke zvýšení selektivity redukce. Vyšší teploty naopak vyvolávají reakci natriumborohydridu s rozpouštědly obsahujícími hydroxylové skupiny a deacetylaci. Jsou-li vyšší teploty pro danou reakci žádané nebo potřebné, používá se jako rozpouštědlo isopropylalkohol nebo dlmethylether dlethylenglykolu. Výhodným redukčním činidlem jo tri sok.butylborohydrid draselný, neboť podporuje steřeoselektivní tvorbu 9a-hydroxyskupiny. Redukce se provádí v suchém tetrahydrofuranu při teplotě kolem —50 °C a s použitím ekvimolárních množství redukčního činidla a výchozí 9-oxosloučeniny.Reduction of the 9-oxo group of a compound of formula II, or preferably an acetylated derivative of formula II (for reasons of stability mentioned above) with a metal hydride provides compounds of formula I wherein the hydroxyl group at position 1 is in the form of its acetylated derivative. A suitable reducing agent is sodium borohydride, since it not only provides sufficient yields of the desired product, but also preserves the acetoxy group at the 1-position and reacts fairly slowly with hydroxyl-containing solvents that can be used for this purpose (methanol, ethanol, water). The reaction usually proceeds at temperatures of about 0 to 30 ° C. Lower temperatures, even up to -70 ° C, can be used to increase the selectivity of the reduction. Higher temperatures in turn induce the reaction of sodium borohydride with solvents containing hydroxyl groups and deacetylation. When higher temperatures are desired or required for a given reaction, isopropyl alcohol or diethylene glycol diethyl ether is used as the solvent. A preferred reducing agent is potassium tri-butylborohydride since it promotes the stereoselective formation of the 9α-hydroxy group. The reduction is carried out in dry tetrahydrofuran at a temperature of about -50 ° C and using equimolar amounts of the reducing agent and the starting 9-oxo compound.
Redukční činidla, jako lithiumborohydrid a lithiumaluminiumhydrid, vyžadují bezvodé podmínky a rozpouštědla neobsahující hydroxylové skupiny, jako jsou například dimethoxyethan, tetrahydrofuran, ether a dimethylether ethylenglykolu.Reducing agents such as lithium borohydride and lithium aluminum hydride require anhydrous conditions and solvents free of hydroxyl groups such as dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ether and ethylene glycol dimethyl ether.
Takto získané acetylované deriváty vzorce I se převádějí na odpovídající hydroxyderiváty odštěpením acetylové skupiny standardními metodami.The acetylated derivatives of the formula I thus obtained are converted to the corresponding hydroxy derivatives by cleavage of the acetyl group by standard methods.
Je zřejmé, že adiční soli s kyselinami jsou tvořeny s dusíkem benzo [c Jchinolinového systému. Tyto soli se připravují standardními postupy. Bazické esterové deriváty, v- důsledku přítomnosti dvou bazických funkcí, mohou pochopitelně tvořit s kyselinami adiční mono- nebo disoli.It will be appreciated that acid addition salts are formed with the nitrogen of the benzo [c] quinoline system. These salts are prepared by standard procedures. Of course, the basic ester derivatives, due to the presence of two basic functions, can form mono- or disalts with acids.
Analgetické vlastnosti sloučenin podle vynálezu se zjišťují testy, při nichž se používají buď tepelné dráždivě podněty (například tepelné dráždění ocasu myší), nebo chemické dráždivě podněty (jako je měření schopnosti testovaných sloučenin potlačit bolestivé křeče myší vyvolané benzochinonem). Tyto a další testy jsou popsány níže.The analgesic properties of the compounds of the invention are determined by tests using either thermal irritant stimuli (e.g., thermal tail irritation of mice) or chemical irritant stimuli (such as measuring the ability of the test compounds to suppress benzoquinone-induced pain spasms in mice). These and other tests are described below.
Testy za použití tepelných dráždivých podnětůTests using thermal stimuli
a) Test analgetického účinku na myších na horké descea) Analgesic effect test in hot plate mice
Používá se modifikovaná metoda, kterou popsali Woolfe a MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300 až 307 (1944)1. Řízený tepelný podnět se aplikuje do tlapek myší umístěných na hliníkové desce o tloušťce 3,2 mm. Pod hliníkovou deskou je umístěna zrcadlová infračervená žárovka (250 W). Tepelným regulátorem, který je spojen s termistorem umístěným na povrchu desky, se provoz žárovky řídí tak, aby se udržela konstantní teplota 57 °C. Každá myš se spustí do skleněného válce o průměru 16,5 cm, postaveného na horké desce a v okamžiku, kdy se myš dotkne tlapkou desky, se začne měřit čas. Za 0,5 až 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny se u myší pozorují první pohyby, jimiž se myš snaží odstranit jednu něho obě zadní tlapky z horké desky. Zjišťuje se, zda dojde k těmto pohybům do 10 sekund. Morfin má při tomto testu hodnotu MPEso = 4 až 5,6 mg/kg (subkutánhí podání).The modified method described by Woolfe and MacDonald [J. Pharmacol. Exp. Ther., 80, 300-307 (1944). The controlled thermal stimulus is applied to the paws of mice placed on a 3.2 mm thick aluminum plate. A mirror infrared lamp (250 W) is placed under the aluminum plate. The thermal controller, which is connected to a thermistor placed on the surface of the plate, controls the operation of the bulb so as to maintain a constant temperature of 57 ° C. Each mouse is dropped into a 16.5 cm diameter glass cylinder, placed on a hot plate, and time is measured as the mouse touches the plate with the plate. At 0.5 to 2 hours after administration of the test compound, the first movements of the mice are observed in which the mouse attempts to remove one of its hind paws from the hot plate. It is determined whether these movements occur within 10 seconds. Morphine has an MPE 50 of 4-5 mg / kg (subcutaneous administration) in this assay.
b) Test analgetického účinku při tepelném dráždění ocasu myšíb) Test for analgesic effect in thermal irritation of the tail of mice
Používá se modifikovaného testu, který popsali D‘Amour a Smith ÍJ. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74 ež 79 (1941)1, při kterém so osac myši vystaví řízenému, vysoce intenzivnímu záhřevu. Každá myš je umístěna v posuvném kovovém válci tak, že její ocas jedním koncem válce vyčnívá. Válec je upraven tak, že vyčnívající ocas myši je položen přes zacloněnou vyhřívací lampu. Na začátku testu se z lampy odstraní hliníková clona a proud paprsků se přes štěrbinu soustředí na konec ocasu. Současně se začne měřit čas. Zjišťuje se, zda myš škubnutím odtáhne ocas z místo tepelného podnětu. Neošetřená myši obvykle reagují během 3 až 4 sekund po odkrytí lampy. Mezní hodnota časového intervalu, během kterého je myš testovanou látkou chráněna před bolestí, činí 10 sekund. Pokusné myši se shora popsanému testu podrobují za 0,5 a 2 hodiny po aplikaci testované sloučeniny nebo morfinu jako srovnávací látky. Při tomto testu má morfin hodnotu MPEso = 3,2 až 5,6 mg/kg (subkutánní podání).The modified test described by D‘Amour and Smith ÍJ is used. Pharmacol. Exp. Ther., 72, 74-79 (1941) 1, in which the osac of the mouse is subjected to controlled, high-intensity heating. Each mouse is placed in a sliding metal cylinder such that its tail protrudes at one end of the cylinder. The cylinder is arranged so that the protruding tail of the mouse is placed over a screened heating lamp. At the beginning of the test, the aluminum screen is removed from the lamp and the jet stream is concentrated through the slit at the tail end. At the same time, time begins to measure. It is determined whether the mouse pulls the tail away from the heat stimulus by twitching. Untreated mice usually respond within 3 to 4 seconds after the lamp is exposed. The limit of the time period during which the mouse is protected from pain by the test substance is 10 seconds. The test mice are subjected to the above test at 0.5 and 2 hours after administration of the test compound or morphine as reference. In this test, morphine has an MPE 50 value of 3.2 to 5.6 mg / kg (subcutaneous administration).
Test za použití chemických dráždivých podnětůTest using chemical stimuli
Potlačení bolestivých křečí vyvolaných fenylbenzochinonemSuppressing phenylbenzoquinone-induced pain spasms
Skupinám vždy 5 myší (Carworth Farms CF-1) se předem subkutánně nebo orálně podá roztok chloridu sodného, morfin, kodein nebo testovaná látka. Po 20 minutách pádě subkutánní aplikace) nebo* po 50 min. (v případě orální aplikace) se každé skupině intraperitoneálně injikuje fenylbenzochinon, který je známou dráždivou látkou vyvolávající abdominální kontrakce. Za 5 minut po injlkaci dráždicí látky se u myší po dobu 5 minut pozoruje přítomnost nebo nepřítomnost stahů břišní stěny. Pro každou předem aplikovanou látku se zjišťuje hodnota MPE5o při blokování abdominálních kontrakcí.Groups of 5 mice each (Carworth Farms CF-1) were pre-administered subcutaneously or orally with sodium chloride solution, morphine, codeine or test substance. After 20 minutes of subcutaneous application fall) or * after 50 min. (in the case of oral administration), each group is injected intraperitoneally with phenylbenzoquinone, which is a known irritant inducing abdominal contractions. 5 minutes after the irritant injection, mice were observed for 5 minutes for the presence or absence of abdominal contractions. An MPE of 50 for blocking abdominal contractions was determined for each pre-administered agent.
% MPE časový interval (testovaná _látka)____ celková doba testu% MPE Time Interval (Tested Substrate) ____ Total Test Time
V následující tabulce jsou shrnuty výsledky testů analgetické účinnosti sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu, udávané v* hodnotách MPEso, které představují dávky, při nichž se v daném testu dosáhne poloviční hodnoty maximálního možného účinku.The following table summarizes the results of the analgesic activity tests of the compounds produced by the method of the invention, given in MPE 50 values, which are the doses at which half of the maximum possible effect is achieved in a given test.
Výsledky shora popsaného testu se vyjadřují v procentech maximálního možného účinku (% MPE). Hodnoty % MPE každé ze skupin se statisticky porovnávají s hodnotami % MPE dosaženými při aplikaci standardní srovnávací látky a s příslušnými hodnotami zjištěnými u skupiny zvířat neošetřených účinnou látkou. Hodnota °/o MPE se vypočítává z následujícího vztahu:The results of the test described above are expressed as a percentage of the maximum possible effect (% MPE). The% MPEs of each group are statistically compared to the% MPEs achieved with the standard comparator and the corresponding values observed in the non-active group of animals. The ° / o MPE is calculated from the following formula:
časový interval (kontrolní časový interval (kontrolní látka)time interval (control time interval (control substance)
Jednotlivé testy jsou v tabulce označeny následujícími zkratkami:Individual tests are indicated in the table with the following abbreviations:
FBCH = test potlačení abdominálních kontrakcí vyvolaných fenylbenzochinonem r = test dráždění ocasu myši s = test na horké desce £FBCH = phenylbenzoquinone-induced abdominal contraction test r = mouse tail irritation test s = hot plate test £
oO
CQCQ
EliEli
CMCM
COWHAT
I co, CO o io ld oI what, CO o io ld o
CM CMCM CM
CO O CO'CM CM c\y Τ-Γ r-Γ ID CO CO o CO O co ts o coCO O CO'CM CM c \ y Τ-Γ r-Γ ID
LOLO
O rH Λ cdO rH Λ cd
CDCD
LO O COLO O CO
- τ—i *- CD- τ — i * - CD
O LO CM rH Μ ω (□ cm S cm o o co ° o co LO CO r-Γ CM O O?L LO CM rH Μ ω (S cm S cm o o o o ° ° o LO CO r-Γ CM O O?
I COI CO
CMCM
CoWhat
COWHAT
σ) lo cn co oσ) lo cn what o
LO r-1 <-J tq τ~Ί LO CO uj lj uj u ο I hCM I O 03 H Q. C0_ O_ O O CM'CO,LO r-1 <-J tq τ ~ Ί LO CO l uj ο h h I hCM I O 03 H Q. C0_ O_ O O CM'CO,
H o 2 θ' H O ω O ο θ' o o θ' o o” co o o o ° ~ in -H o 2 o 'o o o o o o o o o o o o o ~ ~ -
O rHO rH
TABULKATABLE
Analgetická účinnost [MPEso (mg/kg), s. c.] ctíAnalgesic efficacy [MPE 50 (mg / kg), p. C.] Honors
O ctíAbout honor
CD w w w w ω ň ΰ tí g s rn td ca td ω cd y ř*H £—f ř-l w ω w w coW g g ΰ g g g g g s g s s H H y y y y y
OS Ch Cí ca cd cd cd ceOS Ch Ci ca cd cd cd ce
S»i Sh Sh Sh ShShi Sh Sh Sh
CO W Cň w w + α β c tí c co cd cd cd cd ca yCO W Cn w w + α β c t c c cd cd cd cd ca y
5-1 5-1 5-1 S-l 5-15-1 5-1 5-1 5-1
IQ IQ IQ td td td <o to to ω o o ιό to toIQ IQ IQ td td td <it to ω o o ιό to it
IQ IQ IQ td κ td tO tĎ CO a o oIQ IQ IQ td κ td tO t CO a o o
O:O:
té té té té tdtdtdtd^tdtdft td td td κ IQ LQ LQ W Q O Q LfÍ U 0 0 lfí tOtOfcObOOOtOtOtOiOtOtOtO PH PH PH PH Prd PH PH PH PH PH PH •T1 te te te te ^ tdtdtdtd tdtdft td td td κ IQ LQ LQ WQOQ LFI U 0 0 lH tOtOfcObOOOtOtOtOiOtOtOtO PH PH PH PH PH PH Prd PH PH PH PH • T 1
PH |_JL_| HH PH PH PH PH PH PH PH PH PHPH | _JL_ | PH PH PH PH PH PH PH PH
00000000003000000000000300
PH PH PH PH PH prt PH PH PH pH PH PH plq P-M PH P-H PH PH PH PH PH PH ΡΗ PH ooooooooooooPH PH PH PH PH prt PH PH PH PH PH plq P-M PH P-H PH PH PH PH PH PH oo PH oooooooooooooo
LQ LQ £ K to toLQ LQ £ K do it
O o to LO ěiO o LO íi
Ή £Ή £
O LQ LQ •—>.—. co to o oAbout LQ LQ • -> .—. what is it about?
03 eó fM řffigg u o —— td lo cn td o to .-.03 eó fM igigg u o —— td lo cn td o to .-.
O 12 ^ttd T?o tc tťO 12 ^ ttd T? O tc t
Bg oooooooooooo oooooo tO LQ 1ΌBg oooooooooooooo oooooo tO LQ 1Ό
MKIMIgígg td td κ td td £ O CJ o oMKIMIgígg td td td td £ O CJ o o
PHPHPHPHPHPHPHPHPHPH PH l-τ’ PH PH PH PH PH PHPHPHPHPHPHPHPHPHPHPH PH PH PH PH PH PH PH
H0 pJh pL| fX, t-L, hJh I-Lf pJL| ,J-i >H pM pH pH ph ph pH tQ tO tO ÍO (Ο IO tO to tdtdtdtdtdtdtdtdtdtdtc o o o o u o o o íQ LQ tO LQ a 03 03 03 «>-ιH0 pJh pL | fX, t-L, hJh I-Lf pJL | J-H p p p pH p pH pH (((((((((L L L 03 L 03 03 03 03 03 03 03
JhJh
OO
B to to to to to to to to to td td td td td td td tc κ tCUUIWOOOOOUO OOOOOOOQO o o o o o o o o oB t it t it t it td td td td td td tc d tCUUIWOOOOOUO OOOOOOOQO o o o o o o o o
CO řO tO to to p£f Pyl Pyl Pyl Pyl u o 3 513 o o o o- o o o o o oWHAT'S THAT'S THAT? Pollen Pollen Pollen o 3 513 o o o o o o o o o o
COCHs CHs η H —O—CH(CH3)(CH2jsCsH5 trans+) 1,64COCH 3 CH 3 η H - O - CH (CH 3) (CH 2 Cl 2 C 5 H 5 trans +) 1.64
COCHs Η Η H —O—CHfCHs) (CHžJsCeHs trans 0,11COCH 3 - (CH 2 O - CH 2 CH 3) (CH 2 Cl 2 H 5 trans 0.11
COCH3 H CHs H — O— CH(CH3) (CH2Í5C&H5 eis 0,22COCH 3 H CH 3 H - O - CH (CH 3) (CH 2 Cl 5 & H 5 eis 0.22
COCH3 CH3 η H — O— CH(CH3)(CH2)3CsH5 cis+) 0,46COCH 3 CH 3 η H - O - CH (CH 3 ) (CH 2) 3 C 5 H 5 cis +) 0.46
COCH3 H CH3 H —O—CH(CH3)(CH2}3CsH5 trans+) 0,78COCH 3 H CH 3 H - O - CH (CH 3) (CH 2} 3 C 5 H 5 trans +) 0.78
CO θ' χφ CO 00 ’Φ θ' Ο θ' £CO θ 'χφ CO 00 ’θ θ' Ο θ '£
ΟΟ
PQPQ
CM O rH r-i r—I CO CO θ' K cd οCM O rH r-i r — I CO CO θ 'K cd ο
cd cocd co
LO IO IO toLO IO IO it
E E E EE E E E
ÍO CO CD ÍO cj cj cj tj to to to to <N <n «O CO CD O c j j to to to to to to <<<<N <n «
EEEEEEEE
CJ CJ CJ tj to to to boCJ CJ CJ ie it to bo
KKÍCK cj cj u CJKKÍCK cj cj u CJ
Ε E EEΕ E EE
CJ CJ CJ CJ lili oooo tó to tóCJ CJ CJ CJ lili oooo too too
P-H w tg ca o o Ε.1-1 „ & cn o ® °l o ™ & ca t-ι ca ta ΰ O to a jč? a c/í té - a co coPH w tg ca oo Ε. 1-1 & c to to to to to to to to to to ac / í th - and what
TJ • r”H řnTJ • r ”H řn
O tóO tó
E E BO tO ~ Ε EE E BO tO ~ Ε E
O CO C
I 1I 1
Cí Cí ' cd Ό aCí Cí 'cd Ό a
O txo oO txo o
i-q tó to to to toi-q too it to it
EEEE CJ CJ CJ o OOOO CJ O CJ CJEEEE CJ CJ CJ by OOOO CJ O CJ CJ
241483241483
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinnými analgetiky jak při orální, tak parenterální aplikaci. Zmíněné látky se účelně aplikují ve farmě příslušných prostředků, Tyto prostředky obsahují farmaceuticky upotřebitelný nosič, vybíraný s přihlédnutím k zvolenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například je možno popisované látky aplikovat ve formě tablet, pilulek, prášků nebo granulí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité druhy hlinek apod. Zmíněné sloučeniny lze rovněž aplikovat ve formě kapslí, v nichž jsou obsaženy s výše zmíněnými nebo jim ekvivalentními nosnými látkami. Popisované sloučeniny lze dále aplikovat ve fcrmě suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů či elixírů k orálnímu podání, kteréžto prostředky mohou obsahovat příchutě a barviva. Pro většinu aplikací terapeutických činidel podle vynálezu vyhovují tablety nebo kapsle k orálnímu podání, obsahující účinnou látku v množství zhruba od 0,01 do 100 mg.The compounds of the invention are potent analgesics for both oral and parenteral administration. Said substances are expediently administered in the farm of the compositions. For example, the compounds may be administered in the form of tablets, pills, powders or granules containing, for example, starch, milk sugar, certain types of clay, as carriers, and the like. substances. The disclosed compounds may further be administered in the form of suspensions, solutions, emulsions, syrups or elixirs for oral administration, which compositions may contain flavoring and coloring agents. For most applications of the therapeutic agents of the invention, tablets or capsules for oral administration containing the active compound in an amount of about 0.01 to 100 mg are suitable.
Nejvhodnější dávkování pro toho kterého pacienta, které se mění v závislosti na věku pacienta, jeho' hmotnosti, odezvě na podávaný preparát a na způsobu podání, určí ošetřující lékař. Obecně platí, že počáteční analgeticky účinné dávky pro dospělé pacienty se mohou pohybovat od 0,0-1 do 500 miligramů denně. Tuto dávku je možno podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. V četných případech není nutno překročit denní dávku 100 mg. Vhodné dávky při orálním podání se pohybují zhruba od 0,01 do 3Q0 mg/den, s výhodou zhruba od 0,10 do 50 mg/den. Vhodné dávky při parenterálním podání se pohybují zhruba od 0,01 do· 100 mg/den, s výhodou zhruba od 0,01 do 20 mg/den.The most appropriate dosage for which patient, which varies depending on the patient's age, weight, response to the preparation being administered, and the route of administration, will be determined by the attending physician. Generally, initial analgesically effective doses for adult patients may range from 0.0-1 to 500 milligrams per day. This dose may be administered in single or divided doses. In many cases it is not necessary to exceed the daily dose of 100 mg. Suitable dosages for oral administration range from about 0.01 to 30 mg / day, preferably from about 0.10 to 50 mg / day. Suitable doses for parenteral administration are from about 0.01 to 100 mg / day, preferably from about 0.01 to 20 mg / day.
Antihypertensivní účinnost popisovaných sloučenin se projevuje jejich schopností statisticky významně snižovat krevní tlak bdících hypertensivních krys a psů, při orální aplikaci ve shora uvedených dávkách.The antihypertensive activity of the disclosed compounds is demonstrated by their ability to statistically significantly lower the blood pressure of awake hypertensive rats and dogs when administered orally at the above dosages.
Trankvilizační účinnost popisovaných sloučenin se projevuje u krys při orálním podání v dávkách zhruba od 0,01 do 50 mg/ /kg, které má za následek pokles spontánní motorické aktivity. U savců se denní dávky pohybují v rozmezí zhruba od 0,01 do 1Q0 miligramů.The transquilizing activity of the disclosed compounds is demonstrated in rats, when administered orally, at doses of about 0.01 to 50 mg / / kg, resulting in a decrease in spontaneous motor activity. In mammals, the daily doses range from about 0.01 to 10 milligrams.
Předpokládá se, že použitelnost popisovaných sloučenin k léčbě glaukomu je dána jejich schopností snižovat intraokulární tlak. Účinky těchto látek na snižování intraokulárního tlaku byly zjišťovány testy na psech. Testovaná látka se nakape do oka psa ve formě roztoku nebo se aplikuje systemicky v různých časových intervalech, načež se oko anestetizuje nakapáním 2 kapek 0,5% tetrakain-hydrochloridu. Za několik minut po této lokální anestézii se odečte intraokulární tlak za pomoci Schiotzova mechanického tonometru a po aplikaci fluoroseeinového barviva pak za pomoci Holbergova ručního tonometru. Testovaná látka se účelně používá ve formě roztoku majícího, například následující složení: 1 mg testované látky, 0,05 ml ethanolu, 50 mg činidla Tween 80 (polyoxyalkylenderiváť sorbitan-monooleátuj a fyziologický roztok chloridu sodného (do 1 ml), nebo v koncentrovanějším roztoku, v němž jsou jednotlivé, složky přítomny v poměrech 10 mg, 0,10 ml, 1QQ mg a do 1 ml. V humánní medicíně se používají koncentrace účinné'· látky od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg.It is believed that the usefulness of the disclosed compounds for the treatment of glaucoma is due to their ability to lower intraocular pressure. The effects of these substances on the reduction of intraocular pressure were determined by tests in dogs. The test substance is dripped into the dog's eye as a solution or administered systemically at different time intervals, after which the eye is anesthetized by dropping 2 drops of 0.5% tetracaine hydrochloride. A few minutes after this local anesthesia, intraocular pressure is read using a Schiotz mechanical tonometer and, after application of a fluoroseein dye, using a Holberg hand tonometer. The test substance is conveniently used in the form of a solution having, for example, the following composition: 1 mg test substance, 0.05 ml ethanol, 50 mg Tween 80 (polyoxyalkylenderive sorbitan monooleate and physiological saline solution (up to 1 ml) or in a more concentrated solution in which the individual components are present in ratios of 10 mg, 0.10 ml, 10 mg and up to 1 ml. In human medicine, concentrations of active compound of from 0.01 mg / kg to 10 mg / kg are used.
Účinnost popisovaných sloučenin jako diuretik byla doložena testem, který popsali Lipschitz a spol. [J. Pharmacol., 79, 97 (1943)1, za použití krys jako pokusných zvířat. Rozmezí dávek pro toto použití je stejné jako dávkování uvedené výše při popisu analgetických účinků sloučenin podle vynálezu.The efficacy of the disclosed compounds as diuretics was demonstrated by the test described by Lipschitz et al. [J. Pharmacol., 79, 97 (1943) 1, using rats as test animals. The dosage range for this use is the same as the dosage given above in describing the analgesic effects of the compounds of the invention.
Vynález popisuje rovněž farmaceutické prostředky včetně jednotkových dávkovačích forem, vhodné pro použití popisovaných sloučenin jako analgetik nebo pru jiná shora uvedená použití. K. docílení denního dávkování při tom kterém použití je možno zmíněné preparáty podávat jednorázově nebo v několika dílčích dávkách, jak již bylo uvedeno výše.The invention also provides pharmaceutical compositions, including unit dosage forms, suitable for use of the disclosed compounds as analgesics or other aforementioned uses. K. to achieve a daily dosage in which use the preparations may be administered in a single dose or in multiple doses, as mentioned above.
Účinné látky vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na kapalné nebo pevné prostředky vhodné k orální nebo parenterální aplikaci. Kapsle s obsahem účinných látek podle vynálezu se připravují smísením 1 hmotnostního! dílu účinné látky s 9 díly nosiče, jako škrohu nebo mléčného cukru, a rozdělením směsi do zasouvacích želatinových kapslí tak, aby každá kapsle obsahovala 100 dílů směsi. Tablety s obsahem účinné látky podle vynálezu se připravují smísením účinné látky se standardními nosnými a pomocnými látkami používanými k přípravě tablet, jako jsou škroby, pojidla a kluzné látky, a vylisováním tablet z této směsi tak, aby každá tableta obsahovala 0,01 až 1QQ mg účinné látky.The active compounds produced according to the invention can be formulated as liquid or solid preparations suitable for oral or parenteral administration. The active ingredient capsules according to the invention are prepared by mixing 1 wt. parts of the active ingredient with 9 parts carrier, such as starch or milk sugar, and dividing the mixture into push-fit gelatin capsules so that each capsule contains 100 parts of the mixture. Tablets containing the active ingredient according to the invention are prepared by mixing the active ingredient with standard carriers and excipients used in the preparation of tablets, such as starches, binders and glidants, and compressing the tablets from this mixture so that each tablet contains 0.01 to 10 mg active substance.
Suspenze a roztoky účinných látek se obecně připravují těsně před použitím, aby se předešlo problémům spojeným s nestabilitou účinných látek (například oxidaci) nebo například usazování účinné látky z roztoků či suspenzí při skladování. Prostředky vhodnými pro tyto účely jsou obecně pevné prostředky, které se pak rozpouštějí nebo suspendují pro* injekční aplikaci.Suspensions and solutions of the active ingredients are generally prepared just prior to use in order to avoid problems associated with instability of the active ingredients (e.g. oxidation) or, for example, deposition of the active ingredient from solutions or suspensions in storage. Compositions suitable for this purpose are generally solid compositions which are then dissolved or suspended for injection.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
V příkladech se u NMR spekter používají zkratky s následujícími významy:In the examples, NMR spectra are used with abbreviations as follows:
s = single! d - dublet t != triplet q = kvartet m = multiplet š = široký signáls = single! d - doublet t! = triplet q = quartet m = multiplet w = wide signal
TMS = tetramethylsilanTMS = tetramethylsilane
Et = ethylEt = ethyl
Příklad 1 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/+methyl-3- (2-heptyloxyj benzoj c ] chinolinExample 1 d, 1-trans-5,6,6a (3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6) + methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [c] quinoline
K míchané suspenzi 150 mg (0,39 mmolu) d,l-trans-5,6,6a(3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-acetoxy-6^-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo[c]chinolin-9(8H)-onu v 10 ml ethanolu se při 0 CC přidá 40 mg natriumborohydridu. Po 30 minutách se reakční směs vylije do směsi 50 ml ledově chladné 5% kyseliny octové a 75 ml etheru. Po oddělení etherové vrstvy se vodná fáze extrahuje etherem (2 x 50 ml). Spojené etherové extrakty se postupně promyjí vodou (2 x 50 ml), nasyceným roztokem kyselého uhličitanu sodného (1 x 50 ml), roztokem chloridu sodného (1 x 75 ml) a vysuší se síranem horečnatým. Filtrací a zahuštěním za sníženého tlaku se získá 156 mg bílé pěny, která je směsí axiálního (menší množství) a ekvatoriálního- (větší množství) alkoholu d,l-trans-5,6,6a/5,7,8,9,10,10an;-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/3-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzoj c ] chinolinu.To a stirred suspension of 150 mg (0.39 mmol) of d, 1-trans-5,6,6a (3,7,8,9,10,10aa-octahydro-acetoxy-6'-methyl-3- (2-heptyloxy) Benzo [c] quinolin-9 (8H) -one in 10 ml of ethanol is added 40 mg of sodium borohydride at 0 DEG C. After 30 minutes, the reaction mixture is poured into a mixture of 50 ml of ice-cold 5% acetic acid and 75 ml of ether. separation of the ether layer, the aqueous phase was extracted with ether (2 x 50 ml) and the combined ether extracts were washed successively with water (2 x 50 ml), saturated sodium bicarbonate solution (1 x 50 ml), brine (1 x 75 ml) Filtration and concentration under reduced pressure yielded 156 mg of a white foam which is a mixture of axial (smaller amount) and equatorial (larger amount) alcohol d, l-trans-5,6,6a / 5,7 -Octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6,3-methyl-3- (2-heptyloxybenzoyl) quinoline.
m/e — 389 (m+).m / e = 389 (m < + > ).
IC (CHCE):IC (WANT):
5,72 μ. (esterový karbonyl).5,72 μ. (ester carbonyl).
NMR (60 MHz, δ ™|l3 ):NMR (60 MHz, δ ™ | 13 ):
charakteristický singlet pro acetátový methyl při 2,28 ppm.characteristic singlet for acetate methyl at 2.28 ppm.
Ekvatoriální a axiální isomery se oddělí následujícím způsobem:The equatorial and axial isomers are separated as follows:
180 mg směsi alkoholů d,l-trans-5,6,6ai/?,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydr oxy-6/í-metIiyl-3- (2-heptyloxy j benzo[cjchinolinů se nanese na sloupec 15 g silikagelu, která se vymývá systémem benzen180 mg of a mixture of alcohols d, 1-trans-5,6,6a1a, 7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6H-methyl-3- (2- Heptyloxy benzo [quinolines] are applied to a column of 15 g of silica gel eluting with the benzene system.
- ether (3:1). Odebírají se frakce o objemu 15 ml. Frakce 6 až 8 se spojí a zahuštěním za sníženého tlaku se z nich získá 13 mg d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9a-hydroxy-6/J-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [ c ] chinolinu.ether (3: 1). Fractions of 15 ml are collected. Fractions 6-8 are combined and concentrated under reduced pressure to give 13 mg of d, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9a-hydroxy -6 H -methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [c] quinoline.
Spojením a zahuštěním frakcí 11 až 16 se získá 83 mg d,l-trans-5,6,6a/ž,7,8,9,10,lOatf-oktahydro-l-acetoxy-OjS-hydroxy-ejS-methyl-3- (2-heptyloxy j benzo [ c ] chinolinu.Combination and concentration of fractions 11 to 16 yielded 83 mg of d, 1-trans-5,6,6a / b, 7,8,9,10, 10α-α-octahydro-1-acetoxy-S 5 -hydroxy-ε-methyl-3. - (2-heptyloxy) benzo [c] quinoline.
Výše uvedeným způsobem se za použití vhodných výchozích látek připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared as described above using the appropriate starting materials:
d,l-trans-5,6,6a/5,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6(S-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy j benzo [ c j chinolin.d, 1-trans-5,6,6a / 5,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6- (S-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) j benzo [cj quinoline.
m/e — 437 (m+j.m / e = 437 (m + j).
IC (CHCb):IC (CHCl3):
5.70 μ (esterový karbonyl).5.70 μ (ester carbonyl).
Převedením na hydrochlorid se získá pevná látka o teplotě tání 188 až 190 °C, která po překrystalování ze směsi aceton — methanol — ether (25 : 1 : 100) poskytne analytický vzorek 9/3-alkoholu, který taje při 193 až 194 °C.Conversion to the hydrochloride gave a solid, m.p. 188-190 ° C, which upon recrystallization from acetone-methanol-ether (25: 1: 100) gave an analytical sample of 9/3-alcohol melting at 193-194 ° C. .
Analýza: pro C27H35O4N . HCl vypočteno:Analysis: for C 27 H 35 O 4 N. HCl calculated:
68,42 % C, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:% C, 68.42;% H, 7.66;% N, 2.96.
68,48 % C, 7,70 % H, 2,89 % N.% C, 68.48;% H, 7.70;% N, 2.89.
Reakcí s kyselinou methansulfonovou v dichlormethanu se získá methansulfonát ve formě pevné látky, která po překrystalování z ethylacetátu poskytne bílé krystaly tající při 110 až 114 °C.Reaction with methanesulfonic acid in dichloromethane gave the methanesulfonate as a solid which, after recrystallization from ethyl acetate, gave white crystals melting at 110-114 ° C.
IC (CHCb):IC (CHCl3):
2,95, 3,70, 3,95, 5,60, 6,06, 6,19 a 6,27 μ. Analýza: pro C27H35CUN . CH4O3S vypočteno:2.95, 3.70, 3.95, 5.60, 6.06, 6.19 and 6.27 µ. Analysis: for C27H35CUN. CH4O3S calculated:
63,02 % C, 7,37 % H, 2,63 % N, nalezeno:% C, 63.02;% H, 7.37;% N, 2.63.
62,90 0/0 C, 7,31 % H, 2,74 % N.% H, 7.31;% N, 2.74.
d,l-cis-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-6/J-methyl-3-(5-fenyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin.d, 1-cis-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9-hydroxy-6H-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) ) benzo [c] quinoline.
m/e — 437 (m+j.m / e = 437 (m + j).
IC (CHCb):IC (CHCl3):
5.71 μ (esterový karbonyl). l-'trans-5,6,6a/J,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c] chinolin jako hydrochlorid tající při 120 až 125 °C (rozklad).5.71 μ (ester carbonyl). 1-trans-5,6,6a / J, 7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9/3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-phenyl-2- pentyloxy) benzo [c] quinoline hydrochloride melting at 120 to 125 ° C (decomposition).
[a]D 25 = —98,57° (c = 0,351, CHsOH). m/e — 437 (m+).[α] D 25 = -98.57 ° (c = 0.351, CH 3 OH). m / e = 437 (m < + >).
Analýza: pro C27H35O4N . HCl vypočteno:Analysis: for C 27 H 35 O 4 N. HCl calculated:
68,42 % c, 7,66 % H, 2,96 % N, nalezeno:68.42% c, 7.66% H, 2.96% N, found:
68,24 % C, 7,68 % H, 3,00 % N.H, 7.68; N, 3.00.
d-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9j3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy) benzoj c] chinolin jako· hydrochlorid tající při 120 až 125 °C.d-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9,3-hydroxy-6/3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzoyl c] quinoline as the hydrochloride melting at 120 to 125 ° C.
o ps φo ps φ
N ωN ω
i—I cd oi — I cd o
tí φtí φ
4-> i—H >offi ft >°4-> i-H> offi ft> °
O φO φ
oO
N >N>
-5? + β 3-5? + β 3
Φ coΦ what
CQ oCQ o
-3* o-3 * o
io toio to
Ϊ!Ϊ!
oO
CM 05 CO CM £ *> O co eo Ts co t> co co « frs co co oCM 05 CO CM £ *> About what eo Ts what t> what what «frs what what
co co*' co S co co η σι h s rH CO CO CO ’Φ t< o o s co ts t>what what * 'what S what what η σι h s rH WHAT WHAT WHAT'S <o s what ts t>
o z K oz K
O 'ZO 'Z
LO ‘rd to ώ o to ks 23 o KLO to rd to ώ o to ks 23 o K
CO e<jCO e <j
OO
2 výi TJ12 above TJ1
O oO o
ÍM tO CM tO ffi 2 o oI tO CM tO ffi 2 o o
a 'caa 'ca
4—J o4 — J o
o ° fto ° ft
ΦΦ
H °tíH ° tí
CO tó tóCO tó tó
o as o o o ω ω ω u π 2 2 2 o o o 2o o o o o ω ω ω u π 2 2 2 o o o 2
KKK to to toKKK did it it
22ggg2222222ggg22222
KgKKffiXKKKK to to to toKgKKffiXKKKK it it it it
EEEŽEŽíIÍJZÍEKEEEŽEŽíIÍJZÍEK
O UUU ^t·About UUU ^ t ·
X P*. X X o o i—( i-HXP *. XX ooi— (i - H
-|_i 4-J tí tí φ Φ λ a- | _i 4-J th three φ Φ λ a
I II I
CM CMCM CM
I I i—< i—t tí tí φ Φ <4—< <4-1 >» >»I I i— <i — third three φ Φ <4— <<4-1> »>»
X XJ O O o, ’ <—1 r? >, > XJX XJ O O, '<—1 r? XJ
4-J +~> O tí tí φ φ tí a ftfl • 1 12 CM CM >> ' ' tí £* tí? ‘W tí tí i O flW ew <+-l >>4-J + ~> The third three φ φ three and ftfl • 1 12 CM CM >>'' three £ * three? 'W three i o flW ew <+ - l >>
O XI Xí 1tí O O β tí £ títí Ί“* 4-1 *~< Ph >, cl φ Φ Φ rtí rtí t(_| 1 | « CM CM ' >? .t»O XI Xí 1tí OO β £ t ítí * “* 4- 1 * ~ <Ph>, cl φ tí tí r tí t (_ | 1 |« CM CM '>? .T »
IO LO LO LO φ Φ w in aIO LO LO LO φ in w in a
tí otí o
<+—i 'Φ 4tí Φ • |—< N cd rQ tí<+ - i 'Φ 4tí Φ • | - <N cd rQ three
4tí4tí
OO
MM
NN
O řHO řH
OO
4tí 'Φ >4t ''>
O tíO ti
ΦΦ
4tí o4tí o
7ŽJ tí7ŽJ tí
4tí \l—I4ti \ l — I
ΌΌ
OO
OO
É~iÉ ~ i
O r-HO r-H
4tí4tí
ΦΦ
OO
4tí 'Φ tí tí r—i tí >Φ4ti 'Φ th three r — i three> Φ
Ttí 'cd &Ttí 'cd &
tí tí >three
cdCD
P-iP-i
Ph <i-H >S-, &Ph <i-H> S-, &
Φ wΦ w
.. o ta co Ό ,_, tí * Φ &0 Φ ktí.. about those what Ό, _, those * Φ & 0 Φ ktí
24146S24146S
Příklad 2 d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,'9,10,10aor-oktaliydro-l-acetoxy-9,/3-hydroxy-6/í-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo [ c ] chinolinExample 2 d, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8, 9,10,10a-octaliydro-1-acetoxy-9, (3-hydroxy-6) -methyl-3- (5 -phenyl-2-pentyloxybenzo [c] quinoline
7,57 g (0,20 molu) natriumborohydridu se přidá v dusíkové atmosféře k 200 ml methanolu a směs se ochladí v chladicí lázni tvořené směsí acetonu a pevného kysličníku uhličitého na —75 °C. Směs se 20 minut míchá, aby se docílilo úplného· nebo téměř úplného rozpuštění natriumborohydridu. Roztok 8,71 g (002 molu) d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[ c ] chinolin-9(8H)-onu v 88 ml tetrahydřofuranu se ochladí na —50 °C a potom ee během 5 až 10 minut přikape k roztoku natrlumhorohydridu. Reakční směs se 30 minut míchá při —70 °C a potom se vylije do směsi 1 000 mililitrů vody obsahující 45 g (0,80 molu) chloridu amonného, 250 ml drceného ledu a 250 ml ethylacetátu. Vrstvy, se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (3 x x 200 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou (1 x 100 ml) a vysuší se síranem hořečnatým. Vysušený extrakt se ochladí na 5°C a během 15 minut se k němu přikape ml 1,5 N chlorovodíku v ethylacetátu (0,025 molu). Během míchání při 0° až 5°C se vylučuje sraženina hydrochloridu titulního· produktu. Směs se ještě půl hodiny míchá a potom se vysrážená sůl odfiltruje a vysuší se při 25 cC/7,3 Pa. Získá se 6,378 g (67,3 ·%) produktu, který taje za rozkladu při 195 až 198 °C.7.57 g (0.20 mol) of sodium borohydride are added to 200 ml of methanol under nitrogen atmosphere and the mixture is cooled to -75 ° C in a acetone / solid carbon dioxide cooling bath. The mixture was stirred for 20 minutes to allow complete or almost complete dissolution of the sodium borohydride. A solution of 8.71 g (002 mol) of d, 1-trans-5,6,6a, 7,10,10aa-hexahydro-1-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) The benzo [c] quinolin-9 (8H) -one in 88 ml of tetrahydrofuran was cooled to -50 ° C and then added dropwise to the sodium fluoride hydride solution over 5-10 minutes. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 30 minutes and then poured into a mixture of 1000 mL of water containing 45 g (0.80 mol) of ammonium chloride, 250 mL of crushed ice and 250 mL of ethyl acetate. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 x 200 mL). The combined extracts were washed with water (1 x 100 mL) and dried over magnesium sulfate. The dried extract was cooled to 5 ° C and ml of 1.5 N hydrogen chloride in ethyl acetate (0.025 mol) was added dropwise over 15 minutes. During stirring at 0 ° to 5 ° C, a precipitate of the hydrochloride of the title product precipitates. The mixture was stirred for another half an hour, and the precipitated salt was filtered and dried at 25 DEG C / 7.3 mmHg. 6.378 g (67.3%) of the product melting under decomposition at 195-198 ° C is obtained.
Alternativně je možno připravit shora uvedený produkt následujícím způsobem.Alternatively, the above product may be prepared as follows.
Heterogenní směs 3,0 g (7 mmolů] d,l-5,6,6a,7-tetrahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c j chinolin-9(8H)-onu a 3,0 g 5°/o paládia na uhlí ve 30 ml methanolu se 3 hodiny hydrogenuje při teplotě místnosti v Parrově hydrogenačním aparátu za tlaku vodíku 0,35 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a methanolický filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu.Heterogeneous mixture of 3.0 g (7 mmol) of d, l-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline -9 (8H) -one and 3.0 g of 5% palladium on carbon in 30 ml of methanol were hydrogenated at room temperature in a Parr hydrogenation apparatus at 50 psi hydrogen for 3 hours. under reduced pressure to give the title compound.
Produkt se vyjme 300 ml ethylacetátu, roztok se ochladí na 0 <;C a přidá se k němu nadbytek nasyceného roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, čímž se vysráží hydrochlorid titulní sloučeniny ve formě bílé pevné látky, která se odfiltruje a po promytí ethylacetátem se vysuší.The product is taken up in 300 ml of ethyl acetate, the solution is cooled to 0 ° C; C and an excess of a saturated solution of hydrogen chloride in ethyl acetate was added to precipitate the hydrochloride of the title compound as a white solid, which was filtered off and washed with ethyl acetate.
Analogickým způsobem se připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared in an analogous manner:
QHQH
( —)2‘R,6S,6aR,9R,10aR ( + )2‘S,6R,6aS,9S,10aS ( + )2‘R,6R,6aS,9S,10aS(-) 2‘R, 6S, 6aR, 9R, 10aS (+) 2‘S, 6R, 6aS, 9S, 10aS (+) 2‘R, 6R, 6aS, 9S, 10aS
Legenda:Legend:
(b) (c) (d)(b) (c) (d)
( —)2‘R,6S,6aR,9R,10aR(-) 2R, 6S, 6aR, 9R, 10aR
100 % pro C27H35O4N . HC1 vypočteno: 68,41 % C, 7,66 % H, 2,95 % N c = 1,0 v methanolu100% for C27H35O4N. HCl calculated: 68.41% C, 7.66% H, 2.95% N c = 1.0 in methanol
4 14 6 54 14 5 6
Příklad 3 d, Ι-σίβ-δ,θ,βββ, 7,8,9,10, 10ai/J-oktahydro-l-acetoxy-9a-hydroxy-6(Ž-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo[c ] chinolinExample 3 d,,-β-β, θ, βββ, 7,8,9,10, 10α / β-octahydro-1-acetoxy-9α-hydroxy-6 (β-methyl-3- (5-phenyl- 2-pentyloxy) benzo [c] quinoline
K roztoku 1,0 g (2,296 mmolu) d,l-cis-5,6,6aj3,7,10,10a/3-hexahydro-l-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolin-9(8H)-onu ve 100 ml suchého tetrahydrofuranu se za míchání při teplotě —78 °C přikape během 5 minut 4,6 ml (2,296 mmolu) 0,5 M tri-sek.butylborohydridu draselného. Reakční směs se dalších 30 minut míchá při —78 °C a pak se za míchání vylije do směsi 250 ml 5% kyseliny octové a 500 mililitrů etheru, která byla předem ochlazena na 0 °C. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje 250 ml etheru. Spojené etherové extrakty se postupně promývají vodou (2 x 250 ml), nasyceným roztokem uhličitanu sodného· (1 x 250 ml) a roztokem chloridu sodného (1 x 250 ml), pak se vysuší síranem hořečnatým a zahuštěním ve vakuu se z nich získá 1,4 g žlutého oleje. Surový olej se chŤomatagrafuje na 10Q g silikagelu za použití systému benzen — ether (3:1) jako elučního činidla. Po- vymytí nízkopolárních nečistot se izoluje titulní sloučenina ve formě čirého oleje (700 mg). Tento olej se rozpustí v 35 ml etheru a reakcí s etherem nasyceným plynným chlorovodíkem poskytne 448 mg hydrochloridů titulní sloučeniny, který má teplotu tání 115 až 124 °C (po překrystalování ze systému ether — chloroform).To a solution of 1.0 g (2.296 mmol) of d, 1-cis-5,6,6a-3,7,10,10a / 3-hexahydro-1-acetoxy-6/3-methyl-3- (5-phenyl-2) -pentyloxy) benzo [c] quinolin-9 (8H) -one in 100 mL dry tetrahydrofuran dropwise over 5 minutes at -78 ° C with 4.6 mL (2.296 mmol) of 0.5 M tri-sec-butylborohydride dropwise over 5 minutes potassium. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for a further 30 minutes and then poured into a mixture of 250 mL of 5% acetic acid and 500 mL of ether, which had been pre-cooled to 0 ° C, with stirring. The layers were separated and the aqueous phase was extracted with 250 mL of ether. The combined ether extracts were washed successively with water (2 x 250 mL), saturated sodium carbonate solution (1 x 250 mL), and brine (1 x 250 mL), then dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo to give a residue. , 4 g of yellow oil. The crude oil was chromatographed on 10 g of silica gel using benzene ether (3: 1) as eluent. After washing the low polar impurities, the title compound was isolated as a clear oil (700 mg). This oil was dissolved in 35 mL of ether and treated with ether saturated with HCl gas to give 448 mg of the hydrochloride of the title compound, mp 115-124 ° C (after recrystallization from ether-chloroform).
m/e — 437 (m+)m / e - 437 (m +)
IČ (KBr):IR (KBr):
5,58 μ (esterový karbonyl)5,58 μ (ester carbonyl)
Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:Analysis: for C 27 H 35 O 4 N. HCl calculated:
68,41 % C, 7,66 % H, 2,96 %'N, nalezeno:% C, 68.41;% H, 7.66;% N, 2.96%.
68,52 % C, 7,91 '% H, 2,73 θ/ο N.% C, 68.52;% H, 7.91;
Analogickým způsobem se za použití vhodných reakčních složek připraví následující sloučeniny:The following compounds were prepared in an analogous manner using appropriate reagents:
OHOH
Z—W teplota tání (°C) m/e (m+)Z — W melting point (° C) m / e (m + )
Legenda: x) hydrochlorid (a) Analýza: pro C27H35O4N . HC1 vypočteno:Legend: x) hydrochloride (a) Analysis: for C27H35O4N. HCl calculated:
68.41 θ/o C, 7,66 % H, 2,96 % N, n Í91ΟΟΌΤΊ rv·68.41 θ / o C, 7.66% H, 2.96% N, n ΟΟΌΤΊ 91ΟΟΌΤΊ R · ·
68,48 °/o C, 7,57 % H, 2,93 % N.68.48 ° C, 7.57% H, 2.93% N.
(b) Analýza: pro C28H37O4N . HC1 vypočteno: (b) Analysis: for C28H37O4N. HCl calculated:
68,88 % C, 7,85 % H, 2,87 % N, riflí Ρ7ΟΠ ΓΎ*68.88% C, 7.85% H, 2.87% N, jeans Ρ7ΟΠ ΓΎ *
68.42 0/o C, 7,78 % H, 2,75 % N. Příklad 4 d,l-trans-5,6,6aj3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9-hydroxy-5-methyl-3- (5-fenyl>2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin68.42% C, 7.78% H, 2.75% N. Example 4 d, 1-trans-5,6,6a-3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9- hydroxy-5-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline
K roztoku d,l-trans-5,6,6ajS,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-3-(5-f enyl-2-pentyloxy)benzo[c]chinolinu v 15 ml acetonitrilu se při teplotě místnosti postupně přidá nejprve 1,1 ml 37% vodného formaldehydu a pak 0,262 g natriumkyanborohydridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá a během této doby se, je-li to nutné, udržuje pH na neutrální hodnotě přidáváním kyseliny octové. K reakčnímu roztoku se přidá dalších 0,262 g natriumkyanborohydridu a 15 ml methanolu, směs se okyselí na pH 3 a 2 hodiny se míchá. Zahuštěním za sníženého· tlaku se získá olej, který se rozpustí v 50 ml vody, pH tohoto roztoku se vodným roztokem hydroxidu sodného upraví na 9 — 10 a alkalická směs se extrahuje etherem (3x200 ml). Spojené etherové roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Čirý olejovitý odparek se rozpustí ve směsi ether — hexan (1:1) a vzniklý roztok se nanese na sloupec silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve 50% etherem v hexanu a potom postupně 60%, 70% a 75% etherem v hexanu. Eluát se sleduje chromatografií na tenké vrstvě (ether—hexan, 10:1). Nejprve se získá 0,125 g d,l-trans-5,6,6a,7,10,10a-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy) benzo [ c ] chinolin-9 (8Hj-onu.To a solution of d, 1-trans-5,6,6aS, 7,10,10aa-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline in 15 ml of acetonitrile at temperature 1.1 ml of 37% aqueous formaldehyde and then 0.262 g of sodium cyanoborohydride are added gradually. The reaction mixture was stirred for 1 hour, during which time the pH was kept neutral if necessary by addition of acetic acid. An additional 0.262 g of sodium cyanoborohydride and 15 ml of methanol was added to the reaction solution, the mixture was acidified to pH 3 and stirred for 2 hours. Concentration under reduced pressure yielded an oil which was dissolved in 50 ml of water, adjusted to pH 9-10 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with ether (3x200 ml). The combined ethereal solutions were washed with brine, dried (MgSO 4) and concentrated under reduced pressure. The clear oily residue was dissolved in ether-hexane (1: 1) and applied to a silica gel column. The column was eluted first with 50% ether in hexane and then sequentially with 60%, 70% and 75% ether in hexane. The eluate was monitored by thin layer chromatography (ether-hexane, 10: 1). First, 0.125 gd, 1-trans-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline- 9 (8H-on).
m/e — 435 (m+)m / e - 435 (m +)
Analýza: pro C27H33O4N vypočteno:Calcd for C27H33O4N:
74,45 % C, 7,64 % H, 3,22 % N, nalezeno:% C, 74.45;% H, 7.64;% N, 3.22.
74,06'% C, 7,77 % H, 3,31 % N.H, 7.77; N, 3.31.
Druhým produktem je 9a-hydroxydiastereomer titulní sloučeniny (25 mg), m/e — 437 (m+jThe second product is the 9α-hydroxydiastereomer of the title compound (25 mg), m / e - 437 (m + j)
Analýza: pro C27H35O4N vypočteno:Calcd for C27H35O4N:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N, η^ΙθΖΘΠΟ *% C, 74.11;% H, 8.06;% N, 3.20.
73,96 % G, 8,34 % H, 3,00 % N.% H, 8.34;% N, 3.00%.
Třetím produktem je 9jS-hydroxydiastereomer titulní sloučeniny (0,7 g). m/e — 437 (m+jThe third product was the 9β-hydroxydiastereomer of the title compound (0.7 g). m / e = 437 (m + j)
Analýza: pro C27H35O4N vypočteno:Calcd for C27H35O4N:
74,11 % C, 8,06 % H, 3,20 % N,H, 8.06; N, 3.20.
TTfílďzo nn*TTfílďzo nn *
73,56 °/o C, 7,86 % H, 3,21 % N.H, 7.86; N, 3.21.
Analogicky se d,l-trans-5,6,6a^,7,10,10aa-hexahydro-í-acetoxy-3- (2-heptyloxy) benzole ] chinolin-9 (8Hj-on nechá reagovat s natriumkyanoborohydridem za vzniku:Analogously, d, 1-trans-5,6,6a, 7,10,10aa-hexahydro-1-acetoxy-3- (2-heptyloxy) benzole] quinolin-9 (8H-one) is reacted with sodium cyanoborohydride to give:
d,l-trans-5,6,6a0,7,lO,lOaa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy jbenzo [ c ] chinolinu ve formě oleje.d, 1-trans-5,6,6a0,7,110,1aa-hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [c] quinoline as an oil.
m/e — 387 (m+jm / e = 387 (m + j)
IC (CHCb):IC (CHCl3):
5.80 μ (ketonový karbonylj,5.80 μ (ketone carbonyl),
5,65 μ (esterový karbonylj5,65 μ (ester carbonyl)
Analýza: pro CzsHssOíN vypočteno:Analysis calculated for C28H50O11N:
71,29 % C, 8,58 % H, 3,61 % N, nalezeno:% C, 71.29;% H, 8.58;% N, 3.61.
70,78 % C, 8,71 % H, 3,27 % N.% C, 70.78;% H, 8.71;% N, 3.27.
d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetO'xy-9j3-hydroxy-5-methyl-3-( 2-heptyloxy jbenzo [cl chinolinu ve formě oleje, m/e — 389 (m+jd, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9,3-hydroxy-5-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [c] quinoline as an oil, m / e = 389 (m + j)
IČ (CHCb):IR (CHCl3):
2.80 μ (O—H),2.80 μ (O-H),
5,70 μ (esterový karbonylj Analýza: pro C23H35O4N vypočteno:5.70 μ (ester carbonyl) Analysis: calculated for C23H35O4N:
70,92 % C, 9,06 % H, 3,60 % N, nalezeno:% C, 70.92;% H, 9.06;% N, 3.60.
70,56 % C, 8,95 % H, 3,56 % N.H, 8.95; N, 3.56.
Obdobně lze d, 1-5,6,6&β,7,10,lOaa-hexahydr o-l-acetoxy-6/2-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxy j -benzo [ c ] chinolin-9 (8H j -on převést na:Similarly, d, 1-5,6,6 & b, 7,10,10aa-hexahydrol-acetoxy-6/2-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -benzo [c] quinolin-9 ( 8H j -on convert to:
d,l-trans-5,6,6a/3,7,10,10aa-hexahydro-l-acetoxy-5-methyl-6j3-methyl-3- (5-f enyl-2-pentyloxyjbenzo[c]chinolin-9(8H)-on a d,l-trans-5,6,6a/3,7,8,9,10,10aa-oktahydro-l-acetoxy-9/?-hydroxy-5-methyl-6/3-methyl-3- (5-fenyl-2-pentyloxy jbenzo (c ] chinolin, který se izpluje ve formě hydrochloridu o teplotě tání 163 až 165 °C.d, 1-trans-5,6,6a / 3,7,10,10aa-hexahydro-1-acetoxy-5-methyl-6,3-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [c] quinoline- 9 (8H) -one ad, 1-trans-5,6,6a / 3,7,8,9,10,10aa-octahydro-1-acetoxy-9H-hydroxy-5-methyl-6 / 3- methyl 3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo (c) quinoline, which is obtained in the form of the hydrochloride, m.p. 163-165 ° C.
m/e — 451 (m+j.m / e = 451 (m + e).
Analogickým způsobem jako· v příkladu 4 se připraví rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu:In a manner analogous to that described in Example 4, the following compounds are summarized:
’Ζ-W cd o tí o SSL· a· o’Ζ-W cd o o o SSL · a · o
títí
ΦΦ
N ωN ω
í-H ctí aí - H honors a
rc to Nrc to N
O ca tíAbout ca
S -2 2 cd >q O &S -2 2 cd> q O &
> rc > rc
(-1 f-i(-1 f-i
CD rH OO r-í ι-H rHCD r H O R R-H R H
PáBye
CO oCO o
COWHAT
CDCD
PáBye
PáBye
-^1- ^ 1
PáBye
PáBye
Lf5 -IO LQ ΙΛ CO Vi rr rc rc rc rc rcLf5 -IO LQ-CO Vi rr rc rc rc rc rc
CO (D co CO <fl co O O O O O O to to to tó tó toCO (D co CO <fl co O O O O O O to do it
N p N ψ rc rc rc rc rc rc gN p N rc rc rc rc rc rc g
OCUCCUp λ to to to λ to iZC rc rc rc κ rc rc oOCUCCUp λ to λ to iZC rc rc rc rc rc o
C C U CJ o c >-<C C CJ o c> - <
rc κ rc rc rc rc « uuuuuuK O O O O O O o <o orc κ rc rc rc «uuuuuuK O O O O O o o
H>H>
CM rc oCM rc o
rc to orc to o
rc crc c
cC
HO oHO o
HO lo 1—' rc r?HO lo 1 - 'rc r?
CO M u rc 43 u c rc rcu rc oCO M u rc 43 u rc rc u rc o
rc orc o
rc to <3 e*rc to <3e *
K cK c
lo UO lo rc rc rc co co co u O olo uo lo rc rc rc what what u o o
HO HO HO CM es, ČM rc rc rc σο cHO HO HO CM es, CM rc rc rc σο c
HO HO HO p>rc --rc — rc g El § EL g Si 2rc,2rc “rc _c „o „cgO<o<OmOm o co SL | SL | SL I ™ rcrcrcrcrcrcrcrcrcrc ooooooooooHO HO HO p> rc --rc - rc g El § EL g Si 2rc, 2rc "rc _c" o "cgO <o <OmOm o co SL | SL | SL I ™ rcrcrcrcrcrcrcrcrcrc oooooooooo
I t I I I I I I I I títítítítítítítítítí cdcdcdcdtícdcdtícdcd í-1 í-I í-| μ í-1 P-l f-1 řď P-1 f-( to to to toT I ít ít I ít ít ít ítí ít ít cd cd cd cd cd cd cd cd cd cd | | | | μ--1 P-1 f-1 P P-1 f- (thats it
SKKEgggaigSKKEgggaig
HO rc c rc c ~ p <HO rc c rc c ~ p <
CMCM
w tí cd μw three cd μ
tí cd μthree cd μ
w tí cdw ti cd
C-4 (Λ tí cd μιC-4 (cd three cd μι
EEEEEEEEEE ffi ffi z! Í2 .&>EEEEEEEEEE ffi ffi z! Í2. &>
rOJCccPPoouu nrOJCccPPoouu n
rc crc c
rc crc c
rc crc c
42 22 22 4? 23 , o to w rcrcrcrcrcrcprcrcrc cccccccccc oooooooooo cccccccccc42 22 22 4? 23 , o to w rcrcrcrcrcrcprcrcrc cccccccccc oooooooooo cccccccccc
W n to « ^rc rc rc ELELEL'— «cHHS rc c c c c o o o SS o I I I SW n to ^ c r c EL 'EL EL EL EL EL EL o o o o o o o o o
EEEE O O O OEEEE O O O O
I I I II
CZ3 ω W tí tí W tí ctí cd ‘tí cd μ μ u μEN3 ω W th three W th three cd 'th three μ μ u μ
HO HOHO HO
Ε Ε E JU O OΕ Ε E JU O O
Ε EEEE co rc cΕ EEEE co rc c
ΙΟ Κ M « rc rc rc rc c c c c«Κ M« rc rc rc c c c c
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US68733276A | 1976-05-17 | 1976-05-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS241465B2 true CS241465B2 (en) | 1986-03-13 |
Family
ID=24760035
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS77543A CS241465B2 (en) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Method of new benzo (c) quinolines production |
CS77542A CS241464B2 (en) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Method of new benzo (c) quinolines production |
CS77544A CS241466B2 (en) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Method of new benzo (c) quinolines production |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS77542A CS241464B2 (en) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Method of new benzo (c) quinolines production |
CS77544A CS241466B2 (en) | 1976-05-17 | 1977-05-17 | Method of new benzo (c) quinolines production |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6023112B2 (en) |
BE (1) | BE854655A (en) |
CS (3) | CS241465B2 (en) |
HU (2) | HU180917B (en) |
SU (4) | SU940646A3 (en) |
ZA (1) | ZA772899B (en) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4228169A (en) | 1979-06-26 | 1980-10-14 | Pfizer Inc. | 1,9-Dihydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and 1-hydroxyhexahydrobenzo[c]quinoline-9(8H)-ones as antiemetic agents |
US4309545A (en) | 1980-07-28 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof |
US4351833A (en) | 1980-07-28 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics |
US4320124A (en) * | 1980-10-17 | 1982-03-16 | Pfizer Inc. | Composition for enhancing binding of a benzodiazepine to central benzodiazepine receptors and use thereof |
US4406888A (en) | 1981-01-09 | 1983-09-27 | Pfizer Inc. | Aqueous micellar solutions of levonantradol and N-methyllevonantradol and lyophilic forms thereof for reconstitution |
US5605906A (en) * | 1995-03-24 | 1997-02-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Cannabinoid receptor agonists |
CA2565321A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Othera Pharmaceuticals, Inc. | Oculoselective drugs and prodrugs |
CN111514123A (en) * | 2020-02-17 | 2020-08-11 | 江苏伯克生物医药股份有限公司 | Application of ketorolac analogue in resisting virus infection |
-
1977
- 1977-05-16 BE BE1008137A patent/BE854655A/en not_active IP Right Cessation
- 1977-05-16 HU HU77PI610A patent/HU180917B/en unknown
- 1977-05-16 HU HU77PI576A patent/HU180916B/en unknown
- 1977-05-16 ZA ZA00772899A patent/ZA772899B/en unknown
- 1977-05-17 SU SU772480912A patent/SU940646A3/en active
- 1977-05-17 CS CS77543A patent/CS241465B2/en unknown
- 1977-05-17 CS CS77542A patent/CS241464B2/en unknown
- 1977-05-17 CS CS77544A patent/CS241466B2/en unknown
-
1978
- 1978-08-21 SU SU782649902A patent/SU812173A3/en active
- 1978-08-31 SU SU782654602A patent/SU953981A3/en active
- 1978-09-18 SU SU782664051A patent/SU1124887A3/en active
-
1980
- 1980-08-15 JP JP55112627A patent/JPS6023112B2/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1124887A3 (en) | 1984-11-15 |
SU812173A3 (en) | 1981-03-07 |
CS241464B2 (en) | 1986-03-13 |
CS241466B2 (en) | 1986-03-13 |
HU180917B (en) | 1983-05-30 |
HU180916B (en) | 1983-05-30 |
ZA772899B (en) | 1978-04-26 |
JPS5653657A (en) | 1981-05-13 |
SU940646A3 (en) | 1982-06-30 |
BE854655A (en) | 1977-11-16 |
SU953981A3 (en) | 1982-08-23 |
JPS6023112B2 (en) | 1985-06-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2000511518A (en) | Benzofurans and benzopyrans as chronobiological agents | |
KR850000273B1 (en) | Process for preparing 9-amino-1-hydroxy octahydro benzo(c)quinolines | |
JPS6125714B2 (en) | ||
CS241465B2 (en) | Method of new benzo (c) quinolines production | |
Wu et al. | Flavones. 2. Synthesis and structure-activity relationship of flavodilol and its analogs. A novel class of antihypertensive agents with catecholamine depleting properties | |
US4889858A (en) | Dibenz[b,e]oxepin derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
SK10002003A3 (en) | 4-Aminobenzopyran derivatives | |
US4391815A (en) | Cyanobenzano[b]pyrans | |
Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
KR0150780B1 (en) | Chroman derivatives | |
US6071953A (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as medicament or diagnostic aid, and medicament comprising them | |
NO315468B1 (en) | New acids and esters of diosmetine and pharmaceutical compositions containing them, as well as their use | |
US4209520A (en) | Hexahydro-1-hydroxy-9-hydroxymethyl-3-substituted-6H-dibenzo[b,d]pyrans as analgesic agents | |
NZ206981A (en) | 6-or 8-monooxy-or 6,8-dioxy-1,2,3,4a,5,6,10,10a octahydro-benzo(g)quinoline derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0033612B1 (en) | Pyrano derivatives, a process for their preparation and antihypertensive compositions containing them | |
US4678791A (en) | 6-phenyl-1,2-3,4,4a,5-6,10b-octahydrobenz(h)isoquinolines useful for treating depression | |
EP0161102A2 (en) | Isoquinoline derivatives | |
NO147028B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF PHARMASOYTIC ACTIVE 1-HYDROXYOCTAHYDROBENZO (C) QUINOLINES | |
CS203940B2 (en) | Process for preparing aryloktahydropyridines | |
GB2193210A (en) | Glycine derivatives | |
JPH0352465B2 (en) | ||
CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
CS241459B2 (en) | Method of new benzo (c) quinolines production | |
US4278798A (en) | 1-Ethyl-1,4-dihydro-6-(2-naphthyl)-4-oxonicotinic acid and esters thereof | |
US6191279B1 (en) | Dipyrano-quinolinones useful as anti viral agents and a process for preparing the same |