KR820001354B1 - Process for preparation of benzo(c)quinolines - Google Patents

Abstract

Title compds. (I; R1 = H, benzyl, benzoyl, C1-5 alkanoyl; R4 = H, C1-6 alkyl; R5 = H, methyl, ethyl; R6 = H, carbobenzyloxy, formyl, C2-5 alkanoyl, C1-6 alkyl; Z = C1-9 alkylene; W = H, methyl, pyridyl, piperidyl), useful as analgesics, were prepd. by the birch reduction of II. Thus, d,1-5,6,6a,7-tetrahydro-1-hydroxy-6 -methyl-3-(4-phenylbutyloxy)-benzo[3 -quinolin-9(8H)-one was reduced with lithium and ammonia, and acylated to give d,1-trans-5,6,6a,7,10,10a - hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3-(4-phenylbutyloxy)benzo[c quinolin-9(8H)-one

Description

[발명이 명칭][Name of invention]

벤조[C]퀴놀린의 제조방법Method for preparing benzo [C] quinoline

[발명의 상세한 설명]Detailed description of the invention

본 발명은 CNS제, 특히 진통제 및 진정제, 인간을 포함한 포유동물의 긴장 완화제, 녹내장 치료제, 그리고 이뇨제 등으로 유용한 몇가지 신규의 벤조 [C] 퀴놀린, 특히 1,9-디하이드록시옥타하이드로벤조 [C]퀴놀린, 1-하이드록시헥사하이드로벤조 [C] 퀴놀린-9(8H)-온, 및 1-하이드록시테트라하이드로 벤조 [C] 퀴놀린 등과 그 유도체 및 중간 생성물에 관한 것이며, 또한 이들 화합물의 제조방법에 관한 것이다.The present invention provides several novel benzo [C] quinolines, particularly 1,9-dihydroxyoctahydrobenzo [C], which are useful as CNS agents, particularly analgesics and sedatives, relaxants in mammals including humans, glaucoma agents, and diuretics. ] Quinoline, 1-hydroxyhexahydrobenzo [C] quinolin-9 (8H) -one, and 1-hydroxytetrahydro benzo [C] quinoline and the like and derivatives thereof and intermediates thereof, and methods for preparing these compounds It is about.

상술한 활성 화합물 및 중간 생성물은 다음 구조식으로 표시되는 화합물이 포함된다.The above-mentioned active compounds and intermediate products include compounds represented by the following structural formulas.

또한 A가(Ⅲ')인 화합물에서 케탈기에 2-4개의 탄소원자를 포함하는 케탈 및 티오케탈 그리고 A가 (Ⅰ') 또는 (Ⅱ')인 화합물의 약리학적으로 허용되는 산부가염 등으로부터 선택되고, -0-알킬렌-0-는 2-4개의 탄소원자를 포함하는 알킬렌디옥시이며, 상기 화합물들의 일부는 아래에 표시된 구조식(Ⅰ) 내지 (Ⅶ)로 설명할 수도 있다.In addition, ketologically acceptable acid addition salts of ketals and thioketals containing 2-4 carbon atoms in the ketal group and compounds having A of (I ') or (II') in the compound of A is (III '). And —0-alkylene-0- is an alkylenedioxy containing 2-4 carbon atoms, some of which may be described by the structural formulas (I) to (VII) shown below.

구조식 (Ⅰ)-(Ⅶ)로 표시되는 화합물의 다른 허용되는 명명법은 "벤조 [C] 퀴놀린"을 "페난트리딘"으로 바꾸는 것이다. 따라서, d,l-트랜스-5,6,6aβ-7,8,9,10aα-옥타하이드로-1-아세톡시-9β-하이드록시-6β-메틸-3(5-페닐-2-펜틸록시)페난트리딘이 된다..Another acceptable nomenclature for compounds represented by the formulas (I)-(iii) is to replace “benzo [C] quinoline” with “phenanthridine”. Thus, d, l-trans-5,6,6aβ-7,8,9,10aα-octahydro-1-acetoxy-9β-hydroxy-6β-methyl-3 (5-phenyl-2-pentyloxy) Become phenanthridine.

현재 수많은 진통제가 있지만, 새롭고 개량된 약을 찾는 작업은 계속되고 있는 바, 이런 사실은 광범위한 통증을 구제하는데 유용하고 또한 부작용이 최소인 약이 없다는 것을 지적한다. 가장 널리 사용되는 약인 아스피린은 극심한 통증을 제거하는 데는 실효가 없고 또한 여러 가지 바람직하지 않은 부작용을 나타내는 것으로 알려져 있다. 더 강력한 진통제인 d-크로폭시펜, 코데인 및 모르핀 등은 중독성을 지니고 있다. 따라서 개량되고 강한 진통제의 필요성은 명백한 것이다.While there are a number of painkillers available today, the search for new and improved drugs continues, which points out that there are no drugs that are useful in relieving a wide range of pain and have minimal side effects. Aspirin, the most widely used drug, is known to be effective in eliminating extreme pain and to exhibit a number of undesirable side effects. More potent analgesics, d-chromoxyphene, codeine and morphine, are addictive. Thus, the need for improved and strong analgesics is obvious.

종래에 알려진 진통제는 여러 가지가 있다. 9-노르-9β-하이드록시헥사하이드로 칸나비놀과 다른 칸나비노이드 구조의 화합물, 예컨대 Δ⁸-테트라하이드로 칸나비놀(Δ⁸-THC) 및 그 주된 대사물질인 11-하이드록시-Δ⁸-THC등의 진통제적 특성은 잘 알려져 있다. 9번 위치에 옥소, 하이드로 카아빌, 하이드록시, 클로로, 하이드로카아빌리덴 등의 치환기를 갖는 여러 가지 1-하이드록시-3-알킬-6H-디벤조-[b,d]피란과 그 중간 생성물도 잘 알려져 있다. 1번 위치에 w-디알킬아미노 알콕시기를 갖는 여러 가지 테트라하이드로-6,6, 9-트리알킬-6H- 디벤조[b,d]피란 유도체는 정신치료제로 유용하다는 것도 알려져 있다. 3번 위치에 알킬 또는 알킬렌기를 갖는 1,9-디하이드록시헥사하이드로 디벤조[b,d]피란 및 그의 몇가지 1-아실 유도체는 긴장완화제, 정신치료제, 진정제 및 진통제로 쓰이며, 이들 화합물을 제조하는데 쓰이는 전단계 화합물인 헥사하이드로-9H-디벤조[b,d]피란-9-온도 이에 상응하는 9-하이드록시 화합물과 동일한 효용이 있다는 것도 알려져 있다. 3-알콕시 치환디벤조[b,d]피란도 항관절염, 항염증 및 중추신경작용이 있음이 알려졌다. 7,8,9,10-테트라하이드로-3- 펜틸-6,6,9-트리메틸-6H-디벤조 [b,d] 피란-1-을의 3번 위치에 있는 펜틸기를 알콕시(부톡시, 펜틸록시, 헥실록시 및 옥틸록시)로 치환하면 생물학적 불활성으로 된다는 것도 알려져 있다. 헥실록시 유도체는 10-20㎎/㎏의 복용으로 약한 마취작용을 나타내며, 다른 에텔들은 20㎎/㎏까지 복용해도 아무 작용도 안 나타낸다.There are a variety of painkillers known in the art. 9-nor-9β-hydroxyhexahydro cannabinol and other cannabinoid structure compounds such as Δ ⁸ -tetrahydro cannabinol (Δ ⁸ -THC) and its main metabolite 11-hydroxy-Δ ⁸ Analgesic properties such as THC are well known. A variety of 1-hydroxy-3-alkyl-6H-dibenzo- [b, d] pyrans and intermediates thereof with substituents such as oxo, hydrocarbyl, hydroxy, chloro, hydrocarbylidene at position 9; Also well known. It is also known that various tetrahydro-6,6, 9-trialkyl-6H-dibenzo [b, d] pyran derivatives having a w-dialkylamino alkoxy group at position 1 are useful as psychotherapeutic agents. 1,9-dihydroxyhexahydro dibenzo [b, d] pyran and several 1-acyl derivatives thereof having an alkyl or alkylene group at position 3 are used as relaxants, psychotherapeutics, sedatives and analgesics. It is also known to have the same utility as the hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-temperature equivalent 9-hydroxy compound, which is a preliminary compound used in the preparation. 3-alkoxy substituted dibenzo [b, d] pyranes have been known to have antiarthritis, anti-inflammatory and central nervous effects. The pentyl group at position 3 of 7,8,9,10-tetrahydro-3-pentyl-6,6,9-trimethyl-6H-dibenzo [b, d] pyran-1- has alkoxy (butoxy, It is also known that substitution with pentyloxy, hexyloxy and octyloxy) will result in biological inactivation. Hexyloxy derivatives show weak anesthesia at a dose of 10-20 mg / kg, while other ethers do not show any action even at doses up to 20 mg / kg.

7,8,9,10-테트라하이드로-3-치환-6,6,9-트리메틸-6-디벤조 [b,d]피란-1-올의 3-치환기가-0CH(CH₃)C₅H₁₁,-CH₂CH(CH₃)C₅H₁₁, 또는 -CH(CH₃)C₅H₁₁의 경우를 서로 비교해 보면, 에텔 측쇄를 포함하는 화합물은, 알킬측쇄가 중간에 산소원자를 끼지 않고 방향족 링에 직접 부착되어 있는 상응 화합물보다 중추 신경작용이 50％ 덜 효과적이고, 산소가 메틸렌으로 치환된 화합물보다 5배 효과적이라는 사실도 알려져 있다. 7,8,9,10-테트라하이드로-1-하이드록시-5,6,6,9-테트라메틸-3-n-텐틸페난트리딘이라고 불리는 Δ^6a(10a)-테트라하이드로 칸나비놀의 5-아자 동족 화합물은 동물 약리학에 완전히 불활성이라고 알려져 있다. 7,8,9,10-테트라하이드로 1-하이드록시-6,6,9-트리메틸-3-n-펜틸 페난트리딘의 5-아자 Δ^6a(10a)-테트라하이드로 칸나비놀의 약리적 효과도 알려져 있다. 테트라하이드로 칸나비놀 분자에 주요한 구조적 변화를 일으키면 진통제로서의 효과가 급격히 감소한다는 사실도 알려져 있다. 칸나비노이드에서 그 구조와 효과와의 관계가 일반화되어 있다. 피란링에 디메틸기가 존재한다는 것은 칸나비노이드의 효과에 결정적으로 중요하며, 피란링에 있는 0를 N으로 치환하면 효과가 제거된다는 것이 그것이다.3-substituent of 7,8,9,10-tetrahydro-3-substituted-6,6,9-trimethyl-6-dibenzo [b, d] pyran-1-ol-0CH (CH ₃ ) C ₅ Comparing the case of H ₁₁ , -CH ₂ CH (CH ₃ ) C ₅ H ₁₁ , or -CH (CH ₃ ) C ₅ H ₁₁ , a compound containing an ether side chain has an oxygen atom in the middle of the alkyl side chain. It is also known that the central nervous system is 50% less effective than the corresponding compound which is freely attached to the aromatic ring and is five times more effective than the compound in which oxygen is substituted with methylene. 5 of Δ6a ^(10a) -tetrahydro cannabinol called 7,8,9,10-tetrahydro-1-hydroxy-5,6,6,9-tetramethyl-3-n-tentylphenanthridine Aza cognate compounds are known to be completely inactive in animal pharmacology. Pharmacological effect of 5-aza Δ ^{6a (10a)} -tetrahydro cannabinol of 7,8,9,10-tetrahydro 1-hydroxy-6,6,9-trimethyl-3-n-pentyl phenanthridine Known. It is also known that major structural changes in tetrahydrocannabinol molecules dramatically reduce their effectiveness as analgesics. In cannabinoids, the relationship between structure and effect is generalized. The presence of a dimethyl group in the pyran ring is critical to the effect of the cannabinoids, and the substitution of 0 in the pyran ring by N eliminates the effect.

몇가지 벤조 [C] 퀴놀린, 즉 1,9-디하이록시 옥타하이드로-6H-벤조 [C] 퀴놀린(Ⅰ), 1-하이드록시 헥사하이드로-6H-벤조 [C]-퀴놀린-9(8H)-온(Ⅱ) 및 1-하이드록시테트라하이드로퀴놀린(Ⅳ)은 CNS제로서 특히 진통제 및 진정제, 마약성이 없고 중독성이 없는 긴장완화제, 녹내장 치료제 및 이뇨제 등으로 유효하다는 사실이 본 발명자에 의해 발견되었다. 또한 상기 화합물들의 여러 가지 유도체 및 중간생성물도 구명되었다. 상술한 화합물 및 그 유도체들은 구조식(Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅳ)로 표시된다. 구조식 (Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)의 화합물의 전단계 생성물이다.Several benzo [C] quinolines, ie 1,9-dihydroxy octahydro-6H-benzo [C] quinoline (I), 1-hydroxy hexahydro-6H-benzo [C] -quinoline-9 (8H)- It has been found by the inventors that on (II) and 1-hydroxytetrahydroquinoline (IV) are effective as CNS agents, especially as analgesics and sedatives, narcotic and non-addictive tonic relaxants, glaucoma and diuretics. . Also various derivatives and intermediates of these compounds have been identified. The above compounds and their derivatives are represented by the formulas (I), (II) and (IV). Compounds of formulas (III) and (IV) are pre-step products of compounds of formulas (II) and (I).

여기서 R은 하이드록시, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알카로일록시 및 하이드록시메틸 등에서 선택된다.Wherein R is selected from hydroxy, alkaroyloxy having 1-5 carbon atoms, hydroxymethyl and the like.

R₁은 수소, 벤질, 벤조일, 1-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일 및 -CO-(CH₂)_P-NR₂R₃등으로부터 선택되는데, 여기서 p는 0-4의 숫자를 취하고, R₂및 R₃는 개별적으로는 수소 및 1-4개의 탄소원자를 갖는 알킬로부터 선택되며, R₂및 R₃와 이들이 부착된 질소는 함께 5개 또는 6개의 이질 원소로 된 링을 형성하며 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모르폴리노 및 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 갖는 N-알킬피페라지노 등으로부터 선택된다.R ₁ is selected from hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl having 1-5 carbon atoms, -CO- (CH ₂ ) _P -NR ₂ R _3, etc., where p takes a number from 0-4 and R ₂ And R ₃ is individually selected from hydrogen and alkyl having 1-4 carbon atoms, wherein R ₂ and R ₃ and the nitrogen to which they are attached together form a ring of five or six heteroatoms, and piperidino, Pyrrolodino, morpholino and N-alkylpiperazino having 1-4 carbon atoms in the alkyl group and the like.

R₄는 수소, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬, -(CH₂)_Z-C₆H₅(여기서 z는 1-4) 등으로부터 선택된다.R ₄ is selected from hydrogen, alkyl having 1-6 carbon atoms,-(CH ₂ ) _Z -C ₆ H ₅ , where z is 1-4.

R₅는 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택된다.R ₅ is selected from hydrogen, methyl and ethyl.

R₆는 수소, -(CH₂)_y-카아브알콕시(여기서 알콕시기는 1-4개의 탄소원자를 갖고, y는 0-4), 카아보벤질록시, 포르밀, 2-5개의 탄소원자를 갖는 알카노일, 1-6개의 탄소원자를 갖는 알킬, -(CH₂)_X-C₆H₅(여기서 x는 1-4), 및 -CO(CH₂)_X-1-C₆H₅등으로부터 선택된다.R ₆ is hydrogen,-(CH ₂ ) _y -carabalkoxy (where the alkoxy group has 1-4 carbon atoms, y is 0-4), carbobenzyloxy, formyl, alka having 2-5 carbon atoms Noyl, alkyl having 1-6 carbon atoms,-(CH ₂ ) _X -C ₆ H ₅ , wherein x is 1-4, -CO (CH ₂ ) _X-1 -C ₆ H ₅ , and the like. .

R₀는 옥소, 메틸렌 및 2-4개의 탄소원자를 갖는 알킬렌디옥시 등으로부터 선택된다.R ₀ is selected from oxo, methylene, alkylenedioxy having 2-4 carbon atoms and the like.

R'은 R 및 R₀로부터 선택된다.R 'is selected from R and R ₀ .

Z는 1-9개의 탄소원자를 갖는 알킬렌과 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-(여기서 alk₁과 alk₂는 각각 1-9개의 탄소원자를 갖는 알킬렌이며, alk₁과 alk₂에 포함된 탄소원자의 합은 9개가 넘지 않고, m 및 n은 각각 0 또는 1이며, X는 O, S, SO 및 SO₂로부터 선택됨)으로부터 선택된다.Z is alkylene having 1-9 carbon atoms and-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n- (where alk ₁ and alk ₂ are each alkylene having 1-9 carbon atoms, alk ₁ and The sum of the carbon atoms contained in alk ₂ is not more than nine, m and n are each 0 or 1, and X is selected from O, S, SO and SO ₂ ).

W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,

(여기서 W₁은 수소, 플루오로 및 클로로 등으로부터 선택됨) 및

(여기서 W₂는 수소 및

으로부터 선택되고, a는 1-5이며 b는 0-5이고, a와 b의 합은 5가 넘지 않음) 등으로부터 선택된다.W is hydrogen, methyl, pyridyl, piperidyl,

Wherein W ₁ is selected from hydrogen, fluoro and chloro and the like; and

Where W ₂ is hydrogen and

And a is 1-5, b is 0-5, and the sum of a and b does not exceed 5).

구조식(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 케탈은 케탈기에 2-4개의 탄소원자를 갖는다.Ketals of the compounds of formulas (II), (III) and (IV) have 2-4 carbon atoms in the ketal group.

본 발명에는 또한 구조식 (Ⅰ)및 (Ⅱ)의 약리학적으로 허용되는 산부가염도 포함된다. 이러한 대표적인 염에는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 광물산염과 구연산염, 초산염, 설포사리칠산염, 주석산염, 글리콜산염, 말론산염, 말레인산염, 푸말산염, 2-하이드록시-3-나프트로산염, 파모산염, 살리칠산염, 스테아린산염, 프탈산염, 숙신산염, 글루콘산염, 만델산염, 유산염, 메탄설폰산염 등의 유기산염 등이 있다.The present invention also includes pharmacologically acceptable acid addition salts of the formulas (I) and (II). Representative salts include mineral salts such as hydrochloride, bromate, sulfate, nitrate, phosphate, citrate, acetate, sulfosatrilate, tartarate, glycolate, malonate, maleate, fumarate, 2-hydroxy-3-naph Organic acid salts such as trolates, pamolates, salicylates, stearates, phthalates, succinates, gluconates, mandelates, lactates, and methanesulfonates.

구조식 (Ⅰ),(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 6a 및/ 또는 10a 위치에서 비대칭적인 중심을 갖는다. 3위치의 치환체(-Z-W)와 5,6 및 9위치에 다른 비대칭적 중심이 있을 수도 있다. 9β형상의 디아스테레오머 이성체가 생물학적 활성이 양적으로 더 크기 때문에 9α형의 이성체보다 더 좋다. 마찬가지 이유로, 구조식(Ⅰ)의 화합물의 트랜스(6a,10a) 디아스테레오머 이성체가 시스(6a,10a) 디아스테레오머 이성체보다 더 좋다. 구조식(Ⅱ)의 화합물에서는 R₄및 R₅중의 하나가 수소 이외의 것일 때는, 시스-디아스테레오머 이성체가 생물학적 활성이 더 커서 더 좋다. 구조식(W)의 화합물에서는 비대칭적 중심이 9위치 및 3위치의 치환기에 존재한다. 주어진 화합물의 에난티오머 이성체 중에서는, 대체로 한 이성체가 다른 이성체 및 라세미산염보다 활성이 더 커서 더 좋으며, 더 좋은 에난티오머 이성체는 다음과 같이 결정된다. 예컨대, 5,6,6aβ-7,8,9,10,10aα-옥타하이드로-1-아세톡시-9β-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조 [C] 퀴놀린의 1-에난티오머는 d-에난티오머 및 라세미산염보다 진통제적 효과가 더 커서 더 좋다. 편의상 상기 구조식들은 라세미 화합물을 나타낸다. 그러나 상기 구조식들은 본 발명의 화합물의 라세미 변형체, 디아스테레오머 이성체 혼합물, 순수 에난티오머 이성체 및 그의 디아스테레오머 이성체 등을 모두 포함한다고 생각해야 한다. 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 순수 에난티오머 및 그 디아스테레오머 등의 효과는 후술하는 생물학적 평가에 의해 결정된다.Compounds of formulas (I), (II) and (III) have asymmetric centers at positions 6a and / or 10a. There may be other substituents (-ZW) at the 3 position and other asymmetric centers at the 5, 6 and 9 positions. 9β-type diastereomeric isomers are better than 9α-type isomers because of their greater biological activity. For the same reason, the trans (6a, 10a) diastereomeric isomer of the compound of formula (I) is better than the cis (6a, 10a) diastereomeric isomer. In the compound of formula (II), when one of R ₄ and R ₅ is other than hydrogen, the cis-diastereomeric isomer has a greater biological activity and is therefore better. In the compound of formula (W), an asymmetric center is present in the substituents at the 9 and 3 positions. Among the enantiomer isomers of a given compound, one isomer is generally greater in activity than the other isomers and racemates, and a better enantiomer isomer is determined as follows. For example, 5,6,6aβ-7,8,9,10,10aα-octahydro-1-acetoxy-9β-hydroxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C 1-enantiomers of quinoline have better analgesic effects than d-enantiomers and racemates. For convenience, the structural formulas represent racemic compounds. However, the above structural formulas should be considered to include all racemic variants, diastereomeric isomeric mixtures, pure enantiomer isomers and diastereomeric isomers thereof of the compounds of the present invention. Effects of racemic mixtures, diastereomer mixtures, pure enantiomers, diastereomers thereof, and the like are determined by the following biological evaluation.

또한 구조식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는데 유용한 여러 가지 중간 생성물은 다음 구조식을 갖는다.In addition, various intermediate products useful for preparing the compounds of the formulas (I), (II), (III) and (IV) have the following structure.

여기서 R₄R₅R₆및 Z-W는 상술한 바와 같고,Where R ₄ R ₅ R ₆ and ZW are as described above,

R₇은 수소 및 포르밀로부터 선택되고,R ₇ is selected from hydrogen and formyl,

Y₁은 수소 및 하이드록시 보호기, 특히 메틸, 에틸 또는 벤질 등으로부터 선택된다.Y ₁ is selected from hydrogen and hydroxy protecting groups, especially methyl, ethyl or benzyl and the like.

중간 생성물(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)에서는 비대칭적 중심이 2위치 및 7위치의 치환기(-Z-W)에 존재할 수 도 있고, 또한 다른 위치 예컨대 1위치의 치환기에 존재할 수도 있다. 구조식(Ⅴ)-(Ⅶ)의 2 및 7위치는 구조식(Ⅰ),(Ⅱ),(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물의 6 및 3위치에 상응한다.In intermediates (V), (VI) and (iii), an asymmetric center may be present in the substituents at positions 2 and 7 (-Z-W), and may also be present in substituents at other positions, such as at position 1. Positions 2 and 7 of the formulas (V)-(iii) correspond to positions 6 and 3 of the compounds of formulas (I), (II), (III) and (IV).

다른 화합물에 비해서 생물학적 활성이 더 커서 좋은 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 다음과 같은 경우이다 :Compounds of the structural formulas (I) and (II) which have greater biological activity than other compounds have the following cases:

R 및 R₀는 상술한 바와 같다.R and R ₀ are as described above.

R₁은 수소 또는 알카노일이다.R ₁ is hydrogen or alkanoyl.

R₅은 수소, 메틸 또는 에틸이다.R ₅ is hydrogen, methyl or ethyl.

R₄및 R₆는 각각 수소 또는 알킬이다.R ₄ and R ₆ are each hydrogen or alkyl.

Z 및 W는 다음과 같다.Z and W are as follows.

구조식(Ⅰ)의 화합물로서 더 좋은 것은 상기 화합물에서 R이 하이드록시이고 트랜스 형상을 하고 있는 것이다. 구조식(Ⅱ)의 화합물로서 더 좋은 것은 R₀가 옥소인 것이다.Even better as the compound of formula (I) is that R is hydroxy and trans in the compound. As a better compound of formula (II), R ₀ is oxo.

구조식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 특히 바람직한 것은 다음과 같은 경우이다 :Particularly preferred as compounds of the structural formulas (I) and (II) are the following cases:

R은 하이드록시이다(구조식(Ⅰ)의 경우만 해당).R is hydroxy (only for formula (I)).

R₁은 수소 또는 아세틸이다.R ₁ is hydrogen or acetyl.

R₅는 수소이다.R ₅ is hydrogen.

R₄는 메틸 또는 프로필이다.R ₄ is methyl or propyl.

R₆는 수소, 메틸 또는 에틸이다.R ₆ is hydrogen, methyl or ethyl.

Z가 2-5 탄소원자의 알킬렌일 때는 W는 페닐 또는 4-피리딜이다.When Z is alkylene of 2-5 carbon atoms, W is phenyl or 4-pyridyl.

Z가 -(alk₁)_m-0-(alk₂)_n-이고, 여기서 m이 0이고 n이 1이며, (alk₂)_n이 4-9 탄소원자의 알킬렌이면 W는 수소 또는 페닐이다.If Z is-(alk ₁ ) _m -0- (alk ₂ ) _n- , where m is 0 and n is 1 and (alk ₂ ) _n is alkylene of 4-9 carbon atoms, W is hydrogen or phenyl.

Z가 5-9 탄소원자의 알킬렌이며 W는 수소이다.Z is alkylene of 5-9 carbon atoms and W is hydrogen.

또한 구조식(Ⅲ),(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ) 및 (Ⅶ)의 중간생성물 중 바람직한 종류는 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 바람직한 화합물을 제조하는데 쓰이는 중간 생성물이다.Also preferred among the intermediates of the formulas (III), (IV), (V), (VI) and (iii) are intermediate products used to prepare the preferred compounds of the formulas (I) and (II).

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 R₆가 수소, 알킬 및 -(CH₂)_X-C₆H₅이외의 것인 화합물은 구조식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물로서 R₆가 수소, 알킬, 또는 -(CH₂)_X-C₆H₅인 것을 제조하는 중간 생성물도 된다.Compounds in which R ₆ is other than hydrogen, alkyl and-(CH ₂ ) _X -C ₆ H ₅ as compounds of formulas (I) and (II) are R ₆ valent hydrogen as compounds of formulas (I) and (II). , Alkyl, or an intermediate product for producing-(CH ₂ ) _X -C ₆ H ₅ .

구조식(Ⅴ)의 본 발명의 화합물은 적당하게 치환된 아닐린, 예컨대 3-하이드록시-5-(Z-W-치환)-아닐린(Ⅷ) 또는 그 유도체에서 3-하이드록시기가 쉽게 제거하여 하이드록시기를 재생할 수 있는 기(Y₁)으로 보호되어 있는 것으로부터 제조된다. 적당한 보호기는 상기 3-(보호하이드록시)-5-치환아닐린의 다음 반응을 방해하지 않고 또한 상기 화합물 또는 이로부터 제조되는 제품의 다른 위치에서 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 조건하에서 제거될 수 있는 기이다. 대표적인 보호기(Y₁)으로는 메틸, 에틸, 벤질, 치환벤질(여기서 치환기는 예컨대 1-4 탄소원자의 알킬임), 할로(Cl,Br,F,I) 및 1-4 탄소원자의 알콕시 등이 있다.Compounds of the present invention of formula (V) can be readily removed by appropriate removal of 3-hydroxy groups from suitably substituted anilines such as 3-hydroxy-5- (ZW-substituted) -aniline or derivatives thereof. It is manufactured from what is protected by the group Y ₁ . Suitable protecting groups can be removed under conditions that do not interfere with the next reaction of the 3- (protected hydroxy) -5-substituted aniline and do not cause undesirable reactions at other positions of the compound or product made therefrom. to be. Representative protecting groups (Y ₁ ) include methyl, ethyl, benzyl, substituted benzyl (where the substituents are, for example, alkyl of 1-4 carbon atoms), halo (Cl, Br, F, I), and alkoxy of 1-4 carbon atoms, and the like. .

보호기의 중요성은 상술한 바와 같은 기능을 수행할 수 있는데 있으므로, 보호기의 정확한 화학적 구조는 본 발명에 결정적인 요소는 아니다.The importance of the protecting group can serve the function as described above, so the exact chemical structure of the protecting group is not critical to the invention.

적당한 보호기를 선택하고 확인하는 것은 본 분야의 숙련자라면 누구나 쉽게 할 수 있다. 어느 기의 하이드록시 보호기로서의 적합성 및 효과는 이러한 기를 상술한 반응 순서에 사용함으로써 결정된다. 따라서, 이러한 기는 쉽게 제거하여 히아드록시기를 재생할 수 있는 것이라야 한다. 메틸기는 피리딘 염산염으로 처리함으로써 쉽게 제거되기 때문에 보호 알킬기로서 좋다. 벤질기도 역시 좋은 보호기이며, 이 기는 촉매적인 가수소분해 또는 산가수분해에 의해 제거된다.Selecting and confirming suitable protectors is readily available to those skilled in the art. The suitability and effect of any group as a hydroxy protecting group is determined by using such groups in the reaction sequence described above. Therefore, such groups should be easily removable to reproduce hydroxy groups. Methyl groups are good as protective alkyl groups because they are easily removed by treatment with pyridine hydrochloride. Benzyl groups are also good protecting groups, which are removed by catalytic hydrogenolysis or acid hydrolysis.

Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-인 경우에는 Y₁는 벤질 또는 치환 벤질기인 것이 바람직하며, 이 기는 Z기에 손상을 입히지 않고 후에 제거될 수 있다.When Z is-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n- , it is preferable that Y ₁ is a benzyl or substituted benzyl group, which can be removed later without damaging the Z group.

보호 아닐린 유도체(Ⅷ)는 후술하는 공지의 방법에 의하여 구조식(Ⅸ)의 화합물로 전환된다.The protective aniline derivative is converted into a compound of formula (VII) by a known method described later.

3-(호보하이드록시)-5-(Z-W-치환) 아닐린(Ⅷ)에서 -Z-W가 OCH₃인 화합물로부터 구조식(Ⅴ)의 대표적 화합물을 제조하는 요약된 반응순서가 다음 공정도 A에 표시되어 있다.A summarized reaction sequence for preparing the representative compound of formula (V) from the compound wherein -ZW is OCH ₃ in 3- (hobohydroxy) -5- (ZW-substituted) aniline is shown in the following process diagram A. have.

[공정도A][Process Flow A]

위 공정도 A에서 R₀는 1-6 탄소원자의 알킬이다. 전체 공정도에서 예시를 목적으로 R₅는 수소로 표시되어 있다. 그러나, (Ⅷ)→(Ⅹ) 또는 (Ⅷ)→(V-B)의 과정에서, R₅는 수소, 메틸, 또는 에틸이 될 수 있다.In process diagram A above, R ₀ is alkyl of 1-6 carbon atoms. R ₅ is represented by hydrogen for purposes of illustration in the overall process diagram. However, in the process of (i)-(i) or (i)-(VB), R ₅ can be hydrogen, methyl or ethyl.

구조식(Ⅷ)의 5-치환기는 구조식(Ⅱ)또는 (Ⅰ)의 화합물에서 소망하는 -Z-W기이거나 또는 이기로 쉽게 전환할 수 있는 기일 수 있다. -Z-W기의 Z가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-이고, 여기서 X가 O 또는 S이고 m 및 n이 각각 0인 경우에는, 5-치환기는 W가 수소일때-XH(예컨대 OH 또는 SH)또는 구조식-X-Y1(Y1은 상술한 바와 같음)의 보호-XH기가 된다. -Z-W가(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-W이고, 여기서 m이 1이고 n이 0이며 W가 수소인 경우에는, 5-치환기는 -(alk₁)_m-X-H가 된다. -XH기는 상술한 방법으로 유익하게 보호된다.The 5-substituted group of formula (VII) may be a desired -ZW group in the compound of formula (II) or (I) or a group which can be easily converted to this group. When Z of the -ZW group is-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n- , where X is O or S and m and n are each 0, the 5-substituent is -XH when W is hydrogen. (Such as OH or SH) or a protecting-XH group of the formula -X-Y1 (Y1 is as described above). When -ZW is (alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n -W, where m is 1, n is 0 and W is hydrogen, the 5-substituent is-(alk ₁ ) _m -XH . The -XH group is advantageously protected in the manner described above.

상술한 3-하이드록시-5치환아닐린은, 3-하이드록시기(및 만일 존재하면 5-하이드록시기)가 상술한 방법으로 보호되어 있는 유도체의 형태로, 초산 존재하에 알킬β-케토에스테르 예컨대 알킬아세토아세테이트오 반응시키는 것이 바람직하며, 이렇게 함으로써 만족할만한 반응을 일으켜 상응하는 β-[(3-보호 하이드록시)-5-치환 아닐리노]-β-(R₄)-아크릴레이트(Ⅸ)가 제조된다. 이 반응은 보통 벤젠이나 톨루엔과 같은 반응 불활성 용매내에서, 50℃로부터 용매의 환류온도 사이에서, 부산물인 수분이 제거될 수 있는 조건하에서 행해진다. 벤젠 및 톨루엔은 부산물인 수분을 공비적으로 제거할 수 있기 때문에, 반응이 환류온도에서 실시할 경우에는 유용한 용매가 된다. 수분을 공비적으로 제거할 수 있는 다른 용매를 사용할 수도 있고, 또한 다른 수분제거 방법, 예컨대 분자체를 사용할 수도 있다.The aforementioned 3-hydroxy-5substituted aniline is in the form of a derivative in which the 3-hydroxy group (and, if present, the 5-hydroxy group) is protected by the above-described method, in the presence of acetic acid It is preferable to react with alkylacetoacetate, thereby producing a satisfactory reaction so that the corresponding β-[(3-protected hydroxy) -5-substituted alinino] -β- (R ₄ ) -acrylate Are manufactured. This reaction is usually carried out in a reaction inert solvent such as benzene or toluene, between 50 ° C. and the reflux temperature of the solvent, under conditions in which the byproduct moisture can be removed. Benzene and toluene are useful solvents when the reaction is carried out at reflux temperature because it can azeotropically remove the byproduct moisture. Other solvents capable of azeotropically removing water may be used, and other water removal methods such as molecular sieves may also be used.

3-하이드록시-5치환 아닐린 반응물에 대한 좋은 보호기에는 메틸, 에틸 및 벤질기 등이 있으며, 이들 에텔은 쉽게 제조되고 구조식(Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물의 수율이 만족할만하며, 또한 편리하게 제거된다.Good protecting groups for 3-hydroxy-5-substituted aniline reactants include methyl, ethyl and benzyl groups, and these ethers are readily prepared and the yields of the compounds of formulas (VII) and (VII) are satisfactory, and conveniently Removed.

특히 알킬기가 1-6탄소원자로 된 알킬 β-케토에스테르는 보통과잉으로 사용함으로써 아닐린 반응물이 상응하는 알킬β-아닐리노-β-(R₄)-아크릴레이트(Ⅸ)로 최대로 전환되게 한다. 10-20％ 과잉의 알킬 β-케토에스테르면 보통 만족할만한 전환을 이룩하는데 충분하다. 초산을 촉매적 양만큼 사용함으로써 반응을 용이하게 한다.In particular, alkyl β-ketoesters having alkyl groups of 1-6 carbon atoms are usually used in excess so that the aniline reactant is converted to the corresponding alkyl β-anilino-β- (R ₄ ) -acrylate in maximum. 10-20% excess alkyl β-ketoester is usually sufficient to achieve a satisfactory conversion. The use of acetic acid in catalytic amounts facilitates the reaction.

알킬-β-아닐리노-β(R₄)-아크릴레이트(Ⅹ)는 예컨대 나트륨 보로하이드라이드-초산 및 촉매적 수소첨가에 의하여 상응하는 알킬-3-[(3-보호하이드록시)-5-치환아닐리노]-3-(R₄)-프로피오네이트(Ⅹ)으로 환원된다. 이산화 백금은 이 반응을 저압, 예컨대 50 p.s.i. 이하의 압력에서 실시할 수 있게 하기 때문에, 바람직한 촉매가 된다. 수소 압력이 대기압에서 초대기압, 예컨대 2000 p.s.i.의 범위일 경우에는 귀금속, 예컨대 백금, 팔라듐, 로듐 등을 보조물을 지지된 상태로 또는 지지 안된 상태로 하여 촉매로 사용할 수 있다. 이러한 이질적인 촉매에 첨가하여, 동질적인 촉매 예컨대 월킨슨 촉매 즉 트리스(트리페닐포스핀) 클로로로듐(Ⅰ)을 사용할 수도 있다.Alkyl -β- anilino -β (R ₄₎ - acrylate (Ⅹ) is, for example, sodium borohydride-acetic acid and catalytically hydrogenated by the corresponding alkyl 3 - [(3-protected hydroxy) -5 Substituted anilino] -3- (R ₄ ) -propionate. Platinum dioxide is a preferred catalyst because it allows the reaction to be carried out at low pressures, such as pressures of 50 psi or less. When the hydrogen pressure is in the range of atmospheric pressure to superatmospheric pressure, such as 2000 psi, precious metals such as platinum, palladium, rhodium and the like may be used as catalysts with or without the aid being supported. In addition to such heterogeneous catalysts, it is also possible to use homogeneous catalysts such as Walkinson catalysts, ie tris (triphenylphosphine) chlorodium (I).

물론 보호기가 벤질 또는 치환 벤질일 경우에는, 촉매적 수소첨가에 의해 이들 기가 제거된다. 이런 이유 때문에, 구조식(Ⅷ)의 반응물의 3-및/또는 5-하이드록시기에 대한 보호기로는 메틸 또는 에틸기가 바람직하다.Of course, if the protecting group is benzyl or substituted benzyl, these groups are removed by catalytic hydrogenation. For this reason, methyl or ethyl groups are preferred as protecting groups for the 3- and / or 5-hydroxy groups of the reactants of formula (VII).

구조식(Ⅹ)의 화합물은 또한 구조식(Ⅷ)의화합물을 초산내에서 알킬 3,3-R₄R₅-아크릴레이트와 반응시킴으로써 직접 제조할 수도 있다. 이 반응은 동몰 분량의 알킬 3,3-아크릴레이트 및 디치환 아닐린(Ⅷ)을 0.1∼2당량의 빙초산 내에서 0℃ 환류온도의 범위에서 반응시킴으로써 실시할 수 있다.The compound of formula _IV can also be prepared directly by reacting the compound of formula _IV with alkyl 3,3-R ₄ R ₅ -acrylate in acetic acid. This reaction can be carried out by reacting equimolar amounts of alkyl 3,3-acrylate and di-substituted aniline in a range of 0 ° C. reflux in 0.1 to 2 equivalents of glacial acetic acid.

구조식(V-B)의 화합물은 등몰 분량의 구조식(Ⅷ)의 화합물과 적당한 치환 아크릴산(R₄R₅C=CH-COOH)을 피리딘 염산염내에서 150-200℃로 축합시킴으로써 직접 제조할 수 있다.Compounds of formula (VB) can be prepared directly by condensing equimolar amounts of compounds of formula (VIII) with suitable substituted acrylic acid (R ₄ R ₅ C = CH-COOH) at 150-200 ° C. in pyridine hydrochloride.

R₄및 R₅가 모두 알킬기인 경우에는, 구조식(Ⅷ)의 화합물 및 알킬 R₄R₅아크릴레이트를 반응 불활성용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 내에서 초산수은으로 처리한 후, 나트륨 보로하이드라이드로 환원시키면 구조식(Ⅹ)의 화합물이 된다.When both R ₄ and R ₅ are alkyl groups, the compound of structural formula and alkyl R ₄ R ₅ acrylate are treated with mercury acetate in a reaction inert solvent such as tetrahydrofuran and then reduced with sodium borohydride. If it becomes, it becomes a compound of a structural formula.

3,5-(비호보 하이드록시)-아닐린 염산염을 메타놀 등의 용매내에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 존재하에 에틸 아세토 아세테이트와 같은 과잉의 알킬 아세토 아세테이트로 처리함으로써, 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식(Ⅹ)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.By treating 3,5- (unhobo hydroxy) -aniline hydrochloride with an excess of alkyl aceto acetate, such as ethyl aceto acetate, in the presence of sodium cyanoborohydride in a solvent such as methanol, the compound of formula It can be converted directly into the compound of (iii).

알킬 3-아닐리노-3-(R₄)-프로피오네이트(Ⅹ)은 적당한 환화제, 예컨대 폴리인산(PPA), 브롬화 수소-초산, 황산, 발연황산, 불화수소, 트리플루오로초산, 인산-개미산 및 기타 공지의 환화제 등을 사용하여 대응하는 링 모양의 화합물인 2-(R₄)-퀴놀린-4-온[구조식(V-A) 및 (V-B)]으로 만든다. 이러한 전환의 한가지 수정형태에서는, 알킬 3-아닐리노-3-(R₄)-프로피오네이트(Ⅹ)를 예컨대 에스테르의 비누화에 의해 대응하는 산으로 전환시키고 다음에 산성화시킨 후에 환화시킬 수 있다.Alkyl 3-anilino-3- (R ₄ ) -propionate is a suitable cyclizing agent such as polyphosphoric acid (PPA), hydrogen bromide, acetic acid, sulfuric acid, fuming sulfuric acid, hydrogen fluoride, trifluoroacetic acid, phosphoric acid -Formic acid and other known cyclizing agents are used to form 2- (R ₄ ) -quinolin-4-one (structural formulas (VA) and (VB)) which are corresponding ring-shaped compounds. In one modification of this conversion, the alkyl 3-anilino-3- (R ₄ ) -propionate can be converted to the corresponding acid, for example by saponification of the ester, and then acidified before cyclization.

3-(및 5-) 하이드록시의 에텔 호보 또는 차단기는 초산내의 브롬산을 환화제 및 차단파괴제로 사용함으로써 환화가 일어날 때 제거할 수 있다. 브롬산의 48％ 수용액은 환화 및 차단 파괴를 만족할만큼 해주기 때문에 일반적으로 사용된다. 이 반응은 고온, 바람직하게는 환류 온도에서 실시된다. 그러나 Z가-(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-인 경우에는 에텔 또는 티오에텔의 결합이 분열되는 것을 피하기 위하여 폴리인산 또는 트리플루오로초산 등의 환화제를 사용해야 한다.Ethyl hobos or blockers of 3- (and 5-) hydroxy can be removed when cyclization occurs by using bromic acid in acetic acid as the cyclizing agent and blocking agent. A 48% aqueous solution of bromic acid is commonly used because it satisfies cyclization and blocking breakage. This reaction is carried out at high temperature, preferably at reflux temperature. However, when Z is-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n- , a cyclizing agent such as polyphosphoric acid or trifluoroacetic acid should be used to avoid cleavage of the bond of ether or thioether.

또한 보호기는 환화 반응 이후에 제거할 수도 있다. 브롬산-초산은 이 단계에서의 차단파괴제로서 역시 좋다. 이 반응은 상술한 바와 같이 실시된다.The protecting group can also be removed after the cyclization reaction. Bromic acid-acetic acid is also good as a barrier at this stage. This reaction is carried out as described above.

요드산, 피리딘 염산염 또는 브롬산염 등과 같은 다른 시약을 사용하여 메틸 및 에틸기와 같은 보호 에텔기를 제거할 수 있다. 보호기가 벤질 또는 치환 벤질기일 경우에는, 촉매적 가수소분해로 제거할 수 있다. 적당한 촉매로는 팔라듐 또는 백금이 있으며, 특히 탄소에 입힌 것이 좋다. 또한 이들 보호기는 트리플루오로초산을 사용하여 가용매 분해를 함으로써 제거할 수도 있다. -Z-W가 유황을 포함할 경우에는 물론 촉매적 벤질 제거법보다는 산에 의한 벤질 제거법을 사용한다.Other reagents such as iodide, pyridine hydrochloride or bromate can be used to remove protective ether groups such as methyl and ethyl groups. If the protecting group is a benzyl or substituted benzyl group, it can be removed by catalytic hydrogenolysis. Suitable catalysts include palladium or platinum, especially those coated with carbon. In addition, these protecting groups can also be removed by solvolysis using trifluoroacetic acid. If -Z-W contains sulfur, of course benzyl removal by acid rather than catalytic benzyl removal is used.

구조식(Ⅹ)의 화합물을 구조식(Ⅴ)의 화합물로 전환시키는 방법으로 수율이 만족할만하고 또한 비교적 온화한 조건하에서 실시할 수 있는 것은, 구조식(Ⅹ)의 화합물을 적당한 알킬 또는 벤질 클로로포르메이트와 반응시킴으로써, N-카아브알콕시기가 2-5탄소원자로 된 N-카아브알콕시 유도체로 전환시키는 것이다. 다음에 구조식(Ⅹ)의 N-카아브알콕시 또는 카아보벤질록시 유도체를 폴리인산으로 환화시켜서 대응하는 구조식(Ⅴ)의 화합물의 N-카아브알콕시 또는 카아보벤질록시 유도체로 만든다. 구조식(Ⅹ)의 화합물의 N-치환 유도체는 소망에 따라 가수분해하여, 환화시키기 이전에 대응하는 3-[(N-치환)-3-(보호하이드록시)-5-치환 아닐리노]-3-(R₄)-프로피온산으로 만들 수 있다. 폴리인산은 대체로 최대의 환화를 일으키며, 따라서 바람직한 환화제이다.The method of converting the compound of formula (VII) to the compound of formula (V), which is satisfactory in yield and can be carried out under relatively mild conditions, reacts the compound of formula (IV) with a suitable alkyl or benzyl chloroformate. In this way, the N-carabalkoxy group is converted into an N-carabalkoxy derivative having 2-5 carbon atoms. The N-carabalkoxy or carbobenzyloxy derivatives of formula (VII) are then cyclized to polyphosphoric acid to form N-carabalkoxy or carbobenzyloxy derivatives of the corresponding compound of formula (V). The N-substituted derivatives of the compounds of formula (V) are hydrolyzed as desired, and the corresponding 3-[(N-substituted) -3- (protected hydroxy) -5-substituted anilino] -3 prior to cyclization It can be made from-(R ₄ ) -propionic acid. Polyphosphoric acid generally results in maximum cyclization and is therefore a preferred cyclizing agent.

하이드록시기가 보호되고 또한 질소원자가 카아브알콕시로 치환된 구조식 (Ⅴ)의 화합물은 브롬산-초산으로 처리하면 구조식(V-A)의 화합물이 된다. 하이드록시 보호기가 벤질 또는 치환 벤질일 경우에는, 촉매적 가수소분해에 의해서 하이드록시기를 재생시킨다. 만일 질소원자에 카아브알콕시기가 존재하면 이 반응에 의해 변하지 않는다. 이것은 소망에 따라 브롬산-초산 또는 다양한 산 또는 염기중의 어느 것으로 처리하여 나중에 제거할 수 있다. 벤질 보호기를 트리플루오로 초산으로 처리해도 존재하는 어떤 N-카아브알콕시기도 제거된다.The compound of formula (V) wherein the hydroxy group is protected and the nitrogen atom is substituted with carbalkoxy becomes a compound of formula (V-A) when treated with bromic acid-acetic acid. If the hydroxy protecting group is benzyl or substituted benzyl, the hydroxyl group is regenerated by catalytic hydrogenolysis. If a carboalkoxy group is present in the nitrogen atom it is not changed by this reaction. This may be removed later by treatment with bromic acid-acetic acid or any of a variety of acids or bases as desired. Treatment of the benzyl protecting group with trifluoroacetic acid also removes any N-carabalkoxy groups present.

구조식(Ⅴ)의 화합물의 -Z-W 치환기가 -XH(X=O 또는 S)이고 또한 이 -Z-W 치환기가 구조식(Ⅱ) 또는 (Ⅰ)의 화합물에서 -X-(alk₂)_n-W(여기서 X는 O,S,SO 또는 SO2이고, W는 상술한 바와 같음)를 표시하게 하려면, 전체 반응순서 중의 이 시점에서 -XH기를 -X-(alk₂)_n-W기로 편리하고 유익하게 전환시킬 수 있다. 따라서, 구조식(V-B)의 7-XH기, 예컨대-OH는 적당한 브롬산염 [Br-(alk₂)_a-W], 메실산염, 또는 토실산염과 월리암슨 반응시켜서 -O-(alk₂)_n-W 구조식(V-C)로 젼환시킨다.The -ZW substituent of the compound of formula (V) is -XH (X = O or S) and this -ZW substituent is -X- (alk ₂ ) _n -W in the compound of formula (II) or (I), X is O, S, SO or SO2 and W is as described above), at this point in the overall reaction sequence, it is convenient and beneficial to convert the -XH group to -X- (alk ₂ ) _n -W. Can be. Thus, the 7-XH group of the formula (VB), such as -OH, is Walliamsonson-reacted with a suitable bromate [Br- (alk ₂ ) _a -W], mesylate, or tosylate -O- (alk ₂ ) _n -W Convert to structural formula (VC).

마찬가지로, 구조식(Ⅴ)의 -Z-W-기가(alk₁)-X-H인 경우에도, 이것을-(alk₁)-X-(alk₂)_n-W(여기서 n는 0또는 1이고 W는 수소 이외이 것임)로 전환시키는 것은 반응과정의 이 단계에서 월리암슨 반응에 의해 실시할 수 있다.Similarly, even when the -ZW-group (alk ₁ ) -XH of the formula (V) is-(alk ₁ ) -X- (alk ₂ ) _n -W where n is 0 or 1 and W is other than hydrogen ) Can be carried out by the Walliamson reaction at this stage of the reaction process.

질소가 양자화하는 것을 막는 이러한 좋은 방법에서는, 카아브알콕시 또는 카아보벤질록시 대신에 다양한 기, 예컨대 R₆의 정의에 속하는 기들을 사용할 수 있다.In this good way of preventing nitrogen from quantizing, it is possible to use various groups, such as groups belonging to the definition of R ₆ , in place of carabalkoxy or carbobenzyloxy.

만일 구조식(V-A),(V-B) 또는 (V-C)에 R₆기가 이미 존재하지 않는다며, 하이드록시메틸렌 유도체(구조식(Ⅵ))를 형성하기 이전에, 공지의 방법으로 적당한 Cl-R₆또는 Br-R₆반응물과 반응시킴으로써, R₆기를 도입시킬 수 있다. 물론 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 제품에 아세틸기와 같은 아실기 R₆를 원한다면, 반응순서(공정도 B)에서 구조식(Ⅱ)의 화합물(여기서 R₆는 수소)을 형성한 다음 시점에서, 공지의 방법으로 적당한 아실 할로겐화물로 아실화시킴으로써 아실기 R₆를 도입시킬 수 있다.If there is no R ₆ group already present in the formulas (VA), (VB) or (VC), prior to the formation of the hydroxymethylene derivative (formula (VI)), Cl-R ₆ or Br- By reacting with the R ₆ reactant, the R ₆ groups can be introduced. Of course, the structural formula The compounds of (Ⅰ) or (Ⅱ) Structure in products like the acyl group R _6, such as acetyl group, the reaction sequence (Figure B) (Ⅱ) at the next point in time to form a (wherein R ₆ is hydrogen), The acyl group R ₆ can be introduced by acylating with a suitable acyl halide by known methods.

구조식(Ⅴ)와 또한 구조식(V-A),(V-B) 및 (V-C)의 화합물은 다음 반응순서(공정도 B)에 의해서 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)(여기서 R₅는 수소)의 화합물로 전환된다.Compounds of formula (V) and also of formulas (VA), (VB) and (VC) are converted to compounds of formulas (II) and (I) where R ₅ is hydrogen by the following reaction sequence (flow chart B) do.

[공정도B][Step B]

구조식 (Ⅴ)의 퀴놀린은 에틸포르메이트 및 나트륨 하이드라이드와 반응하여 구조식(Ⅵ)의 하이드록시메틸렌 유도체로 전환된다. 이 반응은 포르밀화 반응으로서, 비스-포르밀화 유도체(Ⅵ)가 훌륭한 수율로 생성된다. 비스-포르밀화 유도체를 메틸 비닐케톤으로 처리하면 대응하는 모노-N-포르밀화 마이클부가물과 1,3-비스-포르밀화 마이클 부가물의 혼합물이 된다. 이 두 생성물은 실리카겔상에 컬럼크로마토그라피에 의해서 편리하게 분리된다.Quinoline of formula (V) is converted to a hydroxymethylene derivative of formula (VI) by reaction with ethyl formate and sodium hydride. This reaction is a formylation reaction, in which bis-formylated derivative (VI) is produced in good yield. Treatment of the bis-formylated derivative with methyl vinyl ketone results in a mixture of the corresponding mono-N-formylated Michael adduct and the 1,3-bis-formylated Michael adduct. These two products are conveniently separated by column chromatography on silica gel.

구조식(Ⅶ)의 화합물은 구조식(Ⅲ)의 화합물로 전환하는 것은 구조식(Ⅶ)의 모노-N-포르밀화합물을 알돌 축합함으로써 실시한다. 1,3-비스-포르밀화 마이클 부가물을 알돌 축합시키면, 주산물로서 스피로-아넬레이션 제품(Ⅲ-A)가 생성된다. 그러나 구조식(Ⅶ-A)의 화합물은 메타놀 내에서 1당량의 탄산칼륨으로 처리하여 구조식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있다.The conversion of the compound of formula (VII) to the compound of formula (III) is carried out by aldol condensation of the mono-N-formyl compound of formula (VII). Aldol condensation of the 1,3-bis-formylated Michael adduct produces a spiro-annealed product (III-A) as a main product. However, the compound of formula (VII-A) can be converted to the compound of formula (VII) by treatment with 1 equivalent of potassium carbonate in methanol.

스피로-아넬레이션 제품 이외에도, 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 소망하는 화합물도 소량 생성된다. 구조식(Ⅲ)의 에논은 버치(Birch)환원에 의해 구조식(Ⅱ)의 화합물로 전환된다. 시스- 및 트랜스-이성체가 모두 생성된다. 이 환원은 금속으로 리튬을 사용함으로써 편리하게 실시된다. 나트륨 또는 칼륨도 사용할 수 있다. 이 반응은 약-35℃로부터 약 -80℃까지의 온도에서 실시된다. 버치 환원이 좋은 이유는 스테레오 선별력이 있기 때문에 구조식(Ⅱ)의 소망하는 트랜스-케톤이 주산물로 생성되는 까닭이다. 시스-디아스테레오머를 주산물로 원할 때에는 귀금속 위에서 촉매환원하는 것이 좋다.In addition to the spiro-annealing products, small amounts of the desired compounds of the formulas (III) and (V) are also produced. Enones of formula (III) are converted to compounds of formula (II) by Birch reduction. Both cis- and trans-isomers are produced. This reduction is conveniently carried out by using lithium as the metal. Sodium or potassium can also be used. This reaction is carried out at temperatures from about -35 ° C to about -80 ° C. The reason why birch reduction is good is that the desired trans-ketone of formula (II) is produced as the main product because of its stereoselective ability. When cis-diastereomers are desired as main products, catalytic reduction on noble metals is preferred.

구조식(Ⅱ)(R₀는 옥소이고 R₁은 수소)의 하이드록시케톤과 구조식(Ⅰ) (R=OR₁=OH)의 디하이드록시 화합물은 오히려 불안정한 것처럼 보인다. 방치해 두면 이들 화합물은 산화되어 자색 또는 적색으로 된다. 이러한 채색된 부산물은 하이드록시 케톤이 나트륨 보로하이드라이드 환원을 받을 때에도 형성된다. 채색된 부산물의 형성을 방지하려면, 1-하이드록실기(OR₁)을 피리딘내에서 초산무수물로 아실화 특히 아세틸화하고 또한 염산염과 같은 산부가염을 형성하면 된다. 아세틸유도체는 방치해 두어도 다음 반응을 할 때에도 안정하다.The hydroxyketone of formula (II) (R ₀ is oxo and R ₁ is hydrogen) and the dihydroxy compound of formula (I) (R = OR ₁ = OH) appear rather unstable. If left untreated, these compounds oxidize to become purple or red. These colored by-products are also formed when the hydroxy ketone is subjected to sodium borohydride reduction. To prevent the formation of colored byproducts, the 1-hydroxyl group (OR ₁ ) is acylated, in particular acetylated, with acetic anhydride in pyridine and also forms acid addition salts such as hydrochloride. Acetyl derivatives are stable even in the next reaction even if left unchecked.

상기 채색된 부산물은 퀴노노이드 구조를 하고 있는 것으로, 1-하이드록시기(OR₁)이 산화되어 옥소로 되고 또한 제2의 옥소기가 2-또는 4-위치에 도입되어 발생하는 것으로 생각된다. 이 부산물 자체도 CNS제, 특히 진통제, 진정제 및 긴장완화제로 효과적이고, 따라서 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물과 같은 방법으로 같은 투약수준으로 사용된다.The colored by-products have a quinoidoid structure, and it is thought that the 1-hydroxy group (OR ₁ ) is oxidized to oxo, and a second oxo group is introduced at the 2-or 4-position. This by-product itself is also effective as a CNS agent, in particular analgesics, sedatives and relaxants, and is therefore used at the same dosage level in the same way as the compounds of formulas (I) and (II).

구조식(Ⅱ)의 화합물의 9-옥소기와, 또한 상술한 안정도의 이유로 구조식(Ⅱ)의 아세틸화 유도체를 금속 하이드라이드 환원법으로 환원하며, 1-위치에 하이드록실기가 아세틸화 유도체로 존재하는 구조식(Ⅰ)의 화합물은 얻는다. 이 단계에서는 환원제로서 나트륨 보로하이드라이드가 좋으며, 그 이유는 이 환원제가 소망하는 제품을 만족할 만한 수율로 줄 뿐 아니라, 1-위치에 아세톡시기를 유지하고 또한 하이드록실 용매(메타놀, 에타놀, 물)와 충분히 천천히 반응하므로 이들을 용매로 쓸 수 있게 하기 때문이다. 약 0℃-30℃의 온도를 보통 사용한다. 환원의 선택성을 증가시키기 위해서 낮은 온도, 예컨대 약 -70℃정도까지 사용할 수 있다. 높은 온도는 나트륨 보로하이드라이드가 하이드록실 용매와 반응하게 하고 또한 탈아세틸화하는 원인이 된다. 만일 주어진 환원에 고온을 소망하거나 필요하다면, 이소프로필 알코올이나 디에틸렌글리콜의 디메틸 에텔을 용매로 사용한다. 바람직한 환원제는 칼륨 트리-섹-부틸 보로하이드라이드이며, 이 환원제는 9α-하이드록시기의 스테레오 선택적 형성을 돕는다. 이 환원은 등몰 분량의 9-옥소 화합물 및 환원제를 사용하여 약-50℃ 이하의 온도에서 무수 테트라하이드로푸란내에서 실시된다.The 9-oxo group of the compound of formula (II) and the acetylated derivative of formula (II) are reduced by the metal hydride reduction method for the reasons of the above-mentioned stability, and the hydroxyl group in the 1-position is present as the acetylated derivative. The compound of (I) is obtained. At this stage, sodium borohydride is preferred as the reducing agent, which not only gives the desired product a satisfactory yield, but also maintains the acetoxy group in the 1-position and also hydroxyl solvents (methol, ethanol, water). This is because they react slowly enough so that they can be used as a solvent. Temperatures of about 0 ° C.-30 ° C. are usually used. In order to increase the selectivity of the reduction, it can be used at low temperatures, such as about -70 ° C. High temperatures cause sodium borohydride to react with the hydroxyl solvent and also cause deacetylation. If high temperatures are desired or required for a given reduction, use isopropyl alcohol or dimethyl ether of diethylene glycol as solvent. Preferred reducing agent is potassium tri-sec-butyl borohydride, which assists in stereo selective formation of 9α-hydroxy groups. This reduction is carried out in anhydrous tetrahydrofuran at a temperature of about-50 ° C. or less using equimolar amounts of the 9-oxo compound and the reducing agent.

리튬 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제는 무수 조건 및 비 하이드록실 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란, 에텔, 에틸렌글리콜의 디메틸에텔 등을 필요로 한다.Reducing agents such as lithium borohydride or lithium aluminum hydride require anhydrous conditions and non-hydroxyl solvents such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, ether, dimethyl ether of ethylene glycol and the like.

더 바람직하게는, 구조식(Ⅲ)의 화합물 특히 1-하이드록시기가 에스테르 또는 벤질에텔로 보호되어 있는 경우에는, 촉매적 수소첨가에 의해 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 편리한 방법은 팔라듐, 예컨대 탄소상의 팔라듐 또는 지지되거나 지지되지 않은 다른 귀금속 상에서 촉매적 수소첨가를 하는 것이다.More preferably, the compound of formula (III), in particular when the 1-hydroxy group is protected by ester or benzyl ether, is converted to the compound of formula (I) by catalytic hydrogenation. A convenient way is to catalytically hydrogenate on palladium, such as palladium on carbon or other supported or unsupported precious metal.

이렇게 생성된 구조식(Ⅰ)의 아세틸화 유도체는 통상의 방법으로 아세틸기를 분열함으로써 대응하는 하이드록시 유도체로 전환된다.The acetylated derivative of formula (I) thus produced is converted to the corresponding hydroxy derivative by cleaving the acetyl group in a conventional manner.

구조식(Ⅰ)을 갖는 이성체인 9-α- 및 9-β-하이드록시 화합물은 상기 환원단계에서 생성된다. 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 케토화합물을, 케탈화에 사용되는 p-톨루엔설폰산 또는 옥살산이나 아디프산 등의 다른 산과 같은 탈수제 존재하에, 2-4개 탄소원자의 적당한 알킬렌 글리콜 또는 알킬렌 디티올로 처리하면, 대응하는 케탈 또는 티오케탈을 얻는다.9-α- and 9-β-hydroxy compounds, which are isomers of formula (I), are produced in this reduction step. A suitable alkylene glycol or alkyl of 2-4 carbon atoms in the presence of a dehydrating agent, such as p-toluenesulfonic acid or other acids such as oxalic acid or adipic acid, is used for the keto compounds of formulas (II)-(IV) Treatment with lene dithiol yields the corresponding ketal or thioketal.

R이 하이드록시 메틸인 구조식(Ⅰ)의 화합물은, 구조식(Ⅱ)의 대응하는 9-옥소화합물을 메틸렌트리페닐포스포란 또는 다른 적당한 메틸라이드와 위티그반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 비교적 온화한 조건하에서 실시되어 대응하는 9-메틸렌 화합물을 생성한다. 다음에 9-메틸렌 화합물을 수소붕소화-산화시키면 하이드록시 메틸 유도체를 얻는다. 이 수소붕소화 단계에서는 테트라하이드로푸란내의 보란이 좋으며, 그 이유는 보란이 상업적으로 구할 수 있고 또한 소망하는 하이드록시 메틸 화합물을 만족스런 수율로 주기 때문이다. 이 반응은 보통 테트라하이드로푸란 또는 디에틸렌글리콜 디메틸에텔 내에서 행해진다. 보란 생성물은 분리되지 않은채 알칼리성 과산화수소와 직접 산화하여 하이드록시메틸 화합물이 된다.Compounds of formula (I) wherein R is hydroxy methyl are prepared by whittig reacting the corresponding 9-oxo compound of formula (II) with methylenetriphenylphosphorane or other suitable methylide. This reaction is carried out under relatively mild conditions to yield the corresponding 9-methylene compound. Hydrogen boronation-oxidation of the 9-methylene compound then yields a hydroxy methyl derivative. Borane in tetrahydrofuran is preferred in this hydrogen boration step because borane is commercially available and gives the desired hydroxy methyl compound in satisfactory yield. This reaction is usually carried out in tetrahydrofuran or diethylene glycol dimethyl ether. The borane product is oxidized directly with alkaline hydrogen peroxide without separation to form a hydroxymethyl compound.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)인 화합물은, R₄및 R₅의 각각이 알킬인 것을 포함하여, 또한 다음 공정도 C의 순서로 제조된다.The compounds of the structural formulas (I) and (II) include those in which each of R ₄ and R ₅ are alkyl, and the following process is also produced in the order of C.

[공정도C][Process Chart C]

상기 순서의 일차 단계는, 상술한 바와 같이 벤젠네에서 수분을 공비적으로 제거하여 케탈을 형성하는데 보통 사용되는 당량의 p-톨루엔설폰산 또는 기타의 산의 존재하에, 상술한 에논(공정도 B의 구조식(Ⅲ))을 적당한 알킬렌 글리콜(예컨대 에틸렌 글리콜)과 반응시켜서 대응하는 케탈로 전환하는 것이다. 2가지 케탈의 혼합물을 얻는다. 즉 구조식(Ⅱ-A)는 환원된 형태이고 구조식(Ⅱ-B)는 산화된 형태이다.구조식(Ⅳ-A)의 형성을 돕는데는 공기, Pd/C, 황 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논 등의 첨가제를 반응혼합물에 가한다. 반응혼합물에서 산화제를 제거하거나 또는 반응혼합물에 환원제를 가하면 구조식(Ⅱ-A)의 형성을 돕는다.The first step of the sequence is the above-mentioned enone (flow chart B) in the presence of an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid or other acid commonly used to azeotropically remove water in benzenene to form a ketal as described above. Is converted to the corresponding ketal by reaction with a suitable alkylene glycol (such as ethylene glycol). A mixture of two ketals is obtained. In other words, structure (II-A) is in reduced form and structure (II-B) is in oxidized form. Air, Pd / C, sulfur or 2,3-dichloro-5 may be used to assist in the formation of structure (IV-A). Additives, such as a 6-dicyanobenzoquinone, are added to a reaction mixture. Removing the oxidant from the reaction mixture or adding a reducing agent to the reaction mixture aids in the formation of formula (II-A).

구조식(Ⅱ-A) 및 (Ⅳ-A)의 화합물을 탈케탈화시키면 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물을 얻는다. 이 후자의 화합물들은 공정도 B의 방법에 의해서 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅳ)의 화합물로 전환된다.Deketalization of the compounds of formulas (II-A) and (IV-A) affords the compounds of formulas (II) and (IV). These latter compounds are converted to the compounds of the formulas (I) and (IV) by the method of Process B.

구조식(Ⅱ-A)의 환원된 화합물은 요드를 포함하는 다양한 산화제로 산화(탈수소)시켜서 구조식(Ⅳ-A)의 화합물을 얻는다.The reduced compounds of formula (II-A) are oxidized (dehydrogenated) with various oxidants, including iodine, to obtain compounds of formula (IV-A).

구조식(Ⅳ-A)의 이질원소 방향족 화합물은 유기금속시약에 쉽게 가하여 아조메틴결합을 이룬다. 유기 리튬시약, 예컨대 메틸 및 에틸 리튬은 구조식(Ⅳ-A)와 반응하여 구조식(Ⅲ-A)의 첨가물을 생성한다. 이렇게 형성된 첨가물은 예컨대 공기와 같은 산화제로 산화시키면 방향족으로 되어 구조식(Ⅳ-B)에서 6-위치가 치환된 화합물을 얻는다.Heterogeneous aromatic compounds of formula (IV-A) are readily added to organometallic reagents to form azomethine bonds. Organic lithium reagents, such as methyl and ethyl lithium, react with formula (IV-A) to produce an additive of formula (III-A). The additive thus formed becomes aromatic by oxidizing with an oxidizing agent such as, for example, to obtain a compound substituted at the 6-position in the formula (IV-B).

6-위치가 치환된 구조식(Ⅳ-B)의 화합물을 유기리튬시약과 더 반응시키면, 구조식(Ⅱ-B)의 6,6-디치환 생성물을 얻는다.Further reaction of the compound of formula (IV-B) with the 6-position substituted with an organolithium reagent results in the 6,6-disubstituted product of formula (II-B).

6-위치에 제2의 기(R₅)를 첨가하는 것은, 특히 R₅가 메틸보다 클 경우에는, 아조메틴 결합을 제4기화하여 활성시킴으로써 용이하게 실시된다. 이 활성화는 구조식(Ⅲ-B)의 화합물을 알킬 할로켄화물(에컨대 요드화 메틸 또는 에틸) 또는 아랄킬 할로겐화물, 바람직하게는 브롬화 벤질과 같은 아랄킬 브롬화물[ C₆H₅(CH₂)_XB]와 반응시켜서 5-위치가 치환된 구조식(Ⅲ-C)의 화합물을 얻음으로써 편리하게 실시된다. 이렇게 활성화된 화합물은 과잉의 유기리튬 또는 그리그나드 시약과 쉽게 반응하여 트리치환된 구조식(Ⅱ-B)의 화합물을 생성한다. 구조식(Ⅱ-B) 및 (Ⅲ-C)의 케탈을 가수분해하면 대응하는 에논을 얻으며, 이 에논은 상술한 방법으로 구조식(Ⅱ) 및 (Ⅰ)의 화합물로 전환된다. 물론 구조식(Ⅲ) 또는 (Ⅲ-C)의 화합물의 R₆가 벤질인 경우에는, 에논을 리튬-암모니아로 환원해도 벤질기가 분열된다.The addition of the second group (R ₅ ) to the 6-position is readily carried out by quaternizing and activating the azomethine bond, especially when R ₅ is greater than methyl. This activation causes the compound of formula (III-B) to react with an alkyl halokenide (such as methyl iodide or ethyl) or an aralkyl halide, preferably an aralkyl bromide such as benzyl bromide [C ₆ H ₅ (CH _2). ) By reaction with _X B] to obtain the compound of formula (III-C) with the 5-position substituted. This activated compound readily reacts with excess organolithium or Grignard reagents to yield a trisubstituted compound of formula II-B. Hydrolysis of the ketals of Structural Formulas (II-B) and (III-C) yields the corresponding enones, which are converted to the compounds of Structural Formulas (II) and (I) in the manner described above. Of course, when R ₆ of the compound of formula (III) or (III-C) is benzyl, the benzyl group is cleaved even if the enone is reduced to lithium-ammonia.

구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 최종 생산에서 6-위치에 알킬기를 더 도입하는 방법은 공정도 D에 표시되어 있다.The process for further introducing an alkyl group at the 6-position in the final production of the compounds of formulas (I) and (II) is shown in process diagram D.

[공정도 D][Step D]

구조식(Ⅳ-C) 및 (Ⅳ-E)의 6-옥소헥사하이드로벤조 [C]퀴놀린은 구조식(Ⅳ-A) 및 (Ⅳ-D)의 화합물을 고온, 예컨대 약 200-300℃에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 반응시켜 제조한다. 구조식(Ⅳ-A)를 메틸 또는 에틸 요드화물, 벤질 브롬화물, 또는 기타의 아랄킬 할로벤화물과 반응시켜서 구조식(Ⅳ-A)의 질소를 제4급화 하면, 수산화 나트륨 또는 칼륨과의 반응이 더 온화한 조건하에서 실시될 수 있다. 생성된 중간첨가물은 공기를 포함하는 온화한 산화제로 쉽게 산화하여 구조식(Ⅳ-E)의 옥소화합물이 생성되며, 이 옥소 화합물은 제4급화 반응의 결과로 질소원자에 치환기(메틸, 에틸, 아랄킬)를 지니게 된다. 또 한가지 방법은 구조식(Ⅳ-A)를 m-클로로 과벤조인산, 과초산 등의 과산으로 처리하여 대응하는 N-산화물을 형성하고, 다음에 이 N-산화물을 초산무수물과 반응시켜 재배열시켜 구조식(Ⅳ-C)를 얻는 것이다. N-산화물을 락탐으로 전환하는 데는 기타의 공지의 방법을 사용할 수도 있다.The 6-oxohexahydrobenzo [C] quinolines of formulas (IV-C) and (IV-E) can be used to hydroxylate compounds of formulas (IV-A) and (IV-D) at high temperature, such as at about 200-300 ° C. Prepared by reaction with sodium or potassium hydroxide. When quaternized the nitrogen of Structural Formula (IV-A) by reacting Structural Formula (IV-A) with methyl or ethyl iodide, benzyl bromide, or other aralkyl halobenides, the reaction with sodium hydroxide or potassium It may be carried out under milder conditions. The resultant intermediate is easily oxidized with a mild oxidant containing air to produce an oxo compound of formula IV-E, which is substituted with a substituent (methyl, ethyl, aralkyl) on the nitrogen atom as a result of quaternization. ). Another method is to treat the structural formula (IV-A) with peracids such as m-chloro perbenzoic acid and peracetic acid to form the corresponding N-oxides, which are then reacted with acetic anhydride and rearranged. The structural formula (IV-C) is obtained. Other known methods may be used to convert the N-oxide to lactam.

구조식(Ⅳ-C) 또는 (Ⅳ-E)의 화합물을 과잉의 적당한 그리그나드 시약, 예컨대 메틸 또는 에틸 마그네슘 브롬화물로 처리하면 대응하는 구조식(Ⅱ-B)의 6,6-디알킬 화합물을 얻는다.Treatment of a compound of formula (IV-C) or (IV-E) with an excess of suitable Grignard reagent, such as methyl or ethyl magnesium bromide, results in the corresponding 6,6-dialkyl compound of formula (II-B). Get

3-하이드록시-5-(Z-W-치환) 아닐린은 대응하는 5-(Z-W-치환)레소르시놀을 부커러(Bucherer)반응시킴으로써, 즉 수성암모늄 설파이트 또는 바이설파이트와 반응시킴으로써 제조한다. 이 반응은 내압 용기내에서 고온, 예컨대 약 150°-230℃에서 실시된다. 아닐린 생성물은, 냉각된 반응혼합물을 산성화하고 산혼합물을 예컨대 에틸아세테이트로 추출함으로써 분리한다. 산용액은 중화하고 클로로포름 등의 적당한 용매로 추출하여 아닐린 생성물을 회수한다. 또한 아닐린 생성물은, 냉각 반응혼합물을 추출한 후에 조생성물을 컬럼 크로마토그라피하여 분리할 수도 있다.3-hydroxy-5- (ZW-substituted) aniline is prepared by the Bucherer reaction of the corresponding 5- (ZW-substituted) resorcinol, ie by reacting with aqueous ammonium sulfite or bisulfite. . This reaction is carried out at high temperature, such as about 150 ° -230 ° C, in a pressure vessel. The aniline product is separated by acidifying the cooled reaction mixture and extracting the acid mixture, for example with ethyl acetate. The acid solution is neutralized and extracted with a suitable solvent such as chloroform to recover the aniline product. The aniline product may also be separated by column chromatography of the crude product after extraction of the cooling reaction mixture.

5-(Z-W-치환)레소르시놀은 3,5-디하이드록시벤조인산으로부터 제조된다. 이 방법에서는, 하이드록시기가 보호된(예컨대 메틸, 에틸 또는 벤질에텔) 3,5-디하이드록시벤조인산을 에스테르화하거나, 또는 3,5-[디(보호하이드록시)]-벤조인산을 아미드화시킨다.5- (Z-W-substituted) resorcinol is prepared from 3,5-dihydroxybenzoic acid. In this process, 3,5-dihydroxybenzoic acid is esterified with a protected hydroxy group (such as methyl, ethyl or benzyl ether), or 3,5- [di (protected hydroxy)]-benzoic acid is amide. Make it angry.

전체적인 반응순서를 요약하면 공정도 E와 같다.A summary of the overall reaction sequence is shown in process E.

[공정도 E][Process Chart E]

출발물질인 구조식(ⅩⅠ)이 3,5-디하이드록시 벤조인산을 구조식(ⅩⅠ)의 화합물(여기서 Y₂는 알콕시기, 바람직하기로는 메톡시 또는 에톡시 또는 아미노기이고 Y₁은 하이드록시 보호기임)로 전환한다.The starting material of formula (ⅩⅠ) the 3,5-dihydroxy compound of the structural formula benzo phosphate (ⅩⅠ) (wherein Y ₂ is an alkoxy group, preferably methoxy or ethoxy, or an amino group, and Y ₁ is a hydroxy protecting group Switch to).

구조식(ⅩⅡ)의 디보호 벤조인산을 공지의 방법으로 구조식(ⅩⅣ)의 화합물로 전환한다. 한가지 방법은, 구조식(ⅩⅡ)를 가수분해하여 대응하는 산(Y₂=OH)또는 리튬염으로 만들고, 이것을 적당한 알킬 리튬과 반응시켜서 알킬 디치환 페닐케톤(Y₂=알킬)을 생성케 한다. 메틸 리튬을 사용할 경우에는, 생성된 아세토 페논 유도체를 그리그나드 시약(W-Z'-MgBr)으로 처리한다. 중간생성물을 가수분해하여 대응하는 알코올로 만들고, 이것을 다시 수소첨가하여 하이드록시기를 수소로 치환한다. 이 방법은 Z가 알킬렌인 화합물에 대하여 특히 효과적이다.The diprotected benzoic acid of formula (XII) is converted to the compound of formula (XIV) by a known method. One method hydrolyzes the structural formula (XII) to the corresponding acid (Y ₂ = OH) or lithium salt, which is reacted with appropriate alkyl lithium to produce alkyl disubstituted phenylketone (Y ₂ = alkyl). When methyl lithium is used, the resulting acetophenone derivatives are treated with Grignard reagent (W-Z'-MgBr). The intermediate is hydrolyzed to the corresponding alcohol, which is then hydrogenated again to replace the hydroxy group with hydrogen. This method is particularly effective for compounds where Z is alkylene.

에텔기는 적당한 방법으로 차단파괴시킨다. 즈, 피리딘 염화수소(Y₁=메틸)또는 촉매적 가수소분해(Y₁=벤질)로 처리하거나, 또는 트리플루오로 초산, 염산, 브롬산 또는 황산 등의 산으로 처리한다. -Z-W기에 황을 포함하며, 물론 산 탈벤질화를 한다.The ether group is destroyed in an appropriate manner. Or pyridine hydrogen chloride (Y ₁ = methyl) or catalytic hydrogenolysis (Y ₁ = benzyl) or an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, bromic acid or sulfuric acid. -ZW group contains sulfur and of course acid debenzylation.

구조식(ⅩⅡ)의 화합물을 구조식(ⅩⅣ)의 화합물로 전환하는 또 다른 방법에서는, 구조식(ⅩⅡ)의 케톤(Y₂=알킬)을 염기(예컨대 나트륨 하이드라이드)의 존재하에 적당한 트리페닐포스포늄 브로마이드 유도체 [(C₆H₅)₃P⁺-Z-W)^-Br와 반응시킨다. 이 반응은 알켄을 통해서 진행되며, 이 알켄은 나중에 촉매적으로 수소첨가하여 대응하는 알칸(Z-W)로 되게 하고 이것을 다시 차단파괴하여 구조식(ⅩⅣ)의 디하이드록시 화합물로 전환시킨다. 물론 -Z-가 (alk₁)_m-X-(alk₂)_n이고 Y₁인 벤질인 경우에는, 촉매적 수소첨가의 결과를 벤질에텔이 분열된다.In another method of converting a compound of formula (XII) to a compound of formula (XIV), the ketone (Y ₂ = alkyl) of formula (XII) is converted to a suitable triphenylphosphonium bromide in the presence of a base (such as sodium hydride). derivative _{[(C 6 H 5) 3} P + -ZW) - it is reacted with Br. The reaction proceeds through alkenes, which are then catalytically hydrogenated to the corresponding alkanes (ZW) which are then blocked and converted to dihydroxy compounds of formula IV. Of course, when -Z- is benzyl in which (alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n and Y ₁ , benzyl ether breaks down as a result of catalytic hydrogenation.

구조식(ⅩⅡ)의 화합물을 구조식(ⅩⅣ)의 화합물로 전환하는 것은, ⅩⅡ→ⅩⅢ→ⅩⅣ의 순서로 실시할 수도 있다. 이 경우에는, 디보호 벤자미드(ⅩⅡ )(Y₂=NH₂)를 적당한 그리그나드 시약(BrMg-Z'-W)와 반응시켜서 케톤(ⅩⅢ)(Z'=Z 마이너스 1CH₂기)으로 전환시키고, 이것을 다시 메틸-또는 에틸-마그네슘 할로겐화물과 반응시켜서 대응하는 카아비놀로 만든다. 카아비놀을 예컨대 p-톨루엔 설폰산으로 탈수시키면 대응하는 알켄을 얻고, 이것을 촉매적으로 수소첨가하여 (Pd/C) 알칸(ⅩⅣ)으로 만든다. 에텔기는 상술한 바와 같이 차단파괴(하이드록시기로 전환)된다.The conversion of the compound of formula (XII) to the compound of formula (XIV) may be carried out in the order of XII → XIII → XIV. In this case, the diprotective benzamide (XII) (Y ₂ = NH ₂ ) is reacted with a suitable Grignard reagent (BrMg-Z'-W) to give ketone (XIII) (Z '= Z minus 1CH ₂ group). Converted and reacted with methyl- or ethyl-magnesium halide again to the corresponding carbinol. Dehydration of the carbinol with, for example, p-toluene sulfonic acid yields the corresponding alkene, which is catalytically hydrogenated to make (Pd / C) alkane (XIV). The ether group is blocked (converted to a hydroxyl group) as described above.

Z가 알킬렌인 경우에는 Y₁은 1-4탄소원자의 알킬 또는 벤질인 것이 바람직하다. Y₁기의 기능은 다음 반응동안에 하이드록시기를 보호하는 것이다. Y₁기의 중요성은 그 구조보다는 그 구체적 기능 즉, 하이드록시기의 보호에 있는 것이다. 적당한 보호기를 선택 및 확인하는 것은 본 분야의 숙련자라면 누구나 실시할 수 있다. 어떤 기의 하이드록시 보호기로서의 적합성 및 효과는 어떤 기를 상술한 반응순서에 사용함으로써 결정된다. 따라서, 이러한 보호기는 다시 쉽게 제거하여 하이드록시기를 회복시킬 수 있는 것이라야 한다. 메틸은 피리딘 염화수소로 처리하여 쉽게 제거되므로 보호 알킬기로서 좋다. 벤질기를 보호기로 사용할 경우에는 촉매적 가수소분해 또는 산가수분해에 의해 제거된다.When Z is alkylene, it is preferable that Y ₁ is alkyl or benzyl of 1-4 carbon atoms. The function of the Y ₁ group is to protect the hydroxy group during the next reaction. The significance of the Y ₁ group is not its structure, but rather its specific function, ie the protection of the hydroxyl group. Selection and identification of suitable protecting groups can be performed by any person skilled in the art. The suitability and effect of certain groups as hydroxy protecting groups is determined by using certain groups in the above-described reaction sequence. Therefore, such protecting groups should be such that they can be easily removed again to recover the hydroxyl group. Methyl is easily removed by treatment with pyridine hydrogen chloride and thus is a protective alkyl group. When the benzyl group is used as a protecting group, it is removed by catalytic hydrogenolysis or acid hydrolysis.

Z가-(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-일 경우에는, Y₁은 벤질 또는 치환 벤질기인 것이 바람직하며, 그 이유는 이들 기가 Z기에 손상을 입히지 않고 나중에 제거될 수 있기 때문이다.When Z is-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n- , it is preferable that Y ₁ is a benzyl or substituted benzyl group, since these groups can be removed later without damaging the Z group. to be.

구조식(Ⅷ-A)의 화합물은 또한 3-아미노-5-하이드록시 벤조인산으로부터 공정도 F의 방법으로 제조할 수 있다.Compounds of formula (VII-A) may also be prepared from 3-amino-5-hydroxy benzoic acid by the method of Process F.

-Z-W가 -알킬렌-W 또는 -(alk₁)-X'-(alk₂)_n-W이고, 여기서 (alk₁), (alk₂), W 및 n은 상술한 바와 같으며 또한 X'이 O 또는 S인 구조식(Ⅷ-A)의 화합물은 공정도 F의 순서에 의해 얻을 수 있다.-ZW is -alkylene-W or-(alk ₁ ) -X '-(alk ₂ ) _n -W, wherein (alk ₁ ), (alk ₂ ), W and n are as described above and X' The compound of structural formula (VII-A) which is this O or S can be obtained by the procedure of process chart F. FIG.

[공정도 F][Step F]

상기 순서(위티그 반응)의 일차 단계는 적당한 반응물을 선택함으로써 직쇄 또는 측쇄 알킬렌기가 있는 화합물이 생성할 기회를 제공하는 것이다. 아미노기는 통상의 방법으로 아세틸화함으로써 보호된다. 상기 예에서, R^N가 메틸 또는 에틸이며 : 페닐기에 인접한 탄소원자(α)에 알킬치환이 있는 화합물을 형성하게 한다. 다른 위치, 예컨대 알킬렌기의 β 탄소원자에 메틸 또는 에틸기를 치환시키는 것은, 적당한 카아보알콕시 알킬리덴 트리페닐포스로란 즉, (C₆H₅)₃P=C(R^N)-COOC₂H₅를 선택함으로써 실시한다. 이렇게 생성된 불포화 에스테르는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 반응하여 대응하는 포화 알코올로 환원된다. 소량의 염화 알루미늄이 존재하면 이 반응을 촉진시킬 수 있다. 만일 Y₁이 벤질 이외의 것일 경우에는 (예컨대 메틸), 불포화 에스테르를 팔라듐-탄소를 사용하여 촉매적 환원시키고, 이렇게 생성된 포화 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 처리함으로써 알코올이 생성된다. 알코올을 대응하는 토실산염 또는 메실산염으로 전환시키고, 이 토실산염 또는 메실산염을 적당한 HX'-(alk₂)_n-W반응물의 알칼리 금속염으로 알킬화시키며, 마지막으로 보호기(Y₁)을 제거하며, 구조식(Ⅷ-A)의 소망하는 화합물을 얻는다. X1이 황인 경우에는, 보호기 Y₁은 메틸이다.The first step in the sequence (Wittig reaction) is to select the appropriate reactants to give the opportunity to produce compounds with straight or branched alkylene groups. The amino group is protected by acetylation in a conventional manner. In this example, R ^N is methyl or ethyl: to form a compound having alkyl substitution at the carbon atom α adjacent to the phenyl group. Substituting a methyl or ethyl group at another position, such as the β carbon atom of an alkylene group, is appropriate carboalkoxy alkylidene triphenylphosphorane, ie, (C ₆ H ₅ ) ₃ P = C (R ^N ) -COOC ₂ H _{It is} carried out by selecting ₅ . The unsaturated ester thus produced is reacted with lithium aluminum hydride and reduced to the corresponding saturated alcohol. The presence of small amounts of aluminum chloride can promote this reaction. If Y ₁ is other than benzyl (eg methyl), alcohols are produced by catalytic reduction of unsaturated esters with palladium-carbon and treatment of the saturated esters thus produced with lithium aluminum hydride. Convert the alcohol to the corresponding tosylate or mesylate, alkylate the tosylate or mesylate with the alkali metal salt of the appropriate HX '-(alk ₂ ) _n -W reactant, and finally remove the protecting group (Y ₁ ), The desired compound of structural formula (VII-A) is obtained. When X 1 is sulfur, the protecting group Y ₁ is methyl.

상술한 순서의 한가지 변형은, 알코올을 토실산염 또는 메실산염으로 전환하는 대신에 브롬화시키는 것이다. 트리브롬화 인산은 편리한 브롬화제이다. 브롬 유도체는 적당한 염기(월리암스 반응)존재하에 적당한 HX₁-(alk₂)_n-W와 반응시킨다.One variation of the above sequence is to bromine instead of converting the alcohol to tosylate or mesylate. Tribrominated phosphoric acid is a convenient brominating agent. The bromine derivative is reacted with the appropriate HX _1- (alk ₂ ) _n -W in the presence of a suitable base (Walliams reaction).

브로모 화합물은 또한 상기 순서에서 알킬렌기의 쇄의 길이를 증가시키는 작용을 하는 중요한 중간생성물이며, 따라서 Z가 -알킬렌-W인 화합물을 얻게 된다. 이 방법에서는 브로모 유도체를 트리페닐 포스핀으로 처리하여 대응하는 트리페닐 브롬화인으로 만든다. 트리페닐 브롬화인을 나트륨 하이드라이드 또는 n-부틸리튬과 같은 염기 존재하에 적당한 알데히드 또는 케톤과 반응시키면 불포화 유도체를 얻고, 이것을 다시 촉매적으로 수소첨가하여 대응하는 포화 화합물로 만든다.Bromo compounds are also important intermediates which act in this order to increase the length of the chain of the alkylene group, thus obtaining compounds in which Z is -alkylene-W. In this method the bromo derivative is treated with triphenyl phosphine to make the corresponding triphenyl bromide. Reaction of triphenyl phosphorus bromide with a suitable aldehyde or ketone in the presence of a base such as sodium hydride or n-butyllithium yields an unsaturated derivative which is then catalytically hydrogenated to the corresponding saturated compound.

상기 변형에서는, 선택되는 보호기(Y₁)은 실시할 특정순서에 따라 다르게 된다. 오른쪽의 수직 순서를 사용할 경우에는, 벤질이 촉매적 수소첨가 단계에서의 이유 때문에 바람직한 보호기가 된다. 왼쪽의 수직순서를 사용할 경우에는, 메틸이 바람직한 보호기이며, 그 이유는 메틸이 산으로 처리함으로써 편리하게 제거되기 때문이다.In the above modification, the protecting group Y ₁ to be selected differs depending on the specific order to be performed. When using the vertical sequence on the right, benzyl is the preferred protecting group for reasons in the catalytic hydrogenation step. When the left vertical sequence is used, methyl is the preferred protecting group because methyl is conveniently removed by treatment with acid.

-Z-W가 -(alk₁)_m-X-(alk₂)_n-W이고 X가 -SO-또는 -SO₂-인 구조식(Ⅱ)의 화합물은, X가 -S-인 대응하는 화합물을 산화시킴으로써 얻는다. 과산화수소가 티오에텔을 설폭사이드로 산화시키는 편리한 산화제이다. 티오에텔을 대응하는 설폰으로 산화하는 것은 과벤조인산, 과프탈산 또는 m-클로로과벤조인산 등의 과산을 사용하여 편리하게 실시된다. 특히 m-클로로 과벤조인산은 그 부산물인 m-클로로벤조인산을 쉽게 제거할 수 있기 때문에 매우 유용한 과산인 것이다.Compounds of formula (II) wherein -ZW is-(alk ₁ ) _m -X- (alk ₂ ) _n -W and X is -SO- or -SO _2- , oxidize the corresponding compound wherein X is -S- Get by. Hydrogen peroxide is a convenient oxidant to oxidize thioether to sulfoxide. Oxidation of thioethers with the corresponding sulfones is conveniently carried out using peracids such as perbenzoic acid, perphthalic acid or m-chloroperbenzophosphoric acid. In particular, m-chloro perbenzoic acid is a very useful peracid because it can easily remove the by-product m-chlorobenzo phosphoric acid.

R₁이 알카노일 또는 -CO-(CH₂)_p-NR₂R₃인 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물의 에스테르는, 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물을 디사이클로 헥실카아보디이미드와 같은 축합제 존재하에 적당한 알카노인산 또는 구조식 HOOC-(CH₂)_p-NR₂R₃의 산과 반응시킴으로써 쉽게 제조된다. 또한 이들 에스테르는 구조식(Ⅱ)-(Ⅳ)의 화합물을 피리딘 등의 염기 존재하에 염화아세틸 또는 초산무수물 등의 적당한 알카노인산 염화물 또는 무수물과 반응시켜 제조할 수도 있다.Ester of the compound of formula (II)-(IV), wherein R ₁ is alkanoyl or -CO- (CH ₂ ) _p -NR ₂ R ₃ , represents a dicyclohexylcarbodie compound of formula (II)-(IV). It is readily prepared by reacting with a suitable alkanophosphoric acid or acid of the structural formula HOOC- (CH ₂ ) _p -NR ₂ R ₃ in the presence of a condensing agent such as mead. These esters may also be prepared by reacting the compounds of formulas (II)-(IV) with a suitable alkanophosphate chloride or anhydride such as acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of a base such as pyridine.

R 및 R₁기의 각각이 에스테르화된 구조식(Ⅰ)의 화합물의 에스테르는 상술한 방법으로 아실화함으로써 제조된다. 9-하이드록시기만이 아실화된 화합물은 대응하는 1,9-디아실유도체를 온화한 가수분해를 하여 제조되며, 이 경우 페놀의 아실기의 가수분해가 대단히 용이하다는 잇점이 있다. 1-하이드록시기만이 에스테르화한 구조식(Ⅰ)의 화합물은 1-위치가 에스테르화한 대응하는 구조식(Ⅱ)의 케톤을 보로하이드라이드 환원함으로써 얻는다. 이렇게 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 1-아실-9-하이드록시 치환 또는 1-하이드록시-9-아실치환을 가지며, 이것을 다른 아실화제로 더 아실화시키면 1-위치 및 9-위치의 에스테르기가 다른 구조식(Ⅰ)의 디에스테르화한 화합물을 얻는다.Esters of the compounds of formula (I) in which each of the R and R ₁ groups are esterified are prepared by acylating in the manner described above. Compounds acylated only with 9-hydroxy groups are prepared by gentle hydrolysis of the corresponding 1,9-diacyl derivatives, in which case the hydrolysis of acyl groups of phenols is very easy. Compounds of the structural formula (I) in which only 1-hydroxy group is esterified are obtained by borohydride reduction of the ketone of the corresponding structural formula (II) in which the 1-position is esterified. The compound of formula (I) thus produced has 1-acyl-9-hydroxy substitution or 1-hydroxy-9-acyl substitution, which is further acylated with other acylating agents to give esters in 1-position and 9-position The diesterated compound of structural formula (I) from which a group differs is obtained.

본 발명의 화합물의 에스테르기(OR₁)에 염기가 존재하는 것은, 이염기를 포함하는 산부가염을 형성할 수 있게 한다. 적당한 아미노산 염화수소(또는 다른 산부가염)을 축합제 존재하에 적당한 구조식(Ⅰ)-(Ⅳ)의 화합물과 함께 응축시킴으로써 염기성 에스테르를 제조하는 경우에는, 염기성 에스테르의 염화수소염이 생성된다. 조심스럽게 중화시키면 유리염기를 얻는다. 이 유리염기는 공지의 방법으로 다른 산부가염으로 전환할 수 있다.The presence of a base in the ester group (OR ₁ ) of the compound of the present invention enables formation of an acid addition salt containing a dibasic group. When a basic ester is prepared by condensing a suitable amino acid hydrogen chloride (or other acid addition salt) with a compound of the appropriate structural formulas (I)-(IV) in the presence of a condensing agent, the hydrogen chloride salt of the basic ester is produced. Careful neutralization gives free bases. This free base can be converted into other acid addition salts by known methods.

본 분야의 숙련자라면 알 수 있는 바와 같이, 산부가염은 벤조 [C] 퀴놀린 시스템의 질소와 형성할 수 있다. 이러한 염은 통상의 방법으로 제조된다. 염기성 에스테르는 그의 염기성 때문에 모노-또는 -디-산부가염을 형성할 수 있다.As will be appreciated by those skilled in the art, acid addition salts may form with nitrogen in the benzo [C] quinoline system. Such salts are prepared by conventional methods. Basic esters can form mono- or -di-acid addition salts because of their basicity.

본 발명의 화합물의 진통제적 특성은, 열 감응자극(예컨대 생쥐의 꼬리를 뜨거운 물체로 건드리는 방법)또는 화학적 감응자극(예컨대 페닐벤조퀴논의 자극으로부터 생쥐가 꿈틀거리는 것을 억제하는 화합물의 성능을 측정하는 방법)을 사용한 시험으로 결정된다.The analgesic properties of the compounds of the present invention measure the ability of a compound to inhibit thermal stimulation (e.g., touching the tail of a mouse with a hot object) or chemical stimulation (e.g., stimulating a mouse from stimulation of phenylbenzoquinone). Method).

상술한 및 기타의 시험에 대하여 아래에 설명한다.The above and other tests are described below.

[열감응 자극을 이용한 시험][Test using thermal stimulation]

[생쥐를 더운 접시에 올려놓는 진통작용 시험]Pain Relief Test for Placing Mice on a Hot Plate

두께가 1/8인치인 알루미늄 접시위에 있는 생쥐이 발에 조절된 열자극을 적용한다. 250왓트이 반사경이 달린 적외선 열램프를 알루미늄 접시의 바닥 아래에 놓는다. 접시표면의 온도계에 연결된 열 조절기가 열램프의 온도를 57℃의 일정온도로 유지시킨다. 이 뜨거운 접시에 놓인 유리실린더 (직경 6.5인치)에 각각 생쥐를 떨어뜨리고 생쥐이 발이 접시에 닿을 때부터 시간을 잰다. 시험용 화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간 되었을 때 생쥐가 뒷발 중의 하나 또는 둘을 처음으로 꿈틀거리는 것을 관찰한다. 10초가 흐르는 동안 꿈틀거리지 않았다. 모르핀의 MPE₅₀=4∼5.6㎎/㎏(S.C.).Mice on an aluminum dish 1/8 inch thick apply controlled thermal stimulation to the feet. Place an infrared heat lamp with a 250-watt reflector under the bottom of the aluminum plate. A thermostat connected to the thermometer on the dish surface maintains the temperature of the heat lamp at a constant temperature of 57 ° C. The mice are dropped into glass cylinders (6.5 inches in diameter) placed on this hot plate and the mice are timed when their feet touch the plate. At 0.5 and 2 hours after treatment with the test compound, the mice are first shaken by one or both of the hind paws. 10 seconds did not wobble. MPE ₅₀ = 4 to 5.6 mg / kg (SC) of morphine.

[생쥐의 꼬리를 건드리는 진통작용 시험]Pain Relief Test Touching Mouse Tail

강도 높은 조절된 열을 생쥐의 꼬리에 적용한다. 각 생쥐를 아늑한 금속 실린더에 놓고 그 꼬리가 한쪽끝으로 나오게 한다. 이 실린더의 배열은 숨겨진 열 램프위에 생쥐의 꼬리가 평탄하게 놓이도록 되어 있다. 시험을 시작하면서, 램프를 덮은 알루미늄판을 벗겨서 광선이 틈을 통하여 생쥐 꼬리의 끝에 집중되게 한다. 이와 동시에 시간을 특정한다. 꼬리가 갑자기 꿈틀거리는 것을 관찰한다. 약물처리되지 않는 생쥐는 램프에 노출된 후 보통 3-4초내에 반응을 보인다. 처리된 생쥐는 10초만에 반응을 보인다. 각 생쥐는 모르핀 및 시험용 화합물로 처리한 후 0.5 및 2시간만에 시험한다. 모르핀의 MPE₅₀=3.2∼5.6㎎/㎏(S.C.).Highly regulated heat is applied to the tail of the mouse. Place each mouse in a cozy metal cylinder, with its tail out at one end. The arrangement of the cylinders allows the mouse's tail to lie flat on a hidden heat lamp. At the beginning of the test, peel off the aluminum plate covering the lamp so that the light is focused through the gap at the tip of the mouse tail. At the same time, time is specified. Observe sudden clashes of tails. Untreated mice typically respond within 3-4 seconds after exposure to the lamp. Treated mice respond in 10 seconds. Each mouse is tested 0.5 and 2 hours after treatment with morphine and test compounds. MPE ₅₀ = 3.2 to 5.6 mg / kg (SC) of morphine.

[화학적 감응 반응을 이용한 시험][Test using chemical response]

[페닐벤조퀴논의 자극으로부터 꿈틀거리는 것을 억제][Suppresses wobble from stimulation of phenylbenzoquinone]

5마리씩이 생쥐로 된 그룹들을 염수, 모르핀, 코데인 또는 시험용 화합물로 피하 또는 경구적으로 미리 처리한다. 피하적 처리의 경우 20분 후에 또는 경구적 처리인 경우 50분 후에, 각 그룹에 페닐벤조퀴논을 내복부 주사한다. 이 주사는 복부 수축을 일으키는 것으로 알려졌다. 이 주사를 한 후 5분부터 시작하여 생쥐가 꿈틀거리는지의 여부를 5분동안 관찰한다. 꿈틀거리는 것을 막는 사전 처리용 약물의 MPE₅₀을 확인한다.Groups of 5 mice were pretreated subcutaneously or orally with saline, morphine, codeine or test compound. After 20 minutes for subcutaneous treatment or 50 minutes after oral treatment, phenylbenzoquinone is injected into each group internally. This injection is known to cause abdominal contractions. Start 5 minutes after the injection and watch for 5 minutes to see if the mouse is wobbled. Check MPE ₅₀ for pretreatment drugs to avoid wriggling.

상기 시험의 결과를 백분율로 표시한 최대 가능효과(％ MPE)로 기록한다. 각 그룹에 대한 ％ MPE를 표준 및 사전처리 약물 조절치에 대한 ％ MPE와 통계적으로 비교한다. ％MPE는 다음과 같이 계산된다.The results of the test are reported as the maximum possible effect in% MPE. The% MPE for each group is statistically compared to the% MPE for standard and pretreatment drug controls. % MPE is calculated as follows.

아래 테이블에는 진통제적 효과가 MPE₅₀으로 표시되어 있는데, 이것은 최대가능 진통효과의 반이 주어진 시험에서 관찰되는 투약량을 말한다.The table below shows the analgesic effects as MPE ₅₀ , which is the dosage observed in a test given half of the maximum possible analgesic effects.

본 발명의 화합물은 경구 및 국부 투약으로 효과적인 진통제이며 조성물의 형태로도 편리하게 투약된다. 이러한 조성물은 투약경로 및 표준 의약관행을 기준으로 선택된 약리학적 담체를 포함한다. 예컨대, 전분, 우유설탕, 어떤 형태의 점토 등과 같은 성분을 포함하는 정제, 환제, 분말 또는 입자의 형태로 투약할 수 있다. 동일한 또는 대등한 성분과 함께 캡슐에 넣어 투약할 수도 있다. 또한 감미료 및 색소 등을 포함하는 경구용 현혭액, 용액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭서의 형태로 투약할 수도 있다. 본 발명의 치료제를 경구적으로 투약할 경우에는, 약 0.01-100㎎을 함유하는 정제 또는 캡슐이 대부분의 용도에서 적당하다.The compounds of the present invention are effective analgesics in oral and topical administration and are conveniently administered in the form of compositions. Such compositions include a pharmacological carrier selected based on the route of administration and standard medical practice. For example, it may be administered in the form of tablets, pills, powders or particles containing ingredients such as starch, milk sugar, some form of clay and the like. It may be administered in capsules with the same or equivalent ingredients. It may also be administered in the form of oral suspensions, solutions, emulsions, syrups and elixirs, including sweeteners and pigments. When orally administering a therapeutic agent of the invention, tablets or capsules containing about 0.01-100 mg are suitable for most applications.

개개의 환자에게 가장 알맞은 투약량은 의사가 결정할 것이며, 나이, 체중, 개개 환자의 반응, 그리고 투약경로 등에 따라 투약량도 달라진다. 그러나 일반적으로 성인에게 최초로 사용되는 진통제로서의 투약량은 하루에 0.01-500㎎이며, 이것을 한번에 또는 나누어 복용할 수 있다. 많은 경우, 하루에 100㎎을 넘을 필요는 없다. 좋은 경구투약량 범위는 하루에 0.01-300㎎이며, 더 바람직한 범위는 하루에 0.10-50㎎이다. 좋은 국부적 투약량의 범위는 하루에 약 0.01-100㎎이고, 더 바람직한 범위는 하루에 약 0.01-20㎎이다.The best dosage for an individual patient will be determined by the doctor, and the dosage will vary depending on age, weight, individual patient's response, and the route of administration. Generally, however, the first dose used as an analgesic for adults is 0.01-500 mg per day, which can be taken once or in portions. In many cases, it is not necessary to exceed 100 mg per day. A good oral dosage range is 0.01-300 mg per day, with a more preferred range of 0.10-50 mg per day. Good local dosages range from about 0.01-100 mg per day, and more preferred ranges are about 0.01-20 mg per day.

상술한 바와 같은 방법으로, 본 발명의 여러 가지 화합물과 종래의 몇 가지 화합물에 대한 진통제적 효과를 결정한다. 아래 표에서는 다음과 같은 약자를 사용한다.In the same manner as described above, analgesic effects are determined for the various compounds of the invention and several conventional compounds. The following abbreviations are used in the table below.

PBQ=페닐벤조퀴논으로 인한 꿈틀거림.Wobble due to PBQ = phenylbenzoquinone.

TF-꼬리를 건드림.Touch TF-tail.

HP=더운 접시HP = hot plate

[표 1]TABLE 1

[표 2]TABLE 2

진통제적 효과(MPE₅₀=㎎/㎏…S.C.)Analgesic effect (MPE ₅₀ = mg / kg… SC)

[^*=염화수소 염][ ^* = Hydrogen chloride salt]

화합물의 긴장완화제로서의 효과는, 이들 화합물을 상술한 투약량만큼 경구적으로 쥐 및 개에게 투약했을 때, 이들 긴장된 쥐 및 개의 혈압을 내리게 하는 성능에 의해 결정된다.The effect of the compounds as a relaxant is determined by the ability to lower the blood pressure of these strained mice and dogs when these compounds are orally administered to mice and dogs by the above-described dosages.

화합물의 진정제로서의 효과는, 약 0.01-500㎎/㎏의 투약량을 쥐에 경구투약했을 때 자율신경 작용의 감소로 나타난다. 포유동물에 대한 하루 투약량 범위는 약 0.01-100㎎이다.The effect of the compound as a sedative is manifested in a decrease in autonomic nervous system when orally administered to a mouse at a dosage of about 0.01-500 mg / kg. The daily dosage range for mammals is about 0.01-100 mg.

이들 화합물의 녹내장치료제로서의 용도는 이들이 안구내의 압력을 감소시키는 성능 때문이라고 생각된다. 이들의 안구내 압력에 대한 효과는 개에 대한 시험으로 결정된다. 시험용 약을 용액의 형태로 개의 눈에 주입하거나, 여러 기간에 걸쳐 체계적으로 투약한다. 그런 후에는 1/2％의 테트라케인 염화수소 2방울로 눈을 마취시킨다. 이러한 국부 마취후 수분이 지나, 지오츠의 기계적 장력계로 안구내 압력을 재고, 플루오레세인 염료를 투약한 후 홀버그의 수동 장력계로 안구내 압력을 잰다. 시험용 약은 다음과 같은 용액으로 편리하게 사용된다 : 시험용액(1㎎), 에타놀(0.05㎖), 륀 80(소르비탄모노-울레이트의 폴리옥시알킬렌 유도체)(50㎎) 및 염수(전체를 1㎖ 되게 하는 양); 또는 상기 성분이 각각 10㎎, 0.10㎖, 100㎎ 및 1㎖의 비율로 존재하는 더 농축된 용액, 인간에 사용할 때에는 약의 농도가 0.01㎎/㎏-10㎎/㎏이 효과적이다.The use of these compounds as glaucoma agents is thought to be due to their ability to reduce intraocular pressure. Their effect on intraocular pressure is determined by testing in dogs. Test drugs are injected into the dog's eye in the form of a solution or administered systematically over several periods of time. The eye is then anesthetized with 2 drops of 1/2% tetracaine hydrogen chloride. After such local anesthesia, after several minutes, the intraocular pressure is measured by the mechanical tension meter of Giots, the fluorescein dye is dosed, and the intraocular pressure is measured by the Holberg manual tension meter. Test drugs are conveniently used in the following solutions: test solution (1 mg), ethanol (0.05 mL), 륀 80 (polyoxyalkylene derivative of sorbitan mono-ullate) (50 mg) and brine (total Amount to 1 ml); Or a more concentrated solution in which the components are present in the proportions of 10 mg, 0.10 ml, 100 mg and 1 ml, respectively, and when used in humans, the concentration of the drug is effective at 0.01 mg / kg-10 mg / kg.

이들 화합물의 이뇨제로서의 효과는 쥐를 사용한 시험으로 결정된다. 이런 용도로의 투약량 범위는 진통제로서의 효과에 대하여 상술한 것과 동일하다.The effect of these compounds as diuretics is determined by testing in mice. The dosage range for this use is the same as described above for the effect as an analgesic.

본 발명은 또한 단위투약형태를 포함하는 약리적 조성물을 제공하며, 이러한 조성물은 진통제 및 기타 용도에 중요하다. 투약형태는 한번 또는 여러 번 투약함으로써 특정용도에 유효한 하루 투약량을 이룰 수 있다.The present invention also provides pharmacological compositions comprising unit dosage forms, which compositions are important for analgesics and other uses. Dosage forms can be made one or several times to achieve an effective daily dosage for a particular application.

본 발명의 화합물(약)은 고체 또는 액체형태로 경구 또는 국부적 투약을 하도록 조제할 수 있다.The compounds of the present invention can be formulated for oral or topical administration in solid or liquid form.

본 발명의 약, 예컨대 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 포함하는 캡슐은 1중량부의 약을 9중량부의 담체, 즉 전분 또는 우유설탕과 혼합하고 각 캡슐에 이 혼합물이 100중량부 포함되도록 겔라틴 캡슐에 넣음으로써 제조된다. 구조식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)를 포함하는 정제는, 각 정제마다 0.01-100㎎의 약이 포함되도록, 약과 정제 제조에 사용되는 보통 성분 예컨대 전분 결합제 및 윤활제를 적당히 혼합함으로써 제조된다.A capsule comprising a drug of the present invention, such as a compound of formula (I) or (II), is mixed with 1 part by weight of a drug with 9 parts by weight of carrier, i.e. starch or milk sugar, and each capsule contains 100 parts by weight of this mixture. Prepared by placing in gelatin capsules. Tablets comprising Structural Formula (I) or (II) are prepared by appropriately mixing the drug with the usual ingredients used in the manufacture of the tablets, such as starch binders and lubricants, so that each tablet contains 0.01-100 mg of the drug.

이들 약, 특히 구조식 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 R₁이 하이드록시인 화합물의 현탁액 및 용액은 보통 사용직전에 제조되는데, 그 이유는 약의 안정도에 관한 문제(예컨대 산화)와 현탁액 또는 용액의 보관에 관한 문제(침전) 등을 피하기 위한 것이다. 이러한 용도에 적당한 조성물은 대체로 건조한 고체 형태의 조성물이며 이 조성물은 주사로 투약할 수 있도록 제조성된다.These drugs, in particular suspensions and solutions of compounds in which R ₁ is hydroxy in the formulas (I) and (II), are usually prepared immediately before use, because of the problems with the stability of the drug (eg oxidation) and of the suspension or solution. This is to avoid storage problems (sedimentation). Compositions suitable for such use are generally compositions in the form of dry solids and are formulated for administration by injection.

[실시예 1]Example 1

[d,1-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온.][d, 1-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-hydroxy-6β-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one. ]

액체 암모니아(75㎖, 수산화 칼륨 펠렛을 통해 증류한 것임)내의 리튬(0.1g)용액을 빨리 교반하면서, 테트라하이드로푸란(200㎖)내의 d,l-5,6,6a-7,-테트라하이드로-1-하이드록시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조[C]퀴놀린-9-8H)-온 (1.0g, 2.91밀리몰)의 현탁액을 주입깔대기를 통하여 한 방울씩 가한다.D, l-5,6,6a-7, -tetrahydro in tetrahydrofuran (200 mL) with rapid stirring of a lithium (0.1 g) solution in liquid ammonia (75 mL, distilled through potassium hydroxide pellets) A suspension of -1-hydroxy-6β-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [C] quinolin-9-8H) -one (1.0 g, 2.91 mmol) is added dropwise through an injection funnel.

주입깔대기를 테트라하이드로푸란(10㎖)으로 씻는다. 혼합물을 10분간 교반한 후에 고체 염화암모늄을 가하여 청색을 제거한다. 과잉의 암모니아를 증발하게 하고, 잔류물을 물(100㎖) 및 초산에틸(50㎖)내에 취한다. 초산에틸층을 분리하고 수성상을 초산에틸(2×50㎖)로 추출한다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 감압 농축하면 갈색의 반고체 생성물(1.35g)을 얻는다. 이 반고체 물질을 펜탄/에텔(1 : 1)내에서 분쇄하면 연한 갈색의 고체(0.884g)가 생성된다. 융점=130-138℃.Wash the funnel with tetrahydrofuran (10 ml). The mixture is stirred for 10 minutes and then solid ammonium chloride is added to remove blue color. Excess ammonia is allowed to evaporate and the residue is taken up in water (100 mL) and ethyl acetate (50 mL). The ethyl acetate layer is separated and the aqueous phase is extracted with ethyl acetate (2 x 50 mL). The combined extracts are washed with brine, dried (MgSO ₄ ) and concentrated under reduced pressure to give a brown semisolid product (1.35 g). Grinding this semisolid material in pentane / ether (1: 1) yields a light brown solid (0.884 g). Melting point = 130-138 ° C.

1.84g(5.36밀리몰)의 벤조[C]퀴놀린-9-온, 반응물 0.184g의 리듐, 140㎖의 액체 암모니아 및 45㎖의 테트라하이드로푸란을 사용하여 상기 방법을 반복한다. 암모니아를 증발한 후에 남는 잔유물(2.1g)을 벤젠에 용해하고, 실리카겔(250g)을 포함하는 크로마토그라피컬럼(3.8×61㎝)에 넣는다. 컬럼을, 이 컬럼의 용량과 같은 용량의 기체제거 벤젠으로 용리하고 다시 1700㎖의 기체제거 벤젠-에텔(9 : 1)로 용리한다. 계속 용리하면, (1100㎖), 밝은 적색의 용리액이 생성하며 이것을 감압하에 농축하면 연한 자색의 고체 (980㎎)가 된다. 이 고체를 벤젠-에텔(1 : 1)내에서 분쇄하면 370㎎의 고체가 생성된다.The process is repeated using 1.84 g (5.36 mmol) of benzo [C] quinolin-9-one, 0.184 g of lithium reactant, 140 mL of liquid ammonia and 45 mL of tetrahydrofuran. The remaining residue (2.1 g) after evaporating ammonia is dissolved in benzene and placed in a chromatography column (3.8 x 61 cm) containing silica gel (250 g). The column is eluted with degassing benzene with the same capacity as this column and again with 1700 ml of degassing benzene-ether (9: 1). Continued elution (1100 mL) yields a bright red eluent which is concentrated under reduced pressure to a pale purple solid (980 mg). Grinding this solid in benzene- ether (1: 1) yielded 370 mg of solid.

융점=154-156℃. 이것은 질소하에 어두운 곳에 보관한다. 분리된 고체는 표제 생성물의 시스 및 트랜스 형태의 혼합물이다.Melting point = 154-156 ° C. It is stored in a dark place under nitrogen. The separated solid is a mixture of cis and trans forms of the title product.

m/e-345(m⁺)m / e-345 (m ⁺ )

1H NMR(100MHz)

: 6.85 및 8.49(aH, 넓은 가변성, OH), 5.67, 5.71, 5.85, 5.93(d, J=2Hz, 2H 시스/트랜스 혼합물에 대한 전체 방향성 수소), 0.90(t, 3H, 최종 CH₃), 1.12-4.43(m, 나머지 H).1 H NMR (100 MHz)

: 6.85 and 8.49 (aH, broad variability, OH), 5.67, 5.71, 5.85, 5.93 (d, J = 2 Hz, totally directional hydrogen for 2H cis / trans mixtures), 0.90 (t, 3H, final CH ₃ ), 1.12-4.43 (m, remaining H).

[실시예 2]Example 2

[d, 1-5, 6, 6a, 7, 10, 10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온.][d, 1-5, 6, 6a, 7, 10, 10a-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one. ]

반응물의 양을 2배로 하여 실시예 1의 방법을 반복한다. 생성물(2.22g)을 실시예6의 방법으로 직접 아세틸화하여 2.35g의 아세틸화된 생성물을 얻는다. 이 생성물을 펜탄-에텔(3 : 1)내에서 분쇄하면 황갈색고체(905㎎)가 생성되고, 이것을 에타놀로부터 재결정시키면 404㎎의 연한 황갈색 결정이 된다.The method of Example 1 is repeated with twice the amount of reactants. The product (2.22 g) was directly acetylated by the method of Example 6 to yield 2.35 g of acetylated product. The product was triturated in pentane-ether (3: 1) to give a tan solid (905 mg), which was recrystallized from ethanol to give 404 mg of light tan crystals.

융점=112-113.5℃.Melting point = 112-113.5 ° C.

상기 고체가 분리된 모액들을 합하여 농축한다. 잔류물을 최소량의 벤젠-에텔-염화메틸렌(1 : 1 : 1)내에 용해하고, 실리카겔(275g)컬럼(석유 에텔-에텔(3 : 1) 용리액이 들어있음)에 넣는다. 컬럼을 먼저 2ℓ의 석유 에텔-에텔(3 : 1)로 용리하고, 다시 1.5ℓ의 석유 에텔-에텔(2 : 1) 및 2ℓ의 석유에텔-에텔(1 : 1)로 용리한다. 용매들로부터 얻은 용리액의 분류물 2-11(각각 50㎖)을 수집하여 감압 농축하면 거품 (496㎎)이 생성된다. 석유에텔로부터 결정화하면 백색 결정을 얻는다. (410㎎)융점=100-113℃.The solids from which the solids were separated are combined and concentrated. The residue is dissolved in a minimum amount of benzene-ether-methylene chloride (1: 1: 1) and placed in a silica gel (275 g) column (containing petroleum ether-ether (3: 1) eluent). The column is first eluted with 2 liters of petroleum ether-ether (3: 1) and then eluted with 1.5 liters of petroleum ether-ether (2: 1) and 2 liters of petroleum ether-ether (1: 1). Collecting fractions 2-11 (50 mL each) of the eluates from the solvents and concentrating under reduced pressure yielded bubbles (496 mg). Crystallization from petroleum ether gives white crystals. (410 mg) Melting point = 100-113 ° C.

에타놀-물(1 : 1)로부터 재결정하면 d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(2-헵틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온이 생성된다. 융점=111-112℃.Recrystallization from ethanol-water (1: 1) results in d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (2-heptyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one is produced. Melting point = 111-112 ° C .;

m/c-387(m⁺)m / c-387 (m ⁺ )

분 석 : C₂₃H₃₃O₄N에 대한Analysis: for C ₂₃ H ₃₃ O ₄ N

계산치 : C 72.29, H 8.58, N 3.61％Calculated Value: C 72.29, H 8.58, N 3.61%

실측치 : C 70.95, H 8.64, N 3.58％Found: C 70.95, H 8.64, N 3.58%

분류물 12-18 및 19-27(각각 50㎖)을 수집하여 농축하면 각각 273㎎ 및 208㎎의 아세틸화된 생성물을 얻는다. 분류물 19-27로부터의 잔유물을 석유에텔로부터 결정시키면 백색결정(119㎎)이 된다.Collecting and sorting fractions 12-18 and 19-27 (50 mL each) yielded 273 mg and 208 mg of acetylated products, respectively. The residue from fractions 19-27 was determined from petroleum ether to give white crystals (119 mg).

융점=84-88℃. 초산에틸-헥산(1 : 10)으로부터 재결정시키면 d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(2-헵틸록시)-6β-메틸벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온이생성된다.Melting point = 84-88 ° C .; Recrystallization from ethyl acetate-hexane (1: 10) gives d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (2-heptyloxy) -6β-methyl Benzo [C] quinolin-9 [8H] -one is produced.

융점=84-86℃.Melting point = 84-86 ° C .;

분 석 : C₂₃H₃₃O₄N에 대한Analysis: for C ₂₃ H ₃₃ O ₄ N

계산치 : C 71.29, H 8.58, N 3.61％Calculated Value: C 71.29, H 8.58, N 3.61%

실측치 : C 71.05, H 8.48, N 3.56％Found: C 71.05, H 8.48, N 3.56%

마찬가지로, 적당한 반응물로부터 다음 화합물들이 제조된다.Likewise, the following compounds are prepared from suitable reactants.

d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=80-82℃.d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-6-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 80-82 ° C.

m/e-435(m⁺)m / e-435 (m ⁺ )

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N

계산치 : C 74.45, H 7.64, N 3.22％Calculated Value: C 74.45, H 7.64, N 3.22%

실측치 : C 74.43, H 7.73, N 3.28％Found: C 74.43, H 7.73, N 3.28%

d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=172-176℃. (아세톤-에틸(1 : 1)로부터의 염화수소염으로 얻음)d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 172-176 ° C. (Obtained from hydrogen chloride from acetone-ethyl (1: 1))

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HCl에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HCl

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.86 H 7.16, N 2.97％Found: C 68.86 H 7.16, N 2.97%

d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=79-80℃.d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 79-80 ° C.

m/e-463(m⁺)m / e-463 (m ⁺ )

d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=144-146℃(HC1 염으로 얻음).d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 144-146 ° C. (obtained with HC1 salt).

m/e-463(m⁺)m / e-463 (m ⁺ )

d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=90-94℃(염화수소염으로 얻음)d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 90-94 ° C (obtained from hydrogen chloride)

=+22.8。(C=o.31, CH₃OH)

= + 22.8。 (C = o.31, CH ₃ OH)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HCl에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HCl

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C69.24, H 7.30, N 3.01％Found: C69.24, H 7.30, N 3.01%

d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=90-95℃(염화수소염으로 얻음).d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 90-95 ° C. (obtained from hydrogen chloride).

=+78.46。(C=0.13, CH₃OH)

= + 78.46。 (C = 0.13, CH ₃ OH)

m/e-435(m⁺)m / e-435 (m ⁺ )

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HC1에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HC1

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 70.20, H 7.23, N 3.07％Found: C 70.20, H 7.23, N 3.07%

d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온.융점=90-92℃(염화수소염으로 얻음).d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on.melting point = 90-92 ° C. (obtained from hydrogen chloride).

=-20.5。(C=0.19, CH3OH)

= -20.5。 (C = 0.19, CH3OH)

m/e-435(m⁺)m / e-435 (m ⁺ )

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HC1에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HC1

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.92, H 7.23, N 3.09％Found: C 68.92, H 7.23, N 3.09%

d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)-6β-프로필벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 융점=90°- 96℃(염화수소염으로 얻음).d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) -6β-propylbenzo [C] quinoline-9 [ 8H] -on. Melting point = 90 ° -96 ° C. (obtained from hydrogen chloride).

=-79.0。(C=0.10, CH₃OH)

= -79.0。 (C = 0.10, CH ₃ OH)

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HCl에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HCl

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.67, H 7.23, N 3.02％Found: C 68.67, H 7.23, N 3.02%

[실시예 3]Example 3

[d,l-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온. 트랜스 및 시스이성체.][d, l-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinoline-9 [8H ]-On. Trans and cis isomers.]

기계적 교반지, 500㎖짜리 적하 깔대기 및 고체 C0₂/아세톤 냉각장치(∼-75℃)가 달려있고 목이 세 개인 3ℓ들이 플라스크 속에 질소분위기 하에서 암모니아(1150㎖)를 직접 응축시킨다. 리튬선(2.2g, 1/4인치의 조각으로 절단하는 것임)을 가하면 즉시로 특색있는 청색이 형성된다. 이 청색용액을 -78℃에서 교반하면서, 테트라하이드로푸란(250㎖)내에 용해된 d,l-5,6,6a,7테트라하이드로-1-하이드톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[3]퀴놀린-9[8H]-온(21.5g,0.055몰)을 10분간에 걸쳐 한방울씩 가한다. -78℃에서 5분동안 더 교반한 후에 반응 혼합물에 무수 염화암모늄(20g)을 가하여 급냉시킨다. 냉각을 정지시키고 반응 혼합물을 증기조에서 천천히 더워지게 하여 암모니아를 증발한다. 거의 증발 되었을 때, 초산에틸(2ℓ) 및 물 (1ℓ)을 가하고 혼합물을 10분 동안 교반한다. 액층을 분리하고 수성상을 초산에틸(500㎖)로 다시 한번 추출한다. 유기 추출물을 합하여 물(1ℓ)로 한번 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축하면 갈색의 반고체(∼28g)가 생성된다. 이 잔유물을 염화메틸렌(200㎖)에 즉시 용해하고 4-디메틸아미노피리딘(7.5g, 0.061몰) 및 트리에틸아민(6.1g, 0.061몰)을 가한 후, 용액을 질소분위기 하에서 교반하면서 0℃로 냉각한다(얼음물 냉각). 다음에 초반 무수물(6.1g, 0.061몰)을 5분간에 걸쳐 잘 교반하면서 한방울씩 가한다. 0℃에서 30분 동안 더 교반한 후에 반응 혼합물을 초산에틸(2ℓ) 및 물 (1ℓ)로 희석하고 10분동안 교반한다. 수성상을 물로 다시한번 추출하고 유기물을 합하여 물(4×1ℓ), 중탄산나트륨 포화용액(1×1ℓ) 및 염수(1×1ℓ)등으로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축하면 연한 갈색의 기름(∼27g)이 생성된다. 잔유물을, 벤젠/초산에틸(15 : 1)을 용리액으로 사용하여 1.8㎏의 실리카겔상에서 크로마토그라피한다. 1ℓ씩의 분류물을 수집한다.A three necked three liter flask with mechanical agitator, a 500 ml dropping funnel and a solid C0 ₂ / acetone chiller (˜-75 ° C.) condenses ammonia (1150 ml) directly under a nitrogen atmosphere in a flask. Lithium wire (2.2 g, cut into quarter-inch pieces) is added immediately to produce a characteristic blue color. The blue solution was stirred at −78 ° C., and d, l-5,6,6a, 7tetrahydro-1-hydroxy-6β-methyl-3- (5-phenyl dissolved in tetrahydrofuran (250 mL) was stirred. 2-pentyloxy) benzo [3] quinolin-9 [8H] -one (21.5 g, 0.055 mol) is added dropwise over 10 minutes. After further stirring at −78 ° C. for 5 minutes, anhydrous ammonium chloride (20 g) was added to the reaction mixture and quenched. Stop cooling and allow the reaction mixture to warm up slowly in the steam bath to evaporate ammonia. When almost evaporated, ethyl acetate (2 L) and water (1 L) are added and the mixture is stirred for 10 minutes. The liquid layer is separated and the aqueous phase is extracted once more with ethyl acetate (500 mL). The combined organic extracts are washed once with water (1 L), dried (MgSO ₄ ) and concentrated to give a brown semisolid (˜28 g). The residue was immediately dissolved in methylene chloride (200 mL), 4-dimethylaminopyridine (7.5 g, 0.061 mole) and triethylamine (6.1 g, 0.061 mole) were added, and the solution was stirred at 0 ° C. under nitrogen atmosphere. Cool (ice water cooling). The first anhydride (6.1 g, 0.061 mol) is then added dropwise with stirring well for 5 minutes. After further stirring at 0 ° C. for 30 minutes, the reaction mixture is diluted with ethyl acetate (2 L) and water (1 L) and stirred for 10 minutes. The aqueous phase is extracted once more with water and the organics are combined and washed sequentially with water (4 × 1ℓ), saturated sodium bicarbonate solution (1 × 1ℓ), brine (1 × 1ℓ), and dried (MgSO ₄ ) and concentrated to light brown. Oil (~ 27g) is produced. The residue is chromatographed on 1.8 kg silica gel using benzene / ethyl acetate (15: 1) as eluent. Collect 1 liter of fractions.

극성이 작은 불순물을 용리시킨 후에 분류물 16-20을 합하여 증발하고, 잔류물을 에텔/석유에텔로부터 결정시키면 5.6g(243％)의 표제 생성물을 트랜스 이성체가 생성된다. 분류물 21-27을 합하면 7.6g(31.8％)의 트랜스 및 시스 이성체 혼합물을 얻고, 분류물 28-32를 합하면 2.5g(10.4％)의 표제 생성물 시스이성체를 얻는다. 트랜스 이성체는 다음 특성을 나타낸다.After eluting the less polar impurities, fractions 16-20 were combined and evaporated and the residue was determined from ether / petroleum ether to yield 5.6 g (243%) of the title product as a trans isomer. Combinations 21-27 yield 7.6 g (31.8%) of trans and cis isomeric mixtures and sums 28-32 yield 2.5g (10.4%) of the title product cis isomer. The trans isomers exhibit the following properties.

m/e-435(m⁺)m / e-435 (m ⁺ )

1H NMR(60MHz)

: 7.24(S, OH, 방향성), 5.97(S, 2H, 메타 H'S), 2.28(S, 3H(CH₃-COO), 1.23(d, 3H, CH₃-CH-0-), 1.20(d, 3H, CH₃-CH-N-), 1.3-4.5(m, 17H, 나머지 프로톤)1 H NMR (60 MHz)

7.24 (S, OH, aromatic), 5.97 (S, 2H, meta H'S), 2.28 (S, 3H (CH ₃ -COO), 1.23 (d, 3H, CH ₃ -CH-0-), 1.20 (d , 3H, CH ₃ -CH-N-), 1.3-4.5 (m, 17H, remaining protons)

융 점 =81-83℃.Melting point = 81-83 ° C.

분 석 :C₂₇H₃₃O₄N에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N

계산치 : C 74. 45, H 7.64, N 3.22％Calculated Value: C 74. 45, H 7.64, N 3.22%

실측치 : C 74.15, H 7.68, N 3.18％Found: C 74.15, H 7.68, N 3.18%

시스 이성체는 다음 특성을 가진다.Cis isomers have the following properties:

m/e-435(m⁺)m / e-435 (m ⁺ )

HC1 염의 융점=127-176℃(아세톤-에텔로부터).Melting point of HC1 salt = 127-176 ° C. (from acetone-ether).

분 석 : C₂₇H₃₃O₄N·HC1에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₃ O ₄ N · HC1

계산치 : C 68.71, H 7.26, N 2.97％Calculated Value: C 68.71, H 7.26, N 2.97%

실측치 : C 68.86, H 7.16, N 2.97％Found: C 68.86, H 7.16, N 2.97%

[실시예 4]Example 4

[d,l-5,6,6a,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온, 트랜스 및 시스 이성체.][d, l-5,6,6a, 7,10,10a-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one , Trans and cis isomers.]

실시예 2의 방법에 따라, d,l-5,6,6a,7,10,10a-테르라하이드로-1-하이드톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조[3]퀴놀린-9[8H]-온을 먼저 리튬 및 암모니아로 환원하고 다음에 아실화하면 소망하는 헥사하이드로 이성체가 생성된다. 에텔을 용리액으로 사용하여 실리카겔상의 컬럼 크로마토그라피로 분리하고 초산에틸/펜탄(1 : 5)으로부터 재결정시키면 d,l-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온이 생성된다. 융점=155-156℃.According to the method of Example 2, d, l-5,6,6a, 7,10,10a-terahydro-1-hydroxy-6β-methyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [3] Quinolin-9 [8H] -one is first reduced with lithium and ammonia and then acylated to give the desired hexahydro isomer. Separation by column chromatography on silica gel using ether as eluent and recrystallization from ethyl acetate / pentane (1: 5) gave d, l-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetyl. A methoxy-6β-methyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one is produced. Melting point = 155-156 ° C.

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한Analysis: for C ₂₆ H ₃₁ O ₄ N

계산치 : C 74.38, H 7.41, N 3.32％Calculated Value: C 74.38, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 74.00, H 7.47, N 3.22％Found: C 74.00, H 7.47, N 3.22%

m/e-421(m⁺)m / e-421 (m ⁺ )

나머지 분류물을, 사이클로 헥산-에텔(1 : 1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에 컬럼 크로마토그라피하고, 초산에틸/헥산(1 : 5)으로부터 재결정시키면 d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(4-페닐부틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온의 이성체가 생성된다. 융점=95-96℃.The remaining fractions were column chromatographed on silica gel using cyclohexane-ether (1: 1) as eluent and recrystallized from ethyl acetate / hexanes (1: 5) to give d, l-cis-5,6,6aβ. Isomers of 7,7,10,10aβ-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (4-phenylbutyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one are produced. Melting point = 95-96 ° C.

m/e-421(m⁺)m / e-421 (m ⁺ )

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한Analysis: for C ₂₆ H ₃₁ O ₄ N

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32％Calculated Value: C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 73.95, H 7.51, N 3.31％Found: C 73.95, H 7.51, N 3.31%

[실시예 5]Example 5

[d,l-5,6,6aβ,7,10,10a-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(2-헵틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온.][d, l-5,6,6aβ, 7,10,10a-hexahydro-1-acetoxy-3- (2-heptyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one.]

암모니아(750㎖)내의 리튬(0.19g)용액을 빨리 교반하면서, 테트라하이드로푸란(100㎖)내의 d,1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-3-(2-헵틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온(9.0g)용액을 한방울씩 가한다. 0.1g의 리튬을 조금씩 더 가하여 청색이 형성되게 한다. 혼합물을 10분 동안 교반한후에 과잉의 염화암모늄을 가하여 청색을 제거한다. 과잉의 암모니아가 증발되게 하고, 잔유물을 물 및 초산에틸의 혼합물내에 취한다. 유기층을 분리하고 수성상을 초산에틸로 2번 더 추출한다. 추출물을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 증발하면 8.45g의 조제 생성물이 감색고체로 생성된다.D, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (2- in tetrahydrofuran (100 mL) while rapidly stirring the lithium (0.19 g) solution in ammonia (750 mL) Heptyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one (9.0 g) solution is added dropwise. A small amount of 0.1 g of lithium is added to allow blue to form. After the mixture is stirred for 10 minutes, excess ammonium chloride is added to remove blue color. Excess ammonia is allowed to evaporate and the residue is taken up in a mixture of water and ethyl acetate. The organic layer is separated and the aqueous phase is extracted twice more with ethyl acetate. The combined extracts were washed with water and brine, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to yield 8.45 g of crude product as a dark solid.

조제생성물(8.0g)을 0℃에서 염화메틸렌(48㎖)내에 현탁시키고, N,N-디메틸-4-아미노피리딘(3.24g) 및 트리에틸아미(3.72㎖)로 처리한다. 다음에 혼합물에 초산 무수물(2.52㎖)을 가하고 0℃에서 30분간 교반한다. 염화메틸렌(300㎖)으로 희석하고 염화메틸렌층을 분리하여 물(3×150㎖), 중탄산나트륨 포화용액 (1×100㎖) 및 염수 (1×100㎖)등으로 세척하고 건조한다(MgSO₄). 염화메틸렌을 증발하면 13.7g의 진한 기름이 생성되고, 이것을 실리카겔(450g)컬럼상에서 크로마트그라피한다. 컬럼을 에텔-헥산(1 : 1)에텔-헥산(2 : 1) 및 에텔로 차례를 용리시킨다. 각각 15㎖씩의 분류물을 수집한다.The crude product (8.0 g) is suspended in methylene chloride (48 mL) at 0 ° C and treated with N, N-dimethyl-4-aminopyridine (3.24 g) and triethylami (3.72 mL). Next, acetic anhydride (2.52 ml) is added to the mixture, and the mixture is stirred at 0 ° C for 30 minutes. Dilute with methylene chloride (300 ml), separate the methylene chloride layer, wash with water (3 x 150 ml), saturated sodium bicarbonate solution (1 x 100 ml), brine (1 x 100 ml), and dry (MgSO ₄ ). Evaporation of methylene chloride produces 13.7 g of a thick oil which is chromatographed on silica gel (450 g) columns. The column is eluted with ether-hexane (1: 1), ether-hexane (2: 1) and ether. Collect 15 ml of each fraction.

분류물 176-224을 합하여 농축하면 기름이 생성되고, 이것을 헥산으로부터 결정시키면 3.24g(32％)의 표제 화합물 트랜스 이성체를 연한 황색 결정으로 얻는다. 융점=65.5-68℃.Combine and concentrate fractions 176-224 to give an oil which is determined from hexane to give 3.24 g (32%) of the title compound trans isomer as pale yellow crystals. Melting point = 65.5-68 ° C.

m/e-373(m⁺)m / e-373 (m ⁺ )

IR(KBr) : 5.82(케톤 C=0), 5.75(에스테르 C=0), 295(NH)μ.IR (KBr): 5.82 (ketone C = 0), 5.75 (ester C = 0), 295 (NH) μ.

분류물 246-290을 합하여 농축하면 0.55g(5％)의 조제의 표제 화합물 시스 이성체를 기름으로 얻는다. 이것을 상술한 바와 같이 컬럼 크로마토그라피로 더 정제하면, 순수한 시스 이성체를 기름으로 얻는다.Combine and concentrate fractions 246-290 to afford 0.55 g (5%) of the title compound cis isomer as oil. This is further purified by column chromatography as described above to give pure cis isomer as oil.

m/e-373(m⁺)m / e-373 (m ⁺ )

IR(CHCl₃) : 5.82(케톤 C=0), 5.67(에스테르 C=0), 2.92(NH)μ.IR (CHCl ₃ ): 5.82 (ketone C = 0), 5.67 (ester C = 0), 2.92 (NH) μ.

분 석 : C₂₂H₃₁O₄N에 대한Analysis: for C ₂₂ H ₃₁ O ₄ N

계산치 : C 70.75, H 8.37, N 3.75％Calculated Value: C 70.75, H 8.37, N 3.75%

실측치 : C 70.90, H 8.54, N 3.79％Found: C 70.90, H 8.54, N 3.79%

분류물 225-245를 합하여 증발하며, 2.69g(26％)의 시스 및 트랜스 이성체 혼합물을 얻으며, 이들은 상술한 방법으로 분리된다.The fractions 225-245 are combined and evaporated to yield 2.69 g (26%) of cis and trans isomer mixtures, which are separated by the method described above.

다음 화합물들은 d,1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-3-(5-페닐-2-펜틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온으로부터 마찬가지 방법으로 제조된다.The following compounds were prepared in the same manner from d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one Is prepared.

d,1-트랜스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온. 기름 m/e-421(m⁺)d, 1-trans-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one . Oil m / e-421 (m ⁺ )

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한Analysis: for C ₂₆ H ₃₁ O ₄ N

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32％Calculated Value: C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 74.16, H 7.59, N 3.20％Found: C 74.16, H 7.59, N 3.20%

d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온. 기름 m/e-421(m⁺)d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aβ-hexahydro-1-acetoxy-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinolin-9 [8H] -one Benzo [C] quinolin-9 (8H) -one. Oil m / e-421 (m ⁺ )

분 석 : C₂₆H₃₁O₄N에 대한Analysis: for C ₂₆ H ₃₁ O ₄ N

계산치 : C 74.08, H 7.41, N 3.32％Calculated Value: C 74.08, H 7.41, N 3.32%

실측치 : C 74.04, H 7.49, N 3.54％Found: C 74.04, H 7.49, N 3.54%

또한 d, 1-5,6,6a,7-테트라하이드로-1-하이드록시-6α-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시) 벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온은 다음 화합물들로 전환된다 :And d, 1-5,6,6a, 7-tetrahydro-1-hydroxy-6α-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinolin-9 (8H) -one Is converted to the following compounds:

d,l-트랜스-5,6,6a,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6α-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온.d, l-trans-5,6,6a, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-6α-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinoline-9 [ 8H] -onebenzo [C] quinolin-9 (8H) -one.

d,l--시스-5,6,6aβ,7,10,10aα-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온.d, l--cis-5,6,6aβ, 7,10,10aα-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [C] quinoline-9 [8H] -onebenzo [C] quinolin-9 (8H) -one.

이성체 생성물은 염형성에 관한 통상의 방법에 따라 이들의 염화수소염으로 전환된다. 이들 염의 특성에 대한 자료는 아래와 같다.Isomer products are converted to their hydrogen chloride salts according to conventional methods of salt formation. Data on the properties of these salts are shown below.

[실시예 6]Example 6

[d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-옥타하이드로-1-아세톡시-9α-하이드록시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온벤조[C]퀴놀린.][d, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aβ-octahydro-1-acetoxy-9α-hydroxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy) benzo [ C] quinoline-9 [8H] -onebenzo [C] quinoline.]

무수 테트라하이드로푸란(100㎖)내의 d,l-시스-5,6,6aβ,7,10,10aβ-헥사하이드로-1-아세톡시-6β-메틸-3-(5-페닐-2-펜틸록시)벤조[C]퀴놀린-9[8H]-온벤조[C]퀴놀린-9(8H)-온(1.0g, 2.296밀리몰)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 5분간에 걸쳐 나트륨 트리-섹-부틸 보로하이드라이드(0.5M 농도의 것 4.6㎖, 2.296밀리몰)을 한방울씩 가한다. 반응혼합물을 -78℃에서 30분간 더 교반한 후, 0℃로 미리 냉각된 5％ 초산(250㎖) 및 에텔(500㎖)의 용액에 교반하면서 붓는다. 액층을 분리하고, 수성층을 추가적 에텔(250㎖)로 추출한다. 에텔 추출물을 합하여, 물(2×250㎖), 중탄산나트륨 포화용액(1×250㎖) 및 염수 (1×250㎖)등으로 차례로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 진공 농축하면 황색의 기름(1.4g)이 생성된다. 이 조제의 기름을 벤젠-에텔(3 : 1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(100g)상에서 크로마토크라피한다. 극성이 작은 불순물을 용리하고 나면, 표제 화합물이 투명한 기름으로 분리된다(700㎎). 이 기름을 에텔(35㎖)에 용해하고, HCl 기체로 포화된 에텔로 처리한 후에 에텔/클로로포름으로부터 재결정시키면 표제 화합물의 염화수소염이 생성된다(448㎎). 융점=115-124℃.D, l-cis-5,6,6aβ, 7,10,10aβ-hexahydro-1-acetoxy-6β-methyl-3- (5-phenyl-2-pentyloxy in anhydrous tetrahydrofuran (100 mL) A solution of benzo [C] quinolin-9 [8H] -onebenzo [C] quinolin-9 (8H) -one (1.0 g, 2.296 mmol) over 5 minutes with stirring at −78 ° C. Butyl borohydride (4.6 mL of 0.5 M concentration, 2.296 mmol) was added dropwise. The reaction mixture is further stirred at −78 ° C. for 30 minutes and then poured into a solution of 5% acetic acid (250 mL) and ether (500 mL) previously cooled to 0 ° C. The liquid layer is separated and the aqueous layer is extracted with additional ether (250 mL). The ether extracts were combined, washed successively with water (2 × 250 mL), saturated sodium bicarbonate solution (1 × 250 mL), brine (1 × 250 mL), and dried (MgSO ₄ ) and concentrated in vacuo to give a yellow oil ( 1.4 g) is produced. The crude oil is chromatographed on silica gel (100 g) using benzene-ether (3: 1) as eluent. After eluting the less polar impurities, the title compound is separated into a clear oil (700 mg). This oil is dissolved in ether (35 mL), treated with ether, saturated with HCl gas and recrystallized from ether / chloroform to give the hydrogen chloride of the title compound (448 mg). Melting point = 115-124 ° C.

MS(몰이온)=437MS (mol ion) = 437

IR(KBr) : 5.58μ(에스테르＞C=0)IR (KBr): 5.58 μ (ester> C = 0)

분 석 : C₂₇H₃₅O₄N·HCl에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₅ O ₄ N · HCl

계산치 : C 68.41, H 7.66, N 2.96％Calculated Value: C 68.41, H 7.66, N 2.96%

실측치 : C 68.53, H 7.91, N 2.73％Found: C 68.53, H 7.91, N 2.73%

마찬가지 방법으로, 적당한 반응물로부터 다음 화합물들이 제조된다.In the same manner, the following compounds are prepared from suitable reactants.

* HCl 염* HCl salt

분 석 : C₂₇H₃₅O₄N·HCl에 대한Analysis: for C ₂₇ H ₃₅ O ₄ N · HCl

계산치 : C 68.41, H 7.66, N 2.96％Calculated Value: C 68.41, H 7.66, N 2.96%

실측치 : C 68.48, H 7.57, N 2.93％Found: C 68.48, H 7.57, N 2.93%

Claims (1)

다음 구조식의 화합물을 버치(birch) 환원시키는 것을 특징으로 하는Birch reduction of the compound of the following structural formula

다음 구조식의 화합물을 제조하는 방법.A process for preparing a compound of the formula

상기 식에서 R₁은 수소, 벤질, 벤조일, 탄소원자수 1-5개의 알카노일 또는 -CO-(CH₂)_p-NR₂R₃로서 이때 p는 0 또는 1-4의 정수이며, R₂와 R₃는 수소 또는 탄소원자수 1-4개의 알킬이며 또는 R₂와 R₃는 이들이 부착된 질소와 함께 5-원자 또는 6-원자 헤테로사이클 고리를 형성하고 이때 이고리는 피페리디노, 피롤로, 피롤리디노, 모트플리노, 또는 알킬기에 1-4개의 탄소원자를 가지는 N-알킬 피페라지노이고; R₄는 수소, 탄소원자수 1-6개의 알킬 또는 -(CH₂)_z-C₆H₅로서 이때 z는 1-4의 정수이고; R₅는 수소, 메틸 또는 에틸이고; R₆는 수소, 알콕시기에 1-4개의 탄소원자를 가지는 -(CH₂)_y-카아브알콕시(이때 y는 0 또는 1-4의 정수임), 카아보벤질옥시, 포름일, 탄소원자수 2-5개의 알카노일, 탄소원자수 1-6개의 알킬, -(CH₂)_x-C₆H₅(이때 x는 1-4의 정수임) 또는 -CO(CH₂)_x-C₆H₅이고; z는 탄소원자수 1-9개의 알킬렌 또는-(alk₁)_m-x-(alk₂), 이때 (alk₁) 및 (alk₂)내의 탄소원자의 합은 9 이하이며, m과 n은 0 또는 1이고 x는 0, S, SO 또는 SO₂이며; W는 수소, 메틸, 피리딜, 피페리딜,

또는

로서, 이때 W₁은 수소, 플루오로 또는 클로로이고, W₂는 수소 또는

이며, a는 1-5의 정수이고 b는 0 또는 1-5의 정수이나, a와 b의 합은 5이하이다.Wherein R ₁ is hydrogen, benzyl, benzoyl, alkanoyl of 1-5 carbon atoms or -CO- (CH ₂ ) _p -NR ₂ R _3, where p is an integer of 0 or 1-4, and R ₂ and R ₃ is hydrogen or alkyl of 1-4 carbon atoms or R ₂ and R ₃ together with the nitrogen to which they are attached form a 5- or 6-membered heterocycle ring wherein cyclic is piperidino, pyrrolo, pi Lollidino, motplino, or N-alkyl piperazino with 1-4 carbon atoms in the alkyl group; R ₄ is hydrogen, alkyl of 1-6 carbon atoms or — (CH ₂ ) _z -C ₆ H ₅ , wherein z is an integer from 1-4; R ₅ is hydrogen, methyl or ethyl; R ₆ represents hydrogen, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,-(CH ₂ ) _y -carabalkoxy (where y is an integer of 0 or 1-4), carbobenzyloxy, formyl, 2-5 carbon atoms Alkanoyl, 1-6 alkyl atoms,-(CH ₂ ) _x -C ₆ H _5, wherein x is an integer of 1-4 or -CO (CH ₂ ) _x -C ₆ H ₅ ; z is an alkylene having 1-9 carbon atoms or-(alk ₁ ) _m -x- (alk ₂ ), wherein the sum of the carbon atoms in (alk ₁ ) and (alk ₂ ) is 9 or less, and m and n are 0 or 1 and x is 0, S, SO or SO ₂ ; W is hydrogen, methyl, pyridyl, piperidyl,

or

Wherein W ₁ is hydrogen, fluoro or chloro and W ₂ is hydrogen or

A is an integer of 1-5 and b is an integer of 0 or 1-5, but the sum of a and b is 5 or less.