JPH02292289A - 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 - Google Patents
置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途Info
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、イソチアゾロピリドン、例えば2,3,4.
9−テl・ラヒドロイソチアゾ口〔5,4一b〕キノリ
ン−3,4−ジオン、2,3.4,9−テトラヒド口イ
ソチアゾロ(5,4−b〕[1. 8]ナフチリジン−
3,4−ジオン及び1,2.8.9−テトラヒド口−7
H−イソチアゾロ[4’ . 5’ : 5. 6
)ピリド[1, 2. 3−de]ペンゾオキサジン−
7,8−ジオン等の?斤規なアゼチジン誘導体、これら
化合物の治療学的に許容される塩、その製造法及びその
医薬としての用途に関する。
9−テl・ラヒドロイソチアゾ口〔5,4一b〕キノリ
ン−3,4−ジオン、2,3.4,9−テトラヒド口イ
ソチアゾロ(5,4−b〕[1. 8]ナフチリジン−
3,4−ジオン及び1,2.8.9−テトラヒド口−7
H−イソチアゾロ[4’ . 5’ : 5. 6
)ピリド[1, 2. 3−de]ペンゾオキサジン−
7,8−ジオン等の?斤規なアゼチジン誘導体、これら
化合物の治療学的に許容される塩、その製造法及びその
医薬としての用途に関する。
本発明の目的とする化合物は、製薬産業で中間体として
、また医薬品の製造に使用され得る。
、また医薬品の製造に使用され得る。
従来の技術
イソチアゾロナフチリジン類及びイソチアゾロキノリン
類は、例えばヨーロッパ特許出願EP第227,088
号において既に公知であり、イソチアゾロビリドベンゾ
オキサジン類は、例えばヨーロッパ特許出願EP第22
8,661号において既に公知である。しかしながら、
これら化合物類において、置換基としてアゼチジン類を
有するものは見出されていない。
類は、例えばヨーロッパ特許出願EP第227,088
号において既に公知であり、イソチアゾロビリドベンゾ
オキサジン類は、例えばヨーロッパ特許出願EP第22
8,661号において既に公知である。しかしながら、
これら化合物類において、置換基としてアゼチジン類を
有するものは見出されていない。
発明の開示
本発明者は、本発明の目的をなすイソチ゛アゾロナフチ
リジン、イソチアゾロキノリン及びイソチアゾロビリド
ベンゾオキサジンの新規アゼチジン誘導体が非常に優れ
た抗菌活性(anjimicrobialactivi
ty)を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
リジン、イソチアゾロキノリン及びイソチアゾロビリド
ベンゾオキサジンの新規アゼチジン誘導体が非常に優れ
た抗菌活性(anjimicrobialactivi
ty)を有することを見出し、本発明を完成するに至っ
た。
即ち、本発明は、一般式(I)
[式中、Aは、窒素原子を示すか、又は水素原子が結合
した炭素原子(C−H)を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子(C−X、ここでXは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す)を示し、 R.は、低級アルキル基もし《はシクロアルキル基、低
級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に1
つ又は2つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基を
示し、 R2及びR7は、同一又は相異なって、水素原子又は低
級アルキル基を示し、 R3、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子
又は低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミ
ノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 R4は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基
、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、3〜6員環の窒素含有複素環基、アルキルアミ
ノアルキル基、アルキルヵルポキサミド基(該アルキル
基は少なくとも1つのハロゲン原子で置換されていても
よい)、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基、窒素原rが置換されていてもよいカルボ
キザミド基、又はンアノ基を示し、 R8は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ
基を示し、 A及びR1は、互いに結合して、 C−CH2−CH2−CHR9一又は C−0−CH2−CHR9−(式中、R9は水素原子又
は低級アルキル基を示す。)で表わされる結合を形成し
ていてもよく、この後者の場合、“R”又は“S”配置
のキラル中心(chiralcentre)が存在する
。〕 で表わされる化合物で、その互変異性体が一般式(II
) K4 K3 〔式中、RI,R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8及びAの意味は」二記と同じ。〕で表わされる化合
物、又はこれら化合物と塩酸等の無機酸もしくはトルエ
ンスルホン酸、メチルスルホン酸等の有機酸との生理学
的に許容される塩を提供するもひである。
した炭素原子(C−H)を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子(C−X、ここでXは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す)を示し、 R.は、低級アルキル基もし《はシクロアルキル基、低
級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に1
つ又は2つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基を
示し、 R2及びR7は、同一又は相異なって、水素原子又は低
級アルキル基を示し、 R3、R5及びR6は、同一又は相異なって、水素原子
又は低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミ
ノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 R4は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ基
、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキルア
ミノ基、3〜6員環の窒素含有複素環基、アルキルアミ
ノアルキル基、アルキルヵルポキサミド基(該アルキル
基は少なくとも1つのハロゲン原子で置換されていても
よい)、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスルホ
ニルオキシ基、窒素原rが置換されていてもよいカルボ
キザミド基、又はンアノ基を示し、 R8は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミノ
基を示し、 A及びR1は、互いに結合して、 C−CH2−CH2−CHR9一又は C−0−CH2−CHR9−(式中、R9は水素原子又
は低級アルキル基を示す。)で表わされる結合を形成し
ていてもよく、この後者の場合、“R”又は“S”配置
のキラル中心(chiralcentre)が存在する
。〕 で表わされる化合物で、その互変異性体が一般式(II
) K4 K3 〔式中、RI,R2、R3、R4、R5、R6、R7、
R8及びAの意味は」二記と同じ。〕で表わされる化合
物、又はこれら化合物と塩酸等の無機酸もしくはトルエ
ンスルホン酸、メチルスルホン酸等の有機酸との生理学
的に許容される塩を提供するもひである。
アゼチジン置換基は、置換基の数、特性及び川対位置に
より、3つまでのキラル中心を有し、それらは各々“R
”又は“S”配置で表わされる。
より、3つまでのキラル中心を有し、それらは各々“R
”又は“S”配置で表わされる。
本発明化合物の立体化学は、出発物質の立体化学によっ
て決定される。従って本発明によれば、各出発物質の立
体異性によって、可能な全ての立体異性体を選択的に得
ることができる。立体異性体の混合物で反応生成物が得
られる場合には、成分ごとに分離し、常法により立体配
置を確かめればよい。
て決定される。従って本発明によれば、各出発物質の立
体異性によって、可能な全ての立体異性体を選択的に得
ることができる。立体異性体の混合物で反応生成物が得
られる場合には、成分ごとに分離し、常法により立体配
置を確かめればよい。
本発明の一般式(I)で表わされる誘導体は、一般式(
m) [式中、A,R,及びR8は、前記と同じ。Xは、ハロ
ゲン原子、好ましくは塩素原子またはフッ素原子を示す
。] で表わされる化合物と一般式(rV) [式中、J,R3,R4,R5,R6及びR7は、前記
と同じ。コ で表わされるアゼチジン化合物とを反応させることによ
って製造することができる。
m) [式中、A,R,及びR8は、前記と同じ。Xは、ハロ
ゲン原子、好ましくは塩素原子またはフッ素原子を示す
。] で表わされる化合物と一般式(rV) [式中、J,R3,R4,R5,R6及びR7は、前記
と同じ。コ で表わされるアゼチジン化合物とを反応させることによ
って製造することができる。
上記反応は、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド、ビリジン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒド口フランもしくは
ジオキサン等のエーテル、又はこれら溶媒の混合物の存
在下に行なわれる。
、ジメチルホルムアミド、ビリジン、トリエチルアミン
等のトリアルキルアミン、メチレンクロライド、クロロ
ホルム、アセトニトリル、テトラヒド口フランもしくは
ジオキサン等のエーテル、又はこれら溶媒の混合物の存
在下に行なわれる。
上記反応において、反応温度は、室温から溶媒の還流温
度の間とされるのが最も適切である。また、反応時間を
1時間から24時間の間とするのが好ましい。
度の間とされるのが最も適切である。また、反応時間を
1時間から24時間の間とするのが好ましい。
本発明において、出発物質として使用される一般式(I
II)で表わされる複素環式化合物は、例えばディー.
テイ.ダブリュ.チュ(D.T.W.Chu), ピ
ー.ビー.フエルナンデス(P.B.F ernand
cs) .工一.ケー.クライボルン(A.K, C
laiborne) ,エル.シエン(L. She
n)及びエー.ジー.ベルネット(A, G.Pern
ct )Drugs Exptl. Chim.
Rcs. . 14 (6) ,379. (1
988)に記載されている。
II)で表わされる複素環式化合物は、例えばディー.
テイ.ダブリュ.チュ(D.T.W.Chu), ピ
ー.ビー.フエルナンデス(P.B.F ernand
cs) .工一.ケー.クライボルン(A.K, C
laiborne) ,エル.シエン(L. She
n)及びエー.ジー.ベルネット(A, G.Pern
ct )Drugs Exptl. Chim.
Rcs. . 14 (6) ,379. (1
988)に記載されている。
更に、一般式(I)を製造するためのもう一つの出発物
質である一般式(TV)で表わされる化合物は、公知物
質であるか、或は、例えばエイ.ジアンデルソン(A.
G.Andcrson )及びア1972.37.3
953又はアール.エイチ.ヒギンス(R, H.
Higgins)及びエヌ.エイチ.クロムエル(N
.H. Cromvcll ) , ジャーナルに従
って合成され、またエヌ.エイチ.クロムエル(N,
H. Cromwell )及びビー.フィリップも合
成される。
質である一般式(TV)で表わされる化合物は、公知物
質であるか、或は、例えばエイ.ジアンデルソン(A.
G.Andcrson )及びア1972.37.3
953又はアール.エイチ.ヒギンス(R, H.
Higgins)及びエヌ.エイチ.クロムエル(N
.H. Cromvcll ) , ジャーナルに従
って合成され、またエヌ.エイチ.クロムエル(N,
H. Cromwell )及びビー.フィリップも合
成される。
一般式(IV)で表わされるアゼチジンは、置換基の数
、特性及び相対位置により、3つまでのキラル中心を有
し、各々の立体異性体は、有機化学における公知の手段
に従い、不斉合成又は種・冫の分離方法によって得られ
る。
、特性及び相対位置により、3つまでのキラル中心を有
し、各々の立体異性体は、有機化学における公知の手段
に従い、不斉合成又は種・冫の分離方法によって得られ
る。
一般式(I)で表わされる化合物及びその生理学的に許
容される塩、例えば塩酸等の無機酸との塩、トルエンス
ルホン酸又はメチルスルホン酸等の有機酸との塩は、薬
剤の形態で好ましく投与される。
容される塩、例えば塩酸等の無機酸との塩、トルエンス
ルホン酸又はメチルスルホン酸等の有機酸との塩は、薬
剤の形態で好ましく投与される。
実施例
以下に実施例を記載することにより、本発明化合物の製
造例を示す。また、本発明化合物の使用例も示す。
造例を示す。また、本発明化合物の使用例も示す。
尚、下記実施例は、例示の目的で示されたもので、本発
明がこれらに限定される訳ではない。
明がこれらに限定される訳ではない。
実施例 1
9−シクロブ口ピル−6−フルオロ−7−(3ーアミノ
ー1−アゼチジニル’) −2. 3. 4. 9
−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−
3,4−ジオンの製造 9−シク口プロビル−6.7−ジフルオ口−2,3.4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4一blキノリ
ン−3,4−ジオン140mg(0. 4 7 5mm
ol) 、3−アミノアゼチジンニ塩酸塩3 0 0m
g(2mmol)及びトリエチルアミン1脱をビリジン
5閾及びジメチルスルホキシド5戒中に加えてなる混合
物を2時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及び
エタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が270
℃(d)の9一シクロプロピル−6−フルオロ−7−(
3−アミノー1−アゼチジニル)−2.3,4.9−テ
1・ラヒドロイソチアゾ口[5.4−blキノリンー3
,4−ジオン102mgを得た。
ー1−アゼチジニル’) −2. 3. 4. 9
−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−
3,4−ジオンの製造 9−シク口プロビル−6.7−ジフルオ口−2,3.4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4一blキノリ
ン−3,4−ジオン140mg(0. 4 7 5mm
ol) 、3−アミノアゼチジンニ塩酸塩3 0 0m
g(2mmol)及びトリエチルアミン1脱をビリジン
5閾及びジメチルスルホキシド5戒中に加えてなる混合
物を2時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及び
エタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が270
℃(d)の9一シクロプロピル−6−フルオロ−7−(
3−アミノー1−アゼチジニル)−2.3,4.9−テ
1・ラヒドロイソチアゾ口[5.4−blキノリンー3
,4−ジオン102mgを得た。
分光データ:
H NMR, δ, [ D M S O d
s / T F A A ]8.42 (b,
2H) 、 7.60 (d. LH. J=13Hz)
、6.79 (d, LH, J−7Hz)
、4. 16 (m,4H) 、 3.42 (m. 2H) 、 1. 20 (m.4H) IR(KBr) 1629. 1602. 1492cm−’実施例
2 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3一メチル
アミノー1−アゼチジニル)−2.3.4,9−テトラ
ヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−
シオンの製造 9−シクロプロビル−6,7−ジフルオ口−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリ
ン−3,4−ジオン5 0 0 mg(1、71110
101) 、3 − [N − (メチル)1・リフル
オロアセトアミド]アゼチジン塩酸塩750mg(3.
4mmol)及び1・リエチルアミン1,2脱をビ
リジン10脱及びジメチルスルホキシド1〇一中に加え
てなる混合物を1.5時間還流した。混合物を滑過し、
生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し
、融点が284−290℃の9−シクロプロピル−6−
フルオロ−7−{3[N−(メチル)トリフルオロアセ
トアミド]一1−アゼチジニル}−2.3,4.9−テ
トラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,
4−シオン430mgを得た。その後、生成物を10%
水酸化ナトリウムで2時間加熱することにより加水分解
した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点270゜C (d)の9
−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−メチルア
ミノー1−アゼチジニル)−2.3.4.9−テトラヒ
ド口イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3.4−ジ
オン340mgを得た。
s / T F A A ]8.42 (b,
2H) 、 7.60 (d. LH. J=13Hz)
、6.79 (d, LH, J−7Hz)
、4. 16 (m,4H) 、 3.42 (m. 2H) 、 1. 20 (m.4H) IR(KBr) 1629. 1602. 1492cm−’実施例
2 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3一メチル
アミノー1−アゼチジニル)−2.3.4,9−テトラ
ヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−
シオンの製造 9−シクロプロビル−6,7−ジフルオ口−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリ
ン−3,4−ジオン5 0 0 mg(1、71110
101) 、3 − [N − (メチル)1・リフル
オロアセトアミド]アゼチジン塩酸塩750mg(3.
4mmol)及び1・リエチルアミン1,2脱をビ
リジン10脱及びジメチルスルホキシド1〇一中に加え
てなる混合物を1.5時間還流した。混合物を滑過し、
生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し
、融点が284−290℃の9−シクロプロピル−6−
フルオロ−7−{3[N−(メチル)トリフルオロアセ
トアミド]一1−アゼチジニル}−2.3,4.9−テ
トラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,
4−シオン430mgを得た。その後、生成物を10%
水酸化ナトリウムで2時間加熱することにより加水分解
した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点270゜C (d)の9
−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−メチルア
ミノー1−アゼチジニル)−2.3.4.9−テトラヒ
ド口イソチアゾロ[5,4−b]キノリン−3.4−ジ
オン340mgを得た。
分光データ:
H NMR, δ, [D M S O
d a / T F A Aコ9. 22 (b
, 2I{)、 7.71 (d.IH.J−13Hz)、6.81 (
d,IH,J−6Hz)、4.35 (m,4H)、 3.45 (m,IH)、 2.64 (s,3H)、 1.29 (m,4H) IR(KBr) 1629,1588.1497、 1431cm” 実施例 3 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3一ジメチ
ルアミノー1−アゼチジニル)−2.3.4,9−テト
ラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリン−3.4
−シオンの製造 9−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2,3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリ
ン−3.4−シオン150mg(0. 51mmol
) 、3−ジメチルアミノアゼチジンニ塩酸塩250m
g (1. 45mmol)及びトリエチルアミン1醇
をピリジン5mQ及びジメチルスルホキシド5或中に加
えてなる混合物を2時間還流した。ビリジン及びトリエ
チルアミンを真空下に蒸発除去し、冷却後、混合物を滑
過し、生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で
乾燥し、融点が287℃(d)の9−シクロプロビル−
6−フルオロ−7−(3−ジメチルアミノー1−アゼチ
ジニル’)−2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ
口[5.4−b]キノリン−3,4−ジオン126mg
を得た。
d a / T F A Aコ9. 22 (b
, 2I{)、 7.71 (d.IH.J−13Hz)、6.81 (
d,IH,J−6Hz)、4.35 (m,4H)、 3.45 (m,IH)、 2.64 (s,3H)、 1.29 (m,4H) IR(KBr) 1629,1588.1497、 1431cm” 実施例 3 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3一ジメチ
ルアミノー1−アゼチジニル)−2.3.4,9−テト
ラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリン−3.4
−シオンの製造 9−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2,3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリ
ン−3.4−シオン150mg(0. 51mmol
) 、3−ジメチルアミノアゼチジンニ塩酸塩250m
g (1. 45mmol)及びトリエチルアミン1醇
をピリジン5mQ及びジメチルスルホキシド5或中に加
えてなる混合物を2時間還流した。ビリジン及びトリエ
チルアミンを真空下に蒸発除去し、冷却後、混合物を滑
過し、生成物を水及びエタノールで洗浄し、加熱状態で
乾燥し、融点が287℃(d)の9−シクロプロビル−
6−フルオロ−7−(3−ジメチルアミノー1−アゼチ
ジニル’)−2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ
口[5.4−b]キノリン−3,4−ジオン126mg
を得た。
分光データ:
H NMR, δ, [ D M S O d
s / T F A A ]7.70 (d,LH,
J=13Hz)、6.77 (d,LH,J=7Hz)
、4. 34 (m,4H) 、 3.43 (m, 2H) 、 2.83 (s. 6H) 、 1. 20 (m,4H) IR(KBr) 1640, 1612. 1501cm”実施例
5 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(トランス−
3−アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−2.3
.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキ
ノリン−3,4−ジオンの製造 9−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2,3,4
.9−テトラヒドロイソチアゾロし5.4一b]キノリ
ン−3,4−ジオン150ng(0. 5 1mmo
l) 、トランス−3−アミノー2−メチルアゼチジン
ニ塩酸塩300mg (1. 9mmol)及びトリ
エチルアミン1rrvQをビリジン5或及びジメヂルス
ルホキシド5ml2中に加えてなる混合物を2時間還流
した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点が 264−7℃の9−
シクロプロビル−6−フルオロ−7−(トランス−3−
アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリ
ン−3,4−ジオン105mgを得た。
s / T F A A ]7.70 (d,LH,
J=13Hz)、6.77 (d,LH,J=7Hz)
、4. 34 (m,4H) 、 3.43 (m, 2H) 、 2.83 (s. 6H) 、 1. 20 (m,4H) IR(KBr) 1640, 1612. 1501cm”実施例
5 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(トランス−
3−アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−2.3
.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキ
ノリン−3,4−ジオンの製造 9−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2,3,4
.9−テトラヒドロイソチアゾロし5.4一b]キノリ
ン−3,4−ジオン150ng(0. 5 1mmo
l) 、トランス−3−アミノー2−メチルアゼチジン
ニ塩酸塩300mg (1. 9mmol)及びトリ
エチルアミン1rrvQをビリジン5或及びジメヂルス
ルホキシド5ml2中に加えてなる混合物を2時間還流
した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタノールで洗
浄し、加熱状態で乾燥し、融点が 264−7℃の9−
シクロプロビル−6−フルオロ−7−(トランス−3−
アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリ
ン−3,4−ジオン105mgを得た。
分光データ:
H NMR, δ,
8. 34 (b.
7. 75 (d.
6. 89 (d,
4. 44 (m.
3.88 (m,
3.44 (m,
1. 52 (d,
1. 20 (m,
[DMS O− ci6/TFAAI
2H) 、
IH, J=13Hz) 、
IH, J=7Hz) 、
2H) 、
IH) 、
2H) 、
3H) 、
4H)
IR(KBr)
1628. 1592. 1486cm−実施例
9 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3一アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2,3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリン−3
,4−ジオンの製造9−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオ口−2.3,4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[
5,4−b]キノリン−3.4−ジオン90mg(0.
3mmol) 、3−アミノー3−メチルアゼチジ
ンニ塩酸塩2 0 0mg ( 1 . 2 5mm
ol)及びトリエチルアミンIw2をビリジン5脱及び
ジメチルスルホキシド5鵬中二加えてなる混合物を2時
間還流した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノー
ルで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が297−302
℃の9−シクロプロビル−6−フルオロ−7− (3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3.4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3,4−ジオン70mgを得た。
9 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3一アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2,3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリン−3
,4−ジオンの製造9−シクロプロピル−6,7−ジフ
ルオ口−2.3,4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[
5,4−b]キノリン−3.4−ジオン90mg(0.
3mmol) 、3−アミノー3−メチルアゼチジ
ンニ塩酸塩2 0 0mg ( 1 . 2 5mm
ol)及びトリエチルアミンIw2をビリジン5脱及び
ジメチルスルホキシド5鵬中二加えてなる混合物を2時
間還流した。混合物を枦過し、生成物を水及びエタノー
ルで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が297−302
℃の9−シクロプロビル−6−フルオロ−7− (3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3.4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3,4−ジオン70mgを得た。
分光データ:
H NMR, δ, [DMSO d6/TF
AA]8.50 (b,2H)、 7.72 (d,IH,J=13Hz)、6.79 (
d.IH,J=7Hz)、4.21 (m,4H)、 3. 45 (m, IH)、 1. 64 (s. 3H)、 1.25 (m,4H) IR(KBr) 1629.1592.1492cm’ 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3一アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2,3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリン−3
.4−ジオン・メチルスルホン酸塩の製造 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3
.4−ジオン60mg(0. 17mmol)をメタ
ノール10mQに懸濁し、メチルスルホン酸を過剰量加
えた。混合物を15−分間撹拌し、枦過し、生成物を水
及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が2
23−227℃の目的の塩55mgを得た。
AA]8.50 (b,2H)、 7.72 (d,IH,J=13Hz)、6.79 (
d.IH,J=7Hz)、4.21 (m,4H)、 3. 45 (m, IH)、 1. 64 (s. 3H)、 1.25 (m,4H) IR(KBr) 1629.1592.1492cm’ 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3一アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2,3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5,4−b]キノリン−3
.4−ジオン・メチルスルホン酸塩の製造 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−アミノ
ー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3.4.9−
テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3
.4−ジオン60mg(0. 17mmol)をメタ
ノール10mQに懸濁し、メチルスルホン酸を過剰量加
えた。混合物を15−分間撹拌し、枦過し、生成物を水
及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が2
23−227℃の目的の塩55mgを得た。
分光データ:
H NMR,6,[DMSO ds /TFAA]
8.44 (b,2H)、 7.62 (d,LH,J−13Hz)、6.72 (
d.LH.J=7Hz)、4.16 (m,4H)、 3. 43 (m, IH)、 2. 50 (s, 3H)、 1. 60 (s, 3H) 、1. 20
(m,4H) IR(KBr) 16:i8, 1617. 1498cm−’実施
例 10 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3ーメチル
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3.4−ジオンの製造実施例2と同様にして、融点
が286−290℃の9−シクロプロピル−6−フルオ
ロー7−{3− [N− (.メチル)トリフルオロア
セトアミド]−3−メチル−1−アゼチジニル)−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bl
キノリン−3,4−ジオンを得た。この生成物を10%
水酸イヒナトリウムで2時間加熱することにより加水分
解し、融点が300℃以上の9−シクロプロピル−6−
フルオロー7−(3−メチルアミノー3−メチル−1−
アゼチジニル)−2.3.4.9−テトラヒド口イソチ
アゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−ジオンを得た
。
8.44 (b,2H)、 7.62 (d,LH,J−13Hz)、6.72 (
d.LH.J=7Hz)、4.16 (m,4H)、 3. 43 (m, IH)、 2. 50 (s, 3H)、 1. 60 (s, 3H) 、1. 20
(m,4H) IR(KBr) 16:i8, 1617. 1498cm−’実施
例 10 9−シクロプロビル−6−フルオロ−7−(3ーメチル
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3.4−ジオンの製造実施例2と同様にして、融点
が286−290℃の9−シクロプロピル−6−フルオ
ロー7−{3− [N− (.メチル)トリフルオロア
セトアミド]−3−メチル−1−アゼチジニル)−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bl
キノリン−3,4−ジオンを得た。この生成物を10%
水酸イヒナトリウムで2時間加熱することにより加水分
解し、融点が300℃以上の9−シクロプロピル−6−
フルオロー7−(3−メチルアミノー3−メチル−1−
アゼチジニル)−2.3.4.9−テトラヒド口イソチ
アゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−ジオンを得た
。
分光データ:
’HNMR, δ, [DMSO−d6 /TFA
A]9.39 (b,2H)、 7.80 (d.IH.J=13Hz)、6.90 (
d,IH.J=6Hz)、4.28 (m,4H)、 3.46 (m,IH)、 2.70 (s.3H)、 1.69 (s,3H)、 1.22 (m,4H) IR(KBr) 1625,1597.1495 1474.1428.1385cm” 実施例 22 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−エチル
アミノー1−アゼチシェル’)−2.3.4,9−テ1
・ラヒドロイソチアゾ口[5.4−blキノリン−3,
4−ジオンの製造 実施例2と同様にして、融点が256−259℃の9−
シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3− [N−
(エチル)トリフルオロアセトアミド]一1−アゼチジ
ニルl−2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[
5.4−b]キノリン−3,4−ジオンを得た。この生
成物を10%水酸化ナトリウムで2時間加熱することに
より加水分解し、融点が231−236℃の9−シクロ
プロビル−6−フルオロ−7−(3−エチルアミノー1
−アゼチジニル”)−2.3,4.9−テ1・ラヒドロ
イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−シオン
を得た。
A]9.39 (b,2H)、 7.80 (d.IH.J=13Hz)、6.90 (
d,IH.J=6Hz)、4.28 (m,4H)、 3.46 (m,IH)、 2.70 (s.3H)、 1.69 (s,3H)、 1.22 (m,4H) IR(KBr) 1625,1597.1495 1474.1428.1385cm” 実施例 22 9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−エチル
アミノー1−アゼチシェル’)−2.3.4,9−テ1
・ラヒドロイソチアゾ口[5.4−blキノリン−3,
4−ジオンの製造 実施例2と同様にして、融点が256−259℃の9−
シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3− [N−
(エチル)トリフルオロアセトアミド]一1−アゼチジ
ニルl−2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[
5.4−b]キノリン−3,4−ジオンを得た。この生
成物を10%水酸化ナトリウムで2時間加熱することに
より加水分解し、融点が231−236℃の9−シクロ
プロビル−6−フルオロ−7−(3−エチルアミノー1
−アゼチジニル”)−2.3,4.9−テ1・ラヒドロ
イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−シオン
を得た。
分光データ:
H NMR, δ, [ D M S O d
s / T F A A ]9.39 (b,2H)
、 7.69 (d, IH. J=13Hz)、6
.80 (d,IH,J =6Hz)、4.29
(m,4H) 、 3.43 (m. LH)、 3.03 (m,2H)、 1.31 (m,7H) 、 IR(KBr) 1628,1601.1492 1472.1422cm”’ 実施例 29 9−シク口プロビル−6,8−ジフルオ口−7−(トラ
ンス−3−アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−
2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−
blキノリン−3.4−ジオンの製造 9−シクロプロピル−6.7.8−トリフルオ口−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾロ[5.4−bl
キノリン−3.4−ジオン125mg (0. 4mm
ol) 、}ランスー2−メチル−3−アミノアゼチジ
ンニ塩酸塩1 2 8mg (0. 8mIllol)
及びトリエチルアミン0.34ml2をピリジシ4戒及
びジメチルスルホキシド4mQ中に加えてなる混合物を
2時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタ
ノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が2 6 8
−2 7 0゜Cの9−シクロプロピル−6.8−ジフ
ルオ口−7−(トランス−3−アミノー2−メチル−1
−アゼチジニル)−2. 3.4.9−テトラヒド口イ
ソチアゾ口[5.4−blキノリン−3,4−ジオン9
3mgを得た。
s / T F A A ]9.39 (b,2H)
、 7.69 (d, IH. J=13Hz)、6
.80 (d,IH,J =6Hz)、4.29
(m,4H) 、 3.43 (m. LH)、 3.03 (m,2H)、 1.31 (m,7H) 、 IR(KBr) 1628,1601.1492 1472.1422cm”’ 実施例 29 9−シク口プロビル−6,8−ジフルオ口−7−(トラ
ンス−3−アミノー2−メチル−1−アゼチジニル)−
2.3.4.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−
blキノリン−3.4−ジオンの製造 9−シクロプロピル−6.7.8−トリフルオ口−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾロ[5.4−bl
キノリン−3.4−ジオン125mg (0. 4mm
ol) 、}ランスー2−メチル−3−アミノアゼチジ
ンニ塩酸塩1 2 8mg (0. 8mIllol)
及びトリエチルアミン0.34ml2をピリジシ4戒及
びジメチルスルホキシド4mQ中に加えてなる混合物を
2時間還流した。混合物を滑過し、生成物を水及びエタ
ノールで洗浄し、加熱状態で乾燥し、融点が2 6 8
−2 7 0゜Cの9−シクロプロピル−6.8−ジフ
ルオ口−7−(トランス−3−アミノー2−メチル−1
−アゼチジニル)−2. 3.4.9−テトラヒド口イ
ソチアゾ口[5.4−blキノリン−3,4−ジオン9
3mgを得た。
分元データ:
H NMR, δ, [DMS O d
6 / T F AAコ8.35 (b,3H)、 7.66 (d,IH,J−13Hz)、4.70 (
m,2H)、 4.10 (m,IH)、 3.78 (m,2H)、 1. 53 (d, 3H. J−6Hz)
、1. 15 (m,4H) IR(KBr) 1623. 1608, 1605.1465.
1424cm−’ 実施例 33 9−シクロプロピル−6,8−ジフルオ口−7−(3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリ
ン−3,4−ジオンの製造9−シクロプロビル−6.7
.8−4リフルオ口−2.3,4.9−テトラヒド口イ
ンチアゾロ[5.4−blキノリン−3.4−ジオン2
50mg (0. 8mmol) 、3−メチル−3−
アミノアゼチジンニ塩酸塩2 5 5mg (1.
6mmol)及び1・リエチルアミン0. 6rll
f2をピリジン10ml2中に加えてなる混合物を2時
間還流した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、エタノー
ルと水の混合物を加え、得られた混合物を枦過し、生成
物を洗浄した。このようにして融点が294−300℃
の9−シクロプロビル−6.8−ジフルオ口−7−(3
−アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾロ[5. 4−b
lキノリン−3.4−ジオン0.225gを得た。
6 / T F AAコ8.35 (b,3H)、 7.66 (d,IH,J−13Hz)、4.70 (
m,2H)、 4.10 (m,IH)、 3.78 (m,2H)、 1. 53 (d, 3H. J−6Hz)
、1. 15 (m,4H) IR(KBr) 1623. 1608, 1605.1465.
1424cm−’ 実施例 33 9−シクロプロピル−6,8−ジフルオ口−7−(3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−blキノリ
ン−3,4−ジオンの製造9−シクロプロビル−6.7
.8−4リフルオ口−2.3,4.9−テトラヒド口イ
ンチアゾロ[5.4−blキノリン−3.4−ジオン2
50mg (0. 8mmol) 、3−メチル−3−
アミノアゼチジンニ塩酸塩2 5 5mg (1.
6mmol)及び1・リエチルアミン0. 6rll
f2をピリジン10ml2中に加えてなる混合物を2時
間還流した。混合物を真空下で蒸発乾固させ、エタノー
ルと水の混合物を加え、得られた混合物を枦過し、生成
物を洗浄した。このようにして融点が294−300℃
の9−シクロプロビル−6.8−ジフルオ口−7−(3
−アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.
3,4.9−テトラヒド口イソチアゾロ[5. 4−b
lキノリン−3.4−ジオン0.225gを得た。
分光データ:
IR(KBr)
1630.1602.1469cm−’9−シクロプロ
ビル−6,8−ジフルオ口−7−(3−アミノー3−メ
チル−1−アゼチジニル)一2.3.4.9−テトラヒ
ド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−ジ
オン・メチルスルホン酸塩の製造 9−シクロプロピル−6,8−ジフルオ口−7−(3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3,4−ジオン120mg(0. 3 2mmo
l)をメタノール10rrlQに懸濁し、メチルスルホ
ン酸を過剰量加えた。混合物を15分間撹拌し、滑過し
、生成物を水及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥
し、融点が248−253℃の目的の塩120mgを得
た。
ビル−6,8−ジフルオ口−7−(3−アミノー3−メ
チル−1−アゼチジニル)一2.3.4.9−テトラヒ
ド口イソチアゾ口[5.4−b]キノリン−3,4−ジ
オン・メチルスルホン酸塩の製造 9−シクロプロピル−6,8−ジフルオ口−7−(3−
アミノー3−メチル−1−アゼチジニル)−2.3,4
.9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bコキノリ
ン−3,4−ジオン120mg(0. 3 2mmo
l)をメタノール10rrlQに懸濁し、メチルスルホ
ン酸を過剰量加えた。混合物を15分間撹拌し、滑過し
、生成物を水及びメタノールで洗浄し、加熱状態で乾燥
し、融点が248−253℃の目的の塩120mgを得
た。
分光データ:
H NMR, δ, [DMSO d6/TF
AA]8.40 (b,2H)、 7.62 (d,LH.J=12Hz)、4.35 (
m,4H)、 3.70 (m,IH)、 2.50 (s,3H)、 1.55 (s,IH)、 1.07 (m,4H) IR(KBr) 1648,1619.1468cm−’実施例1〜24
(第1表)の生成物は、9−シク口プロピル−6−フル
オロ−2.3.4.9テトラヒド口イソチアゾ口[5.
4−blキノリン−3,4−ジオンを出発物質として、
実施例1、3及び5と同様にして得られる。実施例25
〜48(第1表)の生成物は、9−シクロプロビル−6
,7−ジフルオ口−2.3.4.9−テトラヒド口イソ
チアゾ口[5.4−bl [1.8]キノリン−3,
4−ジオンを出発物質として、実施例33と同様にして
得られる。実施例49〜72(第1表)の生成物は、9
−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2.3.4.
9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bl [1
.8]ナフチリジン−3.4−シオンを出発物質として
、実施例5と同様にして得られる。実施例73〜96(
第1表)の生成物は、1−メチル−4゜,5−ジフルオ
口−1.2,8.9−テトラヒド口−7H−イソチアゾ
ロ[4’ , 5’ : 5. 6] ピリド[1
,2.3−de] [1.4]ペンゾオキサジン−7
,8−ジオンを出発物質として、実施例5と同様にして
得られる。
AA]8.40 (b,2H)、 7.62 (d,LH.J=12Hz)、4.35 (
m,4H)、 3.70 (m,IH)、 2.50 (s,3H)、 1.55 (s,IH)、 1.07 (m,4H) IR(KBr) 1648,1619.1468cm−’実施例1〜24
(第1表)の生成物は、9−シク口プロピル−6−フル
オロ−2.3.4.9テトラヒド口イソチアゾ口[5.
4−blキノリン−3,4−ジオンを出発物質として、
実施例1、3及び5と同様にして得られる。実施例25
〜48(第1表)の生成物は、9−シクロプロビル−6
,7−ジフルオ口−2.3.4.9−テトラヒド口イソ
チアゾ口[5.4−bl [1.8]キノリン−3,
4−ジオンを出発物質として、実施例33と同様にして
得られる。実施例49〜72(第1表)の生成物は、9
−シクロプロピル−6,7−ジフルオ口−2.3.4.
9−テトラヒド口イソチアゾ口[5.4−bl [1
.8]ナフチリジン−3.4−シオンを出発物質として
、実施例5と同様にして得られる。実施例73〜96(
第1表)の生成物は、1−メチル−4゜,5−ジフルオ
口−1.2,8.9−テトラヒド口−7H−イソチアゾ
ロ[4’ , 5’ : 5. 6] ピリド[1
,2.3−de] [1.4]ペンゾオキサジン−7
,8−ジオンを出発物質として、実施例5と同様にして
得られる。
生物学的活性
本発明化合物の抗微生物薬理活性を、下記文献に記載の
方法に従い試験した。
方法に従い試験した。
抗微生物薬理活性
ジー.エル.ダク−L (G.L.Daquct)及び
ワイ.エイ.シャベクト(Y. A.Chabbect
) 、テクニークφアン●バクテリオロジ(Techn
iques an bactcrfo1ogic) 、
第3巻、フラマリオン メデシン サイエンシズ(Fl
ammarion Medecine Science
s)、パリ、1972、並びにダブリュ.ビー.フゴ(
W.B. llugo)およびエイ.ディー.ラッセル
(A.D.ックウエル サイエンティフィック パブリ
ケイションズ(Blackwell Scien−tf
f’ic Publications)、ロンドン、1
977 培養培地及び溶媒 ・抗生物質アガー(Antibiotic Agar)
N o. 1(Oxoid CM 3 2 7
)・トリプトン大豆ブロス(1”ryptonc So
ya Broth)(Oxoid CM 1 2
9)・リンガー生理溶液1/4 (Oxoid B
R 52)・デキストロースアガー(BBL 11
165)微生物 ・バシラススブチリス(Bacillus subtI
lis)ATCC 663B ●シトロバクター フ口インディ(Citrobaet
erfreundi1)ATCC 112606・エ
ンテロバクター アエロゲネス (Enterobacter aerogenes)
A T C C 15038・エンテロバタター ク
ロアカエ (IEnterobactercloacae)ATC
C 23355・バシラス セレウス(Bacill
us cercus)ATCC 1178 ・エシエリキア コリ(Cscherichfa co
lt)ATCC 10799 ・エシゴ一ノキア コリ(Esehcrichia c
o!1)ATCC 23559 ・タレブシエラ ニューモニアエ(Klebsie!
lapncumoniac) A T C C
1 0 0 3 1・プロテウス ブル
ガリス(Proteus vulgarjs)ATCC
8427 ψモルグ.モルガニイ(Morg. morganli
)ATCC 8019 ・シュードモナス アエルギノサ(Pscudomon
asacruginosa) A T C C 9
7 2 1・シュードモナス アエルギノサ(Pseu
domonasacruginosa) A T C
C 1 0 1 4 5・サルモネラ ティフィムリ
ウム(Sa!monel Iatyphimurium
)A T C C 1 4 0 2 8・サルモネラ
ティフィムリウム(Salmonel latyph
imurfum) A T C C 6 5 3 9
・セラチア マルセスセンス(Scrratiamar
eescens) A T C C 1 3 8 8
0・シゲラ フレクスネリイ(Shigcl it
f’ Icxner1 i)ATCC 1.2022 ・スタフィ口コツカス エビデルミス (Staphylococeuscpfdcrmis)
ATCC 155−1・スタフィ口コツ力ス アウレ
ウス (Staphylococcus aurcus) A
TCC 2517g・ストレプトコッカス ファエ力
リス (Streptococcus faccalis)A
T C C 10541尚、下記の表において、「
微生物」の項にある微生物の略リは、次の意味を示す。
ワイ.エイ.シャベクト(Y. A.Chabbect
) 、テクニークφアン●バクテリオロジ(Techn
iques an bactcrfo1ogic) 、
第3巻、フラマリオン メデシン サイエンシズ(Fl
ammarion Medecine Science
s)、パリ、1972、並びにダブリュ.ビー.フゴ(
W.B. llugo)およびエイ.ディー.ラッセル
(A.D.ックウエル サイエンティフィック パブリ
ケイションズ(Blackwell Scien−tf
f’ic Publications)、ロンドン、1
977 培養培地及び溶媒 ・抗生物質アガー(Antibiotic Agar)
N o. 1(Oxoid CM 3 2 7
)・トリプトン大豆ブロス(1”ryptonc So
ya Broth)(Oxoid CM 1 2
9)・リンガー生理溶液1/4 (Oxoid B
R 52)・デキストロースアガー(BBL 11
165)微生物 ・バシラススブチリス(Bacillus subtI
lis)ATCC 663B ●シトロバクター フ口インディ(Citrobaet
erfreundi1)ATCC 112606・エ
ンテロバクター アエロゲネス (Enterobacter aerogenes)
A T C C 15038・エンテロバタター ク
ロアカエ (IEnterobactercloacae)ATC
C 23355・バシラス セレウス(Bacill
us cercus)ATCC 1178 ・エシエリキア コリ(Cscherichfa co
lt)ATCC 10799 ・エシゴ一ノキア コリ(Esehcrichia c
o!1)ATCC 23559 ・タレブシエラ ニューモニアエ(Klebsie!
lapncumoniac) A T C C
1 0 0 3 1・プロテウス ブル
ガリス(Proteus vulgarjs)ATCC
8427 ψモルグ.モルガニイ(Morg. morganli
)ATCC 8019 ・シュードモナス アエルギノサ(Pscudomon
asacruginosa) A T C C 9
7 2 1・シュードモナス アエルギノサ(Pseu
domonasacruginosa) A T C
C 1 0 1 4 5・サルモネラ ティフィムリ
ウム(Sa!monel Iatyphimurium
)A T C C 1 4 0 2 8・サルモネラ
ティフィムリウム(Salmonel latyph
imurfum) A T C C 6 5 3 9
・セラチア マルセスセンス(Scrratiamar
eescens) A T C C 1 3 8 8
0・シゲラ フレクスネリイ(Shigcl it
f’ Icxner1 i)ATCC 1.2022 ・スタフィ口コツカス エビデルミス (Staphylococeuscpfdcrmis)
ATCC 155−1・スタフィ口コツ力ス アウレ
ウス (Staphylococcus aurcus) A
TCC 2517g・ストレプトコッカス ファエ力
リス (Streptococcus faccalis)A
T C C 10541尚、下記の表において、「
微生物」の項にある微生物の略リは、次の意味を示す。
・Bacillus subtflis :バシラス
スブチリス●Bacillus cereus:バシラ
ス セレウス・Strcp. faecalisニスI
・レプ1・コツ力ス ファエ力リス ●staph. aureus:スタフィ口コソカス
アウレウス ・Staph. cpidcrmidis:スタフィ口
コツ力ス エビデルミス lIPs. aeruginosa: シュードモナ
ス アエルギノサ ・Cilr, freundii: シトロバクター
フロインデイ @κlong.morganii:モ・ルグいモルガニ
イ−Proteus vulgarts+プロテウス
ブルガリス11KIeb, pne++n+onix
e: クレブシエラ ニューモニアエ ・Sal, typhimurium:サルモネラ
ティフィムリウム ・Sal, fyphi:サルモネラ ティフィムリ
ウム+lEscherichia coli:エシエ
リキア コリ−Ent. aerogenes:エン
テロバクター アエロゲネス 県Enl.cloacae:エンテロバタター クロア
カエ@Serr, marcescens:セラヂア
マルセスセンス0Shigella flexneri
i: シゲラ フレクスネリイ接種物の調製 上記各微生物を抗生物質アガーNo,1の試験管内に線
条接種し、37゜Cにて20時間インキニベートした。
スブチリス●Bacillus cereus:バシラ
ス セレウス・Strcp. faecalisニスI
・レプ1・コツ力ス ファエ力リス ●staph. aureus:スタフィ口コソカス
アウレウス ・Staph. cpidcrmidis:スタフィ口
コツ力ス エビデルミス lIPs. aeruginosa: シュードモナ
ス アエルギノサ ・Cilr, freundii: シトロバクター
フロインデイ @κlong.morganii:モ・ルグいモルガニ
イ−Proteus vulgarts+プロテウス
ブルガリス11KIeb, pne++n+onix
e: クレブシエラ ニューモニアエ ・Sal, typhimurium:サルモネラ
ティフィムリウム ・Sal, fyphi:サルモネラ ティフィムリ
ウム+lEscherichia coli:エシエ
リキア コリ−Ent. aerogenes:エン
テロバクター アエロゲネス 県Enl.cloacae:エンテロバタター クロア
カエ@Serr, marcescens:セラヂア
マルセスセンス0Shigella flexneri
i: シゲラ フレクスネリイ接種物の調製 上記各微生物を抗生物質アガーNo,1の試験管内に線
条接種し、37゜Cにて20時間インキニベートした。
次いで、一白金耳の培養物を取り、これをトリブトン大
豆ブロスに接種し、37゜Cにて20時間インキユベー
トした。得られた培養物をリンガー生理溶液(Ring
er’s physiologicasolution
)で4倍希釈し、各微生物について、10″″”cfu
/l′III2の標準化された懸濁液を得た。
豆ブロスに接種し、37゜Cにて20時間インキユベー
トした。得られた培養物をリンガー生理溶液(Ring
er’s physiologicasolution
)で4倍希釈し、各微生物について、10″″”cfu
/l′III2の標準化された懸濁液を得た。
一般式(I)の誘導体を含有する培地のm1製100μ
g/mAの溶液から始めて、各生成物をデキストロース
アガー(事前に溶融L750゜Cに維持)中に連続希釈
により希釈して、次の濃度、すなわち培地1ml当たり
、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.2
5及びCl,125μgの誘導体を含む培地を得た。
g/mAの溶液から始めて、各生成物をデキストロース
アガー(事前に溶融L750゜Cに維持)中に連続希釈
により希釈して、次の濃度、すなわち培地1ml当たり
、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.2
5及びCl,125μgの誘導体を含む培地を得た。
次に各濃度の生成物を直径10cmのペトリ皿に、一皿
当たり10m!Qの培地を入れるように分配し、試験す
べき微生物と同数の皿を同様に用意した。
当たり10m!Qの培地を入れるように分配し、試験す
べき微生物と同数の皿を同様に用意した。
培地を冷却し、各111Lに上記接種物を一皿当たり0
.4脱の割合で接種した。これらを、ドリグラスキー白
金耳(Driglasky loop)で拡げ、上澄み
液を集める。接種皿は37℃にて20時間インキユベー
トされた。
.4脱の割合で接種した。これらを、ドリグラスキー白
金耳(Driglasky loop)で拡げ、上澄み
液を集める。接種皿は37℃にて20時間インキユベー
トされた。
結果を下記第2表に示す。“イン・ビトロ″での化合物
の活性を、ノルフロキサシン (norfloxacin) と比較した。濃度単位は
μg/mQである。オエ長の放追13、長}1、t有眞
納乳度1取す。
の活性を、ノルフロキサシン (norfloxacin) と比較した。濃度単位は
μg/mQである。オエ長の放追13、長}1、t有眞
納乳度1取す。
人の治療において、本発明化合物の投与量は、当然のこ
とながら、感染菌の感受性、投与された化合物の性質及
び役与経路などに依存して変わり得る。一般には、]日
につき体重1 kg当たり約0.200〜約300mg
程度である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液剤
、懸濁剤またはゼラチンカプセルなどの形態で投与され
る。本発明化合物は、各種の投与経路で投与することが
でき、特に経口投与により投与することが好ましい。
とながら、感染菌の感受性、投与された化合物の性質及
び役与経路などに依存して変わり得る。一般には、]日
につき体重1 kg当たり約0.200〜約300mg
程度である。本発明の誘導体は、例えば、錠剤、溶液剤
、懸濁剤またはゼラチンカプセルなどの形態で投与され
る。本発明化合物は、各種の投与経路で投与することが
でき、特に経口投与により投与することが好ましい。
本発明誘導体の2つの典型的な投与形態の具体例を以下
に掲げる。
に掲げる。
錠剤の例
実施例5の化合物
微結晶性セルロース
ポビドン(Povidonc)
小麦澱粉
コロイダルシリ力
ステアリン酸マグネシウム
50B
100mg
15[IIg
73mg
50mg
3I[lg
錠剤電量
ゼラヂンカプセルの例
実施例5の化合物
ポリオ−キシエチレン化グリセリ
グリセリルベヘネーl・
賦形剤:ソフトゼラチンq.s.
300mg
1000]g
ド l85B
15B
300mg
(以 1−)
代理人 弁理士 三 枝 英 二・
へ,.一ノ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 [1]一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、Aは、窒素原子を示すか、又は水素原子が結合
した炭素原子(C−H)を示すか、又はハロゲン原子が
結合した炭素原子(C−X、ここでXは、臭素原子、塩
素原子又はフッ素原子を示す)を示し、 R_1は、低級アルキル基もしくはシクロアルキル基、
低級ハロアルキル基、アリール基又は置換された、特に
1つ又は2つ以上のフッ素原子で置換されたアリール基
を示し、 R_2及びR_7は、同一又は相異なって、水素原子又
は低級アルキル基を示し、 R_3、R_5及びR_6は、同一又は相異なって、水
素原子、低級アルキル基、アミノアルキル基、アルキル
アミノ基又はアルキルアミノアルキル基を示し、 R_4は、水素原子、低級アルキル基、水酸基、アミノ
基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジアルキル
アミノ基、3〜6員環の窒素含有複素環基、アルキルア
ミノアルキル基、アルキルカルボキサミド基(該アルキ
ル基は少なくとも1つのハロゲン原子で置換されていて
もよい)、アリールスルホニルオキシ基、アルキルスル
ホニルオキシ基、窒素原子が置換されていてもよいカル
ボキサミド基、又はシアノ基を示し、 R_8は、水素原子、ニトロ基、アミノ基又は置換アミ
ノ基を示し、 A及びR_1は、互いに結合して、 C−CH_2−CH_2−CHR_9−又はC−O−C
H_2−CHR_9−(式中、R_9は水素原子又は低
級アルキル基を示す。)で表わされる結合を形成してい
てもよく、この後者の場合、“R”又は“S”装置のキ
ラル中心 (chiral contre)が存在する。〕で表わ
される化合物で、その互変異性体が一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 〔式中、R_1、R_2、R_3、R_4、R_5、R
_6、R_7、R_8及びAの意味は上記と同じ。〕で
表わされる化合物、又はこれら化合物の生理学的に許容
される塩。 [2]R_1がシクロプロピル基であり、Aが窒素原子
、又は水素原子が結合した炭素原子(C−H)、又は塩
素原子もしくはフッ素原子が結合した炭素原子(C−C
lもしくはC−F)であり、R_2、R_7及びR_8
が水素原子であり、R_3、R_5及びR_6は、同一
又は相異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、
且つR_4が水素原子、水酸基、アミノ基、アミノアル
キル基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基又はア
ルキルアミノアルキル基である請求項[1]に記載の一
般式( I )表わされる化合物。 [3]A及びR_1が、互いに結合して、 −C−O−CH_2−CH(CH_3)−基であり、R
_2、R_7及びR_8が水素原子であり、R_3、R
_5及びR_6が、同一又は相異なって、水素原子又は
低級アルキル基であり、且つR_4が水素原子、水酸基
、アミノ基、アミノアルキル基、アルキルアミノ基、ジ
アルキルアミノ基又はアルキルアミノアルキル基である
請求項[1]に記載の一般式( I )表わされる化合物
。 [4]9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−(3−
アミノ−1−アゼチジニル)−2,3,4,9−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キノリン−3,
4−ジオン、9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(3−メチルアミノ−1−アゼチジニル)−2,3,4
,9−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キ
ノリン−3,4−ジオン、9−シクロプロピル−6−フ
ルオロ−7−(3−ジメチルアミノ−1−アゼチジニル
)−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,
4−¥b¥〕キノリン−3,4−ジオン、9−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−7−(¥トランス¥−3−アミ
ノ−2−メチル−1−アゼチジニル)−2,3,4,9
−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キノリ
ン−3,4−ジオン、9−シクロプロピル−6−フルオ
ロ−7−(3−アミノ−3−メチル−1−アゼチジニル
)−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,
4−¥b¥〕キノリン−3,4−ジオン、9−シクロプ
ロピル−6−フルオロ−7−(3−メチルアミノ−3−
メチル−1−アゼチジニル)−2,3,4,9−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キノリン−3,
4−ジオン、9−シクロプロピル−6−フルオロ−7−
(3−エチルアミノ−1−アゼチジニル)−2,3,4
,9−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キ
ノリン−3,4−ジオン、9−シクロプロピル−6,8
−ジフルオロ−7−(¥トランス¥−3−アミノ−2−
メチル−1−アゼチジニル)−2,3,4,9−テトラ
ヒドロイソチアゾロ〔5,4−¥b¥〕キノリン−3,
4−ジオン及び9−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−7−(3−アミノ−3−メチル−1−アゼチジニル
)−2,3,4,9−テトラヒドロイソチアゾロ〔5,
4−¥b¥〕キノリン−3,4−ジオンから選ばれた請
求項[1]乃至[3]のいずれかに記載の一般式( I
)表わされる化合物。 [5]一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) [式中、A、R_1及びR_8は、請求項[1]におけ
ると同じ。Xは、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子ま
たはフッ素原子を示す。] で表わされる化合物と一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R_2、R_3、R_4、R_5、R_6及び
R_7は、請求項[1]におけると同じ。]で表わされ
るアゼチジン化合物とを反応させることを特徴とする請
求項[1]乃至[4]のいずれかに記載の化合物の製造
法。 [6]ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、
ピリジン、トリエチルアミンのようなトリアルキルアミ
ン、メチレンクロライド、クロロホルム、アセトニトリ
ル、テトラヒドロフランもしくはジオキサンのようなエ
ーテルから選ばれた有機溶媒又はこれら溶媒の混合物の
存在下に反応を行なうことを特徴とする請求項[5]に
記載の製造法。 [7]反応温度が室温から溶媒の還流温度の間の温度で
あり、且つ反応時間が1時間から24時間であることを
特徴とする請求項[5]又は[6]に記載の化合物の製
造法。 [8]医薬、特に伝染病の治療用の医薬としての請求項
[1]乃至[4]のいずれかに記載の化合物及びその治
療学的に許容される塩。 [9]薬学的に許容される担体に加えて、請求項[1]
乃至[4]のいずれかに記載の化合物の少なくとも1種
又はその生理学的に許容される塩の少なくとも1種を含
有してなる薬剤。 [10]請求項[1]乃至[4]のいずれかに記載の化
合物及びその生理学的に許容される塩の微生物感染症の
治療用の医薬品への適用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8905129 | 1989-04-18 | ||
FR8905129A FR2645862B1 (fr) | 1989-04-18 | 1989-04-18 | Derives d'isothiazolo-pyrydone azetidinyl substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02292289A true JPH02292289A (ja) | 1990-12-03 |
JPH0730088B2 JPH0730088B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=9380854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2104393A Expired - Lifetime JPH0730088B2 (ja) | 1989-04-18 | 1990-04-18 | 置換アゼチジニルイソチアゾロピリドン誘導体、その製造法及びその医薬用途 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0394120A1 (ja) |
JP (1) | JPH0730088B2 (ja) |
KR (1) | KR940006636B1 (ja) |
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CA (1) | CA2014673A1 (ja) |
DD (1) | DD298402A5 (ja) |
ES (1) | ES2021515A6 (ja) |
FR (1) | FR2645862B1 (ja) |
HU (1) | HU204056B (ja) |
NO (1) | NO901690L (ja) |
PT (1) | PT93782A (ja) |
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YU (1) | YU70390A (ja) |
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US5556861A (en) * | 1991-10-01 | 1996-09-17 | Laboratoire Roger Bellon | 1,8 benzonaphthyridine derivatives and antimicrobial compositions |
US5885983A (en) * | 1996-05-10 | 1999-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
AU3565999A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Coelacanth Chemical Corporation | Synthesis of azetidine derivatives |
WO2006118605A2 (en) * | 2004-11-11 | 2006-11-09 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8a, 9-dihydro-4a-h-isothiazolo[5,4-b] quinoline-3, 4-diones and related compounds as anti-infective agents |
WO2006074317A1 (en) * | 2005-01-05 | 2006-07-13 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 1-thia-2,4a-diaza-cyclopenta[b]naphthalene-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents |
US7199128B2 (en) * | 2005-02-02 | 2007-04-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 8-N-substituted-2H-isothiazolo[5,4-b]quinolizine-3,4-diones and related compounds as antiinfective agents |
PT1913004E (pt) | 2005-07-27 | 2010-12-09 | Achillion Pharmaceuticals Inc | 8-metoxi-9h-isotiazolo[5,4-b]quinolina-3,4-dionas e compostos relacionados como agentes anti-infecciosos |
EA201101451A1 (ru) * | 2009-04-03 | 2012-03-30 | Ачиллион Фармасьютикалз, Инк. | Гидрокситиенохинолоны и родственные соединения как противоинфекционные средства |
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US4687770A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-18 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-benzoxazine and isothiazolo-pyrido-benzoxazine derivatives |
DE3701665A1 (de) * | 1987-01-19 | 1988-07-28 | Schering Ag | Polymer-komplexe, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel |
IL89351A0 (en) * | 1988-03-14 | 1989-09-10 | Lundbeck & Co As H | 4,5,6,7-tetrahydroisothiazolo(4,5-c)pyridines,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
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- 1989-04-18 FR FR8905129A patent/FR2645862B1/fr not_active Expired - Fee Related
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