CS228509B2

CS228509B2 - Method for producing quinoxalinylethenylketone

Info

Publication number: CS228509B2
Application number: CS814079A
Authority: CS
Inventors: Pal Dr Benko; Daniel Bozsing; Janos Gundel; Karoly Dr Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1980-06-03
Filing date: 1981-06-02
Publication date: 1984-05-14
Also published as: FI811703L; GB2076819A; GB2076819B; YU139481A; JPS5714582A; CH651299A5; GR75691B; SE8103471L; PL231452A1; FR2483415B1; AU7125681A; ES502682A0; HU184292B; SU1192621A3; AR229796A1; BR8103476A; DE3121977A1; IT1167782B; DK148979B; NL8102659A

Description

Vynález se týká nových chinoxalinylethenylketonů, jejich výroby a prostředků obsahujících tyto látky.

Sloučeniny podle vynálezu jsou chinoxalinylethenylketony obecného vzorce I

Rl znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny nebo z atomu halogenu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinoxalyl-l,4-dioxidovou skupinu nebo di(C1_4 alkyl)-benzo[ 1,3-jdioxanylovou skupinu, a

Rž znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou:

2- (3-f-fnylprooenoyl )l3-methyl-chinooalin-1,4-dioxid a

2- (3-[ chinooxlin-2-yl] -proyrnoyl 1-3-Π№thylchmoxalm-l,4-dioxid.

Chinoxalinylethnoylketony obecného vzorce I se podle vynálezu vyrábějí tak, žn sn acetylhhinyχalioový derivát obecného vzorce II

v němž

Rž znamená jak shora uvedeno, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce III

Ri—CHO (ΠΙ1 v ·. . němž

Ri znamená jak shora uvedeno.

Reakce acetylchinoxalinového derivátu obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce III se může provádět za přítomnosti báze, která se používá jako katalyzátor. Lze použít buď anorganické báze, jako je například hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, uhličitan sodný a uhličitan draselný, nebo organické báze, jako jsou aminy, například pyridin, piperidin, pyrrolidin, diazabicykloundekan, , , diazabicy- , klononen a triethylamin, dále amoniumkar.boxylát, například octan amonný.

Reakční složky se s výhodou zpracovávají za přítomnosti piperidinu.

Jestliže je to žádoucí, může se též použít rozpouštědlo nebo , ředidlo. Ředidlem může být inertní organické , rozpouštědlo, jako je alkanol, například methanol, ethanol, isopropylalkohol nebo butylalkohol, alkylketon, například aceton nebo methylethylketon, ether, například diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran, dimethylformamid, alifatický nebo aromatický uhlovodík, např. hexan, heptan, benzen, toluen nebo xylen, chlorovaný- alifatický nebo aromatický uhlovodík, např. dichlormethan, ,, chloroform, te- trachlormethan, chlorbenzen, ' dichlorbenzen, ' nitrobenzen, acetonitril, ' pyridin atd. Jako ředidlo lze také použít směs dvou nebo více rozpouštědel.

Jestliže použité výchozí sloučeniny nereagují s vodou, pak může být ředidlem také směs jednoho nebo více organických rozpouštědel s vodou. Jako ředidlo může být také použit nadbytek aldehydu obecného vzorce , III· ,- -,, ,,,

Zpracování - acetylchinóxannovéhó derivátu obecného vzorce II s aldehydem obecného vzorce, III , se může provádět v ,, širokém . rozmezí teplot. Obvykle se- zpracování provádí při teplotě od 0 do 120 °C, - š výhodou . od 10 do Ίθ)0'°0.

Při zpracování se obvykle používá atmosférický -tlak., , Mohou se .však. , .používat také vyšší ,naky. . / . / mol , ácetylchinóxaИnovéhó derivátu ,, obecného vzorce II se zpracovává obvykle , ' s 1 až 3 moly, s výhodou s 1 až 1,1 molu aldehydu obecného vzorce III. Jestliže se pracuje v přítomnosti bazického katalyzátoru, pak se tento katalyzátor používá v množství 0,01 až 0,2 molu. Lze ovšem používat i jiné molární poměry, aniž by tím byla reakce nepříznivě ovlivněna.

Obvykle se podle způsobu podle vynálezu postupuje následovně:

Acetylchinoxalinový derivát obecného vzorce II se rozpustí nebo se suspenduje v rozpouštědle. Přidá se aldehyd obecného vzorce III. Aldehyd se případně může přidat v , několika dávkách. Jessiiže , je , to , žádoúcí, přidá se také bazický, katalyzátor. Nebo se může acetylchinoxalinový derivát přidávat také k aldehydu.

2-l^i’(^I^ť^i^y^l-^<^]^inox;^]Íiny obecného vzorce I vypadávají z teplé reakční směsi nebo ochlazením reakční směsi ve formě krystalů. Někdy je však k oddělení produktu nutné reakční směs odpařit.

AcetylchinoxaИnóvé deriváty obecného vzorce , II, , které se používají jako výchozí sloučeniny, ,se mohou vyrábět známými způsoby. ,, (viz , např. J. Org. Chem. 31, 1067). Aldehydy Obecného , vzorce III jsou známé sloučeniny.

Pro své cenné antibakteriální a růst podporující účinnosti se mohou nové sloučeniny obecného vzorce I používat při chovu zvířat v zemědělství. ,

Nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují antibakteriální účinnost jak na grampozit-ivní, tak ,, na , gramnegativní , bakterie, zvláště na Enterobacteriaceae, jako je například Escherichia , coli, Pseudomonadacae·..· jako , je -napříkiad ^eutí-omo^s aeruginosa, Micrococcaceae, jako je například Staphylococcus aureus, atd. Nové sloučeniny mohou být tedy používány pro léčení jak lokálních, tak systémových bakteriálních , infekcí zvířat.

Minimální inhibiční koncentrace sloučenin je mezi 0,5 až 100 mikrogramy na mililitr.

Účinek sloučenin, který se projevuje zvýšením přírůstku, byl testován následujícím způsobem na vepřích. Skupiny po 6 zvířatech byly krmeny za stejných podmínek stejným množstvím krmivá shodného složení.. ,Zvířata z , testovaných skupin paěl.a , krmivo smícháno, s , testovanou , ..sloučeninou ,,, ,v množství 50 mg testované sloučeniny na ,1, kg krmivá. , Ke krmivu , , kontrolní. , skupiny ,nebyla , přidána , žádná, přísada. Každý test , byl dvakrát opakován.

Přírůstek byl denně sledován. Průměrný denní přírůstek (v procentech) byl počítán podle vzorce:

denní přírůstek v testované ____________íS^iM'___________. , -oo denní přírůstek v kontrolní skupině

Množství potravy, která byla během testu spotřebována, bylo vyděleno celkovým přírůstkem v testu. Získaný poměr byl vztažen na poměr vypočtený stejným způsobem pro. , kontrolní , ,skupinu. Výsledek . vyjádřený v , procentech , udává , množství , krmivá,, kte-s , réhp. , je,potřeba k , výrobě 1 , kg , přírůstku , ve , vztahu ke kontrolní skupině. ,·

Výsledky, , které byly, získány se , sloučeninou , vyrobenou , , v příkladu 3, jsou , uvedeny v ,, tabulce , ,I.

průměrný denní přírůstek v % množství krmivá potřebného k produkci kg přírůstku v %

TABULKA I testovaná sloučenina

2- (3-f enyl-propenoyl ) -3-methyl-chinoxalin-l,4-dio-xid kontrola

122,6 80,9

100 100

Data v tabulce I jasně prokazují, že zvířata, která byla krmena novou sloučeninou obecného vzorce I, vykazují významně větší přírůstek než zvířata z kontrolní skupiny. Stejného přírůstku lze tedy dosáhnout spotřebou menšího množství krmivá. Tato skutečnost znamená značně lepší využití krmivá, z čehož vyplývá ekonomická výhodnost.

Důležitou výhodou nových · sloučenin obecného vzorce I je velmi vysoká rychlost vylučování se z organismu, tj. nové sloučeniny odcházejí z organismu zvířete velmi rychle. Výsledkem je značně krátká retenční doba ( = čas, který uplyne mezi posledním podáním nových sloučenin zvířeti a okamžikem, kdy není možno u zvířete najít residuum; v tomto okamžiku je pak zvíře vhodné pro spotřebu člověka).

2-Ргорепоу1-сЬшоха1ту obecného vzorce I jsou pro domácí zvířata velmi málo toxické. Tyto sloučeniny lze považovat za prakticky netoxické.

Prostředky pro použiti při chovu zvířat v zemědělství, vyznačující se tím, že obsahují efektivní množství sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri a R? znamenají jak shora uvedeno, a dále pak jeden nebo více inertních pevných nebo kapalných nosičů.

Prostředky se mohou používat ve formách, které jsou vhodné pro veterinární vědu, jako jsou tablety, potahované tablety atd. Tyto prostředky mohou obsahovat inertní pevný nebo· kapalný nosič (nosiče) používané ve farmaceutické praxi. Lze je vyrábět známými způsoby.

Krmivá, krmivové koncentráty a krmivové přísady, které mají antibakteriální a/nebo růst podporující účinnost obsarují sloučeninu obecného vzorce I, v němž Ri a Rž znamenají jak shora uvedeno, a jedno nebo více inertních pevných nebo kapalných nosičů.

Krmivá obsahují efektivní množství, obvykle 1 až 500 ppm, s výhodou 10 až 50 ppm sloučeniny obecného vzorce I, jsou vhodná pro krmení různých domácích zvířat, zvláště vepřů, hovězího dobytka, ovcí a drůbeže.

Krmivové koncentráty obsahují 0,1 až 25 proč, sloučeniny obecného vzorce I a vedle toho jeden nebo více inertních pevných nebo kapalných nosičů.

Způsob výroby krmiv, krmivových koncentrátů a krmivových přísad, v nichž sloučenina obecného vzorce I, v němž Ri a R2 znamenají jak shora uvedeno, spočívá v je jich smíchání s jedním nebo více inertními pevnými nebo· kapalnými nosiči.

Nosičem může být jakákoliv substance rostlinného nebo živočišného původu, která je vhodná jako krmivo, jako je například pšeničný šrot, pšeničná mouka, pšeničné otruby, rýžové otruby, sójová moučka, kukuřičná moučka, kostní moučka a masová moučka nebo jejich směsi. Výhodným nosičem je · krmivový koncentrát ze zelených rostlin s vysokým obsahem proteinů · (Vepex^R).

Lze použít také další nosiče, například · pomocná činidla, jako jsou smáčecí činidla, antioxidanty, škrob, minerální sloučeniny, například kysličník křemičitý, hydrogenfosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý atd.

Jako smáčecí činidla se mohou použít netoxické oleje, s výhodou sójový olej, kukuřičný olej nebo minerální oleje. Mezi smáčecí činidla patří alkylenglykoly.

Jako · škrob se může použít kukuřičný, pšeničný nebo bramborový škrob.

S výhodou se nejdříve vyrábí krmivový koncentrát nebo předběžná směs, která obsahuje 0,1 až 25 hmotnostních °/o, zvláště 10 až 20 hmotnostních % sloučeniny obecného vzorce I, a jeden nebo více shora popsaných nosičů.

Výhodný koncentrát obsahuje následující složky:

2-propenoyl-chinoxalin obecného vzorce I hydrogenfosforečnan vápenatý uhličitan vápenatý kostní moučku a/nebo vojtěškovou moučku kysličník křemičitý antioxidant smáčedlo

0,1	až	25	%
0,01	až	40	0/o
0,1	až	23	%
0,01	až	12	%
0,2	až	1,6	%

0,1 až 0,4 % až 8 %

Jestliže je to žádoucí, může krmivový koncentrát obsahovat 10 až 25 % škrobu a/nebo nanejvýš 3 % různých vitamínů.

Krmivové koncentráty se mohou smísit se shora uvedenými nosiči. Získají se tak konečná krmivá s obsahem 1 až 500 ppm, · s výhodou 10 až 50 ppm sloučeniny obecného vzorce I. Krmivové koncentráty se také mohou přidávat ke krmivům. Vyrobí se tak rovněž konečné krmivo.

Další podrobnosti vynálezu jsou ilustrovány následujícími příklady, které neomezují charakter vynálezu.

Příklad 1

2- ( 3-fenyl’pr openoyl) -3-methyl-chinoxalin-, -1,4-dioxid

Směs 21,8 g (0,1 molu) 2-aceeyl-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu, 10,6 g (0,1 ' molu) benzaldehydu a 0,85 g (0,01 molu) piperiCinu ve 250 ml isopropanolu se zpracovává 20 hodin při 50 °C. Po ochlazení se produkt odfiltruje.

Vyrobí se 23,9 g (78 °/o) 2-[ (3-fenyl-prope^<^j^l)]-^3-methylchinoxalin-l.,4-dioxidu, t. t. 187 až 188 °C.

P ř í k 1 a d 2

2- {3- (2,2-dimethyl-benzo: [ 1,3 ] dioxan-6-yl) -propenoyli-3-methyliChinoxalln-l,4-dioxid

2-Acetyl-3-methyliChinoxxlln-l,4-dioxid se zpracovává 3 hodiny s 2,2-dinlethyl-6-formyi-benzo[ 1,3] dioxanem způsobem popsaným v příkladu 1.

Vyrobí se 2-(3-( 2,2-dimethyl-benzo [1,3] dioxan-6-yl )propenoyi}-3-methylchinoxalin-1,4-dioxid v 88% výtěžku. T. t. 153 až 155 °C.

příklad 3

3- methylchmpχaΠa-2-yi-l,4-Cioxid-chinoxalin-2-yl-ethenyM,4-dioxid-keton

2-Acetyl·3--nethyl·chinoxaam-l,4-dioxid se zpracovává . 8 hodin s 2-formyl-chinpxalm-1,4-dioxidem , způsobem popsaným v příkladu 1.

Vyrobí se 2-[3-(chinoxalm-2-yl)-prppenoyl ]-.3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxid ve výtěžku 98 %. T. t. 340 °C.

příklad 4

2- [ 3- (pyrid-3-yl) -propenoyl ] -3-methyl-chinpxalin-l,4-diPxiC

2-Acetyl-3-methyl·chmoxaИn-l,4-dioxid , se zpracuje s,, pyridin-3-aldehydem způsobem popsaným v . příkladu 1.

Ve výtěžku 96 % se vyrobí 2-[3-(pyrid-3-yl) -propenoyl ] -^-methybchinoxalin-l,-dioxid. T. t. 198 až 199 °C.

P ř í k 1 a d 5

2- [ 3- (a-naafyy) -propeno.yl ] -chinpχalin-1,4-^oxid

2-Acetylchiaoxalia-l,4-diPxid se zpracovává 5 hodin s 1-naftaldehydem způsobem popsaným v příkladu , 1.

Vyrobí se 2-[3-(α-aaftyl)-prppeapyl]-chiaoxalia-l,4-CiPxiC ve výtěžku 87 %. T. 1187 až 188 °C.

příklad 6

2- [ 3- (p-methoxyf enyl) -propenoyl] -chinoxalin-l,4-dioxid

2-AcetyllChinoxalm-l,4-diPxid- ' se ' zpracovává 16 hodin s p-methoxy-benzaldehydem způsobem popsaným v příkladu 1.

Vyrobí se 2-[3-(p-methoxy-fenyl)-prppenoyl ]-chinoxalin-l,4-dioxid ve výtěžku 76 %. T. t. 169 až 170 °C.

příklad 7

2- [ 3- (p-methoxy-f enyl) -propenoyl ] -3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxid

2-Acetyl·3-methyl·chmoxalin-l,4-dipχid se zpracuje s p-metboxy-benzaldehydem způsobem popsaným v příkladu 1.

Vyrobí se 2-[3-(p-methpχy-fenyl)-prppenoyl ]-3-methyl-chinpχalin'-l,4-dioxid ve výtěžku 86 %. T. t. 186 až 187 °C.

příklad 8

2- [ 3- ^-metboxy^-hydr oxy-S-brom-fenyl) -propenoyl ] -3-methyl-chinoxalin-l,4-dipχid

2-Acetyl-3-methy^chmoxalin-l,4-dioxid se zpracuje s 5-brpmvanilinem způsobem popsaným v příkladu 1.

Vyrobí se 2-[3-(3-methoxy-4-hydroxy-5-brom-f eny 1) -pr openoyl ] - 3-methy 1-chiapχa^-1,^-^oxid ve výtěžku 81 %. T. t. 212 až 213 °C. .

příklad 9

Krmivový koncentrát „A“ se vyrábí následujícím způsobem: .

kg , pšeničných otrub se promísí s '30 kg

2- [ 3-011^0X8^-2^1 )-propenoyl] -3-methyl- -chiaoxalia-l,4-dipχidu, který byl vyroben způsobem popsaným v příkladu 3. Směs se , postříká 3 kg propylenglykolu. ' přidají ,se 2 kg kyseliny sorbové, 0,5 kg chloridu sodného, 2 kg rybí moučky a směs se 5 minut míchá.

Do jiné aparatury se dá 120 kg vojtěškové , moučky a 210 kg krmivového koncentrátu ze zelených rostlin. Směs se postříká 6 kg propylenglykolu. Za míchání se přidá 37 kg koncentrátu „A“. Směs , se opět postříká , 5,5 , kg propylenglykolu a přidá , se 85 kg bramborového škrobu.

příklad 10

350 kg sójové moučky , se , míchá s 2,7 kg sójového oleje dokud se sójová moučka nepokryje olejem. , přidá se 2-(3-[chinpχalia-2-yl ] -prope noyl) -3--ηβ№ yl-c hinoxalin-l,-dioxid (8,2 kg). pak se směs mícháním zhomogenizuje. Opět , se přidá sójový olej a směs se mícháním zhomogenizuje.

1В

Příklad 1L· -methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu se vmíchá do kg bramborového škrobu. Směs se postří-

1,2 kg 2-[3-(chinoxalin-2-yl)-propenoyl]-3^i^(^ei^j^l-^<^l^ini^:^<^lin-l,4-dioxidu se za míchání a neustálého přidávání 6,2 kg propylenglykolu přidává k 90 kg kukuřičné mouky. Potom se přidají 3,2 kg hydrogenfosforečnanu vápenatého a směs se zhomogenizuje.

Příklad 12 kg vojtěškové moučky a 30 kg krmivového koncentrátu ze zelených rostlin se míchá 1,5 minuty. Potom se směs postříká 2 kg kukuřičného oleje takovou rychlostí, aby se dosáhlo stejnoměrného rozložení oleje při přidávání následující složky: 5 kg 2-[3- (chinoxalin-2-yl) -propenoyl ] -3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu, 20 kg kukuřičného škrobu, 5 kg 2-[3- (chinoxalin-2-yl) -propenoyl ]-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu, 0,7 kg kysličníku křemičitého, 1,3 kg kyseliny askorbové, 17 kg kukuřičného škrobu a opět 5 kg 2-[3-(chinoxalin-2-yl)-propenoyl]-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu. Potom se směs 5 minut míchá.

Příklad 13

Způsob, který je popsán v příkladu 9, se zopakuje s tím rozdílem, že se na místo sójového oleje použije ethylenglykol.

Příklad 14

Směs „A“ kg 2-[3-(chinoxalin-2-yl)-propenoyl]-3 ká 0,5 kg minerálního oleje. Potom se ' přidají 2 kg kyseliny sorbové, 3,8 kg kysličníku křemičitého a 0,9 kg propionátu vápenatého. Směs se míchá další dvě minuty.

kg rybí moučky se smíchá s 220 kg rýžových otrub. Směs se postříká 6,3 kg minerálního oleje. K této směsi se přidá 38 kg směsi „A“, 105 kg kukuřičné mouky, 37 kg směsi „A“ a 90 kg kukuřičné mouky. Směs se opět postříká 6 kg minerálního oleje.

Příklad 15 kg pšeničných otrub, 9 kg 2-[3-(chinoxalln-2-yl ] -propenoyl ] -3-methyl-chlnoxalin-l,4-dioxidu, 2,3 kg uhličitanu vápenatého, 0,1 kg α-tokoferolu a 0,3 kg propionátu vápenatého se zhomogenizuje se 3 kg propylenglykolu.

Příklad 16

100 kg sójové moučky a 5,5 kg 2-[3-(chinoxalin-2-yl ) -propenoyl]-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu se zhomogenizují s 2,3 kg butylenglykolu.

Příklad 17

Zhomogenizuje se 90 kg sójové moučky, 11 kg 2-[3-(chinoxalin-2-yl)-propenoyl]-3-methyl-chinoxalin-l,4-dioxidu, 0,9 kg kysličníku křemičitého, 3,2 kg sójového oleje a 0,2 kilogramu propionátu vápenatého.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

1. Způsob výroby chinoxalinylethenylketonu obecného vzorce I di(Ci_4 alkylj-benzo [ 1,3 jdioxanylovou skupinu, a

Rz znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se acetylchinoxalinový derivát obecného vzorce II

Ri znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z alkoxylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxylové skupiny nebo z atomu halogenu, naftylovou skupinu, pyridylovou skupinu, chinoxalyl-l,4-dioxidovou skupinu nebo v němž

Rz znamená jak shora uvedeno, nechá reagovat s aldehydem obecného vzorce III

Ri—CHO (III) v němž

Ri znamená jak shora uvedeno, v přítomnosti bazického katalyzátoru.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující še ' tím, že se jako bazický katalyzátor použije organický amin.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že ' se jako organický amin použije piperidin.