CN102329272B - 制备喹烯酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备喹烯酮的方法，该方法包括：用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮、催化剂和脱水剂，进行缩合反应；向反应混合物中直接添加苯甲醛和催化剂，且升温后进行第二步反应以制得含喹烯酮的反应混合物；以及将经第二步反应后的反应混合物过滤，经醇洗和/或水洗，减压干燥，即得喹烯酮产品。本发明方法不同于传统的两步法，其可以在同一个反应容器中直接制备出喹烯酮产品，不但降低了生产成本，而且减轻了对环境的污染。此外，本发明方法制备喹烯酮的收率可达83％以上，远高于传统制备方法的收率水平75％，其产品质量满足农业部《兽药质量标准》2003年版标准。
Description
技术领域
本发明涉及兽药或水产品用药的技术领域，更具体涉及兽药或水产品用药喹烯酮的制备方法。
技术背景
喹烯酮(MBQO)是我国科研人员首创的国家一级新型兽药，化学名称为3-甲基-2-肉桂酰基-喹
啉-1，4-二氧化物，淡黄色或黄绿色粉末，不溶于水，略溶于部分有机溶剂，对光敏感，较易发生光化学反应。喹烯酮属喹
啉类药物，具有抗菌、治腹泻、促生长作用，且低毒无残留。作为新开发的饲料药物添加剂，喹烯酮用于畜禽，特别是幼小畜禽，抗菌治腹泻促生长效果显著；也可用于水产养殖抗菌促生长、提高成活率，并能澄清水体、改良水质。因此，喹烯酮是农业部重点推广、以此取代禁用兽药喹乙醇的首选用药。
目前，国内合成喹烯酮的方法主要采用两步合成法，例如中国专利CN1197608；唐树和等人，《喹烯酮合成工艺的改进》，化学通报2009年第4期等文献中报道的方法。其中这些方法中的第一步以苯并呋咱(BFO)为原料，先制备出乙酰甲喹(痢菌净)；第二步用所制备的乙酰甲喹来合成喹烯酮目标产物。由于上述两步均是缩合反应，且都采用催化剂也大都是无机中性碱碳酸钠或有机强碱三乙胺等，这些碱在催化反应过程中伴随有大量副反应发生，使得以苯并呋咱计算第一步的收率低于83％，以乙酰甲喹计算第二步的收率低于90％，从而喹烯酮目标产物的总收率很低，仅为75％左右。此外，由于发生大量的副反应，在两步反应后的母液中均有大量不明聚合物，呈粘稠状，难于处理，对环境造成极大的污染；而且生产成本更高，难以形成大规模生产。
因此，目前急需一种以高收率制备喹烯酮，且不污染环境、生产成本低的方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是，提供一种以高收率制备喹烯酮的方法。
进一步地，本发明所要解决的技术问题是，提供一种生产成本低、安全可靠、且不污染环境的喹烯酮制备方法。
经过本发明人仔细深入地研究，提供如下技术方案来解决上述技术问题。
根据本发明的一个实施方式，提供一种制备喹烯酮的方法，该方法包括：
用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮和催化剂K，进行缩合反应以制得含乙酰甲喹的反应混合物，其中在该缩合反应之前或过程中添加脱水剂；
将反应混合物降温至30℃以下，直接添加苯甲醛和催化剂E，且再升温后进行第二步反应以制得含喹烯酮的反应混合物；以及
将经第二步反应后的反应混合物降温至20℃以下，过滤，经醇洗和/或水洗，且在45～60℃下减压干燥固体物，即得喹烯酮产品。
根据本发明的优选实施方式，所述脱水剂是选自无水硫酸镁和无水氯化钙中的至少一种。
与制备喹烯酮的传统方法相比，本发明方法在第一缩合反应之前或过程中添加中性脱水剂以吸附该缩合反应和第二步反应中所生成的水，并且采用弱碱作为催化剂，以避免大量的副反应的发生，减少大量粘稠状不明聚合物的生成，从而提高本发明方法的喹烯酮收率(总收率可达83％以上)。此外，由于抑制大量副反应的发生，本发明方法减轻了对环境的污染，同时降低了生产成本。再次，本发明方法操作简单，对设备的要求低，易于进行大规模工业化生产，同时所制备的喹烯酮产品可以满足农业部《兽药质量标准》2003年版标准。
具体实施方式
以下描述本发明的具体实施方式，但是本发明并不限于以下所列举的具体实施方式，这些具体实施方式仅用于示例性地解释本发明的方法。
根据本发明的实施方式，提供一种制备喹烯酮的方法，该方法包括：用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮和催化剂K，进行缩合反应以制得含乙酰甲喹的反应混合物，其中在该缩合反应之前或过程中添加脱水剂；将反应混合物降温至30℃以下，直接添加苯甲醛和催化剂E，且再升温后进行第二步反应以制得含喹烯酮的反应混合物；以及将经第二步反应后的反应混合物降温至20℃以下，过滤，经醇洗和/或水洗，且在45～60℃下减压干燥固体物，即得喹烯酮产品。
根据本发明的优选实施方式，所述脱水剂是选自无水硫酸镁和无水氯化钙中的至少一种。更优选地，在第二步反应之前或过程中，进一步添加所述脱水剂。其中脱水剂的用量应该足以吸附或脱除两步反应中所生成的水，甚至是在反应体系中非故意添加的水。根据本发明进一步优选的实施方式，所述脱水剂的用量优选为苯并呋咱重量的30～100％，优选为50～95％，更优选为65～90％。最优选为70～90％。
根据本发明的优选实施方式，所述催化剂K和催化剂E都是选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸氢钾以及无水碳酸氢钠中的至少一种。其中，催化剂K和催化剂E可以相同或者不同，其用量为苯并呋咱重量的0.05～5％。优选催化剂K和催化剂E的用量分别为苯并呋咱重量的0.06～2％。
根据本发明优选的实施方式，第一步的缩合反应的反应温度为30～65℃，反应时间为3～30小时。进一步地，优选其反应温度为35～60℃，更优选为40～60℃，最优选为45～60℃。进一步地，优选其反应时间为4～25小时，更优选为6～20小时，最优选为8～15小时。根据本发明进一步优选的实施方式，所述缩合反应的反应温度为60℃，反应时间为8小时。
根据本发明的优选实施方式，所述第二步反应的温度为30～70℃，反应时间为5～15小时。进一步地，优选其反应温度为35～68℃，更优选为42～65℃，最优选为50～65℃。进一步地，优选其反应时间为6～14小时，更优选为8～12小时。根据本发明的进一步优选的实施方式，所述第二步反应的反应温度为65℃，反应时间为8小时。
根据本发明的优选实施方式，将经过第二步反应后的反应混合物降温至20℃以下，优选降温至20～5℃，更优选降温至18～10℃。然后过滤，用醇，优选为无水乙醇洗涤固体物。也可以采用水洗涤固体物。更优选采用醇洗和水洗相结合。然后，在45～60℃下减压干燥固体物，即可得到本发明的产品(喹烯酮，MBQO)，该产品中MBQO的含量可99％以上，其质量可以满足农业部《兽药质量标准》2003年版标准。
实施例
实施例1
在装备有搅拌器、温度计、冷凝器的1000mL四口玻璃瓶中，加入137g(约1mol)苯并呋咱、600mL无水甲醇。在搅拌下缓慢升温至48℃，使苯并呋咱完全溶解。再分别加入含量为99.8％乙酰丙酮102g(1.02mol)、食用级无水硫酸镁120g(1moL)以及食用级碳酸氢钠1g(0.01mol)。慢慢升温至60℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到反应物苯并呋咱，则表面反应完全，即制得乙酰甲喹。
将上述四口玻璃烧瓶中的反应物直接降温至30℃，加入试剂级无水碳酸钠11g(约0.1mol)和99.5％苯甲醛112g(1.05mol)，慢慢升温至65℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到乙酰甲喹，则表明反应完毕。
将上述反应后的反应物直接降温至20℃以下，经醇洗、水洗，在60℃下减压干燥所得固体物，即制得喹烯酮(MBQO)成品255g，其MBQO含量为99％，满足农业部2003版的要求。经计算，喹烯酮产物的总收率为83.33％。
实施例2
在装备有搅拌器、温度计、冷凝器的1000mL四口玻璃瓶中，加入137g(约1mol)苯并呋咱、600mL无水甲醇。在搅拌下缓慢升温至48℃使苯并呋咱完全溶解。再分别加入含量为99.8％乙酰丙酮102g(1.02mol)、食用级无水氯化钙111g(1mol)以及食用级碳酸氢钠1g(0.01mol)。慢慢升温至60℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到苯并呋咱，则表明反应完全，已经制得乙酰甲喹。
将上述四口玻璃烧瓶中的反应物直接降温至30℃，加入试剂级无水碳酸钠11g(约0.1mol)和99.5％苯甲醛112g(1.05mol)，慢慢升温至65℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到乙酰甲喹，则表明反应完全。
将上述反应物降温至20℃以下，经醇洗、水洗，在60℃下减压干燥所得固体物，制得喹烯酮(MBQO)成品257g，其MBQO含量为99％，满足农业部2003版的要求。经计算，其喹烯酮的总收率83.98％。
实施例3
在装备有搅拌器、温度计、冷凝器的1000mL四口玻璃瓶中，加入137g(约1mol)苯并呋咱、600mL无水甲醇。在搅拌下缓慢升温至48℃，使苯并呋咱完全溶解。再分别加入含量为99.8％乙酰丙酮102g(1.02mol)、食用级无水氯化钙111g(1mol)以及试剂级无水碳酸钠1g(0.01mol)。慢慢升温至60℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到反应原料苯并呋咱，则表明该反应完全，即制得乙酰甲喹。
将上述四口玻璃烧瓶中的反应物直接降温至30℃，加入试剂级无水碳酸钠11g(约0.1mol)和99.5％苯甲醛112g(1.05mol)，慢慢升温至65℃，使其进行回流，保温8小时后，开始取样化验，如未检测到乙酰甲喹，则表明反应完毕。
将上述反应物降温至20℃以下，经醇洗、水洗，在60℃下减压干燥，即得喹烯酮(MBQO)成品253g，其中MBQO含量为98.3％，满足农业部2003版的要求。经过计算，其总收率83.06％。
比较例1
在装有搅拌器、温度计以及滴液漏斗的500mL三颈烧瓶中，加入苯并呋咱33g(0.24mol)、无水乙醇600mL与乙酰丙酮50g(0.5mol)，加热至45℃搅拌至完全溶解。然后，加入催化剂碳酸钠1.8g，在60℃下反应11小时，即得深红色溶液。
然后，在搅拌下加入甲醇钠(2％)25g，滴加苯甲醛31g，并添加催化剂碳酸钠，保持反应温度在75～80℃之间，反应约10小时后，有大量黄色结晶析出。经过滤、用水和乙醇洗涤，在室温下干燥后用乙醇重结晶，得鲜黄色针状结晶40g。经计算，喹烯酮的收率为75％。
比较例2
在500mL三口烧瓶中依次加入乙醇30.0克和甲醇80.0g，再加入苯并呋咱-1-氧化物33.0g，加热至45℃并搅拌使之完全溶解，然后加入3.0g碳酸钠，在温度35℃保温15小时使反应完全，取样分析(TLC监测，V(氯仿)∶V(石油醚)＝1∶1)。过滤，蒸馏水洗涤沉淀，得黄色针状结晶，在120℃下干燥2小时，即得到乙酰甲喹(MAQO)46.8g，收率为89％。经HPLC测定，质量分数为99.0％。
在另外500ml三口烧瓶中依次加入乙醇30.0g和合成的MAQO 5.0g，加热溶解。然后，加入碳酸钠2.0g，滴加苯甲醛5.0g，回流12小时，使反应完全，取样分析(TLC监测，V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶1)。经过滤，蒸馏水和无水乙醇洗涤沉淀物，即得黄色针状结晶。在65℃下干燥2小时，得到产品喹烯酮6.0g，其收率为85％。经HPLC测定，该产品的质量分数为98.5％。
最后经计算，喹烯酮的收率为75.65％。
由上述实施例1-3与比较例1-2的比较可知，本发明方法通过采用中性脱水剂和弱碱性催化剂来控制副反应的发生，从而可以获得比传统的方法更高的喹烯酮收率，可达83％以上，而且所获得的喹烯酮产品的质量可以满足农业部《兽药质量标准》2003年版标准。
Claims (8)
1.一种制备喹烯酮的方法，该方法包括：
用甲醇溶解苯并呋咱后，加乙酰丙酮和催化剂K，进行缩合反应以制得含乙酰甲喹的反应混合物，其中在该缩合反应之前或过程中添加脱水剂；
将反应混合物降温至30℃以下，直接添加苯甲醛和催化剂E，且再升温后进行第二步反应以制得含喹烯酮的反应混合物；以及
将经第二步反应后的反应混合物降温至20℃以下，过滤，经醇洗和/或水洗，且在45～60℃下减压干燥固体物，即得喹烯酮产品，
其中，所述催化剂K是选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸氢钾以及无水碳酸氢钠中的至少一种；所述催化剂E是选自无水碳酸钠、无水碳酸钾、无水碳酸氢钾以及无水碳酸氢钠中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述脱水剂是选自无水硫酸镁和无水氯化钙中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为30～65℃，反应时间为3～30小时。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为60℃，反应时间为8小时。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述第二步反应的温度为30～70℃，反应时间为5～15小时。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述第二步反应的温度为65℃，反应时间为8小时。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述催化剂E是无水碳酸钠。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述脱水剂的用量为苯并呋咱重量的30～100%。
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