CS214738B2 - Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone - Google Patents
Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone Download PDFInfo
- Publication number
- CS214738B2 CS214738B2 CS751860A CS186075A CS214738B2 CS 214738 B2 CS214738 B2 CS 214738B2 CS 751860 A CS751860 A CS 751860A CS 186075 A CS186075 A CS 186075A CS 214738 B2 CS214738 B2 CS 214738B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyrrolidone
- group
- alkyl
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů
2-pyrrolidonu obecného vzorce I
kde
Ri a Rž jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována methoxyskupinou, fenylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma hydroXyskupinami, kyanoskupinami, dialkylaminokarbonylovými skupinami se 3 až 9 atomy uhlíku nebo atomy halogenu, například trifluormethyl, nebo fenyl-, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substi2 tuovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu nebo
R1 a Rž dohromady znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku nebo methóxyskupinu,
Rí znamená atom vodíku, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 5 atomy uhlíku a
X znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Sloučeniny obecného vzorce I ' mají asymetrický atom uhlíku a tudíž mohou - být jak jako racemáty, tak také jako - - optické antipody.
Vhodné alkylové skupiny jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, - - butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, heptyl, - oktyl, nonyl, 1,2-dimethyheptyl, decyl, undecyl,- dodecyl a stearyl. Vhodné alkenylové skupiny jsou například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl a 3-methyl-2-propenyl. Příkladem alkinylové skupiny je 2-propinyl. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být - také jednou nebo několikanásobně substituované, například halogenem, zvláště fluorem, chlorem a bromem. Příklady alkylových -skupin substituovaných halogenem jsou - 2-chlorethyl,
214733
3-chlorpropyl, 4-brombutyl, difluormethyl,-®^ trií lUotfmelthýl, 1,1,2-^^riflu^ip'i2^^3^íiiaiethyl, λν
3Д34г1Пиотрщ0у1, 2,2ДЗ,3-репПаАиото1,О2 ' ' pyl, 1,1,l,-^,-^,<^-2^f^^^<^ifluor222orooyl‘ Jako subisití1tuenty alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku přicházejí dále v úvahu hydroxylové skupiny, například jako 2-hydroxyethyl nebo 3-hydrpχyprpoyl.
Příkladem ' dialkylaminokarbonylalkylových skupin je diethylaminokarbonylmethyl a 2-diothylaminokarbonylethyl.
V případě, že Ri a/nebo Rž ve . sloučeninách obecného vzorce I představují cykloalkylové skupiny nebo cykloalkyl-alkylové skupiny, jde s výhodou o cyklopropylové, cyklopropylmethylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rž představuje methylovou skupinu.
... . Jako . zbytky R4 přichází kromě vodíku v úvahu ještě alkylová skupina, jako například; methylová skupina a ethylová skupina, dále . . aryíová skupina, zvláště fenylová skupina, nebo nižší acylová skupina, jako například acetylová, p^p^y^á, butyrylová a pivaloylová skupina.
V DD-patentním spise č. 23 064 je popsána o- - sobě známá metoda výroby 4-(nesubstituovaný aryl]-^2-oyrrolidpnů. Tyto známé sloučeniny se vyznačují antirheumatickými vlastnostmi se sníženým vylučováním moči ledvinami.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu se odlišují od těchto známých sloučenin v podstatě tím, že 4-arylový substituent jako takový je ještě jednou substituován.
V německém spise DAS č. 1 262 277 je popsán způsob výroby pyrrolidonů a jejich jednou substituovaných derivátů reakcí α,β-nenasycených amidů karboxylových . kyselin s dimethylpχpsulfpniummethylidem nebo s tгimeťhyloXosulfpniumhalogenidem.
Vyráběné sloučeniny jsou jednoduché 1,4-disubstituované . pyrrolidony, které nelze srovnávat se sloučeninami vyrobitelnými podle vynálezu.
Z německého spisu DOS č. 2 159 859 je znám způsob výroby /-substituovaných χ-laktamů z odpovídajících laktonů a primárních aminů v přítomnosti krystalických alumosilikátů při zvýšené teplotě. Vyrobené sloučeniny tvoří 5-alkyl-2-pyrrolidony, které se přidávají jako prostředky k ochraně proti korozi do mazadel a paliv.
2-Pyrrolidony vyrobitelné podle vynálezu však mají v poloze 4 jednou substituovaný fenylový zbytek a v poloze 5 toliko vodík.
V AT-patentovém spise č. 304 530 je popsaná výroba na fenylu substituovaných 2-pyrrolidonů podle metod o sobě známých. Sloučeniny popsané v tomto patentním spise mají vynikající anxiolytický účinek, vedle psycho^-timulačních vlastností a případného antidepresivního účinku.
Sloučeniny vyrobitelné podle známého stavu techniky jsou tedy 2-pyrrolidony sub stituované v poloze 3 a 4, přičemž fenylová skupina v poloze 4 je zvláště substituovaná halogenem.
Nové sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mají naproti tomu v poloze 3 atom vodíku a substituent μ poloze; 4 fenylová -skupina, je substituován pouze -přes atom. kyslíku.
Racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotné neuropsych^opní léky. Nové sloučeniny mají centrálně depresivní, sppmprflnově antagonistický a antinpciзeotivní účinek a jsou tím určitým způsobem podobné chlorpromazinu (literatura: Modern Problems of Pharmacepsychiatry, sv. 5, str. 33 až 44; Jansen P. A. Y., „Chemical and Pharmacolpgical Classific^aitioin of Neúnoleiptios”, vyd. Bobon D. P. a kol., S. Karger Verlag Basel, Munchen, Paris, New York 1970J. Naproti tomu se sloučeniny podle vynálezu odlišují od chlorpromazinu méně výrazným zkrácením reflexu, méně výraznými sedativnírni a narkotickými vlastnostmi a jiným druhem ovlivňování biogenních aminů. Tak například 4-(3,4-dimethpχyfenyl)-2-pyгrolidPn má proti chlorpromazinu . asi dvacetinásobně slabší barbitální účinek prodloužení doby spánku.
Nové sloučeniny se projevují rychlým začátkem působení a nízkou akutní toxicitou.
Příznivé vlastnosti nových sloučenin se neočekávaly, protože jak vlastní pokusy ukazují, odpovídající p-, popřípadě m-monosubstituované fenyl-2-pyrrolidony mají jiné spektrum účinnosti nebo mají jen nepatrný účinek.
V japonském patentu 70 16 692 popsaný
4- (^οΠοΝenyl )-0-pyrlolrdon má například účinek proti křečím. Nesubstituované fenyl-2-pyrrolidony jsou jen velmi slabě účinné.
Na základě svrchu popsaných účinků se mohou sloučeniny podle vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků k ošetřování různých neurologických a psychických poruch, zvláště jako neuroleptika se sníženými extrapyramidálními symptomy.
Výroba přípravků se provádí s obvyklými nosiči pro enterální nebo parenterální podání, jako je například voda, alkohol, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylenglykol atd. Prostředky mohou být v pevné formě jako tablety, kapsle, dražé, čípky nebo v kapalné formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Při orální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé orální podání 1 až 20 mg, s výhodou 5 až 10 miligramů. Denní dávka je od 1 do 50 mg, s výhodou od 10 do 30 mg p. o.
Při parenterální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé podání 0,05 až 10 mg, s výhodou 0,1 až 5 mg. Denní dávka je od
0,1 do 20 mg, s výhodou 0,2 až 5 mg i. v.
nebo i. m.
Nové 4'(polyalkoxy0enyl)-2-pyrrolidony o214738 becného vzorce I se podle vynálezu mohou vyrobit tím, že se alkylester kyseliny 4-(substituovaný f enyl) -2-py rr olidon-3-karboxylové obecného vzorce II
kde
R1‘ a R2 znamenají buď Ri a Rz nebo vodík,
R3 má shora uvedený význam a
R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní v protickém rozpouštědle působením alkálie za teploty mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi a dekarboxyluje za teploty 50 až 280. °C za sníženého tlaku nebo ve vysokovroucím rozpouštědle a v případě, že - takto získaná sloučenina obsahuje volné hydroxyskupiny, tyto skupiny se převedou odpovídajícími reakcemi na požadované substituenty Ri a Rz.' a podle potřeby · se v takto získaných sloučeninách, obecného vzorce I, kde · Ri znamená atom vodíku alkyluje, aryluje nebo acyluje iminoskupina ' na jiné sloučeniny obecného vzorce ' I . a popřípadě se v takto získaných 'sloučeninách obecného vzorce I · kyslík ' karbonylu vymění za síru a v případě, že vzniknou · racemáty opticky aktivních sloučenin, tyto racemáty se podle potřeby .. · podrobí racemickému štěpení.
Pro ' výrobu sloučenin . obecného vzorce . I se · použijí známé metody. · Dále · se · uvádí detailní objasnění způsobu podlé vynálezu.
Zmýdelnění se provádí ' vodným . roztokem alkálie účelně v rozpouštědle mísltelném .s vodou, například v alkoholu, jako v ethanolu, ' tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotách mezi 60 a 150 °C, s výhodou při teplotě varu. Dekarboxylace se provádí zahříváním kyseliny karboxylové asi na · 160 až 280 °C. Látka se s výhodou zahřívá · za vakua. Odštěpení kysličníku uhličitého se · popřípadě provádí také v přítomnosti vysokovroucího netečného rozpouštědla, jako například difenyletheru nebo chinolinu.
Získané sloučeniny, kde Ri nebo Ri znamená · atom vodíku se musí nakonec O-alkylací převést na konečné produkty obecného vzorce I. Alkylace se s výhodou provádí s odpovídajícím Ri- nebo Rž-halogenidem nebo popřípadě -tosylátem metodou, která je o sobě známá. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a jodidy. K acylaci se rozpustí hydroxysloučenina například v polárním rozpouštědle a v přítomnosti báze se zahřívá s alkylačním činidlem na teploty mezi 30 a 150 °C. Jako báze jsou vhodné například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, butylát draselný a terc.-butylát draselný. Jako polární rozpouštědlo přichází v úvahu dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako ethanol, butanol a terc.-butanol.
Alkylace, arylace a acylace iminoskupiny se provádí rovněž podle známých metod. Iminosloučenina (Ri = H) se rozpustí v polárním rozpouštědle a v přítomnosti látky tvořící sůl · se · zahřívá s alkylhalogenidem, arylhalogenidem nebo acylhalogenidem na teplotu přibližně 40 až 150 °C. Jako polární rozpouštědlo se může použít dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako ethanol a butanol. Vhodné látky tvořící sůl jsou například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, terc.-butylát draselný ' atd. Reakce s arylhalogenidem, ' například s jodbenzenem, se ' může také ' provádět bez rozpouštědla, s výhodou ' v přítomnosti práškové mědi.
Výměna kyslíku karbonylu za síru . se - provádí stejným . způsobem, . jako se · popisuje . v literatuře ' · pro sloučeniny. tohoto druhu (srov.
J. W . Scheeren, I3 . H . J · Ohms . R. J . F. Nivard, Synthesis 1973, · 149 — 151],
Pro tento ' účel je vhodný například polysulfid, jako sirník fosforečný v rozpouštědle nebo ve . směsi · rozpouštědel v přítomnosti báze. · Reakce se může ' provádět také v suspenzi. Vhodné rozpouštědlo, popřípadě prostředek k suspendování je například · acetonitril, . tetrahydrofuran, diethylether, glykoldimethylether.. Jako báze . jsou . '.vhodné hydrogenuhličitan ' sodný, . uhličitan · draselný atd. ··-Reakce ' se ukončí při · 30 až 120. °C. -po .- 3 až 24 hodinách. ..........
Výchozí sloučeniny obecného . vzorce II' se mohou vyrobit rovněž podle známých metod, například tímto způsobem:
Vychází-li se z benzaldehydu substituovaného substituenty Ri, Ri, Rj vyrobí se · · s dialkylesterem kyseliny malonové odpovídající dialkylester kyseliny benzalmalenové. Substituovaný dialkylester kyseliny benzalmalonové se může s nitromethanem převést v přítomnosti tetramethylguanidinu přes dialkylester kyseliny l-( substituovaný fenylj-2-nitroethylmalonové a potom tlakovou hydrogenací za použití Raneyova niklu na alkylester kyseliny 4-(substituovaný fenylj-^2-pyrrolidon^-karboxylové obecného vzorce II.
Reakce substituovaného benzaldehydu na sloučeniny obecného vzorce II se může ještě jednou objasnit na základě tohoto reakčního schématu:
COOR
COOR
Dále se postup blíže popisuje.
Obvyklým zpracováním se rozumí extrakce uvedeným rozpouštědlem, promytí organické ' fáze nasyceným roztokem kuchyňské soli,. vysušení bezvodým síranem vápenatým a odpaření ve vakuu při teplotě' lázně 40 až 45 °C. Zvláště ' se ' poukazuje na . dodatečné zpracování organické fáze, jako promývání s kyselinou nebo hydroxidem.
Uvedené výtěžky nepředstavují optimální hodnoty, protože ' ' se. žádné optimalizační zkoušky neprováděly.
Teploty se vždy udávají ve stupních Celsia.
Látky používané jako surové produkty se zkoušejí chromatografií na tenké vrstvě ' v nejméně . 2 systémech a pomocí IČ-spekter na vyhovující čistotu. Všechny ostatní látky jsou analyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, . dusíku; spektra IC, UV a . NMR; ' chromatogřafie na tenké vrstvě; z části .titrace a plynová chiOmatografie).
Za teplotou tání' stanovenou v Koflerově bloku jsou v závorkách uvedena ' rozpouštědla použitá k rekryistalizaci.
Pro rozpouštědla se používají tyto zkratky:
DMF Dimethylformamid
EE Ethylacetát
DIP 0:Изоргору1е№ег
V Voda
AcOH Ledová kyselina octová
Bzl Benzen
Sloučeniny obecného vzorce . II se mohou vyrobit například takto:
A. Diethylester kyseliny benzmalonové mol odpovídajícím způsobem substituovaného ' benzaldehydu se zahřívá se ' 160 g (1 mol) diethylesteru kyseliny . malonové, 30 ml ledové kyseliny octové a 3 ml ' piperidinu v ' 1 litru benzenu až ' do odštěpení 1 molu vody na odlučovači vody. Benzenový roztok se zpracuje jak je obvyklé.
3'4δθΒηΐοχ4-Τπ№ίή(Μ^βηζ81άβΙ^, ' který nebyl dosud v literatuře popsán, se vyrobí takto:
108 g (710 mmol) 3-hydroxy-4-mπthoxybenzaldehydu se zahřívá se 40,5 g ' (723 mmol) ' hydroxidu draselného a 120 g (875 mmol) isobutylbromidu ve 250 ml ethanolu za míchání 26 hodin k varu. Po. oddestilová'ňí ' alkoholu ve vakuu se zbytek zpracuje jako Obvykle s πthylacπtátem, avšak dodatkově se promyje 2 N hydroxidem sodným. Z ' alkalického extraktu se dostane okyselením 35 g výchozího materiálu. Výtěžek 3-isobutfxy-4-methoxybenzaldπhydu činí 80 g.
Teplota tání: 70° (heptaň).
V následující tabulce jsou shrnuty výtěžky a teplotu varu nebo teploty tání některých sloučenin.
/COOQHs
CH=C 'соос^
R1‘ | R2‘ | R3 | Výtěžek (°/o teorie) | Teplota varu (°C/Pa), teplota tání (°C) (rekrystalizační prostředek) | |
a | —CH3 | —CH3 | —H | 70 | 185—189'780 |
b | —CH2— | —H | 53 | 172753 | |
c | —CH2CH2— | —H | 88 | 227—2897133 | |
d | —CH2CH(CH3)2 | —CH3 | —H | 95 | 190—192713 |
e | —H | —CH3 | —H | 78 | 213—2150/133, t. t. 86 (DIP) |
f | —CH3 | —H | —H | 77 | t. t. 121 (DIP) |
g | -- CH3 | —CH3 | 2-OCH3 | 100 | surový produkt (DC, IČ) |
h | —CH3 | —CH3 | 5-OCH3 | 75 | 180—182727, t. t. ~ 70° |
i | —CH3 | —CH3 | 6-OCH3 | 90 | t. t. 100° (DIP) |
*) DC zde i v dalším textu znamená chromatografii na tenké vrstvě
B. Diethylester kyseliny
1- (substituovaný fenyl ) -2-nitroethylmalonové
500 mmolů odpovídajícího diethylesteru kyseliny benzmalonové (viz A) se rozpustí ve 250 ml nitromethanu, za míchání se při
0° přidá 12,7 ml tetramethylguanidinu a po odeznění exotermní reakce se míchá ještě 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se jako obvykle zpracuje s ethylacetátem, avšak dodatkově se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou.
'СООС^е· 'cooccj
R1‘ | R2 | R3 | Výtěžek (% teorie) | Teplota tání (rekrystalizační prostředek) |
a —CH3 | —CH3 | —N | 59 | 75° (methylenchlorid-DIP) |
b —CH3— | —CH3 | 2-OCH3 | 65 | chromatografie na S1O2 (cyklohexan-ethylacetát 1:1) |
c —CH3 | —CH3 | 6-OCH3 | 70 | chromatografie na S1O2 |
(cyklohexan-ethylacetát 1:1]
C. Ethylester kyseliny
4- (substituovaný fenyl) -2-pyrrolidon-3-karboxylové (II)
300 mmolů odpovídajícího diethylesteru kyseliny l-fenyl-2-nitroethylmalenové se rozpustí v 700 ml methanolu a hydrogenuje se přibližně na 10 g Raneyova niklu při teplotě 60° a tlaku 9,5 MPa až do pohlcení 3 molů vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje, odpaří se ve vakuu a olejovitý zbytek se rekrystalizuje.
COOCaHs
R1‘ | Rž | Rs‘ | Výtěžek (% teorie] | Teplota tání (rekrystalizační prostředek) | |
a | —СНз | —СНз | —Н | 84 | 106° (EE) |
b | —H | —СНз | —Н | 70 | 125° (EE-DIP) (odštěpení acetylové skupiny při hydrogenaci a zpracování) |
c | —СНз | —СНз | 2-ОСНз | 60 | 99° (EE-DIP) |
d | —СНз | —СНз | 6-ОСНз | 20 | 1з1° (ethanol) |
Příklad 1
4- (substituovaný fenyl)-2-pyrrolidony
mmolů ethylesteru kyseliny 4-(substituovaný fenyl ] -2-pyrrolidon-3-karboxylové (podle C] se zahřívá se 200 ml ethanolu a 60 ml 1N hydroxidu sodného 1 hodinu k varu. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se odparek vyjme do ethylacetátu a extrahuje se vodou, popřípadě za přídavku malého množství hydroxidu sodného. Z vodné fáze se po nasycení kuchyňskou solí vy sráží 5 N kyselinou chlorovodíkovou kyselina 4- (substituovaný fenyl )-2-pyrrolidon-3-karboxylová. Po ponechání v chladu se odsaje a promyje se malým množstvím ledové vody. Dekarboxylace kyseliny pyrrolidonkarboxylové se provádí zahříváním na teplotu 200 ° ve vakuu, až do skončení vývoje kysličníku uhličitého. Zbytek se popřípadě rekrystalizuje za přídavku uhlí.
R1‘ | R2‘ | Rs | Výtěžek (% teorie) | , Teplota tání (°С) [rekrystalizační prostředek) |
a —СНз | —СНз | —Н | 81 | 120 (V) |
b —СНз | —СНз | 2-ОСНз | 57 | 9з (EE) |
c —СНз | —СНз | 6-ОСНз | 65 | 10з (EE) |
laj 4-( ) -2-pyrrolidon, lb) 4- (2,3,4-Crimethoxyf enyl) -2-pyrrolidon, lc) 4- (3,4,6drimethoxyfenyl j -2-pyrrolidon.
Příklad 2
4- (alkanoxymethoxyf eny 1) -2-pyrrolidony
mmolů 4- (hy droxy alkoxyf eny 1) -2-py rrolidonu se rozpustí v 5 ml dimethylformamld*, při chlazení ledem se přidá 500 mg (10,5 mmolů) 50% suspenze natriumhydridu v parafinovém oleji a pomalu se za míchání zahřívá na teplotu 60 °. Po skončení vývoje vodíku se při teplotě 0 ° přidá 11 mmolů odpovídajícího R-halogenidu a 100 mg jodidu sodného ve 3 ml dimethylformamidu a zahřívá se 3 hodiny za míchání na 100 °. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se zpracuje jak je obvyklé s ethylacetátem včetně extrakce 2 N hydroxidem sodným.
Metoda В mmolů 4- (hydroxyalkoxyfeny 1) -2-pyrrolidonu, 11 mmolů odpovídajícího halogenidu s 1,45 g (10,5 mmolů) uhličitanu draselného se zahřívá ve 30 ml acetonu 32 hodin za míchání na teplotu varu. Po odsátí anorganické soli a odpaření ve vakuu se zbývající odparek zpracuje jako u metody A.
Metoda C mmolů 4- (hy droxyalkoxyf eny 1) -2-pyrrolidonu se rozpustí ve 22 ml 0,5 N roztoku butalátu sodného v butanolu a zahřívá se s 11 mmoly odpovídajícího halogenidu 10 hodin při míchání na teplotu varu. Zpracování se provádí jako je popsáno u metody A.
R2=CH3 | Ri | Metoda | Výtěžek (% teorie) | Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) |
a | —C2H5 | С | 62 | 123 (ЕЕ) |
b | —C3H7 | в | 42 | 124 (EE-DIP) |
c | —C4H9 | с | 47 | 125 (DIP) |
d | —СбШз СНз / | А | 48 | 119 (EE-DIP) |
e | -сн \ СНз СНз / | А | 44 | 123 (EE-DIP) |
f | —СН \ С2Н5 СНз / | В | 41 | 105 (EE-DIP) |
S | —СНг—СН \ СНз | В | 40 | 150 (ЕЕ) |
h | —СНгСН=СНг СНз / | В | 46 | 104 (EE-DIP) |
i | —СНг—СН=С \ СНз | В | 38 | 123 (EE-DIP) |
к | —СНгОСНз | А | 38 | 94 (rozetřeno s DIP) |
1 | —СНг—CON(C2H5)2 | А | 56 | 117 (EE-petrolether) |
m | —СН2СН2ОН | А | 34 | 108 (ЕЕ) |
n | —CH2CF3 | В | 36 | 110 (ЕЕ) |
Výtěžek Teplota tání (°) (°/o teorie) (rekrystalizační prostředek)
И2=СНз о
P a‘ b‘ c‘ ď
e* f‘ g‘ h‘ i‘ k*
Г m‘ n‘ o‘
P‘ q‘
Ri
Metoda
K2CO3,
132
132 (EE) (EE)
—C10H21 —CiaH37 | A A | 49 40 | 117 119 | (EE) (EE) |
СНз / —CH2—CH | A | 50 | 140 | (EE) |
\ C2H5 СНз / —CH2—С—СНз | A | 21 | 166 | (EE-DIP) |
\ СНз СНз :/ —CH2—CH2-CH | A | 61 | 139 | (EE) |
\ СНз -CH2-CsCH | A*) | 60 | 116 | (EE-DIP) |
—CH2-C=N | A | 48 | 144 | (EE-DIP) |
A | 20 | 140 | (EE-DIP) | |
Ό | A*) | 30 | 132 | (EE) |
-Ό | A | 20 | 128 | (EE-DIP) |
CH3 | A*’) | 22 | 128 | (EE-DIP) |
A“) | 19 | 120 | (EE-DIP) | |
A**) | 12 | 128’ | > * * J | |
A*’) | 20 | 107’ | • * * ) | |
A | 50 | 123 | (EE) | |
A**) | 36 | 132 (EE-hexan) |
R2=CH3 | Ri | Metoda | Výtěžek (% teorie) | Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) |
r‘ | A | 32 | 173—176 (ethanol) | |
s‘ | CH2 7 ·—CHz—C \ CH3 | B | 63 | 130 (EE-DIP) |
*) Použito triamidu kyseliny hexammethylfosforečné místo DMF **] Místo R-halogenidu se používá tosylát
') Chromatografie na SiOz, CH2C12-aaeton [1:1]
CH; | R2 | Metoda | Výtěžek (% teorie] | Teplota tání (°) [rtkrystalizační prostředek) |
q | — C2H5 | C | 47 | 168 (EE) |
r | — C4H9 | C | 62 | 118 (DIP) |
s | —CH2-CON(CžH5)2 | A | 53 | 95 (EE) |
ť | —CH2—Cz=CH | A’) | 61 | 126 (EE) |
u‘ | -a | A·) | 62 | 104 (EE) |
*] Použití triamidu kyseliny hexamethylfosforečné místo DMF
R1=R2 | Rz | Metoda | Výtěžek (% teorie) | Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek) |
v‘ | —C2H5 | A*) | 83 | 145—148 (EE-DIP) |
w‘ | CH3 7 —CH2-CH \ CH3 | A*) | 42 | 88 (hexan) |
*) Metoda A, avšak jako výchozí materiál se používá 4-(3,4-díhydroxyfenyl)-2-pyrrolidon
2a] 4- ( 3-ethoxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
2b] 4- (3-propoxy-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon,
2e) 4- [ 3-butoxy-4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon,
d) 4- ( 3-hexyloxy-4-m<tthoxyfeny 1 ] -2- pyrrolidon,
e) 4- (3-isopropoxy-4-methoxyfenyl) -3pyrrolidon,
f] 4-[3-(l-metliylpropoxy)-4miethoxyfenyl ] -2-pyrr olidon,
g) 4- ( 3-isobutoxy-4-methoxyfe^y 1 ] -2-pyrrolidon,
h) 4- ( 3-allyloxy-4-^ethoxyfenyl) -2pyrrolidon,
i) 4- [ 3- ( 3-methyl-2-butenyloxy ] -4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
k) 4- (3-methoxymethoxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon,
21] 4-(3-diethylaminokabbonylmehhoxy-4-methoxyftnyl)-2-pyrrolidon,
m) 4- ( 3- ( 2-hydroxyethoxy) -4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon, n ] 4- ( 3-( 2,2,2--rif luorethoxy) -4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
o) 4- ( 3-benzyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon, p ] 4- ( 3-fenoxy-4-methoxyftnyl ] -2pyrrolidon,
q) 4- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl ] -2-pyrrolidon,
r) 4-(3-methoxy-4-butoxyfenyl)-2pyrrolidon,
s) 4-(3-methoxy-4-diethylaminokarbonylmethoxyf enyl) -2-pyrrolidon, a^ 4 -(3-deteloxχ-4-methhoyfenyl))2-pyrrolidon, b‘ ] 4- ( 3-oktadeeyloxy-4-methoxyfenyl ] -3-pyrrolidon, e‘ ] 4-[3- (2-methylbutyl ] oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, ď ) 4-( 3· neopentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon, e‘) 4- (3-isopentyloxy-4-rnethoxyfenyl) -2-pyrrolidon, f‘) 4-[3-(2-propinyl)oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, g‘ ] 4- (3-kyanomethyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon, h‘) 4- (3-cyklobutyloxy-4-methoxyfeny 1) -2-pyrrolidon, i‘) 4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf eny 1) -2-pyrrolidon, k‘) 4-(3-cyklohexyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon,
1‘) 4-(3-( 3-methylcyklopentyl) oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, m‘ ] 4-(3-( 2-methylcyklopentyl ] oxy-4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon, nj 4- (3-tetrahydrothienyl-4-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon, o‘) 4[3-(3-tetrahydrofuryl)oxy-4-methoxyf eny 1 ] -2-pyrrolidon, p‘) 4-(3-cyklopropylmethyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon, q*) 4-(3-cyklopentylmethyloxy-4-methoxy) -2-pyrrolidon, r‘) 4-[3-(2-oxa-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon, s*) 4- (3-methally loxy-4-methoxyf eny 1) -2-pyrrolidon,
ť) 4-(4-propinyloxy-3-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon,
2u‘) 4-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon, v*) 4- (3,4-diethoxyfenyl) -2-pyrrolidon, wj 4- (3,4-diisobutoxyfenyl) -2-pyrrolidon.
Příklad 3
1-substituované 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidony
a) 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -1-methyl-2-pyrrolidon
2,21 g (10 mmolů] 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, za chlazení ledem se přidá к 530 mg (11 mmolů) 50% suspenze natriumhydridu v parafinu a pomalu zahřívá na teplotu 60° za míchání. Po skončení vývoje vodíku se přikape 1,56 g (11 mmolů) methyljodidu v 5 ml dimethylformamidu při 0° a zahřívá se 15 minut na teplotu 50°. Vše se potom vylije do vody a zpracuje s ethylacetátem, jak je obvyklé.
Výtěžek: 1,3 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methyl-2-pyrrolidonu (55 % teorie).
Teplota tání: 69° (diisopropylether).
b) l-acetyl-4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidon
Při použití 0,86 g (11 mmolů) acetylchloridu místo methyljodidu se obdobně jako ad a) získá l-acetyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidon.
Výtěžek: 1,4 g (53 % teorie).
Teplota tání: 135° [ethanol).
c) 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -1-fenyl-2-pyrrolidon
2,21 g (10 mmolů] 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu, 3,5 g (17 mmolů) jodbenzenu, 1,44 g (10,4 mmolů) uhličitanu draselného s 100 mg práškové mědi se zahřívá 2 hodiny na teplotu 180°. Obvyklé zpracování s ethylacetátem poskytne 2,2 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl )-l-fenyl-2-pyrrolidonu (74 procent teorie).
Teplota tání: 104° (ethylacetát a diisopropylether).
Přikládá
4- (3,4-dimethoxyfenyl) pyrr olidin-2-thion
1,98 g (9 mmolů) 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu a 5,4 g (5,4 mmolů) sirníku fosforečného se suspenduje ve směsi 9 ml acetonitrilu a 9 ml glykoldimethyletheru. Při teplotě místnosti se po malých částech přidá za míchání 1,4 g (18 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného. Během l,5hodinového míchání přejde suspenze nejprve do roztoku a krátce na to vykrystalizuje požadovaný 4- (3,4-dimethoxyfenyl) pyrrolidin-2-thion, který se vylije na ledovou vodu a odsaje.
Výtěžek: 1,57 g (78 % teorie).
Teplota tání: 151 až 152° (ethanol).
Obdobně se vyrobí 4-(3-isobutoxy-4-methoxyfenyl)-pyrrolidin-2-thion (4a) a 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) pyrr olidin-2-thion (4b).
R | Výtěžek (°/o teorie) | Teplota tání (°C) (rekrystalizační prostředek) | |
4a | СНз / —CH2—CH | 68 | 102 — 104 (ethanol/V) |
4b | \ СНз | 42 | 109 — 111 (ethanol/V) |
pRedmEt vynalezu
Claims (1)
- Způsob výroby racemických a opticky aktivních vzorce derivátů 2-pyrrolidonu obecnéhoX znamená atom kyslíku nebo atom síry, vyznačující se tím, že se alkylester kyseliny 4- (substituovaný fenyl )-2-pyrr olidon-3-karboxylové obecného vzorce II (!) kdeRi a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována methoxyskupinou, fenylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, kyanoskupinami, dialkylaminokarbonylovýml skupinami se 3 až 9 atomy uhlíku nebo atomy halogenu, například trifluormethyl, nebo fenyl-, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu neboRi a Rz dohromady znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,Rs znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,Ri znamená aftom vodíku, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 5 atomy uhlíku a kdeR1‘ a Ra‘ znamenají buď Ri a Rz, nebo vodík,R3 má shora uvedený význam aR představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní v protickém rozpouštědle působením alkálie za teploty mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi a dekarboxyluje za teploty 50 až 280 °C za sníženého tlaku nebo ve vysokovroucím rozpouštědle a obsahuje-li takto získaná sloučenina volné hydroxyskupiny, tyto skupiny se převedou alkoxylací Ri- nebo Rz-halogenidem v přítomnosti natriumhydridu, uhličitanu draselného nebo butylátu sodného na požadované substituenty Ri a Rz a podle potřeby se v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, alkyluje, aryluje nebo acyluje iminoskupina na jiné sloučeniny obecného vzorce I působením odpovídajícího alkyl-, aryl- nebo acylhalogenidu v polárním rozpouštědle při zahřívání na teplotu mezi 40 a 150 °C a popřípadě se v takto získaných sloučeninách o214738
21 22 becného vzorce I kyslík karbonylu vymění za síru v inertním rozpouštědle působením sulfidu fosforečného v přítomnosti slabé bá- ze a popřípadě vzniklé racemáty opticky aktivních sloučenin podrobí racemickému štěpení.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS802586A CS214739B2 (cs) | 1974-03-20 | 1980-04-14 | Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-pyrrolidonu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2413935A DE2413935A1 (de) | 1974-03-20 | 1974-03-20 | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS214738B2 true CS214738B2 (en) | 1982-05-28 |
Family
ID=5910915
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS751860A CS214738B2 (en) | 1974-03-20 | 1975-03-19 | Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4012495A (cs) |
JP (1) | JPS6011028B2 (cs) |
AT (1) | AT347931B (cs) |
BE (1) | BE826923A (cs) |
CA (1) | CA1069517A (cs) |
CH (1) | CH621338A5 (cs) |
CS (1) | CS214738B2 (cs) |
DD (1) | DD119229A5 (cs) |
DE (1) | DE2413935A1 (cs) |
DK (1) | DK139965C (cs) |
ES (1) | ES435750A1 (cs) |
FR (1) | FR2264531B1 (cs) |
GB (1) | GB1498705A (cs) |
HU (1) | HU174074B (cs) |
IE (1) | IE40865B1 (cs) |
IL (1) | IL46883A (cs) |
NL (1) | NL7503367A (cs) |
SE (1) | SE402010B (cs) |
SU (1) | SU649312A3 (cs) |
YU (1) | YU40258B (cs) |
Families Citing this family (114)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4193926A (en) | 1974-03-20 | 1980-03-18 | Schering Aktiengesellschaft | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones |
DE2541855A1 (de) * | 1975-09-18 | 1977-03-31 | Schering Ag | 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii |
CU21107A3 (es) * | 1978-02-10 | 1988-02-01 | Hoffmann La Roche | Pyrrolidines derivatives |
IL57266A (en) * | 1978-06-12 | 1982-12-31 | Mundipharma Ag | Production of pyrrolidin-2-ones and of 3-pyrrolin-2-ones |
IT1131959B (it) * | 1979-08-09 | 1986-06-25 | Hoffmann La Roche | Derivati pirrolidinici |
GB2123288A (en) * | 1982-07-16 | 1984-02-01 | Wellcome Found | Anti-thrombotic agent |
US4584313A (en) * | 1984-05-07 | 1986-04-22 | Warner-Lambert Company | (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia |
US4548947A (en) * | 1984-05-07 | 1985-10-22 | Warner-Lambert Company | 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia |
US5783591A (en) * | 1984-10-19 | 1998-07-21 | Schering Aktiengesellschaft | Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation |
DE3438839A1 (de) * | 1984-10-19 | 1986-04-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Pharmazeutische praeparate |
US5459145A (en) * | 1988-01-19 | 1995-10-17 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
WO1987006576A1 (en) * | 1986-04-29 | 1987-11-05 | Pfizer Inc. | Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant |
FI875101A (fi) * | 1986-12-03 | 1988-06-04 | Tanabe Seiyaku Co | Laktamderivat och preparat innehaollande dessa. |
US4971959A (en) * | 1987-04-14 | 1990-11-20 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
US5274002A (en) * | 1987-04-14 | 1993-12-28 | Warner-Lambert Company | Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure |
US4960457A (en) * | 1988-12-27 | 1990-10-02 | Ici Americas Inc. | Substituted 1,3-diphenyl pyrrolidones and their use as herbicides |
DE3921593A1 (de) * | 1989-06-28 | 1991-01-10 | Schering Ag | Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-ester |
JP2578001B2 (ja) * | 1989-12-11 | 1997-02-05 | 明治製菓株式会社 | 抗痴呆薬 |
DE3943385A1 (de) * | 1989-12-27 | 1991-07-04 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram |
DD299058A5 (de) * | 1990-01-31 | 1992-03-26 | Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De | Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung |
GB9009395D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Orion Yhtymae Oy | Cyclic hydroxamic acids and their use |
CA2088352A1 (en) * | 1990-08-03 | 1992-02-04 | Klaus M. Esser | Tnf inhibitors |
DE4032055A1 (de) * | 1990-10-05 | 1992-04-09 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen |
US5547979A (en) * | 1992-03-30 | 1996-08-20 | Smithkline Beecham | TNF inhibition |
US5395935A (en) * | 1992-05-08 | 1995-03-07 | Pfizer Inc. | Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents |
GB9212673D0 (en) * | 1992-06-15 | 1992-07-29 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9222253D0 (en) * | 1992-10-23 | 1992-12-09 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5622977A (en) * | 1992-12-23 | 1997-04-22 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9226830D0 (en) * | 1992-12-23 | 1993-02-17 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9304920D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9312853D0 (en) | 1993-06-22 | 1993-08-04 | Euro Celtique Sa | Chemical compounds |
US5477611A (en) * | 1993-09-20 | 1995-12-26 | Tessera, Inc. | Method of forming interface between die and chip carrier |
US5665754A (en) * | 1993-09-20 | 1997-09-09 | Glaxo Wellcome Inc. | Substituted pyrrolidines |
GB9326173D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Celltech Ltd | Chemical compounds and process |
DE69433594T2 (de) * | 1993-12-22 | 2004-08-05 | Celltech R&D Ltd., Slough | Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe |
CA2143143A1 (en) * | 1994-03-08 | 1995-09-09 | Toshihiko Tanaka | 3-phenylpyrrolidine derivatives |
US5338739A (en) * | 1994-03-10 | 1994-08-16 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use |
US5786354A (en) * | 1994-06-21 | 1998-07-28 | Celltech Therapeutics, Limited | Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation |
US6245774B1 (en) | 1994-06-21 | 2001-06-12 | Celltech Therapeutics Limited | Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives |
GB9412573D0 (en) * | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412571D0 (en) | 1994-06-22 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
GB9412672D0 (en) * | 1994-06-23 | 1994-08-10 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
US5922751A (en) | 1994-06-24 | 1999-07-13 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same |
US5591776A (en) | 1994-06-24 | 1997-01-07 | Euro-Celtique, S.A. | Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV |
US5665737B1 (en) * | 1994-10-12 | 1999-02-16 | Euro Celtique Sa | Substituted benzoxazoles |
US6025361A (en) | 1994-12-13 | 2000-02-15 | Euro-Celtique, S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
WO1996018399A1 (en) | 1994-12-13 | 1996-06-20 | Euro-Celtique, S.A. | Aryl thioxanthines |
EP0804192A1 (de) * | 1995-02-10 | 1997-11-05 | Schering Aktiengesellschaft | Pharmazeutische präparate zur tnf-inhibition |
US6268373B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-07-31 | Euro-Celtique S.A. | Trisubstituted thioxanthines |
US6166041A (en) | 1995-10-11 | 2000-12-26 | Euro-Celtique, S.A. | 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma |
DE19540475A1 (de) * | 1995-10-20 | 1997-04-24 | Schering Ag | Chirale Methylphenyloxazolidinone |
GB9523675D0 (en) * | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526246D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526245D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9526243D0 (en) * | 1995-12-21 | 1996-02-21 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6075016A (en) | 1996-04-10 | 2000-06-13 | Euro-Celtique S.A. | 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity |
GB9608435D0 (en) * | 1996-04-24 | 1996-06-26 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US5864037A (en) | 1996-06-06 | 1999-01-26 | Euro-Celtique, S.A. | Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity |
JP4017214B2 (ja) | 1996-06-11 | 2007-12-05 | 興和創薬株式会社 | 5−フェニル−3−ピリダジノン誘導体 |
US6251897B1 (en) | 1996-07-31 | 2001-06-26 | Nikken Chemicals Co., Ltd | 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same |
CA2264685C (en) | 1996-08-27 | 2002-10-15 | Kyoji Noda | 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same |
US5744473A (en) * | 1996-09-16 | 1998-04-28 | Euro-Celtique, S.A. | PDE IV inhibitors: "bis-compounds" |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9622363D0 (en) * | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9625184D0 (en) * | 1996-12-04 | 1997-01-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU5330698A (en) | 1996-12-23 | 1998-07-17 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
GB9705361D0 (en) * | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9713087D0 (en) * | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
WO1998058901A1 (fr) | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone |
CA2309350C (en) | 1997-11-12 | 2007-04-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient |
US7378400B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-05-27 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce an inflammatory response from arthritis |
US7427606B2 (en) | 1999-02-01 | 2008-09-23 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue |
US6232297B1 (en) * | 1999-02-01 | 2001-05-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Methods and compositions for treating inflammatory response |
AU4319000A (en) | 1999-05-11 | 2000-11-21 | Mitsubishi Chemical Corporation | Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof |
GB9914258D0 (en) * | 1999-06-18 | 1999-08-18 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU777012B2 (en) | 1999-08-21 | 2004-09-30 | Takeda Gmbh | Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist |
GB9924862D0 (en) * | 1999-10-20 | 1999-12-22 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
US6924292B2 (en) * | 2000-03-23 | 2005-08-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof |
PL367130A1 (en) * | 2001-05-29 | 2005-02-21 | Schering Aktiengesellschaft | Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments |
ATE476173T1 (de) * | 2001-07-16 | 2010-08-15 | Merck Patent Gmbh | Photostabile organische sonnenschutzmittel mit antioxidativen eigenschaften |
JP4514452B2 (ja) | 2001-10-01 | 2010-07-28 | ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション | A2aアゴニスト活性を有する2−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物 |
ES2334650T3 (es) | 2001-10-16 | 2010-03-15 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos. |
ATE381336T1 (de) * | 2002-04-10 | 2008-01-15 | Univ Virginia | Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten |
US20060106048A1 (en) * | 2002-07-26 | 2006-05-18 | Yoshihisa Inoue | Furoisoquinoline derivative and use thereof |
US7495016B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-02-24 | Irm Llc | Pyrrolidones with anti-HIV activity |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
CA2517487A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Inhibitors of phosphodiesterases in infertility |
WO2004094375A2 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Memory Pharmaceuticals Corporation | 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
MXPA05011200A (es) * | 2003-04-18 | 2005-12-14 | Memory Pharm Corp | Derivados de pirazol como inhibidores de fosfodiesterasa 4. |
BRPI0409727A (pt) * | 2003-04-25 | 2006-04-25 | Icos Corp | processo para preparar um composto de anel possuindo dois centros quirais adjacentes |
US7655680B2 (en) * | 2004-05-17 | 2010-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compound and use thereof |
WO2006015357A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
US7442687B2 (en) | 2004-08-02 | 2008-10-28 | The University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity |
WO2006028618A1 (en) | 2004-08-02 | 2006-03-16 | University Of Virginia Patent Foundation | 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity |
CA2584317A1 (en) * | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors |
US7585882B2 (en) * | 2004-10-20 | 2009-09-08 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
WO2007120972A2 (en) * | 2006-02-10 | 2007-10-25 | University Of Virginia Patent Foundation | Method to treat sickle cell disease |
US8188063B2 (en) * | 2006-06-19 | 2012-05-29 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury |
EP2527360B1 (en) | 2007-06-04 | 2015-10-28 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
US8034782B2 (en) | 2008-07-16 | 2011-10-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
US8058259B2 (en) | 2007-12-20 | 2011-11-15 | University Of Virginia Patent Foundation | Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists |
WO2010075086A2 (en) * | 2008-12-15 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolidinone inhibitors of pde-4 |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
CA2828346C (en) | 2011-03-01 | 2021-01-26 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Process of preparing guanylate cyclase c agonists |
ES2395801B1 (es) | 2011-06-23 | 2014-06-06 | María Carmen PARDINA PALLEJÀ | "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad" |
EP3718557A3 (en) | 2013-02-25 | 2020-10-21 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EA201592263A1 (ru) | 2013-06-05 | 2016-05-31 | Синерджи Фармасьютикалз, Инк. | Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования |
CA2920856A1 (en) | 2013-08-09 | 2015-02-12 | Ardelyx, Inc. | Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake |
JP2022533251A (ja) | 2019-05-21 | 2022-07-21 | アルデリックス, インコーポレイテッド | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1516776A (fr) | 1966-07-21 | 1968-03-15 | Rhone Poulenc Sa | Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation |
GB1350582A (en) * | 1970-07-24 | 1974-04-18 | Ucb Sa | Cerivatives of 2-pyrrolidinone |
-
1974
- 1974-03-20 DE DE2413935A patent/DE2413935A1/de active Granted
-
1975
- 1975-03-10 SU SU752111302A patent/SU649312A3/ru active
- 1975-03-17 YU YU632/75A patent/YU40258B/xx unknown
- 1975-03-18 ES ES435750A patent/ES435750A1/es not_active Expired
- 1975-03-18 CH CH345775A patent/CH621338A5/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-18 DK DK110675A patent/DK139965C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-18 DD DD184858A patent/DD119229A5/xx unknown
- 1975-03-19 CS CS751860A patent/CS214738B2/cs unknown
- 1975-03-19 HU HU75SCHE514A patent/HU174074B/hu unknown
- 1975-03-19 AT AT210975A patent/AT347931B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-03-19 SE SE7503157A patent/SE402010B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-20 IL IL46883A patent/IL46883A/xx unknown
- 1975-03-20 CA CA222,720A patent/CA1069517A/en not_active Expired
- 1975-03-20 IE IE611/75A patent/IE40865B1/xx unknown
- 1975-03-20 JP JP50034220A patent/JPS6011028B2/ja not_active Expired
- 1975-03-20 US US05/560,193 patent/US4012495A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-03-20 NL NL7503367A patent/NL7503367A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-20 GB GB11686/75A patent/GB1498705A/en not_active Expired
- 1975-03-20 FR FR7508701A patent/FR2264531B1/fr not_active Expired
- 1975-03-20 BE BE154536A patent/BE826923A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK110675A (cs) | 1975-09-21 |
CH621338A5 (cs) | 1981-01-30 |
DD119229A5 (cs) | 1976-04-12 |
ES435750A1 (es) | 1976-12-16 |
DK139965B (da) | 1979-05-28 |
US4012495A (en) | 1977-03-15 |
DE2413935A1 (de) | 1975-10-16 |
DE2413935C2 (cs) | 1988-05-26 |
IE40865B1 (en) | 1979-08-29 |
CA1069517A (en) | 1980-01-08 |
FR2264531A1 (cs) | 1975-10-17 |
AU7931075A (en) | 1976-09-23 |
GB1498705A (en) | 1978-01-25 |
IL46883A0 (en) | 1975-05-22 |
SU649312A3 (ru) | 1979-02-25 |
ATA210975A (de) | 1978-06-15 |
JPS50157360A (cs) | 1975-12-19 |
YU63275A (en) | 1982-06-30 |
SE402010B (sv) | 1978-06-12 |
BE826923A (fr) | 1975-09-22 |
JPS6011028B2 (ja) | 1985-03-22 |
AT347931B (de) | 1979-01-25 |
IE40865L (en) | 1975-09-20 |
NL7503367A (nl) | 1975-09-23 |
DK139965C (da) | 1979-10-29 |
YU40258B (en) | 1985-10-31 |
SE7503157L (sv) | 1975-11-28 |
IL46883A (en) | 1979-09-30 |
HU174074B (hu) | 1979-10-28 |
FR2264531B1 (cs) | 1978-07-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS214738B2 (en) | Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone | |
US4153713A (en) | 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones (II) | |
US4193926A (en) | 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones | |
DE3784253T2 (de) | Diphenylmethan-derivate, arzneimittel und verwendung. | |
US4837235A (en) | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists | |
US3799932A (en) | Gamma-piperidinobutyrophenones | |
US4248884A (en) | 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments | |
US3665010A (en) | Substituted phenylacetic acids and esters thereof | |
US4075346A (en) | CNS depressant γ-(secondary amino)-ortho-nitro-butyrophenones | |
US4567180A (en) | Carboximide derivative and medicines containing same | |
US4148796A (en) | γ-Piperidinobutyrophenones | |
AU646349B2 (en) | Novel N-alkylated 1, 4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters | |
DE3779813T2 (de) | 1,4-dihydropyridinderivate. | |
EP0106276B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
US4946862A (en) | Thiophene derivative and process for preparing the same | |
US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
US5364860A (en) | Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions | |
US4806560A (en) | Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives | |
NO158019B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater. | |
FR2707984A1 (fr) | Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant. | |
US4906640A (en) | 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and medicaments containing said compounds | |
CS214739B2 (cs) | Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-pyrrolidonu | |
US3629433A (en) | Antidepressant compositions of cycloalkano(c)pyrazole ethers | |
US4162252A (en) | Process for preparing 3-[(benzamidopiperid-1-yl)alkyl] indoles | |
US3968142A (en) | Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives |