CS214738B2 - Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone - Google Patents

Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone Download PDF

Info

Publication number
CS214738B2
CS214738B2 CS751860A CS186075A CS214738B2 CS 214738 B2 CS214738 B2 CS 214738B2 CS 751860 A CS751860 A CS 751860A CS 186075 A CS186075 A CS 186075A CS 214738 B2 CS214738 B2 CS 214738B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
pyrrolidone
group
alkyl
solvent
Prior art date
Application number
CS751860A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph Schmiechen
Reinhard Horowsky
Dieter Palenschat
Gert Paschelke
Helmut Wachtel
Wolfgang Kehr
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Priority to CS802586A priority Critical patent/CS214739B2/cs
Publication of CS214738B2 publication Critical patent/CS214738B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových racemických a opticky aktivních derivátů
2-pyrrolidonu obecného vzorce I
kde
Ri a Rž jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována methoxyskupinou, fenylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma hydroXyskupinami, kyanoskupinami, dialkylaminokarbonylovými skupinami se 3 až 9 atomy uhlíku nebo atomy halogenu, například trifluormethyl, nebo fenyl-, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substi2 tuovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu nebo
R1 a Rž dohromady znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rs znamená atom vodíku nebo methóxyskupinu,
Rí znamená atom vodíku, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 5 atomy uhlíku a
X znamená atom kyslíku nebo atom síry.
Sloučeniny obecného vzorce I ' mají asymetrický atom uhlíku a tudíž mohou - být jak jako racemáty, tak také jako - - optické antipody.
Vhodné alkylové skupiny jsou například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, - - butyl, isobutyl, terc.butyl, pentyl, 2-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, hexyl, heptyl, - oktyl, nonyl, 1,2-dimethyheptyl, decyl, undecyl,- dodecyl a stearyl. Vhodné alkenylové skupiny jsou například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl a 3-methyl-2-propenyl. Příkladem alkinylové skupiny je 2-propinyl. Alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku mohou být - také jednou nebo několikanásobně substituované, například halogenem, zvláště fluorem, chlorem a bromem. Příklady alkylových -skupin substituovaných halogenem jsou - 2-chlorethyl,
214733
3-chlorpropyl, 4-brombutyl, difluormethyl,-®^ trií lUotfmelthýl, 1,1,2-^^riflu^ip'i2^^3^íiiaiethyl, λν
3Д34г1Пиотрщ0у1, 2,2ДЗ,3-репПаАиото1,О2 ' ' pyl, 1,1,l,-^,-^,<^-2^f^^^<^ifluor222orooyl‘ Jako subisití1tuenty alkylových skupin s 1 až 4 atomy uhlíku přicházejí dále v úvahu hydroxylové skupiny, například jako 2-hydroxyethyl nebo 3-hydrpχyprpoyl.
Příkladem ' dialkylaminokarbonylalkylových skupin je diethylaminokarbonylmethyl a 2-diothylaminokarbonylethyl.
V případě, že Ri a/nebo Rž ve . sloučeninách obecného vzorce I představují cykloalkylové skupiny nebo cykloalkyl-alkylové skupiny, jde s výhodou o cyklopropylové, cyklopropylmethylové, cyklopentylové a cyklohexylové skupiny.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde Rž představuje methylovou skupinu.
... . Jako . zbytky R4 přichází kromě vodíku v úvahu ještě alkylová skupina, jako například; methylová skupina a ethylová skupina, dále . . aryíová skupina, zvláště fenylová skupina, nebo nižší acylová skupina, jako například acetylová, p^p^y^á, butyrylová a pivaloylová skupina.
V DD-patentním spise č. 23 064 je popsána o- - sobě známá metoda výroby 4-(nesubstituovaný aryl]-^2-oyrrolidpnů. Tyto známé sloučeniny se vyznačují antirheumatickými vlastnostmi se sníženým vylučováním moči ledvinami.
Sloučeniny vyrobitelné podle vynálezu se odlišují od těchto známých sloučenin v podstatě tím, že 4-arylový substituent jako takový je ještě jednou substituován.
V německém spise DAS č. 1 262 277 je popsán způsob výroby pyrrolidonů a jejich jednou substituovaných derivátů reakcí α,β-nenasycených amidů karboxylových . kyselin s dimethylpχpsulfpniummethylidem nebo s tгimeťhyloXosulfpniumhalogenidem.
Vyráběné sloučeniny jsou jednoduché 1,4-disubstituované . pyrrolidony, které nelze srovnávat se sloučeninami vyrobitelnými podle vynálezu.
Z německého spisu DOS č. 2 159 859 je znám způsob výroby /-substituovaných χ-laktamů z odpovídajících laktonů a primárních aminů v přítomnosti krystalických alumosilikátů při zvýšené teplotě. Vyrobené sloučeniny tvoří 5-alkyl-2-pyrrolidony, které se přidávají jako prostředky k ochraně proti korozi do mazadel a paliv.
2-Pyrrolidony vyrobitelné podle vynálezu však mají v poloze 4 jednou substituovaný fenylový zbytek a v poloze 5 toliko vodík.
V AT-patentovém spise č. 304 530 je popsaná výroba na fenylu substituovaných 2-pyrrolidonů podle metod o sobě známých. Sloučeniny popsané v tomto patentním spise mají vynikající anxiolytický účinek, vedle psycho^-timulačních vlastností a případného antidepresivního účinku.
Sloučeniny vyrobitelné podle známého stavu techniky jsou tedy 2-pyrrolidony sub stituované v poloze 3 a 4, přičemž fenylová skupina v poloze 4 je zvláště substituovaná halogenem.
Nové sloučeniny, které je možno vyrobit způsobem podle vynálezu mají naproti tomu v poloze 3 atom vodíku a substituent μ poloze; 4 fenylová -skupina, je substituován pouze -přes atom. kyslíku.
Racemické a opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I jsou hodnotné neuropsych^opní léky. Nové sloučeniny mají centrálně depresivní, sppmprflnově antagonistický a antinpciзeotivní účinek a jsou tím určitým způsobem podobné chlorpromazinu (literatura: Modern Problems of Pharmacepsychiatry, sv. 5, str. 33 až 44; Jansen P. A. Y., „Chemical and Pharmacolpgical Classific^aitioin of Neúnoleiptios”, vyd. Bobon D. P. a kol., S. Karger Verlag Basel, Munchen, Paris, New York 1970J. Naproti tomu se sloučeniny podle vynálezu odlišují od chlorpromazinu méně výrazným zkrácením reflexu, méně výraznými sedativnírni a narkotickými vlastnostmi a jiným druhem ovlivňování biogenních aminů. Tak například 4-(3,4-dimethpχyfenyl)-2-pyгrolidPn má proti chlorpromazinu . asi dvacetinásobně slabší barbitální účinek prodloužení doby spánku.
Nové sloučeniny se projevují rychlým začátkem působení a nízkou akutní toxicitou.
Příznivé vlastnosti nových sloučenin se neočekávaly, protože jak vlastní pokusy ukazují, odpovídající p-, popřípadě m-monosubstituované fenyl-2-pyrrolidony mají jiné spektrum účinnosti nebo mají jen nepatrný účinek.
V japonském patentu 70 16 692 popsaný
4- (^οΠοΝenyl )-0-pyrlolrdon má například účinek proti křečím. Nesubstituované fenyl-2-pyrrolidony jsou jen velmi slabě účinné.
Na základě svrchu popsaných účinků se mohou sloučeniny podle vynálezu používat ve formě farmaceutických prostředků k ošetřování různých neurologických a psychických poruch, zvláště jako neuroleptika se sníženými extrapyramidálními symptomy.
Výroba přípravků se provádí s obvyklými nosiči pro enterální nebo parenterální podání, jako je například voda, alkohol, želatina, arabská guma, mléčný cukr, škroby, stearát hořečnatý, mastek, rostlinné oleje, polyethylenglykol atd. Prostředky mohou být v pevné formě jako tablety, kapsle, dražé, čípky nebo v kapalné formě, jako roztoky, suspenze nebo emulze. Při orální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé orální podání 1 až 20 mg, s výhodou 5 až 10 miligramů. Denní dávka je od 1 do 50 mg, s výhodou od 10 do 30 mg p. o.
Při parenterální aplikaci činí účinné množství pro jednotlivé podání 0,05 až 10 mg, s výhodou 0,1 až 5 mg. Denní dávka je od
0,1 do 20 mg, s výhodou 0,2 až 5 mg i. v.
nebo i. m.
Nové 4'(polyalkoxy0enyl)-2-pyrrolidony o214738 becného vzorce I se podle vynálezu mohou vyrobit tím, že se alkylester kyseliny 4-(substituovaný f enyl) -2-py rr olidon-3-karboxylové obecného vzorce II
kde
R1‘ a R2 znamenají buď Ri a Rz nebo vodík,
R3 má shora uvedený význam a
R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní v protickém rozpouštědle působením alkálie za teploty mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi a dekarboxyluje za teploty 50 až 280. °C za sníženého tlaku nebo ve vysokovroucím rozpouštědle a v případě, že - takto získaná sloučenina obsahuje volné hydroxyskupiny, tyto skupiny se převedou odpovídajícími reakcemi na požadované substituenty Ri a Rz.' a podle potřeby · se v takto získaných sloučeninách, obecného vzorce I, kde · Ri znamená atom vodíku alkyluje, aryluje nebo acyluje iminoskupina ' na jiné sloučeniny obecného vzorce ' I . a popřípadě se v takto získaných 'sloučeninách obecného vzorce I · kyslík ' karbonylu vymění za síru a v případě, že vzniknou · racemáty opticky aktivních sloučenin, tyto racemáty se podle potřeby .. · podrobí racemickému štěpení.
Pro ' výrobu sloučenin . obecného vzorce . I se · použijí známé metody. · Dále · se · uvádí detailní objasnění způsobu podlé vynálezu.
Zmýdelnění se provádí ' vodným . roztokem alkálie účelně v rozpouštědle mísltelném .s vodou, například v alkoholu, jako v ethanolu, ' tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotách mezi 60 a 150 °C, s výhodou při teplotě varu. Dekarboxylace se provádí zahříváním kyseliny karboxylové asi na · 160 až 280 °C. Látka se s výhodou zahřívá · za vakua. Odštěpení kysličníku uhličitého se · popřípadě provádí také v přítomnosti vysokovroucího netečného rozpouštědla, jako například difenyletheru nebo chinolinu.
Získané sloučeniny, kde Ri nebo Ri znamená · atom vodíku se musí nakonec O-alkylací převést na konečné produkty obecného vzorce I. Alkylace se s výhodou provádí s odpovídajícím Ri- nebo Rž-halogenidem nebo popřípadě -tosylátem metodou, která je o sobě známá. Jako halogenidy jsou vhodné chloridy, bromidy a jodidy. K acylaci se rozpustí hydroxysloučenina například v polárním rozpouštědle a v přítomnosti báze se zahřívá s alkylačním činidlem na teploty mezi 30 a 150 °C. Jako báze jsou vhodné například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, butylát draselný a terc.-butylát draselný. Jako polární rozpouštědlo přichází v úvahu dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako ethanol, butanol a terc.-butanol.
Alkylace, arylace a acylace iminoskupiny se provádí rovněž podle známých metod. Iminosloučenina (Ri = H) se rozpustí v polárním rozpouštědle a v přítomnosti látky tvořící sůl · se · zahřívá s alkylhalogenidem, arylhalogenidem nebo acylhalogenidem na teplotu přibližně 40 až 150 °C. Jako polární rozpouštědlo se může použít dimethylformamid, dimethylacetamid, tetrahydrofuran, dioxan, ketony, jako aceton a methylisobutylketon, stejně jako alkoholy, jako ethanol a butanol. Vhodné látky tvořící sůl jsou například natriumhydrid, uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako ethylát sodný, terc.-butylát draselný ' atd. Reakce s arylhalogenidem, ' například s jodbenzenem, se ' může také ' provádět bez rozpouštědla, s výhodou ' v přítomnosti práškové mědi.
Výměna kyslíku karbonylu za síru . se - provádí stejným . způsobem, . jako se · popisuje . v literatuře ' · pro sloučeniny. tohoto druhu (srov.
J. W . Scheeren, I3 . H . J · Ohms . R. J . F. Nivard, Synthesis 1973, · 149 — 151],
Pro tento ' účel je vhodný například polysulfid, jako sirník fosforečný v rozpouštědle nebo ve . směsi · rozpouštědel v přítomnosti báze. · Reakce se může ' provádět také v suspenzi. Vhodné rozpouštědlo, popřípadě prostředek k suspendování je například · acetonitril, . tetrahydrofuran, diethylether, glykoldimethylether.. Jako báze . jsou . '.vhodné hydrogenuhličitan ' sodný, . uhličitan · draselný atd. ··-Reakce ' se ukončí při · 30 až 120. °C. -po .- 3 až 24 hodinách. ..........
Výchozí sloučeniny obecného . vzorce II' se mohou vyrobit rovněž podle známých metod, například tímto způsobem:
Vychází-li se z benzaldehydu substituovaného substituenty Ri, Ri, Rj vyrobí se · · s dialkylesterem kyseliny malonové odpovídající dialkylester kyseliny benzalmalenové. Substituovaný dialkylester kyseliny benzalmalonové se může s nitromethanem převést v přítomnosti tetramethylguanidinu přes dialkylester kyseliny l-( substituovaný fenylj-2-nitroethylmalonové a potom tlakovou hydrogenací za použití Raneyova niklu na alkylester kyseliny 4-(substituovaný fenylj-^2-pyrrolidon^-karboxylové obecného vzorce II.
Reakce substituovaného benzaldehydu na sloučeniny obecného vzorce II se může ještě jednou objasnit na základě tohoto reakčního schématu:
COOR
COOR
Dále se postup blíže popisuje.
Obvyklým zpracováním se rozumí extrakce uvedeným rozpouštědlem, promytí organické ' fáze nasyceným roztokem kuchyňské soli,. vysušení bezvodým síranem vápenatým a odpaření ve vakuu při teplotě' lázně 40 až 45 °C. Zvláště ' se ' poukazuje na . dodatečné zpracování organické fáze, jako promývání s kyselinou nebo hydroxidem.
Uvedené výtěžky nepředstavují optimální hodnoty, protože ' ' se. žádné optimalizační zkoušky neprováděly.
Teploty se vždy udávají ve stupních Celsia.
Látky používané jako surové produkty se zkoušejí chromatografií na tenké vrstvě ' v nejméně . 2 systémech a pomocí IČ-spekter na vyhovující čistotu. Všechny ostatní látky jsou analyticky čisté (stanovení uhlíku, vodíku, . dusíku; spektra IC, UV a . NMR; ' chromatogřafie na tenké vrstvě; z části .titrace a plynová chiOmatografie).
Za teplotou tání' stanovenou v Koflerově bloku jsou v závorkách uvedena ' rozpouštědla použitá k rekryistalizaci.
Pro rozpouštědla se používají tyto zkratky:
DMF Dimethylformamid
EE Ethylacetát
DIP 0:Изоргору1е№ег
V Voda
AcOH Ledová kyselina octová
Bzl Benzen
Sloučeniny obecného vzorce . II se mohou vyrobit například takto:
A. Diethylester kyseliny benzmalonové mol odpovídajícím způsobem substituovaného ' benzaldehydu se zahřívá se ' 160 g (1 mol) diethylesteru kyseliny . malonové, 30 ml ledové kyseliny octové a 3 ml ' piperidinu v ' 1 litru benzenu až ' do odštěpení 1 molu vody na odlučovači vody. Benzenový roztok se zpracuje jak je obvyklé.
3'4δθΒηΐοχ4-Τπ№ίή(Μ^βηζ81άβΙ^, ' který nebyl dosud v literatuře popsán, se vyrobí takto:
108 g (710 mmol) 3-hydroxy-4-mπthoxybenzaldehydu se zahřívá se 40,5 g ' (723 mmol) ' hydroxidu draselného a 120 g (875 mmol) isobutylbromidu ve 250 ml ethanolu za míchání 26 hodin k varu. Po. oddestilová'ňí ' alkoholu ve vakuu se zbytek zpracuje jako Obvykle s πthylacπtátem, avšak dodatkově se promyje 2 N hydroxidem sodným. Z ' alkalického extraktu se dostane okyselením 35 g výchozího materiálu. Výtěžek 3-isobutfxy-4-methoxybenzaldπhydu činí 80 g.
Teplota tání: 70° (heptaň).
V následující tabulce jsou shrnuty výtěžky a teplotu varu nebo teploty tání některých sloučenin.
/COOQHs
CH=C 'соос^
R1‘ R2‘ R3 Výtěžek (°/o teorie) Teplota varu (°C/Pa), teplota tání (°C) (rekrystalizační prostředek)
a —CH3 —CH3 —H 70 185—189'780
b —CH2— —H 53 172753
c —CH2CH2— —H 88 227—2897133
d —CH2CH(CH3)2 —CH3 —H 95 190—192713
e —H —CH3 —H 78 213—2150/133, t. t. 86 (DIP)
f —CH3 —H —H 77 t. t. 121 (DIP)
g -- CH3 —CH3 2-OCH3 100 surový produkt (DC, IČ)
h —CH3 —CH3 5-OCH3 75 180—182727, t. t. ~ 70°
i —CH3 —CH3 6-OCH3 90 t. t. 100° (DIP)
*) DC zde i v dalším textu znamená chromatografii na tenké vrstvě
B. Diethylester kyseliny
1- (substituovaný fenyl ) -2-nitroethylmalonové
500 mmolů odpovídajícího diethylesteru kyseliny benzmalonové (viz A) se rozpustí ve 250 ml nitromethanu, za míchání se při
0° přidá 12,7 ml tetramethylguanidinu a po odeznění exotermní reakce se míchá ještě 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se jako obvykle zpracuje s ethylacetátem, avšak dodatkově se promyje 2 N kyselinou chlorovodíkovou.
'СООС^е· 'cooccj
R1‘ R2 R3 Výtěžek (% teorie) Teplota tání (rekrystalizační prostředek)
a —CH3 —CH3 —N 59 75° (methylenchlorid-DIP)
b —CH3— —CH3 2-OCH3 65 chromatografie na S1O2 (cyklohexan-ethylacetát 1:1)
c —CH3 —CH3 6-OCH3 70 chromatografie na S1O2
(cyklohexan-ethylacetát 1:1]
C. Ethylester kyseliny
4- (substituovaný fenyl) -2-pyrrolidon-3-karboxylové (II)
300 mmolů odpovídajícího diethylesteru kyseliny l-fenyl-2-nitroethylmalenové se rozpustí v 700 ml methanolu a hydrogenuje se přibližně na 10 g Raneyova niklu při teplotě 60° a tlaku 9,5 MPa až do pohlcení 3 molů vodíku. Potom se katalyzátor odfiltruje, odpaří se ve vakuu a olejovitý zbytek se rekrystalizuje.
COOCaHs
R1‘ Rž Rs‘ Výtěžek (% teorie] Teplota tání (rekrystalizační prostředek)
a —СНз —СНз —Н 84 106° (EE)
b —H —СНз —Н 70 125° (EE-DIP) (odštěpení acetylové skupiny při hydrogenaci a zpracování)
c —СНз —СНз 2-ОСНз 60 99° (EE-DIP)
d —СНз —СНз 6-ОСНз 20 1з1° (ethanol)
Příklad 1
4- (substituovaný fenyl)-2-pyrrolidony
mmolů ethylesteru kyseliny 4-(substituovaný fenyl ] -2-pyrrolidon-3-karboxylové (podle C] se zahřívá se 200 ml ethanolu a 60 ml 1N hydroxidu sodného 1 hodinu k varu. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se odparek vyjme do ethylacetátu a extrahuje se vodou, popřípadě za přídavku malého množství hydroxidu sodného. Z vodné fáze se po nasycení kuchyňskou solí vy sráží 5 N kyselinou chlorovodíkovou kyselina 4- (substituovaný fenyl )-2-pyrrolidon-3-karboxylová. Po ponechání v chladu se odsaje a promyje se malým množstvím ledové vody. Dekarboxylace kyseliny pyrrolidonkarboxylové se provádí zahříváním na teplotu 200 ° ve vakuu, až do skončení vývoje kysličníku uhličitého. Zbytek se popřípadě rekrystalizuje za přídavku uhlí.
R1‘ R2‘ Rs Výtěžek (% teorie) , Teplota tání (°С) [rekrystalizační prostředek)
a —СНз —СНз —Н 81 120 (V)
b —СНз —СНз 2-ОСНз 57 9з (EE)
c —СНз —СНз 6-ОСНз 65 10з (EE)
laj 4-( ) -2-pyrrolidon, lb) 4- (2,3,4-Crimethoxyf enyl) -2-pyrrolidon, lc) 4- (3,4,6drimethoxyfenyl j -2-pyrrolidon.
Příklad 2
4- (alkanoxymethoxyf eny 1) -2-pyrrolidony
mmolů 4- (hy droxy alkoxyf eny 1) -2-py rrolidonu se rozpustí v 5 ml dimethylformamld*, při chlazení ledem se přidá 500 mg (10,5 mmolů) 50% suspenze natriumhydridu v parafinovém oleji a pomalu se za míchání zahřívá na teplotu 60 °. Po skončení vývoje vodíku se při teplotě 0 ° přidá 11 mmolů odpovídajícího R-halogenidu a 100 mg jodidu sodného ve 3 ml dimethylformamidu a zahřívá se 3 hodiny za míchání na 100 °. Potom se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek se zpracuje jak je obvyklé s ethylacetátem včetně extrakce 2 N hydroxidem sodným.
Metoda В mmolů 4- (hydroxyalkoxyfeny 1) -2-pyrrolidonu, 11 mmolů odpovídajícího halogenidu s 1,45 g (10,5 mmolů) uhličitanu draselného se zahřívá ve 30 ml acetonu 32 hodin za míchání na teplotu varu. Po odsátí anorganické soli a odpaření ve vakuu se zbývající odparek zpracuje jako u metody A.
Metoda C mmolů 4- (hy droxyalkoxyf eny 1) -2-pyrrolidonu se rozpustí ve 22 ml 0,5 N roztoku butalátu sodného v butanolu a zahřívá se s 11 mmoly odpovídajícího halogenidu 10 hodin při míchání na teplotu varu. Zpracování se provádí jako je popsáno u metody A.
R2=CH3 Ri Metoda Výtěžek (% teorie) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek)
a —C2H5 С 62 123 (ЕЕ)
b —C3H7 в 42 124 (EE-DIP)
c —C4H9 с 47 125 (DIP)
d —СбШз СНз / А 48 119 (EE-DIP)
e -сн \ СНз СНз / А 44 123 (EE-DIP)
f —СН \ С2Н5 СНз / В 41 105 (EE-DIP)
S —СНг—СН \ СНз В 40 150 (ЕЕ)
h —СНгСН=СНг СНз / В 46 104 (EE-DIP)
i —СНг—СН=С \ СНз В 38 123 (EE-DIP)
к —СНгОСНз А 38 94 (rozetřeno s DIP)
1 —СНг—CON(C2H5)2 А 56 117 (EE-petrolether)
m —СН2СН2ОН А 34 108 (ЕЕ)
n —CH2CF3 В 36 110 (ЕЕ)
Výtěžek Teplota tání (°) (°/o teorie) (rekrystalizační prostředek)
И2=СНз о
P a‘ b‘ c‘ ď
e* f‘ g‘ h‘ i‘ k*
Г m‘ n‘ o‘
P‘ q‘
Ri
Metoda
K2CO3,
132
132 (EE) (EE)
—C10H21 —CiaH37 A A 49 40 117 119 (EE) (EE)
СНз / —CH2—CH A 50 140 (EE)
\ C2H5 СНз / —CH2—С—СНз A 21 166 (EE-DIP)
\ СНз СНз :/ —CH2—CH2-CH A 61 139 (EE)
\ СНз -CH2-CsCH A*) 60 116 (EE-DIP)
—CH2-C=N A 48 144 (EE-DIP)
A 20 140 (EE-DIP)
Ό A*) 30 132 (EE)
-Ό A 20 128 (EE-DIP)
CH3 A*’) 22 128 (EE-DIP)
A“) 19 120 (EE-DIP)
A**) 12 128’ > * * J
A*’) 20 107’ • * * )
A 50 123 (EE)
A**) 36 132 (EE-hexan)
R2=CH3 Ri Metoda Výtěžek (% teorie) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek)
r‘ A 32 173—176 (ethanol)
s‘ CH2 7 ·—CHz—C \ CH3 B 63 130 (EE-DIP)
*) Použito triamidu kyseliny hexammethylfosforečné místo DMF **] Místo R-halogenidu se používá tosylát
') Chromatografie na SiOz, CH2C12-aaeton [1:1]
CH; R2 Metoda Výtěžek (% teorie] Teplota tání (°) [rtkrystalizační prostředek)
q — C2H5 C 47 168 (EE)
r — C4H9 C 62 118 (DIP)
s —CH2-CON(CžH5)2 A 53 95 (EE)
ť —CH2—Cz=CH A’) 61 126 (EE)
u‘ -a A·) 62 104 (EE)
*] Použití triamidu kyseliny hexamethylfosforečné místo DMF
R1=R2 Rz Metoda Výtěžek (% teorie) Teplota tání (°) (rekrystalizační prostředek)
v‘ —C2H5 A*) 83 145—148 (EE-DIP)
w‘ CH3 7 —CH2-CH \ CH3 A*) 42 88 (hexan)
*) Metoda A, avšak jako výchozí materiál se používá 4-(3,4-díhydroxyfenyl)-2-pyrrolidon
2a] 4- ( 3-ethoxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
2b] 4- (3-propoxy-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon,
2e) 4- [ 3-butoxy-4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon,
d) 4- ( 3-hexyloxy-4-m<tthoxyfeny 1 ] -2- pyrrolidon,
e) 4- (3-isopropoxy-4-methoxyfenyl) -3pyrrolidon,
f] 4-[3-(l-metliylpropoxy)-4miethoxyfenyl ] -2-pyrr olidon,
g) 4- ( 3-isobutoxy-4-methoxyfe^y 1 ] -2-pyrrolidon,
h) 4- ( 3-allyloxy-4-^ethoxyfenyl) -2pyrrolidon,
i) 4- [ 3- ( 3-methyl-2-butenyloxy ] -4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
k) 4- (3-methoxymethoxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon,
21] 4-(3-diethylaminokabbonylmehhoxy-4-methoxyftnyl)-2-pyrrolidon,
m) 4- ( 3- ( 2-hydroxyethoxy) -4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon, n ] 4- ( 3-( 2,2,2--rif luorethoxy) -4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon,
o) 4- ( 3-benzyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon, p ] 4- ( 3-fenoxy-4-methoxyftnyl ] -2pyrrolidon,
q) 4- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl ] -2-pyrrolidon,
r) 4-(3-methoxy-4-butoxyfenyl)-2pyrrolidon,
s) 4-(3-methoxy-4-diethylaminokarbonylmethoxyf enyl) -2-pyrrolidon, a^ 4 -(3-deteloxχ-4-methhoyfenyl))2-pyrrolidon, b‘ ] 4- ( 3-oktadeeyloxy-4-methoxyfenyl ] -3-pyrrolidon, e‘ ] 4-[3- (2-methylbutyl ] oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, ď ) 4-( 3· neopentyloxy-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon, e‘) 4- (3-isopentyloxy-4-rnethoxyfenyl) -2-pyrrolidon, f‘) 4-[3-(2-propinyl)oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, g‘ ] 4- (3-kyanomethyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon, h‘) 4- (3-cyklobutyloxy-4-methoxyfeny 1) -2-pyrrolidon, i‘) 4- (3-cyklopentyloxy-4-methoxyf eny 1) -2-pyrrolidon, k‘) 4-(3-cyklohexyloxy-4-methoxyf enyl) -2-pyrrolidon,
1‘) 4-(3-( 3-methylcyklopentyl) oxy-4-methoxyf enyl ] -2-pyrrolidon, m‘ ] 4-(3-( 2-methylcyklopentyl ] oxy-4-methoxyfenyl ] -2-pyrrolidon, nj 4- (3-tetrahydrothienyl-4-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon, o‘) 4[3-(3-tetrahydrofuryl)oxy-4-methoxyf eny 1 ] -2-pyrrolidon, p‘) 4-(3-cyklopropylmethyloxy-4-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon, q*) 4-(3-cyklopentylmethyloxy-4-methoxy) -2-pyrrolidon, r‘) 4-[3-(2-oxa-cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl) -2-pyrrolidon, s*) 4- (3-methally loxy-4-methoxyf eny 1) -2-pyrrolidon,
ť) 4-(4-propinyloxy-3-methoxyfenyl)-2-pyrrolidon,
2u‘) 4-(4-cyklopentyloxy-3-methoxyf enyl)-2-pyrrolidon, v*) 4- (3,4-diethoxyfenyl) -2-pyrrolidon, wj 4- (3,4-diisobutoxyfenyl) -2-pyrrolidon.
Příklad 3
1-substituované 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidony
a) 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -1-methyl-2-pyrrolidon
2,21 g (10 mmolů] 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu se rozpustí v 15 ml dimethylformamidu, za chlazení ledem se přidá к 530 mg (11 mmolů) 50% suspenze natriumhydridu v parafinu a pomalu zahřívá na teplotu 60° za míchání. Po skončení vývoje vodíku se přikape 1,56 g (11 mmolů) methyljodidu v 5 ml dimethylformamidu při 0° a zahřívá se 15 minut na teplotu 50°. Vše se potom vylije do vody a zpracuje s ethylacetátem, jak je obvyklé.
Výtěžek: 1,3 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-l-methyl-2-pyrrolidonu (55 % teorie).
Teplota tání: 69° (diisopropylether).
b) l-acetyl-4- (3,4-dimethoxyfenyl) -2-pyrrolidon
Při použití 0,86 g (11 mmolů) acetylchloridu místo methyljodidu se obdobně jako ad a) získá l-acetyl-4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidon.
Výtěžek: 1,4 g (53 % teorie).
Teplota tání: 135° [ethanol).
c) 4- (3,4-dimethoxyfenyl) -1-fenyl-2-pyrrolidon
2,21 g (10 mmolů] 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu, 3,5 g (17 mmolů) jodbenzenu, 1,44 g (10,4 mmolů) uhličitanu draselného s 100 mg práškové mědi se zahřívá 2 hodiny na teplotu 180°. Obvyklé zpracování s ethylacetátem poskytne 2,2 g 4-(3,4-dimethoxyfenyl )-l-fenyl-2-pyrrolidonu (74 procent teorie).
Teplota tání: 104° (ethylacetát a diisopropylether).
Přikládá
4- (3,4-dimethoxyfenyl) pyrr olidin-2-thion
1,98 g (9 mmolů) 4-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidonu a 5,4 g (5,4 mmolů) sirníku fosforečného se suspenduje ve směsi 9 ml acetonitrilu a 9 ml glykoldimethyletheru. Při teplotě místnosti se po malých částech přidá za míchání 1,4 g (18 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného. Během l,5hodinového míchání přejde suspenze nejprve do roztoku a krátce na to vykrystalizuje požadovaný 4- (3,4-dimethoxyfenyl) pyrrolidin-2-thion, který se vylije na ledovou vodu a odsaje.
Výtěžek: 1,57 g (78 % teorie).
Teplota tání: 151 až 152° (ethanol).
Obdobně se vyrobí 4-(3-isobutoxy-4-methoxyfenyl)-pyrrolidin-2-thion (4a) a 4-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyf enyl) pyrr olidin-2-thion (4b).
R Výtěžek (°/o teorie) Teplota tání (°C) (rekrystalizační prostředek)
4a СНз / —CH2—CH 68 102 — 104 (ethanol/V)
4b \ СНз 42 109 — 111 (ethanol/V)
pRedmEt vynalezu

Claims (1)

  1. Způsob výroby racemických a opticky aktivních vzorce derivátů 2-pyrrolidonu obecného
    X znamená atom kyslíku nebo atom síry, vyznačující se tím, že se alkylester kyseliny 4- (substituovaný fenyl )-2-pyrr olidon-3-karboxylové obecného vzorce II (!) kde
    Ri a Rz jsou stejné nebo rozdílné a znamenají alkylovou skupinu s 1 až 18 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku nebo znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je substituována methoxyskupinou, fenylem, cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, jednou nebo dvěma hydroxyskupinami, kyanoskupinami, dialkylaminokarbonylovýml skupinami se 3 až 9 atomy uhlíku nebo atomy halogenu, například trifluormethyl, nebo fenyl-, nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, tetrahydrothienylovou nebo tetrahydrofurylovou skupinu nebo
    Ri a Rz dohromady znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    Rs znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
    Ri znamená aftom vodíku, alkylovou skupinu až se 2 atomy uhlíku, arylovou skupinu se 6 nebo 7 atomy uhlíku nebo acylovou skupinu až s 5 atomy uhlíku a kde
    R1‘ a Ra‘ znamenají buď Ri a Rz, nebo vodík,
    R3 má shora uvedený význam a
    R představuje methylovou nebo ethylovou skupinu, zmýdelní v protickém rozpouštědle působením alkálie za teploty mezi 60 °C a teplotou varu reakční směsi a dekarboxyluje za teploty 50 až 280 °C za sníženého tlaku nebo ve vysokovroucím rozpouštědle a obsahuje-li takto získaná sloučenina volné hydroxyskupiny, tyto skupiny se převedou alkoxylací Ri- nebo Rz-halogenidem v přítomnosti natriumhydridu, uhličitanu draselného nebo butylátu sodného na požadované substituenty Ri a Rz a podle potřeby se v takto získaných sloučeninách obecného vzorce I, kde R4 znamená atom vodíku, alkyluje, aryluje nebo acyluje iminoskupina na jiné sloučeniny obecného vzorce I působením odpovídajícího alkyl-, aryl- nebo acylhalogenidu v polárním rozpouštědle při zahřívání na teplotu mezi 40 a 150 °C a popřípadě se v takto získaných sloučeninách o214738
    21 22 becného vzorce I kyslík karbonylu vymění za síru v inertním rozpouštědle působením sulfidu fosforečného v přítomnosti slabé bá- ze a popřípadě vzniklé racemáty opticky aktivních sloučenin podrobí racemickému štěpení.
CS751860A 1974-03-20 1975-03-19 Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone CS214738B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS802586A CS214739B2 (cs) 1974-03-20 1980-04-14 Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-pyrrolidonu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2413935A DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1974-03-20 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS214738B2 true CS214738B2 (en) 1982-05-28

Family

ID=5910915

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS751860A CS214738B2 (en) 1974-03-20 1975-03-19 Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4012495A (cs)
JP (1) JPS6011028B2 (cs)
AT (1) AT347931B (cs)
BE (1) BE826923A (cs)
CA (1) CA1069517A (cs)
CH (1) CH621338A5 (cs)
CS (1) CS214738B2 (cs)
DD (1) DD119229A5 (cs)
DE (1) DE2413935A1 (cs)
DK (1) DK139965C (cs)
ES (1) ES435750A1 (cs)
FR (1) FR2264531B1 (cs)
GB (1) GB1498705A (cs)
HU (1) HU174074B (cs)
IE (1) IE40865B1 (cs)
IL (1) IL46883A (cs)
NL (1) NL7503367A (cs)
SE (1) SE402010B (cs)
SU (1) SU649312A3 (cs)
YU (1) YU40258B (cs)

Families Citing this family (114)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2541855A1 (de) * 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
IL57266A (en) * 1978-06-12 1982-12-31 Mundipharma Ag Production of pyrrolidin-2-ones and of 3-pyrrolin-2-ones
IT1131959B (it) * 1979-08-09 1986-06-25 Hoffmann La Roche Derivati pirrolidinici
GB2123288A (en) * 1982-07-16 1984-02-01 Wellcome Found Anti-thrombotic agent
US4584313A (en) * 1984-05-07 1986-04-22 Warner-Lambert Company (Substituted-phenyl)-5-oxo-2-pyrrolidinepropanoic acids and esters thereof, and use for reversing electroconvulsive shock-induced amnesia
US4548947A (en) * 1984-05-07 1985-10-22 Warner-Lambert Company 1-(Substituted-aryl)-dihydro-1H-pyrrolizine-3,5-[2H,6H-]diones and use for reversing amnesia
US5783591A (en) * 1984-10-19 1998-07-21 Schering Aktiengesellschaft Administration of oxazolidinone and pyrolidinone compounds for the treatment of inflammation
DE3438839A1 (de) * 1984-10-19 1986-04-24 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Pharmazeutische praeparate
US5459145A (en) * 1988-01-19 1995-10-17 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
WO1987006576A1 (en) * 1986-04-29 1987-11-05 Pfizer Inc. Calcium independent camp phosphodiesterase inhibitor antidepressant
FI875101A (fi) * 1986-12-03 1988-06-04 Tanabe Seiyaku Co Laktamderivat och preparat innehaollande dessa.
US4971959A (en) * 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US5274002A (en) * 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US4960457A (en) * 1988-12-27 1990-10-02 Ici Americas Inc. Substituted 1,3-diphenyl pyrrolidones and their use as herbicides
DE3921593A1 (de) * 1989-06-28 1991-01-10 Schering Ag Verfahren zur racemattrennung von 4-aryl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsaeure-ester
JP2578001B2 (ja) * 1989-12-11 1997-02-05 明治製菓株式会社 抗痴呆薬
DE3943385A1 (de) * 1989-12-27 1991-07-04 Schering Ag Mittel zur transdermalen applikation enthaltend rolipram
DD299058A5 (de) * 1990-01-31 1992-03-26 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh,De Verfahren zur herstellung von n-acyl-4-phenyl-pyrrolidin-2-onen mit cerebroprotektiver wirkung
GB9009395D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Orion Yhtymae Oy Cyclic hydroxamic acids and their use
CA2088352A1 (en) * 1990-08-03 1992-02-04 Klaus M. Esser Tnf inhibitors
DE4032055A1 (de) * 1990-10-05 1992-04-09 Schering Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen
US5547979A (en) * 1992-03-30 1996-08-20 Smithkline Beecham TNF inhibition
US5395935A (en) * 1992-05-08 1995-03-07 Pfizer Inc. Endo-bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol and derived pharmaceutical agents
GB9212673D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
US5477611A (en) * 1993-09-20 1995-12-26 Tessera, Inc. Method of forming interface between die and chip carrier
US5665754A (en) * 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
DE69433594T2 (de) * 1993-12-22 2004-08-05 Celltech R&D Ltd., Slough Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
CA2143143A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-09 Toshihiko Tanaka 3-phenylpyrrolidine derivatives
US5338739A (en) * 1994-03-10 1994-08-16 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (Pyrrolidinyl)phenyl carbamates, compositions and use
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
US5665737B1 (en) * 1994-10-12 1999-02-16 Euro Celtique Sa Substituted benzoxazoles
US6025361A (en) 1994-12-13 2000-02-15 Euro-Celtique, S.A. Trisubstituted thioxanthines
WO1996018399A1 (en) 1994-12-13 1996-06-20 Euro-Celtique, S.A. Aryl thioxanthines
EP0804192A1 (de) * 1995-02-10 1997-11-05 Schering Aktiengesellschaft Pharmazeutische präparate zur tnf-inhibition
US6268373B1 (en) 1995-06-07 2001-07-31 Euro-Celtique S.A. Trisubstituted thioxanthines
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
DE19540475A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Schering Ag Chirale Methylphenyloxazolidinone
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5864037A (en) 1996-06-06 1999-01-26 Euro-Celtique, S.A. Methods for the synthesis of chemical compounds having PDE-IV inhibitory activity
JP4017214B2 (ja) 1996-06-11 2007-12-05 興和創薬株式会社 ５−フェニル−３−ピリダジノン誘導体
US6251897B1 (en) 1996-07-31 2001-06-26 Nikken Chemicals Co., Ltd 6-phenyltetrahydro-1,3-oxazin-2-one derivative and pharmaceutical composition containing the same
CA2264685C (en) 1996-08-27 2002-10-15 Kyoji Noda 2-phenylmorpholin-5-one derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
US5744473A (en) * 1996-09-16 1998-04-28 Euro-Celtique, S.A. PDE IV inhibitors: "bis-compounds"
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
WO1998058901A1 (fr) 1997-06-24 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Derives de la 3-anilino-2-cycloalcenone
CA2309350C (en) 1997-11-12 2007-04-03 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivatives and medicaments comprising the same as active ingredient
US7378400B2 (en) 1999-02-01 2008-05-27 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce an inflammatory response from arthritis
US7427606B2 (en) 1999-02-01 2008-09-23 University Of Virginia Patent Foundation Method to reduce inflammatory response in transplanted tissue
US6232297B1 (en) * 1999-02-01 2001-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Methods and compositions for treating inflammatory response
AU4319000A (en) 1999-05-11 2000-11-21 Mitsubishi Chemical Corporation Purine derivative dihydrate, drugs containing the same as the active ingredient and intermediate in the production thereof
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU777012B2 (en) 1999-08-21 2004-09-30 Takeda Gmbh Synergistic combination of PDE inhibitors and beta 2 adrenoceptor agonist
GB9924862D0 (en) * 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6924292B2 (en) * 2000-03-23 2005-08-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Furoisoquinoline derivatives, process for producing the same and use thereof
PL367130A1 (en) * 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
ATE476173T1 (de) * 2001-07-16 2010-08-15 Merck Patent Gmbh Photostabile organische sonnenschutzmittel mit antioxidativen eigenschaften
JP4514452B2 (ja) 2001-10-01 2010-07-28 ユニバーシティ オブ バージニア パテント ファウンデーション Ａ２ａアゴニスト活性を有する２−プロピルアデノシン・アナログおよびその組成物
ES2334650T3 (es) 2001-10-16 2010-03-15 Memory Pharmaceuticals Corporation Derivados de 4(4-alkoxi-3-hidroxifenil)-2-pirrolidona como inhibidores de pde-4 para el tratamiento de sindromes neurologicos.
ATE381336T1 (de) * 2002-04-10 2008-01-15 Univ Virginia Verwendung von a2a adenosin rezeptor agonisten und anti-pathogene mittel enthaltenden kombinationen zur behandlung von entzündungskrankheiten
US20060106048A1 (en) * 2002-07-26 2006-05-18 Yoshihisa Inoue Furoisoquinoline derivative and use thereof
US7495016B2 (en) * 2002-10-21 2009-02-24 Irm Llc Pyrrolidones with anti-HIV activity
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2517487A1 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
WO2004094375A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Memory Pharmaceuticals Corporation 4 - (3,4 - disubstituted phenyl) - pyrrolidin-2-one compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors
MXPA05011200A (es) * 2003-04-18 2005-12-14 Memory Pharm Corp Derivados de pirazol como inhibidores de fosfodiesterasa 4.
BRPI0409727A (pt) * 2003-04-25 2006-04-25 Icos Corp processo para preparar um composto de anel possuindo dois centros quirais adjacentes
US7655680B2 (en) * 2004-05-17 2010-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compound and use thereof
WO2006015357A2 (en) 2004-08-02 2006-02-09 University Of Virginia Patent Foundation 2-propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
US7442687B2 (en) 2004-08-02 2008-10-28 The University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs having A2A agonist activity
WO2006028618A1 (en) 2004-08-02 2006-03-16 University Of Virginia Patent Foundation 2-polycyclic propynyl adenosine analogs with modified 5'-ribose groups having a2a agonist activity
CA2584317A1 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Memory Pharmaceuticals Corporation Pyrazole derivatives as phosphodiesterase 4 inhibitors
US7585882B2 (en) * 2004-10-20 2009-09-08 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2007120972A2 (en) * 2006-02-10 2007-10-25 University Of Virginia Patent Foundation Method to treat sickle cell disease
US8188063B2 (en) * 2006-06-19 2012-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Use of adenosine A2A modulators to treat spinal cord injury
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100120694A1 (en) 2008-06-04 2010-05-13 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US8034782B2 (en) 2008-07-16 2011-10-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8058259B2 (en) 2007-12-20 2011-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 4-{3-[6-amino-9-(3,4-dihydroxy-tetrahydro-furan-2-yl)-9H-purin-2-yl]-prop-2-ynyl}-piperidine-1-carboxylic acid esters as A2AR agonists
WO2010075086A2 (en) * 2008-12-15 2010-07-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidinone inhibitors of pde-4
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2828346C (en) 2011-03-01 2021-01-26 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
ES2395801B1 (es) 2011-06-23 2014-06-06 María Carmen PARDINA PALLEJÀ "pentoxifilina por vía transvaginal para el tratamiento de la infertilidad"
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EA201592263A1 (ru) 2013-06-05 2016-05-31 Синерджи Фармасьютикалз, Инк. Ультрачистые агонисты гуанилатциклазы c, способ их получения и использования
CA2920856A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Ardelyx, Inc. Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1516776A (fr) 1966-07-21 1968-03-15 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés du pyrrole et leur préparation
GB1350582A (en) * 1970-07-24 1974-04-18 Ucb Sa Cerivatives of 2-pyrrolidinone

Also Published As

Publication number Publication date
DK110675A (cs) 1975-09-21
CH621338A5 (cs) 1981-01-30
DD119229A5 (cs) 1976-04-12
ES435750A1 (es) 1976-12-16
DK139965B (da) 1979-05-28
US4012495A (en) 1977-03-15
DE2413935A1 (de) 1975-10-16
DE2413935C2 (cs) 1988-05-26
IE40865B1 (en) 1979-08-29
CA1069517A (en) 1980-01-08
FR2264531A1 (cs) 1975-10-17
AU7931075A (en) 1976-09-23
GB1498705A (en) 1978-01-25
IL46883A0 (en) 1975-05-22
SU649312A3 (ru) 1979-02-25
ATA210975A (de) 1978-06-15
JPS50157360A (cs) 1975-12-19
YU63275A (en) 1982-06-30
SE402010B (sv) 1978-06-12
BE826923A (fr) 1975-09-22
JPS6011028B2 (ja) 1985-03-22
AT347931B (de) 1979-01-25
IE40865L (en) 1975-09-20
NL7503367A (nl) 1975-09-23
DK139965C (da) 1979-10-29
YU40258B (en) 1985-10-31
SE7503157L (sv) 1975-11-28
IL46883A (en) 1979-09-30
HU174074B (hu) 1979-10-28
FR2264531B1 (cs) 1978-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS214738B2 (en) Method for the production of racemic and optically active derivatives of 2-pyrrolidone
US4153713A (en) 4-(Polyalkoxyphenyl)-2-pyrrolidones (II)
US4193926A (en) 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE3784253T2 (de) Diphenylmethan-derivate, arzneimittel und verwendung.
US4837235A (en) Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists
US3799932A (en) Gamma-piperidinobutyrophenones
US4248884A (en) 2-Pyrrolidine methanol derivatives utilizable as medicaments
US3665010A (en) Substituted phenylacetic acids and esters thereof
US4075346A (en) CNS depressant γ-(secondary amino)-ortho-nitro-butyrophenones
US4567180A (en) Carboximide derivative and medicines containing same
US4148796A (en) γ-Piperidinobutyrophenones
AU646349B2 (en) Novel N-alkylated 1, 4-dihydropyridinedicarboxylic acid esters
DE3779813T2 (de) 1,4-dihydropyridinderivate.
EP0106276B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
US4946862A (en) Thiophene derivative and process for preparing the same
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
US5364860A (en) Naphthyridine compounds which inhibit tyrosine kinase and their pharmaceutical compositions
US4806560A (en) Imidazo[4,5-b]pyridin-2-one derivatives
NO158019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolinderivater.
FR2707984A1 (fr) Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant.
US4906640A (en) 3-sulfonyl-3,7-diazabicyclo[3,3,1]nonane compounds and medicaments containing said compounds
CS214739B2 (cs) Způsob výroby racemických a opticky aktivních derivátů 2-pyrrolidonu
US3629433A (en) Antidepressant compositions of cycloalkano(c)pyrazole ethers
US4162252A (en) Process for preparing 3-[(benzamidopiperid-1-yl)alkyl] indoles
US3968142A (en) Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives