CS213322B2 - Method of making the new derivatives of n-/3,3-diphenylpropyl/-propylendiamine - Google Patents

Description

ČESKOSLOVENSKAÍÓfclAilSnCKAli 6 ř U B l ! K SH9) POPtS VYNÁLEZU K PATENTU 213322 (lij jii) (22) Přihlášeno 24 04 73(21) (PV 7722-78) (51) Int. Cl.5 C 07 C 85/08 11¾ (32 ) (31) (33) Právo přednosti od 24 04 72(01-1226) Maďarská lidová republika OftAD PRO VYNÁLEZY; A OBJEVY (40) Zveřejněno 31 07 81 (45) Vydáno 15 08 84 (72) ,..

Autor vynálezu KORBONITS DEZŠO dr., HARSÁNYI KÁLMÁN dr„ LESZKOVSZKY GYORGY dr., BUDAPEŠŤ, MOLŇÁR ERZSÉBET dr., SZODLIGET (MLR) (73) ·.........................

Majitel patentu CHINOIN GYŮGYSZER ÉS VĚGĚYÉSŽETL TÉRMÉKÉK GÝÁRA RT.,BUDAPEŠŤ (MLR) (54) Způsob výroby nových derivátů N-(3,3-tíífenylpropyljpropylendiaminu

X

Vynález se týká způsobu výroby novýchderivátů N- (3,3-difenylpropylJpropylendiami-nu jakož i jejich solí s terapeuticky vhodný-mi vlastnostmi, jež jsou v prvé řádě použitel-né při srdečních chorobách jako léčiva zvy-šující průtok krve v koronárních cévách ajako antirytmická léčiva.

Je žrtámo, že deriváty difenylpropylaminumají výhodné terapeutické vlastnosti (Arz-neimittel-Forschung 10, 569, 573, 583 (1960);Arch.Pharm. 295, 1196 (1962); J. Med. Che-mistry 7, 623 (1964). Soli těchto sloučeninjsou však ve vodě nesnadno rozpustné a pro-to se dají použít pro injekční účely pouzeomezeně. Dále je známo, že derivát hexobendiumethylendiaminu má rozšiřující účinek na ko-ronární cévy a derivát fenethaminhydrochlo-rid propylendiaminu má spasmolytický úči-nek.

Bylo zjištěno, že nové deriváty propylendi-aminu s 3,3-difenylpr'opylovou skupinou o-becného vzorce I

kde A a B znamenají atom vodíku nebo ace-tylovou skupinu, R a R1 znamenají na soběnezávisle methylovou, fenyloyou nebo ben-žjrřOýou Wn^ftiu nebo 'společně s atomemtíhifku, na nějž jsůu vázány tvoří cýkíohéxy-lovou skupinu a jejichž adiční soli s kyseli-riaWii mají rozšiřující účinek na kórohárnícévy a antirytmický účinek. Kromě toho ma-jí lokálně anestezující a ántiadrelínový ú-činék při nízíké toxicitě. Jejich zvlášť výhod-nou vlastností je snadná rozpustnost jejichSolí s anorganickými a organickými kyseli- 213322 213322 námi a jejich velmi dobrá resorpce. Dále bylo zjištěno, že' sloučeniny obecné-

ho vzorce I a jejich soli lze získat podle vy-nálezu tím způsobem, že se difenylpropional-dehyd vzorce II

redukčně kondenzuje s diaminem obecnéhovzorce III

R /

H--N—(CHžjs—N—CI-I I I \ A B Rl (ΙΠ), kde A znamená atom vodíku, B, R a R1 majíshora uvedený význam, v přítomnosti orga-nického rozpouštědla a takto získané slou-čeniny obecného vzorce I se popřípadě pře-vedou anorganickými nebo organickými ky-selinami na své soli.

Redukci lze provádět s výhodou katalytic-kou hydrogenací v přítomnosti obvyklýchkatalyzátorů kovu nebo katalyzátorů z uš-lechtilých kovů, jako například paládia, pla-tiny nebo niklu. Jako rozpouštědla se použí-vá například alkoholu nebo dioxanu. Reduk-ci lze. též provádět vodíkem ve stavu zrodu,například v přítomnosti amalgamu hliníku aalkoholu, amalganu sodíku, hydridoborita-nem sodným, hydridohlinitanem lithným aalkoholu. Redukci je možno provádět téželektrolyticky.

Jako sloučeniny obecného vzorce III lzepoužít s výhodou N-(l-fenyl-2-propyl )-1,3--propylerídiaminu nebo N-(l-fenyl-2-propyl)--N-acetylpropylen-l,3-diaminu.

Ve sloučeninách obecného vzorce 1 se mo-hou skupiny A a/nebo B zaměnit. Přeměnulze uskutečnit známými postupy, tak napří-klad znamenají-li symboly A a/nebo B atomvodíku, mohou se tyto zaměnit za acylo-vouskupinu. Jako acylačního činidla se použijeanhydridu nebo halogenidu kyseliny a acy-lace se provede v přítomnosti činidla váza-jícího kyseliny, výhodně v přítomnosti ter-ciárního aminu, jako ťriethylaminu nebo py-ridinu. Při acylaci lze použít inertních orga-nických rozpouštědel, například benzenu, a-však jako acylační činidlo může sloužit irozpouštědlo, například anhydrid kyselinyoctové. Znamenají-li symboly A a/nebo Batom vodíku, může se atom vodíku alkylha-logenidy nebo aralkylhalogenidy, alkylsulfá-ty, aralkylsulfáty nebo podobnými sloučeni- nami přeměnit v alkylové nebo aralkylovéskupiny. Reakce se účelně provádějí v orga-nickém rozpouštědle v přítomnosti činidlavázajícího kyseliny (například uhličitanu al-kalického kovu, kyselého uhličitanu alkalic-kého kovu), avšak jako činidla vázajícíhokyseliny je možno použít i báze určené k al-kylaci. jako rozpouštědel lze výhodně použítalkoholů, acetonu nebo dimethylformamidu.Znamenají-li ve sloučeninách obecného vzor-ce I symboly A a/nebo B acylovou skupinu,lze je zahříváním s vodnou kyselinou k varunahradit atomem vodíku. Jako kyseliny ses výhodou používá kyseliny chlorovodíkové.Benzylovou skupinu lze obvyklým způsobemnahradit atomem vodíku.

Ze sloučenin obecného vzorce I lze zná-mým postupem získat reakcí s organickýminebo anorganickými kyselinami, například skyselinou chlorovodíkovou, sírovou, fosforeč-nou, vinnou, jantarovou, maleinovou, mléč-nou, citrónovou, nikotinovou nebo fumaro-vou příslušné soli.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solise mohou v terapii použít ve formě terapeu-tických přípravků, obsahujících účinnou lát-ku a inertní netoxické, terapeuticky vhod-né organické nebo anorganické nosiče. Pří-pravků lze použít ve formě dražé, entersol-ventních dražé, tablet pevných nebo s tenkýmpovlakem, pilulek, kapslí, kapalných suspen-zí, roztoků a emulzí. Jako nosičů se může po-užít mastku, škrobu, želatiny, vody a poly-etylenglykolů. Přípravky mohou popřípaděobsahovat i jiné pomocné látky jako napří-klad smáčedla, emulgační a suspendační či-nidla, soli a tlumivé látky podporující změ-nu osmotického tlaku, látky podporující roz-pad a/nebo další terapeuticky účinné látky.

Způsob podle vynálezu blíže objasňují ná-sledující příklady provedení. Příklad 1 10,5 g 3,3-difenylpropionaldehydu (připra-veného podle J. Med. Chem. 7, 623 (1964) a9,8 g N-(-fenyl-2-propyl)-l,3-propylendiaminu(připraveného podle německého patentu č.882 002) se rozpustí ve 100 ml ethanolu, za-hřívá 30 minut k varu, načež se hydrogenu-je za tlaku 1,1 MPa v přítomnosti paládia naaktivní uhlí jako katalyzátoru. Po ukončeníabsorpce vodíku se směs sfiltruje, rozpouš-tědlo oddestiluje a zbytek rozpustí v etheru.Působením ethanolového roztoku chlorovodí-ku se získá sůl, která se překrystaluje z etha-nolu. Tím se získá dihydrochlorid N-(3,3-di-f enylpropyl) -N‘- (l-fenyl-2-propyl) propylen-1,3-diaminu o teplotě tání 235 až 236 °C(sloučenina la).

Dilatační účinek sloučeniny la, projevujícíse rozšířením koronárních cév in vitro nasrdci morčete podle Langendorffa je ve srov-nání s účinkem prenylaminu a papaverinuuveden v následující tabulce:

Claims (4)

1. 5 213322 Tabulka Sloučenina. Dávka mg Počet pokusů Zvýšení průtokuv % původníhoprůtoku Doba účinku la 50 15 51,5+ 6,5 2,7+0,5 1.00 11 54,3+ 7,3 2,5+0,4 500 4 84,5+19,3 6,0+0,5 Prenylamin 50 14 36,4+ 6,4 2,1+0,4 .100 10 31,8+ 6,8 1,6+0,4 500 4 — — Papaverin 50 14 21,6+ 3,7 1,5+0,3 100 11 26,4+ 3,1 1,4+0,2 500 4 57,1+12,0 2,7+0,6 Jak vyplývá z výsledků, je sloučenina la řat: 0,38 (0,31 — 0,36) % sloučeniny la, ú- co do síly účinku a jeho doby trvání značněvýhodnější než srovnávané preparáty, cožse jeví též v tom, že sloučenina la vyrobenázpůsobem podle vynálezu nemá škodlivý ú-činek na srdce jako prenylamin. In vivo podle Nieschulze (.1955) činí usloučeniny la EDso = 1,92 (1,20 — 3,07) mg//kg i. v.; u prenylaminu EDso = 2,55 (1,50 — — 4,34) mg/kg i. v. Antiarytmický účinek podle Lawsona(1958) je u sloučeniny la EDso = 25,5 (19,9 — 32,6) mg/kg s. c.; u prenylaminu EDso == 84,0' (61,7 — 114,3) mg/kg. Anťiadrenalinový účinek u myší zjištěnýpřežitím smrtelné dávky (LDioo) adrenalinu i. v.: účinná dávka u sloučeniny la EDso == 48 (32,2 — 70,6) mg/kg s. c.; u prenylami-nu EDso = 21,0' (11,8 — 37,3) mg/kg. Lokálně anestezující účinek sloučeniny lase zjišťuje na rohovce mrčete podle Requi-ra (1923). Koncentrace účinná u 50 % zví- činná koncentrace prenylaminu, vyvolávají-cí stejný účinek je 0,2 (0!,13 — 0,32) pro-cent. Příklad 2 21 g 3,3-difenylpropionaldehydu a 23,4 gN- (1-f enyl-2-propyl) -N-acetylpropylen-1,3--diaminu se rozpustí ve 180· ml ethanolu azahřívá 40 minut k varu. Po přidání 2 ml vo-dy se za míchání hydrogenuje 4 hodiny při30 až 35 °C 4 g hydridoboritanu sodného. Al-kohol se oddestiluje a zbývající N-(3,3-dife-nylpropyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) -N‘-acetyl-propylen-l,3-diamin se zahřívá s 2001 ml 10%kyseliny chlorovodíkové 16 hodin k varu.Kyselina chlorovodíková se oddestiluje zavaru a zbytek se překrystaluje z ethanolu.Získá se dihydrochlorid N-(3,3-difenylpro-pyl) -N‘- (1-f enyl-2-propyl) propylen-l,3-dia-minu o teplotě tání 234 až 235 °C. PŘEDMĚT VYNALEZU

   1. Způsob výroby nových derivátů N-(3,3--difenylpropyl) propylendiaminu obecnéhovzorce I

   R CH-CH-CH~N-(CH3 ír N-CH3. Z j Z 2» I \ A B fy (í) kde A a B znamenají atom vodíku nebo ace-tylovou skupinu, R a R1 znamenají na soběnezávisle methylovou, fenylovou nebo benzy-lovou skupinu, nebo společně s atomem uhlí-ku, na nějž jsou vázány, tvoří cyklohexylo-vou skupinu, a jejich adičních solí s kyseli-nami, vyznačující se tím, že se difenylpropio-naldehyd vzorce II

   redukčně kondenzuje s diaminy obecnéhovzorce III R Z Η—N—(CH?)3—N—CH i I \ A B Z1 kde A znamená atom vodíku, B, R a R( majíshora uvedený význam, v přítomnosti orga- 213322 nického rozpouštědla a takto získané slouče-niny obecného vzorce I se popřípadě převe-dou anorganickými nebo organickými kyse-linami na své soli.
2. 2. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, žese jako sloučeniny obecného vzorce III po-užije výhodně N-(l-fenyl-2-propyl)propylen--1,3-diaminu nebo N-(l-fenyl-2-propyl)-N--acetylpropylen-l,3-diaminu.
3. 3. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, že se redukční kondenzace provádí v přítom-nosti paládiových, platinových nebo niklo-vých katalyzátorů nebo vodíkem ve stavuzrodu, výhodně hydroboritanem sodným po-případě hydridohlinitanem lithným, amalga-mem hliníku nebo sodíku.
4. 4. Způsob podle bodu 1 vyznačený tím, žese redukční kondenzace provádí v přítom-nosti ethylalkoholu jako organického roz-pouštědla. Severografia, n. p,, závod 7, Most