DK152756B - Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel - Google Patents
Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- DK152756B DK152756B DK522175AA DK522175A DK152756B DK 152756 B DK152756 B DK 152756B DK 522175A A DK522175A A DK 522175AA DK 522175 A DK522175 A DK 522175A DK 152756 B DK152756 B DK 152756B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- group
- isoquinoline
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte imidazokinolinderivater til anvendelse som antireproduk-tionsmiddel. Disse forbindelser er ejendommelige ved at have den i patentkravet viste almene formel I, hvor A, R og har de sammesteds angivne betydninger, idet derivatet eventuelt kan udgøres af et farmaceutisk acceptabelt salt af en sådan forbindelse.
Forbindelserne er reproduktionshæmmende og udviser især bemærkelsesværdig post-coital-post-implantations-antifertilitetsvirkning.
Som eksempler på alkylgrupper R nævnes metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl og neopentyl. Som eksempler på alkoxygrupper R nævnes metoxy, ætoxy, propoxy, isopropoxy, isobutoxy, t-butoxy, pentyloxy, isoamyloxy, 2-metylbutoxy og neopentyloxy.
De ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syreaddi-tionssalte af forbindelser med formel I har samme virkningsgrad som de frie baser, hvorfra de let fremstilles ved omsætning af basen med en passende syre. Eksempler på sådanne salte med uorganiske syrer er hydroklorider, hy-drobromider, sulfater og fosfater, mens eksempler på salte med organiske syrer er succinater, benzoater, acetater, p-toluensulfonater, benzensulfonater, maleater, tartrater, metansulfonater og cyklohexylsulfonater.
Når A i formel I er en gruppe -CH=CH-, er nomenklaturen og nummereringen af det grundliggende heterocykli-ske ringsystem følgende
imidazo[2,1-a]-isokinolin Når A i formel I er -CE2~CE2~, er ringsystemets nomenklatur og nummerering den samme, dog med den forskel at navnet forsynes med forstavelsen "5,6-dihydro".
En foretrukken gruppe forbindelser med formel I er sådanne hvor gruppen R er i stilling 3 eller 4 i fenyl-gruppen.
En særlig foretrukken gruppe af forbindelser med formel I er sådanne hvor R er i stilling 3 eller 4 i fenyl-gruppen og er C^alkoxy, allyloxy, hydroxy, fluor, klor eller brom og R er hydrogen.
Forbindelser med formel I hvor A er -CH=CH- kan fremstilles ved omsætning af et fenacylhalogenid med formlen
II
hvor R og R har de ovenfor angivne betydninger og halo er klor eller brom, med en heterocyklisk amin med formlen
III
hvor A er gruppen -CH=CH~.
Denne reaktion gennemføres i det væsentlige i overensstemmelse med det reaktionsforløb der er beskrevet af F. Krohnke et al. i Chem. Ber. 95, 1128, 1962 for fremstillingen af 2-fenylimidazo[2,1-a]-isokinolin. Således indebærer denne metode at man bringer 1-aminoisokinolin i kon- takt med et fenacylhalogenid med formel II, hvor R, R og halo har de ovenfor angivne betydninger, i ca. ækvimolære mængder ved en temperatur mellem stuetemperatur og blandingens kogepunkt, fortrinsvis i nærværelse af et organisk aprotisk opløsningsmiddel som fx klorerede lavere kulbrinter, dioxan, tetrahydrofuran, benzen eller toluen. Det produkt der vindes ifølge denne metode er hydrohalogeni-det af en imidazoisokinolin med den almene formel I, hvor A er en gruppe -CH=CH-. Den tilsvarende fri base kan let vindes ved behandling med vandige baser såsom fortyndede alkalimetalkarbonater eller ammoniumhydroxyd.
Hydrogenering af de således vundne imidazoisokino-liner i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator som fx Pd på trækul fører til den tilsvarende 5,6-dihydroimidazo-[2,1-a]-isokinolin, dvs. forbindelsen med formel I, hvor A er gruppen -CH2=CH2~.
Når der herved vindes en forbindelse med formel I, hvor R er en benzyloxygruppe, kan denne omdannes ved hydro-genolyse til det tilsvarende hydroxyderivat. Alternativt kan sidstnævnte derivat også fremstilles ud fra det tilsvarende lavere alkoxyderivat ved dealkylering ved tilbagesvaling med HBr i eddikesyre.
Forbindelserne med formel I, hvori R er C^_^alkoxy eller allyloxy kan også fremstilles ved omsætning af det tilsvarende hydroxyderivat med egnede midler såsom alkyl- eller allylhalogenider, -tosylater eller -mesyla-ter.
De omhandlede forbindelser har som nævnt post-coi-tal-implantations-antifertilitetsvirkning når de subkutant eller oralt indgives til forsøgsdyr, fx rotter, hamstere, hunde eller aber. Desuden er den abortfremkaldende virkning af disse forbindelser ikke forbundet med andre biologiske virkninger, som sædvanligvis knytter sig til hormonforbindelser. Der er således muliggjort en helt ny tilnærmelse til fertilitetsreguleringen, hvor en ikke-hormonal forbindelse kan indgives subkutant eller oralt en eller flere gange om måneden eller når det kræves på grund af udebleven menstruation eller for at fremkalde afslutning af et mere fremadskredet svangerskab.
Repræsentative forsøg til bestemmelse af antiferti-litetsvirkningen gennemføres med syriske hun-guldhamstere med en vægt på 100-130 g. Dyrene parres og tilstedeværelsen af sperma i vagina tages som tegn på parring. Den dag hvor der registreres sperma betragtes som graviditetens første dag da det i forbindelse med nærværende opfindelse og ved andre forsøg har vist sig at 90-100% af de dyr, der på grundlag af tilstedeværelse af vaginal sperma betegnes som parrede, er gravide, Graviditet fastslås på et senere tidspunkt ved obduktion på grundlag af tilstedeværelse af fostre eller implantationssteder i uterus. Selv hvis et dyr aborterer vil fostre og implantationsar stadig være til stede som tegn på at dyret har været gravidt.
Prøveforbindelserne opløst eller suspenderet i sesamolie indgives subkutant i doser på 10 mg/kg hver dag i 5 dage begyndende fra 4. graviditetsdag (dag 4-8). Dyrene obduceres på 14. graviditetsdag og uterus undersøges for tegn på graviditet (implantationssteder, fosterresorptioner eller levende fostre), blødninger, og tegn på abnormiteter hos uterus, placenta eller fostre. En forbindelse betragtes som værende aktiv hvis der er en reduktion af levende fostre på mindst 60% hos de behandlede dyr og tilstedeværelsen af implantationssteder viser at dyret har været gravidt.
Ved repræsentative forsøg har forbindelserne fremstillet ifølge omstående eksempler nr. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 20, 21, 22 og 23 vist sig at være aktive i overensstemmelse med de ovenfor nævnte kriterier.
Forbindelserne undersøges derpå med hensyn til forholdet mellem dosis og virkning og med hensyn til toxicitet eller andre biologiske virkninger. Forbindelser der udviser 100% effektivitet (fravær af levende fostre hos 100% af dyrene) med minimale bivirkninger eller med minimal toxicitet undersøges grundigt. Følgende tabel viser de typiske reaktioner ved forskellige doser af nogle af disse højeffektive antifertilitets-forbindelser.
Tabel 1
Forbindelse Dosis mgAg/da9 Antal Procent hamstere dyr der aborterer 2-(4-lclorfenyl)- 0,25 (subkutant) 12 100 imidazo^,l-a7-iso- 0,125( " ) 6 100 kinolin 0,062( " ) 15 93,3 0,031( " ) 10 * 30 0,016( " ) 10 0 20 (oralt) 4 100 5(") 10 80 2.5 (" ) 6 0 2_(4-bromfenyl)- 0,25 (subkutant) · 11 100 imidazo^2,l-a7- 0,125( " ) 6 100 isokinolin 0,062( ” ) 15 73,3 0,031( " ) 10 10 20 (oralt) 4 100 5 ( » ) 10 60 2.5 (" ) 6 0 2-(4—fluorfenyl)- 1 (subkutant) 6 100 imidazo/2,l-a7-iso- 0,1 ( " ) H 63’6 kinolin 0,05( » ) 5 0 Bærestof - 21 ,, , ,0.,, (indeholdt 95% levende fostre) I en yderligere forsøgsserie er antireproduktions-virkningen af nogle af de omhandlede forbindelser undersøgt på hamstere på den foran beskrevne måde, idet forholdet mellem dosis og virkning blev undersøgt. Ud fra de vundne resultater beregnedes ED5Q, der er den dosis hvor der konstateres fravær af levende fostre (100%'s aktivitet) hos 50% af de behandlede gravide dyr. Resultaterne fremgår af følgende tabel:
TABEL
Forbindelse fremstillet ED50 ifølge eksempel nr. _subkutant_ 1 0,33 2 2 3 0,21 4 0,55 5 0,04 6 0,05 9 0,1 ' 11 1,5 12 0,37 17 - 1 20 0,38 21 3
Til sammenligning afprøvedes forbindelsen 2-brom-α-ergokryptin, der angives at have antireproduktions-egenskaber (jvf. C.A. 70, side 196, 2199r, 1969 og Ex-perientia, 24 (11), 1130, 1968) og som er en forbindelse uden hormonstruktur. Det viste sig imidlertid at 2-brom-α-ergokryptin ikke har post-coital-post-implantations-virkning ved afprøvning i subkutane doser på 10 mg/kg, idet der blev fundet 100% levende fostre hos 100% af de behandlede, gravide dyr.
De omhandlede forbindelser kan indgives ad forskellige veje, fx oralt, subkutant, intravenøst eller intramuskulært.
Til oral indgift indarbejdes forbindelserne i former som fx tabletter, dispergerbare pulvere, kapsler, sirupper og opløsninger.
Tabletter kan indeholde den aktive bestanddel blandet med konventionelle farmaceutisk acceptable eks-cipienter, fx inaktive fortyndingsmidler som fx kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktose eller talkum, granulerings- og desintegreringsmidler som fx stivelse, algi-ninsyre og natriumkarboxymetylcellulose, bindemidler som fx stivelse, gelatine, gummiarabikum og polyvinylpyrro-lidon samt smøremidler, fx magniumstearat, stearinsyre eller talkum.
Sirupper og opløsninger sammensættes på kendt måde. Sammen med den aktive forbindelse kan de indeholde suspensionsmidler som fx metylcellulose, hydroxyætylcel-lulose, tragakant eller natriumalginat, befugtningsmid-ler som fx lecitin, polyoxyætylenstivelser eller poly-oxyætylensorbitanmonooleat, samt de almindelige konserveringsmidler, sødemidler og forpuf ringsmidler..
En kapsel eller en tablet kan indeholde den aktive bestanddel alene eller i blanding med et .inaktivt fast fortyndingsmiddel, som fx kalciumkarbonat, kalciumfosfat eller kaolin.
Til intravenøs eller intramuskulær indgift indarbejdes den aktive bestanddel i injicerbare dosisformer som kan indeholde passende dispergeringsmidler og befugtningsmidler og suspensionsmidler eller fexpufrings-midler identiske med eller ligesom de ovenfor nævnte.
Der kan hensigtsmæssigt anvendes sesamolie, benzylalko-hol, benzylbenzoat, jordnøddeolie og blandinger af disse som vehikler når forbindelserne er svagt opløselige i vandigt medium.
Dosis af de aktive bestanddele der anvendes til inhibering af reproduktionen kan variere i afhængighed af den anvendte forbindelse, typen af det behandlede dyr og behandlingens varighed. Sædvanligvis opnås rier gode resultater ved indgift til dyrene i 1 til 5 dage af en forbindelse med formel I i en daglig dosis på mellem ca. 0,05 mg/kg til ca. 25 mg/kg.
Forbindelserne ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler.
Eksempel 1 2-(4-Metoxyfenyl)-imidazo[2,1-a3-isokinolin
Til en opløsning af 10,1 g 1-aminoisokinolin i 10 ml CHC13 sættes en opløsning af 16,35 g co-brom-p-metoxyacetofenon i 30 ml CHCl^. Efter 15 minutter ved stuetemperatur afdampes kloroformen og remanensen opvarmes til 100°C i yderligere 15 minutter under vakuum. Efter afkøling opløses det dannede faste produkt i 400 ml varm metanol og den vundne opløsning udhældes i 500 ml is-afkølet ætylæter. Det faste bundfald (22,57 g) er hy-drobromidet af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 254-255°C (under sønderdeling).
6 g af hydrobromidet sættes til 80 ml ammonium-hydroxyd i nærværelse af 250 ml diklormetan. Den organiske fase vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes derpå til tørhed. Remanensen krystalliseres fra ætanol hvorved der vindes 4,41 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 177-179 C.
Eksempel 2-16
Ved i det væsentlige at følge samme procedure som i eksempel 1 og ved at anvende fenylalkanoler med de pågældende substituenter på fenylringen vindes følgende forbindelser
Eksempel 17 2-(3-Hydroxyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokinolin 11 g 2-(3-metoxyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokinolin koges under tilbagesvaling i fire timer i en blanding af 100 ml eddikesyre og 100 ml 48%s brombrintesyre. Reaktionsblandingen inddampes til tørhed og remanensen optages i 200 ml vand og 20 ml 30%s natriumhydroxyd. Efter filtrering ekstraheres den filtreredes opløsning med di-klormetan og den vandige fase neutraliseres derpå med fortyndet saltsyre. Det faste bundfald opsamles ved filtrering og krystalliseres derpå fra diklormetan. Udbytte 3,56 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 201-202°C.
Eksempel 18 2-(3-Ætoxyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokinolin 2,07 g 2-(3-hydroxyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokino-lin sættes til 0,63 g 85%s kaliumhydroxyd i 25 ml ætanol. Til denne blanding sættes ved 0-5°C 1,56 ml diætyl-sulfat i 5 ml ætanol. Blandingen holdes i 16 timer ved stuetemperatur og koges derpå under tilbagesvaling i 30 minutter. Efter afkøling inddampes opløsningen til tørhed og remanensen vaskes fuldstændigt med vand. Krystallisation af det faste stof fra ætanol giver 62 g af den i overskriften angivne forbindelse der smelter ved 102-103°C.
Eksempel 19 2-(3-Allyloxyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokinolin
Ved at gå frem i overensstemmelse med eksempel 18 og ved at anvende allylbromid i stedet for diætyl-sulfat vindes den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 83-85°C.
Eksempel 20 2-(4-Metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]-isokinolin Til en 1-liters autoklav sættes 7,1 g 2-(4-meto-xyfenyl)-imidazo[2,1-a]-isokinolin, 210 ml ætanol, 150 ml eddikesyre og 0,55 g 10%s palladium på trækul. Efter udskylning og fyldning af autoklaven med hydrogen hydrogeneres blandingen ved 90°C og 10 atmosfære i 3 timer. Efter absorption af 1,5 atmosfære hydrogengas afkøles autoklaven og udluftes og der sættes 200 ml CHC13 til reaktionsblandingen. Katalysatoren filtreres fra og opløsningen inddampes til tørhed hvorved der vindes en fast remanens som suspenderes i 10%s ammoniumhydroxyd og derpå ekstraheres med diklormetan. Efter tørring over Na2SO^ afdampes det organiske opløsningsmiddel og remanensen krystalliseres fra ætanol hvorved der vindes 4,55 g af den i overskriften angivne forbindelse med smeltepunkt 179-181°C.
Eksempel 21-25
Ved hydrogenering i overensstemmelse med eksempel 23 af de tilsvarende imidazo[2,1-a]-isokinoliner vindes følgende 5,6-dihydroforbindelser:
21) 2-(p-tolyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]-iso-kinolin, smp. 143-145°C
22) 2-(2-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]-isokinolin, smp. 158-161°C
23) 2-(3-metoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]-isokinolin, smp. 92-94°C
24) 2-(2,5-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydroimidazo-[2,1-a]-isokinolin, smp. 126-128°C
25) 3-metyl-2-fenyl-5,6-dihydroimidazo[2,1-a]-isokinolin, smp. 163-164°C.
Claims (1)
- Imidazoisokinolinderivat til anvendelse som anti-reproduktionsmiddel, kendetegnet ved at det har den almene formelhvor A er en gruppe -CH=CH- eller -CE^-CI^-r R er en alkylgruppe med 1-5 kulstofatomer, en alkoxygruppe med 1-5 kulstofatomer, en allyloxygruppe, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en hydroxygruppe eller en nitrogruppe, og R1 er et hydrogenatom eller et kloratom, eller udgøres af et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB50855/74A GB1484615A (en) | 1974-11-23 | 1974-11-23 | Tricyclic n-containing derivatives |
| GB5085574 | 1974-11-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK522175A DK522175A (da) | 1976-05-24 |
| DK152756B true DK152756B (da) | 1988-05-09 |
| DK152756C DK152756C (da) | 1988-09-26 |
Family
ID=10457662
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK522275A DK522275A (da) | 1974-11-23 | 1975-11-20 | Fremgangsmade til fremstilling af tricykliske n-holdige derivater med antireproduktiv virkning |
| DK522175A DK152756C (da) | 1974-11-23 | 1975-11-20 | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK522275A DK522275A (da) | 1974-11-23 | 1975-11-20 | Fremgangsmade til fremstilling af tricykliske n-holdige derivater med antireproduktiv virkning |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4075342A (da) |
| JP (1) | JPS5516513B2 (da) |
| AR (2) | AR209459A1 (da) |
| AT (2) | AT346332B (da) |
| BE (1) | BE835836A (da) |
| CA (2) | CA1068273A (da) |
| CH (2) | CH614208A5 (da) |
| DD (2) | DD122818A5 (da) |
| DE (1) | DE2551868C2 (da) |
| DK (2) | DK522275A (da) |
| ES (2) | ES442864A1 (da) |
| FI (2) | FI58919C (da) |
| FR (1) | FR2291747A1 (da) |
| GB (1) | GB1484615A (da) |
| GR (2) | GR58292B (da) |
| IE (1) | IE43567B1 (da) |
| IL (1) | IL48389A (da) |
| IN (2) | IN142014B (da) |
| LU (2) | LU73850A1 (da) |
| NL (1) | NL165741C (da) |
| NO (2) | NO143577C (da) |
| SE (2) | SE421619B (da) |
| SU (3) | SU578883A3 (da) |
| YU (1) | YU37328B (da) |
| ZA (1) | ZA756792B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075343A (en) * | 1976-09-13 | 1978-02-21 | Pfizer Inc. | Anti-allergenic 5-alkoxyimidazo[1,2-A]quinoline-2-carboxylic acids and derivatives thereof |
| US4313950A (en) * | 1978-10-30 | 1982-02-02 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Antireproductive tricyclic ortho-fused nitrogen containing compounds |
| GR70248B (da) * | 1978-10-30 | 1982-09-01 | Lepetit Spa | |
| EP0012866B1 (en) * | 1978-12-21 | 1983-01-19 | Gruppo Lepetit S.P.A. | New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, processes for preparing them, compounds for use as antiinflammatory and antimicrobial agents and compositions for that use containing them |
| US4644002A (en) * | 1979-02-09 | 1987-02-17 | Roussel Uclaf | Imidazo[2,1-C]quinolines, useful as antiallergic agents |
| IT1150955B (it) * | 1980-06-06 | 1986-12-17 | Lepetit Spa | Derivati 3h-naft(1.2-d)-imidazolici il procedimento per la loro preparazione, il loro uso come agenti antiinfiammatori e le composizioni farmaceutiche che li contengono |
| DE3314843A1 (de) * | 1983-04-23 | 1984-10-25 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | 1-amidino-2,3,3a,8-tetrahydro-1h-pyrazolo (5,1-a)isoindol, verfahren zu dessen herstellung, diese verbindung enthaltende zubereitungen und zwischenprodukte |
| GB8415540D0 (en) * | 1984-06-18 | 1984-07-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Imidazoisoquinoline compounds |
| EP0607076A1 (fr) * | 1993-01-15 | 1994-07-20 | Synthelabo | Dérivés de 9h-imidazo 1,2-a benzimidazole-3-acétamide à activité GABA |
| WO1996025411A1 (en) * | 1995-02-15 | 1996-08-22 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5948912A (en) * | 1995-02-15 | 1999-09-07 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| IL158491A0 (en) * | 2001-04-19 | 2004-05-12 | Eisai Co Ltd | 2-iminopyrrolidine derivatives |
| JPWO2002098863A1 (ja) * | 2001-06-05 | 2004-09-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | 縮合イミダゾール誘導体 |
| KR20050104376A (ko) * | 2003-02-19 | 2005-11-02 | 에자이 가부시키가이샤 | 고리형상 벤즈아미딘 유도체의 제조방법 |
| AU2005287170B2 (en) * | 2004-09-17 | 2012-03-29 | Exelixis, Inc | Pyrazole kinase modulators and methods of use |
| EP3426636B1 (en) * | 2016-03-07 | 2021-12-29 | Northwestern University | Specific 2-(4-(phenoxy)-1h-pyrazol-3-yl)phenol derivatives as inhibitors of c-myc/dna binding activity for treating cancer |
| US11142504B2 (en) | 2016-03-07 | 2021-10-12 | Northwestern University | Substituted heterocycles as c-MYC targeting agents |
| WO2020257261A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Northwestern University | SUBSTITUTED HETEROCYCLES AS c-MYC TARGETING AGENTS |
| CN110294758B (zh) * | 2019-07-06 | 2021-10-22 | 湘潭大学 | 2-取代5，6-二氢吡唑并[5，1-α]异喹啉、衍生物及其合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1244501A (en) * | 1968-03-09 | 1971-09-02 | Aspro Nicholas Ltd | Heterocyclic amines |
| GB1347493A (en) * | 1971-02-11 | 1974-02-27 | Aspro Nicholas Ltd | Benzazine derivatives |
-
1974
- 1974-11-23 GB GB50855/74A patent/GB1484615A/en not_active Expired
-
1975
- 1975-10-27 IN IN2064/CAL/75A patent/IN142014B/en unknown
- 1975-10-27 IN IN2063/CAL/1975A patent/IN141710B/en unknown
- 1975-10-28 ZA ZA00756792A patent/ZA756792B/xx unknown
- 1975-10-30 GR GR49241A patent/GR58292B/el unknown
- 1975-10-30 GR GR49242A patent/GR58293B/el unknown
- 1975-10-31 FI FI753046A patent/FI58919C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 FI FI753045A patent/FI58918C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-10-31 IL IL48389A patent/IL48389A/xx unknown
- 1975-11-03 NL NL7512848.A patent/NL165741C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-06 US US05/629,339 patent/US4075342A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-17 NO NO753853A patent/NO143577C/no unknown
- 1975-11-17 NO NO753854A patent/NO143578C/no unknown
- 1975-11-18 YU YU2927/75A patent/YU37328B/xx unknown
- 1975-11-19 DE DE2551868A patent/DE2551868C2/de not_active Expired
- 1975-11-20 DK DK522275A patent/DK522275A/da not_active Application Discontinuation
- 1975-11-20 AT AT884675A patent/AT346332B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-11-20 AT AT884575A patent/AT344176B/de active
- 1975-11-20 DK DK522175A patent/DK152756C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 LU LU73850A patent/LU73850A1/xx unknown
- 1975-11-21 CH CH1514475A patent/CH614208A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 DD DD189609A patent/DD122818A5/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513137A patent/SE421619B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 CA CA240,175A patent/CA1068273A/en not_active Expired
- 1975-11-21 SU SU7502191056A patent/SU578883A3/ru active
- 1975-11-21 SU SU7502191054A patent/SU569290A3/ru active
- 1975-11-21 LU LU73849A patent/LU73849A1/xx unknown
- 1975-11-21 AR AR261306A patent/AR209459A1/es active
- 1975-11-21 ES ES442864A patent/ES442864A1/es not_active Expired
- 1975-11-21 FR FR7535716A patent/FR2291747A1/fr active Granted
- 1975-11-21 AR AR261307A patent/AR210476A1/es active
- 1975-11-21 BE BE162093A patent/BE835836A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 IE IE2541/75A patent/IE43567B1/en unknown
- 1975-11-21 CA CA240,176A patent/CA1068274A/en not_active Expired
- 1975-11-21 CH CH1514575A patent/CH614444A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-21 JP JP14010775A patent/JPS5516513B2/ja not_active Expired
- 1975-11-21 DD DD189610A patent/DD122819A5/xx unknown
- 1975-11-21 SE SE7513138A patent/SE421620B/xx unknown
- 1975-11-21 ES ES442863A patent/ES442863A1/es not_active Expired
-
1976
- 1976-08-30 SU SU762391456A patent/SU582764A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| SU1384199A3 (ru) | Способ получени производных 1-гетероарил-4-(2,5-пирролидиндион-1-ил-алкил)пиперазина | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| EP0040639B1 (en) | Isoxazole derivatives | |
| CS390691A3 (en) | Olefinic 1h-imidazo-(4,5-c)quinolin-4-amines | |
| IE840826L (en) | Furo-pyridines | |
| DE2230592A1 (de) | Heterocyclische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| NO151322B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2(5-metyl-4-imidazolyl-metyltio)etylamino-(no2-heterocyklisk gruppe) forbindelser | |
| US3579524A (en) | 2-aminoalkyl derivatives of phthalimidines | |
| CH645371A5 (de) | Isochromane, isothiochromane, 2-benzoxepine und 2-benzothiepine. | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US3989709A (en) | Fused ring benzimidazole derivatives | |
| NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
| JPS6350353B2 (da) | ||
| GB1576077A (en) | 4,5-dihydro-4-oxophyrrolo(1,2-)-quinoxaline-2-carboxylic acids and derivatives | |
| US4127574A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfonyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| DE2424671C3 (de) | 5,6-Dihydro-s-triazolo [5,1-a]isochinolinderivat e und Verfahren zu deren Herstellung | |
| US4124587A (en) | 4-Hydroxy-3-sulfinyl-quinolin-2(1H)-ones | |
| US3043842A (en) | Substituted acridans | |
| EP0427526B1 (en) | Pyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| DK152674B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-metyltiometyl-4-oxo-quinolonderivater | |
| CS208115B2 (en) | Method of making the imidazolylethoxyderivatives of the pyrazolo 3,4-b-pyridin-5-methanols | |
| US5071849A (en) | Dihydropyrimidothiazine derivatives | |
| DD146823A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopropanolderivaten des 6-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1 h-1-benzazepin-2-ons |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |