CS201027B2 - Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis - Google Patents
Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis Download PDFInfo
- Publication number
- CS201027B2 CS201027B2 CS734994A CS499473A CS201027B2 CS 201027 B2 CS201027 B2 CS 201027B2 CS 734994 A CS734994 A CS 734994A CS 499473 A CS499473 A CS 499473A CS 201027 B2 CS201027 B2 CS 201027B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- alpha
- acid
- omega
- esters
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- -1 dimethylisopropylsilyloxy Chemical group 0.000 claims abstract description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 59
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 33
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 26
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 11
- YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)Cl YCXVDEMHEKQQCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 31
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical class O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 5
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 4
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 4
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 2
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 2
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N Propene Chemical compound CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000005578 Rivina humilis Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 2
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YXVFYQXJAXKLAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical group [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002965 anti-thrombogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002815 homogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 239000000864 hyperglycemic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003529 luteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IFMRCDUHXWRGLW-UHFFFAOYSA-N methoxysulfinyl methyl sulfite Chemical compound S(=O)(OC)OS(=O)OC IFMRCDUHXWRGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- CRNIHJHMEQZAAS-UHFFFAOYSA-N tert-amyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)Cl CRNIHJHMEQZAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
- C07F9/4059—Compounds containing the structure (RY)2P(=X)-(CH2)n-C(=O)-(CH2)m-Ar, (X, Y = O, S, Se; n>=1, m>=0)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B63—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; RELATED EQUIPMENT
- B63B—SHIPS OR OTHER WATERBORNE VESSELS; EQUIPMENT FOR SHIPPING
- B63B2211/00—Applications
- B63B2211/02—Oceanography
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Description
Vynález зе týká způsobu výroby nových 15-substituovaných omega-pentanorprostaglandinů.The invention relates to a process for the preparation of novel 15-substituted omega-pentanorprostaglandins.
Prostaglandiny jsou C-20 nenasycené mastné kyseliny vykazující různé fyziologické účinky, které jsou v rozsáhlé míře popsány v literatuře.Prostaglandins are C-20 unsaturated fatty acids having various physiological effects, which are extensively described in the literature.
V současné době je známo, že popsané fyziologické účinky se in vivo dosahují pouze krátkou dobu po podání prostaglandinu. Podle získaných údajů je důvodem tohoto rychlého poklesu účinnosti skutečnost, že přírodní prostaglandiny jsou rychle a účinné metabolicky deaktivovány beta-oxidací postranního řetězce karboxylové kyseliny a oxidací 15alfa-hydroxylové skupiny [viz Anggard a spol., Acta Physiol. Scand., 81. 396 (1971) a zde uvedené citace]. Bylo zjiSténo, že zavedení 15-alkylové skupiny do prostaglandinů má za následek zvýSení doby účinku, pravděpodobné v důsledku zabránění oxidace hydroxylové skupiny na uhlíkovém atomu v poloze 15 [viz Yankee a Bundy, J. Am. Chem. Soc. 94. 3651 (1972), a Kirton a Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)].It is currently known that the described physiological effects are achieved in vivo only shortly after the administration of prostaglandin. According to the data obtained, the reason for this rapid decrease in efficacy is that natural prostaglandins are rapidly and efficiently metabolically inactivated by beta-oxidation of the carboxylic acid side chain and oxidation of the 15α-hydroxyl group [see Anggard et al., Acta Physiol. Scand., 81, 396 (1971) and references cited herein]. Introduction of the 15-alkyl group into prostaglandins has been found to result in an increase in the duration of action likely to prevent oxidation of the hydroxyl group on the carbon atom at the 15-position [see Yankee and Bundy, J. Am. Chem. Soc. 94, 3651 (1972), and Kirton and Forbes, Prostaglandins, 1, 319 (1972)].
Je pochopitelně žádoucí připravit analogy prostaglandinů, jejichž fyziologické účinky by byly ekvivalentní přírodním sloučeninám, jejichž selektivita účinnosti a doba působení by však byly vyéěí. Je možno očekávat, že zvýšením selektivity účinnosti se zmírní těžké vedlejší účinky, zejména vedlejší účinky na gastrointestinální trakt, Často pozorované po systemické aplikaci přírodních prostaglandinů (viz Lancet, 536, 1971).Obviously, it is desirable to prepare prostaglandin analogues whose physiological effects would be equivalent to natural compounds, but whose selectivity and duration of action would be greater. Increasing the selectivity of activity can be expected to alleviate severe side effects, especially gastrointestinal side effects, often observed after systemic administration of natural prostaglandins (see Lancet, 536, 1971).
Shora uvedené požadavky a potřeby splňují nové prostraglandinové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu.The above-mentioned requirements and needs meet the novel prostraglandin derivatives produced by the process of the invention.
V souhlase s tím je předmětem vynálezu způsob výroby 15-substituovaných derivátůAccordingly, the present invention provides a process for the preparation of 15-substituted derivatives
201027 2 omega-pentanorprostaglandinů, obecného vzorce I201027 2 omega-pentanorprostaglandins of formula I
ve kterémin which
Ar znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylovou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamená-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě monosubstituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu O nebo 1, R představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu aAr is alpha-furyl or beta-furyl, alpha-thienyl or beta-thienyl, alpha-naphthyl or beta-naphthyl, 3,4-dimethoxyphenyl or phenyl optionally monosubstituted by phenyl, methyl or methoxy, n is an integer from 0 to 5, wherein when Ar is a phenyl group, optionally monosubstituted as described above, or a naphthyl group, n is 0 or 1, R is a hydrogen atom or a methyl group, W is a single bond or cis- double bond a
M znamená oxoskupinu, seskupení vzorceM is oxo, a group of the formula
H nebo ''OH 4H jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C^, a C^, θ jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I hydrolýzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na 9alfa11 alfa- nebo/a 15alfa-alkanoyl-,-formyli či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.H or OH 4 H of their C 2 -C 6 alkanoyl esters, of the formyl or benzoyl esters of any of the free hydroxyl groups in the C 4 position, and of the C 6-10 pharmaceutically acceptable salts thereof; or the 11,15-tetrahydropyranyl ether of the compound of formula (I) is hydrolyzed by treatment with an acid, whereupon the optionally obtained product is converted by treatment with an acylating agent to the .alpha.alpha.alpha.alpha. groups, and the resulting free acid compounds are optionally converted by treatment with a base into pharmaceutically acceptable salts.
Vynález rovněž zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IAThe invention also includes a process for the preparation of compounds of formula IA
(IA) ve kterém(IA) in which
Ar, n, R, W a Z mají shora uvedený význam, jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze C1V a C^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IB hydrolyzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na 9alfa-, 11 alfa- nebe/a 15»lfe-alkanoyl-,-formyl- či -benzoylester na kterékoli z výše zmíněných volných hydroxylových skupin, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.Ar, n, R, W and Z are as defined above, their C 2 -C 6 alkanoyl esters, the formyl or benzoyl esters at any of the free hydroxyl groups at the C 1 V and C 1 position, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized by by hydrolyzing the 11- or 11,15-tetrahydropyranyl ether of the compound of the above formula (IB) with an acid, whereupon the product obtained, if any, is converted by treatment with an acylating agent to the .alpha., .alpha. formyl or benzoyl ester to any of the above-mentioned free hydroxyl groups, and the resulting free acid compounds are optionally converted by treatment with a base into pharmaceutically acceptable salts.
Dále vynález zahrnuje způsob výroby sloučenin obecného vzorce IBThe invention further provides a process for the preparation of compounds of formula IB
R (IB) ve kterémR (IB) wherein
Ar, n, R, W a Z mají shora uvedený význam, jejich alkanoylesterů se 2 až 6 atomy uhlíku v alkanoylové části, formylesterů nebo benzoylesterů na kterékoli volné hydroxylové skupině v poloze Cp a C^, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se 11- nebo 11,15-tetrahydropyranylether sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce IB hydrolýzuje reakcí s kyselinou, načež se popřípadě získaný produkt převede působením acylačního činidla na alkanoyl-, -formy1- nebo -benzoylester na kterékoli z volných hydroxylových skupin v poloze 11 a 15, a výsledné sloučeniny ve formě volné kyseliny se popřípadě převedou reakcí s bází na farmaceuticky upotřebitelné soli.Ar, n, R, W and Z are as defined above, their C 2 -C 6 alkanoyl esters, the formyl or benzoyl esters at any of the free hydroxyl groups in the Cp and C 6 positions, and their pharmaceutically acceptable salts, characterized in that The process of claim 11, wherein the 11- or 11,15-tetrahydropyranyl ether of the compound of formula (IB) is hydrolyzed by treatment with an acid, whereupon any product obtained is converted to any of the free hydroxyl groups at the 11 position by acylating the alkanoyl-, formyl or benzoyl ester. and 15, and the resulting free acid compounds are optionally converted by treatment with a base into pharmaceutically acceptable salts.
Výhodnými novými sloučeninami, které je možno připravit způsobem podle vynálezu, jsouPreferred novel compounds which can be prepared by the process of the invention are
16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,16-phenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-fenyl-omega-tetranorpro staglandin ^alfa»16-phenyl-omega-tetranorpro staglandin ^ alfa »
16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin Ep16-phenyl-omega-tetranorprostaglandin Ep
16-p-methoxyfenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,16-p-methoxyphenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-p-bifenyl-omega-tetranorprostaglandin E2,16-p-biphenyl-omega-tetranorprostaglandin E 2 ,
I6alfa-naftyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,I6alpha-naphthyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16beta-naftyl-omega-tetranorprostaglandin Eg, i 6-o-methylfenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,16beta-naphthyl-omega-tetranorprostaglandin Eg, and 6-o-methylphenyl-omega-tetranorprostaglandin Eg,
16-p-methylfenyl-omega-1etranorprostaglandin E2,16-p-methylphenyl-omega-1-tetranorprostaglandin E 2 ,
13.14- dihydro-15-fenyl-omega-pentanorprostaglandin E2,13.14-dihydro-15-phenyl-omega-pentanorprostaglandin E 2 ,
16-fenyl-13,14-dihydro-15-methyl-omega-tetranorprostaglandin E^,16-phenyl-13,14-dihydro-15-methyl-omega-tetranorprostaglandin E4,
16-p-bifenyl-omega-tetranorprostaglandin F 2alfa’16-p-Biphenyl-omega-tetranorprostaglandin F 2 alpha '
16-o-methylfenyl-omega-tetranorprostaglandin F 2a^fa>16-O-methyl-phenyl-.omega.-tetranor prostaglandin F 2a and F ^>
16alfa-naftyl-omega-tetranorprostaglandin F 2a^fa>16a-naphthyl-.omega.-tetranor prostaglandin F 2a and F ^>
16beta-nafty1-omega-tetranorprostaglandin F 2alfa 16beta-naphthyl-omega-tetranorprostaglandin F 2al f a
13.14- dihydro-16-fenyl-omega-tetranorprostaglandin E2,13.14-dihydro-16-phenyl-omega-tetranorprostaglandin E 2 ,
16-feny1-omega-tetranor-13,14-dihydroprostaglandin E1,16-phenyl-omega-tetranor-13,14-dihydroprostaglandin E 1 ,
16alfa-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E2, lóbeta-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E2, 17alfa-thienyl-omega-trinorprostaglandin E2, 17alfa-fůry1-omega-trinorprostaglandin E2,16alpha-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E 2 , 17beta-thienyl-omega-tetranorprostaglandin E 2 , 17alpha-thienyl-omega-trinorprostaglandin E 2 , 17alpha-thienyl-omega-trinorprostaglandin E 2 ,
17alfa-fury1-omega-trinorprostaglandin F 2a^fa>17a-fury1-omega-trinorprostaglandin F 2a and F ^>
17alfa-thienyl-omega-trinorpro staglandin E2,17alpha-thienyl-omega-trinorro-staglandin E 2 ,
17beta-furyl-omega-trinorprostaglandin E2,17beta-furyl-omega-trinorprostaglandin E 2 ,
17beta-furyl-omega-trinorprostaglandin F 2aifa>17β-furyl-omega-trinorprostaglandin F 2a if a >
17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin F 2a^fa> 17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin E2 a C^-epimery těchto sloučenin, jako 15-epi-16-fenyl-13,14-dihydro-omega-tetranorprostaglandin e2.17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin F 2a- f and 17beta-thienyl-omega-trinorprostaglandin E 2 and C 1 -epimers of these compounds, such as 15-epi-16-phenyl-13,14-dihydro-omega-tetranorprostaglandin e 2 .
Používaným výrazem prostaglandin serie 0, například prostaglandin Εθ, se v tomto textu označují prostaglandiny s nasycenými dvojnými vazbami v polohách 5,6 a 13, 14, tzn., že prostaglandinem Εθ je 5, 6, 13, 14-tetrahydroprostaglandin Eg. Dále pak se sérií 0, sérií 1 a sérií 2 v tomto textu označuje stupeň nenasycenosti postranních řetězců, takže například prostaglandiny Eg, Ag a F2a^fa jsou prostaglandiny série 2, zatímco prostaglandiny Ep Flalfa Q jsou prostaglandiny série 1. Používaným výrazem nižší alkylová skupina se míní alkylové skupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku.The term prostaglandin serie 0, for example prostaglandin θθ, is used herein to refer to prostaglandins with saturated double bonds at positions 5,6 and 13, 14, i.e., prostaglandin Εθ is 5, 6, 13, 14-tetrahydroprostaglandin Eg. Furthermore, with series 0, series 1, and series 2, the degree of side chain unsaturation is denoted herein, such that for example, the prostaglandins Eg, Ag, and F 2a ^ fa are the series 2 prostaglandins, while the Ep F lalfa Q prostaglandins are the series 1 prostaglandins. alkyl is to be understood as meaning alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
Tetrahydropyranylethery používané při práci způsobem podle vynálezu jako výchozí látky jsou rovněž novými sloučeninami odpovídajícími obecnému vzorci II (II)Tetrahydropyranyl ethers used as starting materials in the process of the invention are also novel compounds corresponding to formula II (II)
ve kterémin which
W, Z, M, R, Ar a n mají význam jako v obecném vzorci I a THP představuje 2-tetaahydropyranylovou skupinu.W, Z, M, R, Ar and n are as defined in formula (I) and THP represents a 2-thetaahydropyranyl group.
Tetrahydropyranylethery používané jako výchozí látky pro přípravu nových prostaglandinů shora uvedeného obecného vzorce IA odpovídej obecnému vzorci IIATetrahydropyranyl ethers used as starting materials for the preparation of the new prostaglandins of the above general formula IA correspond to the general formula IIA
THPOTHPO
(IA) ve kterém 1 (IA) in which 1
W, Z, THP, R, Ar a n mají shora uvedený význam.W, Z, THP, R, Ar and n are as defined above.
Tetrahydropyranylethery používané jako výchozí látky pro . přípravu nových prostaglandinů shora uvedeného obecného vzorce IB odpoovdaj obecnému vzorci IIB 'Tetrahydropyranyl ethers used as starting materials for. the preparation of the new prostaglandins of the above general formula IB corresponds to the general formula IIB '
THPOTHPO
ÓTHPÓTHP
COOH (CH2)n“'Ar (IIB) ve kterémCOOH ( CH 2) n - ' Ar (IIB) in which
W, Z, THP, R, Ar a n mají shora uvedený význam.W, Z, THP, R, Ar and n are as defined above.
Nové výchozí tetralyrdropyranylderiváty je možno připravit z nových intermediárních laktonů a hemiacetalů'podle postupů popsených v níže uvedených reakčních schématech.The novel starting tetralydropyranyl derivatives can be prepared from novel intermediate lactones and hemiacetals according to the procedures described in the reaction schemes below.
Tyto nové m^e^i-pirodul^ty odpovVdaCí obecnému vzorci IIIThese novel compounds correspond to the general formula (III)
(III) ve kterém Z, Ar c n 'mají shora uvedený význam, obecnému vzorci IV(III) wherein Z, Ar and n 'are as defined above, of formula IV
(IV) ve kterém(IV) wherein
Z, Ar a n mají shora uvedený význam, znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, představuje atom vodíku nebo p-bifenylkarbonylovou skupinu a představuje skupinu =0 neboZ, Ar and n are as defined above, represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, represents a hydrogen atom or a p-biphenylcarbonyl group and represents = O or
a obecnému vzorci Vand formula V
THPCÍTHPCÍ
(V) ve kterém(V) in which
Z, Ar, Ran mají shora uvedený významZ, Ar, Ran are as defined above
OHOH
Shora uvedené vzorce hemiacetalů nepooPsují žádnou stereochemii týkaaící se laktolového atomu uhlíku.The above hemiacetal formulas do not describe any stereochemistry regarding the lactol carbon atom.
Různé reakční stupně přípravy shora zmíněných meeiproduktů, jakož i vlastní reakci podle vynálezu obecně ilustrují následnici reakční schéma. Příprava výchozích tetrahydropyranfletherů je popsána v popisu vynálezu k čs. patentu č. 201 029.The various reaction steps for the preparation of the above-mentioned intermediates as well as the actual reaction according to the invention generally illustrate the following reaction scheme. The preparation of the starting tetrahydropyran ether ethers is described in the description of the invention to U.S. Pat. No. 201,029.
Schéma AScheme A
Аг-(СН2)п—СООСНзАг- (СН 2 ) п —СООСНз
O 0 O 0
Ar-(CH2)n—C-CH2—Р(ОСНз)2 (1) (2)Ar- (CH2) n — C-CH2 — Р (ОСНз) 2 (1) (2)
(5) (14) (1) ( 1 )
Ve shora uvedeném schématu A spočívá první reakční stupeň (1)—«(2) v kondenzaci příslušného esteru s dialkyl-methylfosfonátem za vzniku oxofosfonátu vzorce (2). Obvykle se kondenzuje žádaný meehhlester s dimetýl-methylfosfonátem. Výsledný oxofosfonát (2) je novým činidlem, jehož příprava je detailněji popsána v popisu vynálezu k čs. patentu č. 201 028.In Scheme A above, the first reaction step (1) - (2) consists in condensing the corresponding ester with a dialkyl methylphosphonate to form an oxophosphonate of formula (2). Usually, the desired mesyl ester is condensed with dimethyl methyl phosphonate. The resulting oxophosphonate (2) is a novel reagent, the preparation of which is described in more detail in the description of the invention to U.S. Pat. No. 201,028.
V souhlase s reakčním stupněm (2)—»(3) se oxofosfonát (2) nechá reagovat se známým aldehydem H [ Corey a spol., J. Org. Chem., 37. 3043 (1972)), čímž se po chromaatgrrasi nebo krystalizaci získá enon (3).In accordance with reaction step (2) - (3), the oxophosphonate (2) is reacted with the known aldehyde H [Corey et al., J. Org. Chem., 37, 3043 (1972)) to yield enone (3) after chromaatgrrasion or crystallization.
Enon (3) je možno převést na směs terciárních alkoholů (13) a (14) reakcí s přísuušným alkyllitheem nebo Grignardovým činidlem, a isomerní alkoholy (13) a (14) je možno odddlit sloupcovou ctrlmaatlraasí ' nebo vysokotlakou kapalinovou ctromaatlrafSÍ, Enon (3) je možno redukovat borohydridem zinečnaým na směs alkoholů (4) a (5), kterou lze rozddlit shora uvedeným postupem. K provedení redukce 1-2 je zvlášť výhodným činidlem lithUum-trettlιllooohldrid. Jako rozpouštědlo se při této reakci obvykle používá ether, jako tetrahydrofuran nebo 1,2-dtme0hltytanan, i když k zajištění specifičnosti redukce je nlkdy výhodný Daaší transformace sloučeniny (4) jsou uvedeny ve schématu B.The enon (3) can be converted to a mixture of tertiary alcohols (13) and (14) by reaction with the appropriate alkyl lithium or Grignard reagent, and the isomeric alcohols (13) and (14) can be separated by column chromatography or high pressure liquid ctromaatlrafsi, Enon (3). ) can be reduced by zinc borohydride to a mixture of alcohols (4) and (5) which can be separated by the above process. For the reduction of 1-2, a particularly preferred reagent is lithium triethyl-10-olide. An ether such as tetrahydrofuran or 1,2-dimethylenethane is usually used as the solvent in this reaction, although other transformations of compound (4) are sometimes preferred to provide the specificity of the reduction.
Schéma ВScheme В
ΤΗΡΟΤΗΡΟ
ОТНРОТНР
ОТНРОТНР
(10)(10)
(12) (11)(12)
Reakční stupeň (4)—*(6) představuje bázicky katalyzovanou reakci, při níž se odštěpí chránící p-bifenylkarbonylová skupina. Tato reakce se nejúkelněji -provádí za použžtí uhličitanu draselného v methanolu nebo ve směsi methanolu a tetralydrofuranu. Reakční stupen (6)—»(7) popisuje chránění dvou volných hydroxylových skupin clhránicí skupinou nestálou . v kyselém prostředí. V daném případě je v zásadě možno použžt kteroukoli vhodnou chránící skupinu nestálou za kyselých podmínek, nejobvykleji se vSak používá 2-tetaalydlropyranylová skupina označená ve schématu symbolem THP, která se do molekuly zavádí působením dihydropyranu a kyselého katalyzátoru v bezvodém prostředí. Kazalyzátorem je obvykle p-toluensulfonová kyselina.Reaction step (4) - * (6) represents a base-catalyzed reaction in which the protecting p-biphenylcarbonyl group is cleaved off. This reaction is most conveniently carried out using potassium carbonate in methanol or in a mixture of methanol and tetralydrofuran. Reaction step (6) - (7) describes the protection of two free hydroxyl groups with a labile protecting group. in an acidic environment. In principle, any suitable acid-labile protecting group may be used, but most commonly the 2-thetaalyldlopyranyl group indicated by THP in the scheme is introduced into the molecule by treatment with dihydropyran and an acid catalyst in an anhydrous medium. The catalyst is usually p-toluenesulfonic acid.
Reakční stupeň - (7)—»(8) spočívá v redukci laktonu (7) na hemiaactal (8) za použžtí diisobutyallíliniuíhкdridu v inertním rozpouštědle. Výhodně se pracuje při nízké teplotě, obvykle při teplotě od -60 °C do -70 °C . Pokud nedochází k přeredukování, je možno použít i teplotu vyšší. to žádoucí, lze hemiaaetal (8) vyústit sloupcovou elhromítograaií.The reaction step of - (7) - (8) consists in the reduction of lactone (7) to hemiaactal (8) using diisobutyalliline hydride in an inert solvent. Preferably, the reaction is carried out at a low temperature, usually at a temperature of from -60 ° C to -70 ° C. If there is no re-reduction, a higher temperature can be used. if desired, hemiaaetal (8) can result in columnar elhromithography.
Realcónť. stupeň (8)—»(9) popisuje Wiitigovu kondenzaci, při níž se aemiacceal (8) nechá reagovat s (4-karboaydroxy-n-butyl)trifvkflffsnaniшlbгimddeí v dimeethy-sulfoxidu, - v příLoomnosti natřiuí-íethhksulfinylíethidu. Intej^m^(^i^i^:rní tetraakdropyranyketaer (9) je možno vykistit shora popsaným postupem.Realcon. step (8) - (9) describes a Wiitig condensation in which aemiacceal (8) is reacted with (4-carbohydroxy-n-butyl) trifluoromethylbenzimidium in dimethylsulfoxide, in the presence of sodium methoxysulfinyl ether. Alternatively, the tetraacropyranyketaer (9) may be purified as described above.
Konverze (9)—*(12) spočívá v kyselé hydrolýze tetaa^krdropyranylových skupin. K danému účelu je možno- pouuít libovolnou kyselinu, která v průběhu odštěpování chránící skupiny nepůsobí destrukci mooekuly, nejčastějá se vSak používá 65% vodná kyselina octová. Produkt je možno vyкistit shora popsaným způsobem.The conversion of (9) - (12) consists in the acid hydrolysis of the teta-acropyranyl groups. For this purpose, any acid may be used which, during the deprotection of the protecting group, does not cause the destruction of the molecule, but the most common is 65% aqueous acetic acid. The product can be purified as described above.
Reakční stupeň (9)—*(10) popisuje oxidaci sekundárního alkoholu (9) na keton (10). Tuto oxidaci je možno provádět libovolrým oxidačním činidlem nenapadajícím dvojné vazby, obvykle se vSak dává přednost Jonesovu činidlu. Produkt je možno vykistit shora popsaným způsobem·.Reaction step (9) - * (10) describes the oxidation of the secondary alcohol (9) to the ketone (10). This oxidation can be carried out with any non-double bonding oxidizing agent, but Jones reagent is usually preferred. The product can be purified as described above.
Reakkní stupeň (10)—*(11) se provádí stenem způsobem jako stupeň (9)—*(12). Produkt je možno vykistit shora popsaným postupem.The reaction step (10) - * (11) is carried out through the wall in the same manner as step (9) - * (12). The product can be purified as described above.
Jak ilustruje následující reakční schéma C, je možno sloučeninu (4) ve schématu B nahradit sloučeninami (5), (13) a (14), a získat tak prostagl snídá nové deriváty (12*) a (11 '), (16) - a (17), resp. (16*) a (17*).As illustrated in Reaction Scheme C below, Compound (4) in Scheme B can be replaced by Compounds (5), (13) and (14) to provide novel derivatives (12 *) and (11 '), (16). - and (17) respectively. (16 *) and (17 *).
Schéma СScheme С
(12'1(12'1
(16)(16)
(17) (16-)(16) (16-)
11
Schéma DScheme D
Předcházející schéma D ilustruje syntézu prekursorů 1 IjH-dihydro-l^-subst.-omega-pentanorprostaglandinů.The foregoing Scheme D illustrates the synthesis of the 11 H-dihydro-1 H -subst.-omega-pentanorprostaglandins precursors.
V reakčním stupni (3)——(19) nebo (19*) se enpn (3) redukuje na .tetraáydroderivát působením libovolného redukčního činidla typu komplexního áydridu kovu, jako je lihhUumaluminiumžhddid, natruumborohydrid, kaliuuborolhyirid, liáhumiboroáydrid a borotydrid zinečnatý. Zvlášť výhodným redukčním činidlem je natruimborolhfdrid. Produkty (19) a (19*) se od ' sebe odcdli sloupcovou chromaatgrraií nebo vysokotlakou kapalinovou dhOt^maitgraaií.In reaction step (3) - (19) or (19 *), the enpn (3) is reduced to the tetra-derivative by treatment with any complex metal hydride reducing agent such as lithium aluminum hydroxide, sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride and lithium borohydride. A particularly preferred reducing agent is sodium borohydride. The products (19) and (19 *) were separated from each other by column chromatography or high-pressure liquid chromatography.
Dále je možno sloučeniny (4) a (5) ze schématu A katalyticky hydrogenovat vodíkem na produkty (19), resp. (19*). Stupeň, v němž se provádí hydrogenace dvojné vazby, nehraje rozhodující úlohu a hydrogenace sloučeniny (6) nebo (7) ze schématu B rovněž vede k užitčným uaziproUuktůu pro přípravu 13,14-UiáydrgprgstaglшΊdinoeýcá analogů podle vyiélezu. Zmíněnou hydrogenaci je možno uskutečnit za pouužtí bu3 homoge^^ho katalyzátoru, jako tristrifenylfgsfinrhodiuuchlgridu, nebo heterogenního katalyzátoru, jako platiny, paladia nebo rhodia.Furthermore, compounds (4) and (5) of Scheme A can be catalytically hydrogenated with hydrogen to produce (19) and (2), respectively. (19 *). The double bond hydrogenation step is not critical, and the hydrogenation of compound (6) or (7) of Scheme B also leads to useful compounds for the preparation of 13,14-hydroxy-analogs of the present invention. Said hydrogenation may be carried out using either a homogeneous catalyst, such as tristriphenylphosphine-rhodium sulfide, or a heterogeneous catalyst, such as platinum, palladium or rhodium.
Obdobným způsobem je možno náhradou sloučenin (4) a (5) při shora popsané reakci sloučeninami (13) s (14) připravit prekursory pro přípravu 15“-niiší)alkyl-15-jubst-gOUfga-pfntanorprostaglandinů.In a similar manner, by replacing compounds (4) and (5) in the above reaction of compounds (13) with (14), precursors can be prepared for the preparation of 15'-lower alkyl-15-β-β-β-pentanorprostaglandins.
Konverze.sloučenin (19), (19*), (23*) a (20) na příslušné iinální prostaglandiny se provádí postupem popsaným ve schématu B s tím, že se sloučenina (4) nahradí sloučeninou (19), (19*), (20*) nebo (20), čímž se získá jí prostaglandinové deriváty série 1 Ij^-dihydro Eg a Fg, obsel-h^ící na uhlíku v poloze 15 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.Conversion of compounds (19), (19 *), (23 *), and (20) to the respective oral prostaglandins is carried out as described in Scheme B, substituting compound (4) for compound (19), (19 *) , (20 *) or (20) to obtain the prostaglandin derivatives of the series III, N-dihydro Eg and Fg containing a hydrogen atom or a lower alkyl group at the 15-carbon position.
Přípravu různých redukovaných prekursorů 1 l-subst^ncvs^ch omefra-efiaaiorrrgSaglandinů ilustruje následujcí reakční schéma E.The following Reaction Scheme E illustrates the preparation of various reduced precursors of 11-substrates of omega-transporteraaglandins.
Schéma E (19) (9)Scheme E (19) (9)
(23)Italy (23)
Reakční stupeň (19)-—“(22) se provádí stejně jako reakční stupeň (4)-—“(9) ve schématu B. Tetrahydropyranylether (22) je možno použít tak jako prekursor pro přípravu 13,14-dihydro-15-subst.oomega-pentanorprostaglandinu série 2, tak jako meeiprodukt· pro výrobu sloučeniny (23), která je prekursorem 13,14-dihydro-15-subst.-omega-pentanorprostaglandinů série · V*.Reaction step (19) - (22) is carried out in the same way as reaction step (4) - → (9) in Scheme B. Tetrahydropyranyl ether (22) can be used as a precursor for the preparation of 13,14-dihydro-15- Substituted oomega-pentanorprostaglandin series 2 as well as the intermediate for the preparation of compound (23), which is a precursor of 13,14-dihydro-15-subst.-omega-pentanorprostaglandin series V *.
Reakční stupeň (22)—“(23) se provádí katalytickou hydrogenací za pouužtí katalyzátoru popsaného pro hydrogenací (4)—“(19) ve schématu D. Meziprodukty typu sloučeniny (21) se připravují selektivní hydrogenací 5,6-cis-dvojné vazby při nízké · teplotě za pouuítí katalyzátorů, jako katalyzátorů popsaných pro reakce (4)—“(19) · a (17)—“(23). Zvláět výhodným katalyzátorem pro tuto hydrogenaci je paladiím na uhlí a zvláěl výhodnou reakční teplotou teplota -20 °C. Meezprodukt (21) není pouze prekursorem 1S-subst.-omega-ppnnanooprossaglandinů série 1 s použitím reakce (9)—»(1-) ve schématu B, ale rovněž sloučenin typu (23) s použitím postupu popsaného výše pro reakci (22)—“(23)·Reaction step (22) - (23) is carried out by catalytic hydrogenation using the catalyst described for hydrogenation (4) - "(19) in Scheme D. Intermediates of the type (21) are prepared by selective hydrogenation of 5,6-cis-double bond at low temperature using catalysts such as those described for reactions (4) - (19) and (17) - (23). A particularly preferred catalyst for this hydrogenation is palladium on carbon and a particularly preferred reaction temperature is -20 ° C. The intermediate (21) is not only a precursor of the 1S-subst.-omega-propano-nanooprossaglandins of series 1 using Reaction (9) - (1-) in Scheme B, but also compounds of type (23) using the procedure described above for reaction (22). - '(23) ·
Dále je možno 1--suSstižuované omerga-rrnannorroctaglándiny série E^ a získat přímo z odpo^ídaících prostaglínidinových analogů série 2, a to nejprve chráněním hydroxylové skupiny zavedením dimee^hliscrrcpylsilyOovéhc zbytku, selektivní hydrogenací cis-dvojné vazby a odstraněním chráiicí skupiny.Further, the 1-disrupted omergarannorroctaglandins of the E series and obtained directly from the corresponding prostaglinidine analogs of series 2, first by protecting the hydroxyl group by introducing a dimethylsilyl silicone residue, selective hydrogenation of the cis-double bond and removing the protecting group.
Zavádění chránící skupiny se obvykle provádí tak, že se na prost agl and i nový analog působí dimethyliscrrcpylchlcrsiaanem a treethylamjnem. ^drogena^ se uskutečňuje postupem popsaným výše pro reakci (9)—“(21) a odstranění chránící skupiny se provádí tak, že se výsledná chráněná sloučenina uvádí po dobu 10 minut nebo až do prakticky úplného ukončení reakce do styku se smmsí kyseliny octové·a vody v poměru 3:1.The introduction of the protecting group is usually carried out by treating the prostate and the novel analog with dimethyl isopropyl chloride and treethylamine. The reaction is carried out as described above for reaction (9) - (21) and deprotection is carried out by contacting the resulting protected compound with acetic acid mixture for 10 minutes or until the reaction is substantially complete. and water in a 3: 1 ratio.
CJj-eriarrh sloučenin ('21 ) (22) a (23) je možno používat jako pre^^ory 15-epiderivátů shora popsaných prost,^ΐΒηάίηί:^^ sloučenin a 15-(nižší)alky1-1f--žubst.-oaeg1-péntancrrrcst1glandinů hydpogrnov1nýct v poloze -,6 nebo/a 13,14. C15-eriaery těchto látek je možno připravit z příslušně suSstižuolanýct analogů sloučenin (9) a (19), jejichž syntéza se provádí podle schémat A a B.The C1-eriarrh of compounds (21) (22) and (23) can be used as the precursors of the 15-epiderivatives of the above-described compositions, the compounds and the 15- (lower) alkyl-1 -? The α-β-pentan-tert-aminoglandins are hydrobrominated at the -, 6 or / and 13,14 position. The C 15 -eromers of these compounds can be prepared from the correspondingly synthesized analogs of compounds (9) and (19), which are synthesized according to Schemes A and B.
13,14-ditydro-15-(niíší)alkyl-15-žUbst.oomrg1-pent1ncpprcstaglandiny je možno získat z příslušně substižuovaných prekursorů postupem podle schématu E. '13,14-Ditydro-15- (lower) alkyl-15-bromo-pentylpentaglandins can be obtained from appropriately substituted precursors according to Scheme E.
Pokud je při shon · popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět fické čištění, pouužvají se k tomuto účelu obecně s výhodou vhodné ctroaaaocg‘afické nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silik1grlž, výhodně pak silikon o velikosti částic 60 až 200 ok. Chroma1errp1ie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v etheru, ethyl^^ětu, benzenu, chloroformu, aee^tУ-enchtoridu, cyklotrx1nu a n-hexanu, · jak je dále popsáno v příkladech provedení.If it is desired or desirable in the above described processes to carry out a physical purification, generally suitable suitable carriers are used for this purpose, including neutral alumina and silicas, preferably silicone having a particle size of 60 to 200 mesh. The chromatography is expediently carried out in inert solvents such as ether, ethyl acetate, benzene, chloroform, ethyl tert-enchtoride, cyclotrin and n-hexane, as further described in the examples.
Četnými testy in vivo a in vitro bylo prokázáno, že nové analogy prrse1gl1ndϊnů, vyráběné způsobem podle vynálezu, vykazuuí fyziologické účinky srovnatelné s účinky přírodních rrcse1gl1ndínů. Tyto testy zahrnují mj. test účinku na izolovaný hladký sval s dělohy mo^ete, kyčelníku morčete a dělohy krysy, inhibici vyvolané · liρrlýih v izolovaných tukových buňkách krysy, ^hiSici hisaaminem vyvolaného bponchrsrasmu u mo^ete, účinek na krevní tlak psa, ^hiSici stresem vyvolané ulomce u krys, i^iSici rent1g1serrnea vyvolané sekrece kyseliny chlorovodíkové u krys a psů, a inhiSjici shlukování · krevn^h-ddesiček, vyvolaného ADP nebo kolagenem.Numerous in vivo and in vitro tests have shown that the novel analogs produced by the process of the present invention exhibit physiological effects comparable to those of the native recombinant gins. These tests include, but are not limited to, an assay for isolated smooth muscle with urine uterus, guinea pig uterus, and rat uterus, inhibition induced by isolated fat fat cells of the rat, and hisaamine-induced bponchrism in the urine, effect on dog blood pressure. Stress-induced breakage in rats, including anxiety-induced hydrochloric acid secretion in rats and dogs, and inhibiting ADP or collagen-induced blood clotting aggression.
Fyziologické odezvy pozorované při těchto testech jsou užitečné k stanovení použítrlnosti testovaných sloučenin pro·léčbu různých přirozených a patologických stavů. Mezi, · druhyThe physiological responses observed in these assays are useful to determine the utility of test compounds for the treatment of various natural and pathological conditions. Among, · species
L účinnost, které sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu vykaaižÍJ náležejí antihh’pertrnsivní účinnost, Srcnchtrdiat1ční účinnost, ^βούι^^ύ^· účinnost, aneithrombogenní účinnost antL-arytmické účinnost, stimulační účinnost na srdce, 1ntiulcrP1ční účinnost, účinnost ne hladké svalstvo (v důsledku které jsou popisované sloučeniny použitelné jako antifertilitní činidla, činidla k vyvolání porodu nebo potratu) ·a anniifrtiliiní účinnost mechanismem neovlivňujícím ·hladké svalstvo, například luteolytickýs mechanismem.The efficacy of the compounds produced by the process of the present invention includes antihipperative activity, ultrasound activity, antithrombogenic activity, anti-arrhythmic activity, cardiac stimulating activity, intrinsic activity, non-smooth muscle activity (due to which are described compounds useful as antifertility agents, agents for inducing labor or abortion) and anniiphrthilic activity by a mechanism not affecting the smooth muscle, for example a luteolytic mechanism.
Nové sloučeniny podle vynálezu vykazuuí ve srovnání s odpooíddjícími přírodními prostaglandiny vysoce selektivní účinnost a v četných případech delší dobu působení. Jako vynikajíií příklad terapeutické důležitosti iěihio analogů prosiaglandinů je možno uvést účinnost 13,14-dihydro-l6-frnyl-oseraatetranorprosiaglεndinu E?t který vykazuje značné vyšší hypotensi^í účinnost a delší dobu trvání účinku nei samotný prosiaglandin Eg. Současné je pak, v porovnání s prostaglandnnem Eg, výrazné potlačena stimulační účinnost na hladké svalsWo·.The novel compounds according to the invention show a highly selective activity and, in many cases, a longer duration of action compared to the corresponding natural prostaglandins. An excellent example of the therapeutic importance of these prosiaglandin analogs is the efficacy of 13,14-dihydro-16-frnyl-oseraatetranorprosiaglenedin E? t which exhibits greatly increased hypotension ^ i efficacy and longer duration of action alone nei prosiaglandin Eg. At the same time, the stimulatory efficacy on smooth svalsWo · is significantly suppressed compared to prostaglandnnem Eg.
Obdobné i další 13,14-dihydros16-AA-substižuoíané prostaglandiny Eg, 16-Ar-substižuOíané prostaglandink Εθ (trtrahydroprostaglandiny Eg) a l^-A^-subÍstiLui^c^^e^né prostaglandiny Eg podle vynálezu, a zvláště pak 16alfa-thienyl-osegaatrtransrersstaglandtn Eg a lůbeea-naftyl-osegaatttranorprostaglandtn Eg vykazuu! žádoucí hypooensivní účinnost. Kromě toho 15-Ar-sžestižuované prostaglandiny série E zvlášt účinné inhib^^jí sekreci žaludeční kyseliny (po orálním podání) a v důsledku toho jsou vhodné k léčbé peptických vředů nebo žaludeční hyperakciíity. Je třeba zdůůaznňt, ie 1--suestižuoíané·13>14-dihydro-omegaapernaano.prostaglandiny podle vynálezu jsou zvlášt užitečné vzhledem ke své vysoké selekt^vité. Tak například 16-AA-substituované smiga-tteranor-13,14-dihydroprostaglandiny E, vy^aznuí vysoce selektivní hypooensivní účinnost, zatímco 17-AArsubstituované ommga-trinor-13,1A-dihydroprostaglandiny Eg vykazuuí vysoce selektivní účinnost na hladké svalstvo. Dále pak 1--AA-substižuoíané omsga-ppgnanor-13,14-dihydroprostaglandiny Eg podle vynálezu vykazuuí vysoce selektivní eгonchoOdtatační účinnost.Similarly, other 13,14-dihydros 16-AA-substituted prostaglandins Eg, 16-Ar-prostaglandin εθ (trtrahydroprostaglandins Eg) and α-β-substituted prostaglandins Eg according to the invention, and in particular 16α-α-prostaglandins. thienyl-osegaatrtransrersstaglandtn Eg and lube-naphthyl-osegaatttranorprostaglandtn Eg have! the desired hypoensitive efficacy. In addition, the 15-Ar-prostaglandin E-series prostaglandins are particularly effective at inhibiting gastric acid secretion (after oral administration) and are consequently suitable for the treatment of peptic ulcers or gastric hyperactivity. It should zdůůaznňt IE 1 - suestižuoíané · 13> 14-dihydro-omegaapernaano.prostaglandiny invention are particularly useful due to their high selectivity ^ vite. For example, 16-AA-substituted smiga-tteranor-13,14-dihydroprostaglandins E exhibit highly selective hypooensive activity, while 17-AA-substituted ommataminotrior-13,1A-dihydroprostaglandins Eg exhibit highly selective smooth muscle activity. Furthermore, the 1-AA-substituted omega-propan-13,14-dihydroprostaglandins Eg according to the invention exhibit a highly selective effervescence efficiency.
Obdobné 17-furyl-smegaatΓisnsrprssraglandiny Egalfa a Eg vykazuuí mimořádnou stimulační účinnost na hladké svalstvo, použitelnou pro řízení fertility, vyvolání potratu nebo porodu, přičemž současné mají sníženou účinnost na krevní tlak. Dále pak další nové 17-substiuuované omega-trinorprostaglandtny série E a F podle vynálezu, tj. 17,18,19 a 20-AA-substiuuované prostaglandiny série E a F podle vynálezu, výkazuuí žádoucí stimulační účinnost na hladké svalstvo. Nové ^-AA-substituované omsga-pegnrnnorгostaglandtny série F podle vynálezu jsou rovnéž užitečné k vyvolávání porodu a potratu, · a k řízení fertility, zatímco 16-Ar-substižuované smega-tteranorpr(sstagland·inů série F jsou užitečné pro řízení fertility mmchanismem neovlivňujícím hladké svalstvo.Similar 17-furyl smegaat Γ f al isnsrprssraglandiny Eg and Eg vykazuuí and extraordinary stimulating activity on smooth muscles usable for fertility control, abortion or labor induction, whereby the current efficiency have reduced blood pressure. Furthermore, the other novel 17-substituted omega-trinorprostaglandins of the E and F series according to the invention, i.e. the 17,18,19 and 20-AA-substituted prostaglandins of the E and F series according to the invention, show the desired smooth muscle stimulating activity. The novel .alpha.-A-substituted omega-pentagonists of the F series of the invention are also useful for inducing delivery and miscarriage and for controlling fertility, while 16-Ar-substituted smega-tteranorpr (sstaglandins of the F series are useful for controlling non-smooth fertility). muscles.
Mimoto 16-thienyl-ssegaa-etranoAprsstaglandin Eg a 16-ppbefenyl-ssegaa-trranorprostaglandin Eg vykazuje vysokou eronchoOdtatační aktivitu se sníženou účinností na nevesta-hární hladké· svalstvo. Podobné i další 16-Ar-substižuované smiga-trrranorprssraglandiny sérií E^ a Eg podle vynálezu vykazuuí žádoucíersnchoddtatační účinnost.In addition, 16-thienyl-ssegaa-etranoAprsstaglandin Eg and 16-ppbephenyl-ssegaa-trranorprostaglandin Eg show high eroncho-reductive activity with reduced efficacy on non-invasive smooth muscle. Similarly, other 16-Ar-substituted smiga-trranoroprsraglandins of the E1 and E5 series of the present invention exhibit desirable lowering activity.
Nové 1--(niiší)alCyldrriíáty podle vynálezu mají stejné spektrum účinku jako prostaglandinové analogy podle vynálezu, v nichž R znamená atom vodíku, z nichž jsou odvozeny. · Speecální upoořebětelnost téchto látek je · dána skutečncosí, že doba jejich působení je značné vyšší než doba působení analogických sloučenin, v nichž R znamená atom vodíku, a v téch případech, kdy tento aspekt účinnooti iná. zásadní význam, jsou příslušné 15--ni.žší)alCyldrrtváry obvykle výhodné.The novel 1- (lower) alldyl triates according to the invention have the same spectrum of activity as the prostaglandin analogs according to the invention in which R represents the hydrogen atom from which they are derived. The specific fitness of these substances is due to the fact that their duration of action is considerably higher than that of analogous compounds in which R is a hydrogen atom, and in cases where this aspect is otherwise effective. of critical importance, the corresponding (lower) alcyldrates are generally preferred.
Nové prostaglandiny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat rovnéž ve formé solí s farmaceuticky upotřebitelnými kationty. Dále pak i estery připravené acylací volných hydroxylových skupin v polohách C^, Cj1 a C^, v nichž acylovou skupinou je alkanoylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, formylová skupina nebo eenzoyloíá skupina,·mají stejnou upoořeeirrlnsst jako prostagl^andiny, od nichž jsou odvozen;/. 7 ^kterých případech provází pcnuí-tí téchto esterů nižší výskyt nežádoucích veddejších účinků v porovnání s odpo^^dejícími neesrerffCOíannými prostaglandiny. Těmito estery jsou příslušné diestery v případé prostagdandinů série E a příslušné triestery v případé prostaglandinů série F. Znínéné estery se snadno připravují acylací volných hydroxylových skupin. Prostaglandinové analogy nesoucí na 0,5 beta-hydroxylovou skupinu a nižší alkylovou skupinu mj obdobné účinky jako jejich epimery. V některých případech však selektivita těchto sloučenin je vyšší'než selektivita sloučenin epimerních.The novel prostaglandins produced by the process of the invention may also be used in the form of salts with pharmaceutically acceptable cations. Furthermore, esters prepared by acylation of the free hydroxyl groups in the C 1, C 1 and C 1 positions, in which the acyl group is a C 2 -C 6 alkanoyl, a formyl group or an eenzoyl group, have the same properties as the prostagensins from which are derived; In some cases, the use of these esters has a lower incidence of adverse side effects compared to the corresponding non-esterified prostaglandins. These esters are the corresponding diesters in the case of the prostagdandins of the E series and the corresponding triesters in the case of the prostaglandins of the F series. Such esters are readily prepared by acylation of the free hydroxyl groups. Prostaglandin analogs bearing on the 0.5 beta-hydroxyl group and the lower alkyl group have similar effects as their epimers. In some cases, however, the selectivity of these compounds is higher than that of the epimeric compounds.
Nové sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu je možno používat v široké paletě farmaceutických prostředků, které obsahují sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, a které je možno, stejně jako v případě přírodních prostaglandinů, aplikovat řadou . cest, jako intravenózně, extra- a intraamnioticky, orálně nebo místně, včetně například aplikace ve formě aerosolů, podání intravaginálního a intranasálního.The novel compounds produced by the process of the present invention can be used in a wide variety of pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and which, like natural prostaglandins, can be administered in a variety of ways. routes, such as intravenous, extra- and intraamniotic, oral or topical, including, for example, aerosol administration, intravaginal and intranasal administration.
K vyvolání potratu se účelně podává vodná suspenze nebo tablety obsahuuící jako účinnou látku 1 V-substi^^ovaný o^mga-^tt^i^:^(^i^i^i'Oí^'taglandin série E nebo F, a to orálně v dávce cca 1 až 20 mg, kterážto dávka se podává jednou až sedmmrát denně. Vhodným prostřddkem k intravaginální aplikaci je laktózová tableta nebo tampon impregnovaný toutéž účinnou látkou. Vhodné dávkování pro takováto ošetření se pohybuje ·zhruba od 1 do 20 m^dávka v případě derivátu 1771fa-furylprostaglandinu ® zhruba od 10 do 200 mg/dávka v případě derivátuTo induce miscarriage, an aqueous suspension or tablet containing the active ingredient 11-substituted as mg-1 (mg / ml) of taglandin series E or F is suitably administered, and orally at a dose of about 1 to 20 mg, which is administered one to seven times a day A suitable means for intravaginal administration is a lactose tablet or a tampon impregnated with the same active ingredient. in the case of the 1771fa-furylprostaglandin ® derivative from about 10 to 200 mg / dose in the case of the derivative
17alfa-furylprostaglandinu Eg, přičemž se používá jedné až sedmi takovýchto dávek.17alpha-furylprostaglandin Eg, using one to seven such doses.
K vyvolání potratu je alternativně možno podávat 17-substijuovaně lmeřa-trinorppost1glandiny intraamnioticky v dávkách od 5 do 40 mg jednou až pětkrát denně, nebo intravenózní · infusí v dávce 5 až 500 jig/min po dobu 1 až 24 hodin.Alternatively, to induce miscarriage, 17-substituted meta-trinorpo-postglandins may be administered intraamniotically at doses of 5 to 40 mg once to five times daily, or by intravenous infusion at a dose of 5 to 500 µg / min for 1 to 24 hours.
K vyvolání potratu lze dále · aplikovat · 17-substipované omeřа-trinorprost1glаndiny extraamnotickou infusí v dávce 0,5 až 50 pg/min po dobu 1 až 24 hodin.In addition, 17-substituted omega-trinorprostilginine may be administered to induce miscarriage by extraamnotic infusion at a dose of 0.5 to 50 pg / min for 1 to 24 hours.
17-, 18-, ·19- a 20-AA-substituov!né prostaglandinové analogy podle vynálezu je 'dále· možno účelně používat jako prostředky k vyvolání porodu. K tomuto účelu je možno podávat roztok 17-substiuuovaného omřa-trinorprost1gl1ndinu Fgalfa nebo Eg 7e směsi ethanol a solného roztoku intravenózní infusí v množtví cca 0,05 až 50 pg/min po dobu zhruba od 1 do 10 hodin, nebo je možno účinnou látku podávat orálně ve formě kapssí, tablet, roztoků nebo ' suspenzí v dávce 0,005 až 5 mg, přičemž se používá jedné až sedmi těchto dávek.The 17-, 18-, 19- and 20-AA-substituted prostaglandin analogs according to the invention can furthermore advantageously be used as a means of inducing labor. For this purpose, a solution of 17-substituted, omega-trinorprostilglindine Fgalfa or Eg 7e ethanol and saline solution may be administered by intravenous infusion in an amount of about 0.05 to 50 pg / min for about 1 to 10 hours, or the active ingredient may be administered. orally in the form of capsules, tablets, solutions or suspensions at a dose of 0.005 to 5 mg, one to seven of which are used.
Vhodnou lékovou formou k vyvolání bronchooilatace je vodný ethanolický roztok 16-Ar-substijuovřmýcU tetranorprostaglandinů E, nebo Eg, používaný jako aerosol za pouští fluorovaných uhlovodíků · jako prope^n^, přičemž dávka se pohybuje zhruba od 3 do 500 pg a podává se až šestnáctkrát denně. K zvýšení účinku při nasální aplikaci se účelně používá vodný roztok 16-Ar-substijuovanéao třtrín'lorprostaglaniioů E, nebo Eg ve formě nosních kapek, aplikovaný podle potřeby v dávkách od 1 do 100A suitable dosage form for inducing bronchoilatation is an aqueous ethanolic solution of 16-Ar-tetrachloride tetranorprostaglandins E or Eg, used as an aerosol using fluorocarbons, such as propene, with a dose ranging from about 3 to 500 pg and administered up to 16 times daily. Suitably, an aqueous solution of 16-Ar-substituted-trisodium phosphoragnesium E or Eg in the form of nasal drops is used to increase the effect of nasal administration, administered as necessary in doses of from 1 to 100
16-AArsubbtituované omeřa-tteranorprlstagl1niioy série Eg, 13,14-dihydro Eg i Ag jsou užitečrými antiulceraČními činidly. K léčbě peptických vředů se tyto látky podávaaí účelně orálně ve · formě vodných suspenzí, roztoků nebo výhodně ve formě kapplí nebo tablet, v dávkách od 0,001 do 0,10 mg/kg, kterážto dávka se podává až dvanááckrát denně.The 16-AA substituted methanesteranorpropylstagyl series of Eg, 13,14-dihydro Eg and Ag are useful anti-proliferative agents. For the treatment of peptic ulcers, the compounds are conveniently administered orally in the form of aqueous suspensions, solutions or, preferably, in the form of capsules or tablets, at doses ranging from 0.001 to 0.10 mg / kg, up to 12 times daily.
^-substi^^ované omeřθ--tř0anorρrostagl1oiioy série E, jakož i 1ó-AArsubstituované omeřa-tttranorprostagl1niioy série E,, Eg, EQ i 13,1A-dehydro Eg i Ag jsou užitečiými aypotensivoíii činidly. K léčbě hypertense je možno tyto sloučeniny účelně podávat ve formě ^traverSních injekcí v dávce 0,5 až 10 pg/kg nebo výhodně ve formě kapplí nebo· tablet v dávkách 0,005 až 0,5 m^/kg/den.Substituted meth-omega-3-fluorophosphoryl series E as well as 1-A-substituted meth-tetranorprostagyl series E, Eg, E Q and 13,1A-dehydro Eg and Ag are useful aypotensive agents. For the treatment of hypertension, the compounds may conveniently be administered in the form of a traversal injection at a dose of 0.5 to 10 µg / kg or preferably in the form of capsules or tablets at a dose of 0.005 to 0.5 µm / kg / day.
K přípravě shora uvedených i četných jiných možných lékových forem je možno používat různá inertní · ředidla, pomocné látky nebo nosiče. Mezi tyto látky náležej nap příklad voda, ethano!, želatina, lakt^óza, škroby, stearát hořečnatý, matek, rostinimé oleje, benzylalkoholy, klovatiny, pólyalkylenglykoly, vazelína, cholesterol i jiné známé ia1triely používané pro přípravu lékových forem. Je-li to žádoucí, mohou zmíněné farmaceutické preparáty obsahovat další přísady, jako ochranné látky, smááedla, stabilizátory nebo jiná terapeutická činidla, jako antibiotika.Various inert diluents, excipients or carriers can be used to prepare the above and many other possible dosage forms. These include, but are not limited to, water, ethanol, gelatin, lactose, starches, magnesium stearate, mothers, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petrolatum, cholesterol, and other known excipients used in the preparation of dosage forms. If desired, said pharmaceutical preparations may contain other ingredients, such as preservatives, wetting agents, stabilizers or other therapeutic agents, such as antibiotics.
Nové sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno používat ve formě jejich esterů na C(. Jako příklady vhodných esterů je možno uvést ty, v nichž esterifikující skupinou je alkylová skupina s 1 až 12 atomy uhlíku, cykloalkylová skupina se 3 až 8 atomy UM.íku, aralkylová skupina se 7 ·až 9 atomy uhlíku, fenylová či . beta-naftylová skupina, nebo mooooubstituovaná fenylová či beta-naftylová skupina, přičemž substituenty v těchto zbytcích jsou vybrány ze skupiny zahrnující atomy halogenů, nižší alkylové skupiny, nižší alkortyskupiny a fenylovou skupinu. Zvlášť vhodné jsou p-bifenylestery. Tyto konkrétní estery jsou vhodné; proto, že velmi snadno krystaluj, takže je lze výhodně získat ve vysoce čistém stavu a s vynikajícím výtěžkem, zatímco samotné prostaglandiny obecně krystalují jen velmi obtížně. Nové p-bifenylestery mají účinnost srovnatelnou s odpovídajícími základními sloučeninami a kromě toho mají výhodný plochý průběh křivky závislosti účinnosti na čase, který je často žádoucí. Zmíněné látky dále nižší účinek na hladké svalstvo gastrsiotettinálníhs traktu, jak dokládá snížený výskyt vedlejších účinků, jako průjmů..Nové sloučeniny ve formě p-bifenylesterů se připravují shora popsanými postupy, za pouuití vždy příslušrých mmezproduktů a výchozích látek ve síísIu předdházeících schémat.The novel compounds of the present invention may also be used in the form of their esters on C (Examples of suitable esters include those in which the esterifying group is a C 1 -C 12 alkyl group, a C 3 -C 8 cycloalkyl group, (C7 -C9) aralkyl, phenyl or beta-naphthyl or mono-substituted phenyl or beta-naphthyl, the substituents of which are selected from the group consisting of halogen atoms, lower alkyl groups, lower alkortyl groups and phenyl groups. Particularly suitable are p-biphenyl esters, these particular esters are suitable because they are very easy to crystallize, so that they can be advantageously obtained in a highly pure state and with an excellent yield, while the prostaglandins themselves generally have very difficult crystallization. corresponding base compounds and additionally have These compounds furthermore have a lower effect on the smooth muscles of the gastrsiotetinal tract, as evidenced by a reduced incidence of side effects such as diarrhea. The novel compounds in the form of p-biphenyl esters are prepared as described above, using the appropriate products and starting materials in a network of pre-quenching schemes.
Tak například sloučeniny (9) a (10) je možno esterifkovat p-fenylfenolem v přítomn^ti dicyklohexylkarbodiimidu ze vzniku p-fenylfenylesterů prekursorů p-feoylfensletterů 15-omega-peotjoorprsstjglaodinů. Tyto látky je pak možno postupy (9)—»(12), (10)—-(11) a (11) -(12) převést na výše zmíněné nové p-fenylfen/yestery. Dále je možno sloučeniny (11), (12) a (.15) obdobně ester-tíkovat p-fenylfenolem a dicyklohexylkarbodiimidem za vzniku žádaných esterů. Kromě toho je možno ρ-bifeoylestersiý zbytek zavést již v dřívějším stupni tak, že se ve stupni (8)—-(9) použije tr-ppfSonylfonylffsf oniímbr(mli (jako srthosetee), obecného vzorce [(C6H5 y3POCH2CH2CH2CH2C(OR)3]Br~ v němž R znamená p-fenylfenylový ·zbytek, čímž se získá odpoovdnící orthoester sloučeniny (9), který lze převést pomocí stupňů (9)—-(15) na žádaný p-fen^^^^fe^j^yl^j^lter.For example, compounds (9) and (10) can be esterified with p-phenylphenol in the presence of dicyclohexylcarbodiimide to form p-phenylphenyl esters of 15-omega-peotjoorprsstylglaodine precursors. These compounds can then be converted to the aforementioned novel p-phenylphenesters by processes (9) - (12), (10) - (11) and (11) - (12). Furthermore, compounds (11), (12) and (15) can be similarly esterified with p-phenylphenol and dicyclohexylcarbodiimide to give the desired esters. In addition, the ρ-bifeoylester radical can be introduced at an earlier stage by using tr-ppfSonylphonylffsphenimide (mli (as srthosetee)) of the general formula [(C 6 H 5 y 3 POCH) in step (8) - (9) 2 CH 2 CH 2 CH 2 C (OR) 3 ] Br - wherein R is a p-phenylphenyl moiety to give the corresponding orthoester of compound (9), which can be converted to the desired orthoester by steps (9) - (15). p-Phenol, 4-phenylethyl.
Biologická účinnost sloučenin podíle vynálezu byla zjišťována pomoc i následnících testů.The biological activity of the compounds of the invention was also determined by the following tests.
BronchoSrnotrikee vyvolaná u morčete hisami-inemBronchoSrnotrikee induced in guinea pig by hisami-in
BronoCoOilatačod účin^si se' zjišťuje na bdících samičkách močete (hmoonost 200 až 250 g), které se nechají přes noc hladovět. Používá se metody, kterou · Van Arman,The monoclonal agent is detected in the waking female urine (200-250 gm), which are fasted overnight. It uses the method that · Van Arman,
Miller a O*Maaiey [SC-10,049: a catecholaíioe brcnchoOilαtcr and hyperglycemic agent. ]. R^ι^]rm^a(^S.. Exp. Ther. 133, 90 až 97, 1961]. V předem určeném časovém intervalu (interval před provokací) po orálním .nebo aerosolovém podání vody nebo testované sloučeniny ve vodě se každé zvíře provokuje aerosolovou aplikací histiminu, prováděnou následovně: 0,4% vodný roztok histimi-nu se předloží do rozprašovače a po dobu 1 minuty se rozprašuje pod tlkkem vzduchu 0,042 M?a do uzavřené průhledné nádoby z plastické hmoty, o rozměrech 20x20x30 cm. Okaamžtě poté se do nádoby přenese morče·, které se zde ponechá 1 minutu, načež se vyhodnotd stav dýchání, který souvisí s brsnchoOrrotrkrí. Hodnocení se provádí podle následnicí stupnice:Miller and O * Maaiey [SC-10,049: a catecholysis agent and hyperglycemic agent. ]. R < 6 >, ( Exp. Ther. 133, 90-97, 1961). At a predetermined time (pre-challenge) after oral or aerosol administration of water or test compound in water, each the animal is challenged by aerosol administration of histidine, as follows: 0.4% aqueous histamine solution is sprayed and sprayed for 1 minute under an air pressure of 0.042 M 2 and in a sealed, transparent plastic container, 20x20x30 cm. the guinea pig is then transferred to the vessel for 1 minute and the respiratory condition associated with the abdominal strain is evaluated.
normální dýchání mírně prohloubené dýchání ’ - ztížené dýchání , velmi ztížené dýchání a ataxie bezvědomínormal breathing slightly deeper breathing - difficult breathing, very difficult breathing and ataxia of unconsciousness
Hodnoty zjištěné u kontrolní skupiny a testované skupiny (každá skupina obsahuje 8 zvířat) se vždy sečtou, porov^j se a rozdíl se vyjádří jako stupeň ochrany v procentech.The values found in the control group and test group (each group containing 8 animals) are added together, compared and the difference expressed as a percentage of protection.
Krevní tlak psaBlood pressure dog
ЬвЬ©^^™! psi se anessetizují natrbιm-pertcbarbitaleí v intravenozně podané- dávce m/kg. Krevní tlck ve femooální tepně se máří rtuovvým manometrem c zaznamenává se nc záznamový papír, c srdeční frekvence se zjištuje z elektrokardooscamu zaznamenávaného za použití podkožních elektrod. Testované sloučeniny se poddávej kanylou zavedenou do femooální žíly.ЬвЬ © ^^ ™! dogs are anesthetized with sodium-pertcbarbitale at an intravenous dose of m / kg. The blood pressure in the femooal artery is measured with a mercury pressure gauge. C is recorded with nc recording paper. C the heart rate is determined from electrocardooscam recorded using subcutaneous electrodes. Test compounds are administered via a cannula inserted into the femooal vein.
Izolovaná gastrointestinální c reprodukční tkáňIsolated gastrointestinal c reproductive tissue
Všechno mření se provádějí ve 2 ml tkáňové lázně zc pouuití přístroje Phipps-Bird Linear Mooion Transducer model ST-2. Zjistí se оесХшИп! stálá odpověď tkáně, pck se tkáň promyje c ponechá se .tck dlouho, až se znovu získá základní záznam. Všechna stanovení představují průměr z pokusů prováděných s každou dávkou nejméně nc třech individuálních tkáních. Údaje pro testované analogy se srovnávvcjí s odpovědí dané tkáně nc příslušnou dávku přírodního prostcglcndinu. K porovnání výše účinku se vybere standardní dávka přírodního prostcglandinu c všechny zjištěné odpovědi se přepooííaáí nc procenta vzhledem k odpovědi nc tuto standardní dávku. DaCší údaje se zaznamenávCí ve formě minimUní účinné dávky (MED) c konzistentně účinné dávky (CED) dovvoující stanovit dávku testované sloučeniny pro každou tkáň. Zjistí se standardní ekvivalentní dávka . (SED), která je definována jako mnnožtví testované sloučeniny (mm/ml), při níž dojde k odpovědi, jež je ekvivalentní odpovědi tkáně nc dcnou dávku standardního prostogle^ndinu.All measurements are performed in a 2 ml tissue bath using a Phipps-Bird Linear Mooion Transducer model ST-2. Find out оесХшИп! steady tissue response, the pck is washed, and the tck is left until the baseline record is recovered. All assays represent the average of experiments performed with each dose of at least nc three individual tissues. The data for the analogs tested are compared to the response of the tissue or the appropriate dose of natural prosthine. For comparison of the effect level, a standard dose of natural prostcglandin is selected. All responses found are expressed as a percentage greater than the response nc to this standard dose. Further data are recorded in the form of a minimum effective dose (MED) or a consistently effective dose (CED) to determine the dose of test compound for each tissue. The standard equivalent dose is determined. (SED), which is defined as the amount of test compound (mm / ml) that produces a response that is equivalent to a tissue response with a single dose of standard prosteline.
Heum (kyčelník) moočeteHeum (hip) of the urine
Ilem se vyjme ze samců moočat o hmoonnoti 200 až 300 g, usmrcených přerušením míchy v krční části. Tkáň se suspenduje ve 2 ml Tyrodovc roztoku (L. J. Hale, Biols Lab. Data, str. 92, 1958) při teplotě 37 °C. K zjištěníaktivity ktáně se používá prostaglandin E2 v dávce 30 ng/ml nebo/c prostcglcndin í^clfc v dávce 30 ng/ml.The ileem is removed from male urinary specimens weighing 200-300 g, killed by disrupting the spinal cord in the cervical portion. The tissue is suspended in 2 ml of Tyrode's solution (LJ Hale, Biol with Lab. Data, p. 92, 1958) at 37 ° C. The zjištěníaktivity KTAN the use of prostaglandin E 2 at 30 ng / ml and / or C i ^ prostcglcndin clfc at 30 ng / ml.
Děloha moočete (Clegg P. C., Hopkinson P. a Pickles V. R., J. Phhyssol. 167. 1 (1963). Samičky moočat o hmotnosti 300 cž 400 g, které ještě neměly mláďata o které nejsou v estru, se usmrtí přerušením míchy v krční části. Vyjmuté dělohy zvířat se inkubují při teplotě 37 °C v m^odf^ikovcném Krebsově roztoku (W. S. Unmreít, R. H. Buuris c J. F. Stauffer, Mam>oltric Te-chmiques 148, 1957)'. A^iv^c dělohy se zjištuje za pocítí prost,aglandinu E2 v dávce 1,0 ng/ml nebo/a ortstcglaoěinu F^^^-fc v dávce 10 ng/ml.Urine Uterus (Clegg PC, Hopkinson P. and Pickles VR, J. Phhyssol. 167. 1 (1963). Female bovine animals weighing 300 to 400 g, who have not yet had chicks that are not in estra, are sacrificed by disrupting the spinal cord in the cervix The removed uteri of the animals are incubated at 37 ° C in a mild Krebs solution (WS Unmerite, RH Buuris, JF Stauffer, Mammoth Techmiques 148, 1957). prost, aglandin E2 at a dose of 1.0 ng / ml; and / or ortho-glaulin F2-fc at a dose of 10 ng / ml.
Vynniez ilustrují následnicí příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru netmeizje. V těchto příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Ccesia, teploty tání a teploty varu nejsou korigovány c výsledky biologických testů jsou vyjadřovány v procentech účinnooti prtttcglcněinu Eg při aplikaci ve stejné dávce (tj. prostagle^ndin E2 = 100), pokud není uvedeno jinak.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In these examples, all temperatures are given in degrees Ccesium, melting points and boiling points are not corrected. The results of the bioassays are expressed as a percentage of the efficacy of Eg when administered at the same dose (i.e., prostaglein E 2 = 100) unless otherwise indicated. .
Příklad 1Example 1
9-oxo-11cUfa115affaě(iihydroxy-16-finyl-cis-5·itcntS11-tOliga-titrímoro>rtstaěi(mtvl kyselina (11 c)9-oxo-11cUfa115affae (iihydroxy-16-phinyl-cis-5-acetyl-11-tliga-titrimorte) (mtvl acid (11c)
Roztok 1 637 mg (3,02 mul) 9-txχt11alfc,15cUfe-bis(2-ittraSddtopyransltxy)-16-finsl-cis-5-tants-13oOligc-titaanorprtsCědienové kyseliny (10c) ve 20 ml siísí ledové kyseliny octové c vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 24 hodiny míchá při teplotě mítnoosi, načež se zohuutí nc rotační odparce. Výsledný surový olej se vyyčstí sloupcovou chromlCttraαií na silikаgeUu (MaOlinckrodt CC-4, 100 cž 200 ok) zc pouužtí siísí ethylc^tá^ c cyklohexonu jako elučního činidlo..Po vymytí méně polárních nečistot se získá 365 mg tlijtvitl 9-oxo-11clfc,15alfc-ěihyěrtxy-16-fenyS-cit-5-ranns-13s0liga-titrantrortstaěienové kyseliny (11a).A solution of 1637 mg (3.02 mul) of 9-tert-11alpha, 15cUphi-bis (2-itopyridopytransxy) -16-finsl-cis-5-tants-13o-ig-titaanorprtsCedioic acid (10c) in 20 ml of glacial acetic acid in water ( 65:35) was stirred at room temperature under nitrogen for 24 hours, then concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by column chromatography on silica (MaClinkrodt CC-4, 100-200 mesh) using ethyl acetate as cyclohexone as eluent. After washing the less polar impurities, 365 mg of 9-oxo-11-clc was obtained. 15.alpha.-Methyloxy-16-phenyl-cit-5-manns-13sig-titrantrortstenoic acid (11a).
Biologická účinnost!Biological efficiency!
děloha mooěete: 3 ileum moočete: 1 bronchokonstrikce vyvolaná u morčete histaminem: 100 krevní tlak pst: 300 až 400.uterine urine: 3 urine ileum: 1 guinea pig bronchoconstriction with histamine: 100 pst blood pressure: 300 to 400.
Příklad 2Example 2
9-ooo-11alfa,15bbea-dihyldroy-16-fenyl-ciis5-trans-13-omeea-tθtranorprostadiennvá kyselina (11'a)9-ooo-11alpha, 15bbea-dihyldroy-16-phenyl-cis-5-trans-13-omeea-tetranotranadioic acid (11'a)
Roztok 220 mg mmol) 9-oxo-11 alfa, 15alfa-bis-(2-eeraaУydropyrasyloxy)-16-fesyl-cis-5-trans-13-omegaatetranrrprrstadienc)vé kyseliny (10'a) ve 3,0 ml sm^í^i ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 5 hodin míchá při teplotě 38 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vyčistí chrrInaaonгrtfí na sloupci silikegels za použití ethylacetátu jako elitního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 8 mg polotuhé 9-^0^laala,15beta-dihydroxy-16-fesyl-cis-5-ttsns-1-romega-tetrsnorprosaadeenové kyseliny (11 'a).A solution of 220 mg mmol) of 9-oxo-11 alpha, 15alpha-bis- (2-era-azopyropyrasyloxy) -16-fesyl-cis-5-trans-13-omegaatetranetri-triazinic acid (10 'a) in 3.0 ml of glacial acetic acid and water (65:35) was stirred at 38 ° C under nitrogen for 5 hours and then concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as an elite reagent. After washing off the less polar impurities, 8 mg of semi-solid 9- (10-ala), 15-beta-dihydroxy-16-fesyl-cis-5-tetra-1-romega-tetrsnorprosaadeenic acid (11 'a) is obtained.
Přiklad- 3 .Example-3.
9aa.fa, 11 alfa, 15alfa-trihy’drnoy-1б6-fnsč-cii-5-trans-13-omega--eeranoгprostadiesová kyseeina (12a)9aa.fa, 11 alpha, 15alpha-trihy'drnoy-1б6-fns-cii-5-trans-13-omega - cyanoin (12a)
Směs 0,7 g 9aLfa-hčdrooyč11 alfa, 15alfa-bis( 2-eetahhddoopyrasylroy)-16-·felsč-cis-5-trass-13-omega--etranorprostadiennvé kyseliny (9a) a 5 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se přes noc míchá pod dusíkem při teplotě m^tnos^ti, načež se zahltí za sníženého tlaku na viskózní olej. Surový produkt se vymstí chromatorrrtfí na sloupci silókagelu za pouuití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 51 mg žádané 9alfa, 1 lalfa, 15alfa-trhhydrnoy-1 66-fnsč-cis-5-trass-13·-omega--etranorprostadienové kyseliny (12a) ve formě viskózního bezbarvého oleje.A mixture of 0.7 g of 9aLfa-hydrooyl 11 alpha, 15alpha-bis (2-ethylheptopyridyl) -16- fels-cis-5-trass-13-omega-etranorprostadienoic acid (9a) and 5 ml of a mixture of acetic acid and water (65). The mixture was stirred overnight under nitrogen at room temperature and then congested under reduced pressure to a viscous oil. The crude product was chromatographed on a silica gel column using ethyl acetate as eluent. After washing off the less polar impurities, 51 mg of the desired 9alpha, 11alpha, 15alpha-markethydrnoy-16β-cis-5-trass-13'-omega-etranorprostadienoic acid (12a) is obtained as a viscous colorless oil.
ič spektrum produktu (12a), měřené v chlorofomu, obsahuje silnou absorpci při 1 710 cm~1 (ktrbrnylnvá skupina) a středně s.Isou a^orpci při. 970 cm”' (tčass-dvrjsá vazba).IR spectrum of the product (12a), measured in of chloroform, contains a strong absorption at 1710 cm ~ 1 (k tr b rnylnvá with oup to) and some ROOF d ^ orpci s.Isou and when. 970 cm " '(d tčass- vrjsá bond).
Příklad 4 9-oxoo11allall5alfa-di^čdrooy-16-felnгl“Cis-5-omegaatetranorprostesnvá kyselina (27a)Example 4 9 -oxoo11alla l5alfa l-dimethyl-16-čdrooy felnгl "cis-5-omegaatetranorprostesnvá acid (27a)
Roztok 772 mg 9-oxOo11 alfa, 15alfa-bis(2-etčahУydropyčlnylooy)-16-fenčl“θis-5-raagaetetrlsnrprostenové kyseliny (26a) v 7,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahltí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vymstí chromaaorratf í na sloupci siliklgeLs za pouuití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymyyí méně polárních nečistot se získá 361 mg olejovité 9-^0-11 alfa, 15-alfa-dihydroxOčla6-‘enyčl-cis-5-omega-tetrannrprnstennv,é kyseliny (27a). IČ spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsal^uje pásy pro ktrbnnylnvou skupinu při 1 710 a 1 735 cm”'.A solution of 772 mg of 9-oxOo11 alpha, 15alpha- b is (2-ethylpyrrolidinoyl) -16-phenoxy-5-raagaetetrlspropenoic acid (26a) in 7.0 ml of a mixture of glacial acetic acid and water (65:35) under nitrogen The mixture was stirred at 25 ° C for 20 hours and then flooded on a rotary evaporator. The resulting crude oil backfiring chromaaorratf on a column of silica to lgeLs for pouuití ethyl acetate as eluent. After vymyyí less polar impurities was obtained 361 mg of oily-0-11 9- alpha, 15-alpha-dihydroxOčla6'enyčl-cis-5-omega-tetrannrprnstennv, benzenepropanoic acid (27a). IR spectrum of the product vc h loroformu, obsal ^ U is the belt yp ro tr b nnylnvou with the pi nu u p s 1 710 1 7 35 cm ''.
Biologická účinnost:Biological efficacy:
děloha moočete: 1 bronchokonsSrikce vyvolaná u moočete hisaaminem: 0 krevní tlak psa: 400 (dnsundrb>á účinnost).urinary uterus: 1 b roncho to onsSpecification induced in urine by hisaamine: 0 dog blood pressure: 400 (dnsundrb> a potency).
Příklad 5Example 5
9-охо-11alfa, 1 5alfa-dihydroxy-1 3-trans-16-fenyl-omega-tetranorprostenová kyselina9-охо-11alpha, 15alpha-dihydroxy-13-trans-16-phenyl-omega-tetranorprostenoic acid
Homogenní roztok 178 mg (0,323 mmol) surové 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-13-trans-16-fenyl-omega-tetranoprostenové kyseliny ve 2 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 5 hodin míchá při teplotě 40 ± 2 °C. Reakční směs se zahustí nejprve na rotační odparce a pak ve vakuu olejové vývěvy. Surový produkt poskytne po vyčištění chromátografií na sloupci silikagelu žádanou 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-fenyl-omega-tetranorprostěnovou kyselinu.Homogeneous solution 178 mg (0.323 mmol) of crude 9-oxo-11 alpha, 15α-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -13-trans-16-phenyl-omega-tetranoprostenoic acid in 2 ml of acetic acid / water (65:35) is stirred at 40 ± 2 ° C under nitrogen for 5 hours. The reaction mixture is concentrated first on a rotary evaporator and then in an oil pump vacuum. The crude product was purified by silica gel column chromatography to give the desired 9-oxo-11 alpha, 15α-dihydroxy-13-trans-16-phenyl-omega-tetranoropropenoic acid.
Příklad 6Example 6
9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methylfenyl)-sic-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11e)9-oxo-11 alpha, 15alpha-dihydroxy-16- (p-methylphenyl) -sic-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11e)
Roztok 5,75 mg (1,04 mmol) 9-oxo-11alfa>15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(p-methylfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (Юе) v 5,7 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olej se vyčistí ohromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu ve směsi s cyklohexanem jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 250 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methylfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11e).A solution of 5.75 mg (1.04 mmol) of 9-oxo-11alpha > 15alpha-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -1,6- (p-methylphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (Юе) in 5.7 ml of glacial acetic acid / water (65:35) was stirred at room temperature under nitrogen for 20 hours and then concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate in a mixture of cyclohexane as eluent. After washing off the less polar impurities, 250 mg of semi-solid 9-oxo-11 alpha, 15α-dihydroxy-16- (p-methylphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11e) is obtained.
IČ spektrum produktu (11e), měřené v chloroformu, obsahuje široký pás pro hydroxylovou skupinu, absorpce karbonylové skupiny při 1 735 cm”1 a 1 710 cm”1, a absorpci pro trans-dvojnou vazbu při 965 cm”1.The IR spectrum of the product (11e), measured in chloroform, contains a broad band for the hydroxyl group, absorption of the carbonyl group at 1735 cm -1 and 1710 cm -1 , and absorption for the trans double bond at 965 cm -1 .
Příklad 7Example 7
9-oxo-11 alfa, 1 5alf a-dihydroxy-1 6- (p-methoxyf enyl )-ci s-5-trans-1 3-otnega-tetranorprostadienová kyselina (líh)9-oxo-11 alpha, 15alpha-dihydroxy-16- (p-methoxyphenyl) -is-5-trans-13-otnega-tetranorprostadienoic acid (alcohol)
Roztok 617 mg 9-oxo-11alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-l6-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10h) v 6,1 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Získaný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 230 mg olejovité 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11h).A solution of 617 mg of 9-oxo-11alpha, 15alpha-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -1,6- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (10h) in 6.1 ml of glacial acetic acid and water (65:35) was stirred at 25 ° C under nitrogen for 20 hours, then concentrated on a rotary evaporator. The crude oil obtained was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. After washing off the less polar impurities, 230 mg of oily 9-oxo-11alpha, 15alpha-dihydroxy-16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11h) is obtained.
x -1x -1
IC spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsahuje pásy při 1 715 a 1 745 cm (karbonylová absorpce) a pás při 970 cm”1 (trans-dvojná vazba).The IC spectrum of the product, measured in chloroform, contains bands at 1,715 and 1,745 cm (carbonyl absorption) and a band at 970 cm -1 (trans-double bond).
Příklad 8Example 8
9-oxo-l1alfa,15beta-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)- cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11*h)9-oxo-11alpha, 15beta-dihydroxy-16- (p-methoxyphenyl) - cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11 * h)
Roztok 823 mg 9-oxo-11alfa,15beta-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10*h) v 8,2 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 300 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15beta-dihydroxy-16-(p-methoxyfenyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (11*h).A solution of 823 mg of 9-oxo-11alpha, 15beta-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (10 * h) in 8.2 ml of glacial mixture acetic acid and water (65:35) were stirred at 25 ° C under nitrogen for 20 hours and then concentrated on a rotary evaporator. The resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. After washing off less polar impurities, 300 mg of semi-solid 9-oxo-11 alpha, 15beta-dihydroxy-16- (p-methoxyphenyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11 * h) was obtained.
IČ spektrum produktu, měřené v chloroformu, obsahuje pásy při 1 740 a 1 nylová skupina) a pás pří. 970 cm-' (trans-dvojrá vazba).The IR spectrum of the product, measured in chloroform, contains bands at 1740 and 1 nyl group), and the bands at. 9 70 cm - '(trans-binding doublestranded).
715 cm’ (karboDalěí přehledů:715 cm ’(carboMore reports:
prostaglandiny,prostaglandins,
Vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou shrnuty do následujícíchThe process according to the invention is summarized in the following
Legenda: všechny shora uvedené sloučeniny byly připraveny postupem popsaným v příkladu 3 b) D = trans-dvojná vazba, S =jednoduchá vazba (x) = směs epimerůLegend: all of the above compounds were prepared as described in Example 3 b) D = trans double bond, S = single bond (x) = epimer mixture
Příklad 9Example 9
9-oxo-1lalfa,15alfe-dihyůroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (11d)9-oxo-1alpha, 15alpha-dihydroxy-16- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (11d)
Roztok 760 mg (1,39 mmol) 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (10d) vé 3,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Získaný surový olejovitý produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 369 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa,15alfa-dihydroxy-16-fenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (lid).A solution of 760 mg (1.39 mmol) of 9-oxo-11 alpha, 15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (10d) v. 3.0 ml of glacial acetic acid / water (65:35) was stirred at 25 ° C under nitrogen for 18 hours, then concentrated on a rotary evaporator. The crude oil obtained was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. After washing off the less polar impurities, 369 mg of semi-solid 9-oxo-11 alpha, 15α-dihydroxy-16-phenyl-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (IId) was obtained.
IC spektrum produktu obsahuje pásy při 1 730 a 1 705 cm (karbonylová skupina) a slabý pás při 972 cm“1 (trans-dvojná vazba).The IC spectrum of the product contains bands at 1,730 and 1,705 cm (carbonyl group) and a weak band at 972 cm -1 (trans-double bond).
Obdobným způsobem se připraví odpovídající beta-thienylderivát.The corresponding beta-thienyl derivative is prepared in a similar manner.
9alfa,1lalfa,15alfa-trihydroxy-16-(2-thienyl)cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina (12d)9alpha, 1alpha, 15alpha-trihydroxy-16- (2-thienyl) cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (12d)
Směs 0,76 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-cis -5-trans-l3-omega-tetranorprostadienové kyseliny (9d) a 5 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se míchá přes noc při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře, načež se zahustí za sníženého tlaku na viskózní olejovitý zbytek. Surový produkt se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního Činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá 51 mg žádané 9alfa,11 alfa,15alfa-trihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienové kyseliny (12d) ve formě viskózního bezbarvého oleje.A mixture of 0.76 g of 9alpha-hydroxy-11 alpha, 15alpha-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -cis -5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (9d) and 5 ml of acetic acid mixture and water (65:35) was stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere, then concentrated under reduced pressure to a viscous oily residue. The crude product was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. After washing off the less polar impurities, 51 mg of the desired 9alpha, 11alpha, 15alpha-trihydroxy-16- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid (12d) is obtained as a viscous colorless oil.
PřikladliThey did
9-oxo-1lalfa,15alfa-dihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenová kyselina (27d)9-Oxo-1alpha, 15alpha-Dihydroxy-16- (2-thienyl) -cis-5-omega-tetranorprostenoic acid (27d)
Roztok 800 mg 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenové kyseliny (26d) v 7,0 ml směsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Surový olejovitý zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního Činidla. Po vymytí méně polárních nečistot se získá olejovitá 9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-16-(2-thienyl)-cis-5-omega-tetranorprostenová kyselina (27d).A solution of 800 mg of 9-oxo-11 alpha, 15α-bis (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -cis-5-omega-tetranorprostenoic acid (26d) in 7.0 ml of a mixture of glacial acetic acid and water ( 65:35) was stirred at 25 ° C for 20 hours under nitrogen and then concentrated on a rotary evaporator. The crude oily residue was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. After washing off the less polar impurities, oily 9-oxo-1alpha, 15α-dihydroxy-16- (2-thienyl) -cis-5-omega-tetranorprostenoic acid (27d) is obtained.
Příklad 12Example 12
9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenová kyselina9-oxo-1alpha, 15alpha-dihydroxy-13-trans-16- (3-thienyl) omega-tetranorprostenoic acid
Homogenní roztok 0,179 g (0,328 mmol) surové 9-oxo-11 alfa,15alfa-bis(2-tetrahydroρyranyloxy )-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenové kyseliny ve 2 ml směsi kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 5 hodin míchá při teplotě 40-2 °C. Reakční směs se pak zahustí nejprve na rotační odparce a pak ve vakuu olejové vývěvy. Vyčistěním surového produktu chromatografií na sloupci silikagelu se získá žádaná 9-oxo-llalfa,15alfa-dihydroxy-13-trans-16-(3-thienyl)-omega-tetranorprostenová kyselina.A homogeneous solution of 0.179 g (0.328 mmol) of crude 9-oxo-11 alpha, 15α-bis (2-tetrahydro-thyranyloxy) -13-trans-16- (3-thienyl) -omega-tetranorprostenoic acid in 2 ml of acetic acid / water ( 65:35) was stirred at 40-2 ° C under nitrogen for 5 hours. The reaction mixture is then concentrated first on a rotary evaporator and then in an oil pump vacuum. Purification of the crude product by silica gel column chromatography gave the desired 9-oxo-1alpha, 15α-dihydroxy-13-trans-16- (3-thienyl) -omega-tetranorprostenoic acid.
Příklad 13Example 13
9-oxo-11alfa,l53lfa-dihydroxy-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-l3-omega-trinorprostaciienová kyselina (11b)9-oxo-11alpha, 1553a-dihydroxy-17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-trinorprostacionic acid (11b)
Roztok 240 mg (0,334 mol- 9-ooo-17alfa,15alfacbis(2-nerai-;ydropyranylooy)-17(-2-thiey—)-cis-5-trays-13-omena-triyorprostačlienové kyseliny (10b) ve 3,0 ml smesi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se pod dusíkem 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahustí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyčistí ihromeatoaraf í na sloupci silikaaelu za pouuití nth-llietátu jako elučního činidla. Po vymo-í méně polárních nečistot se získá 100 mg olejovité 9-oxoo17alfa,15alfl-dii—droxy-177C2-thtnyyl)ccic55-tryns71Coomnalc ctrУnorprosaddiynové kyseliny (11b).A solution of 240 mg (0.334 mol- of 9-ooo-17alpha, 15alpha-bis (2-nitropyranylooy) -17 (-2-thiyl-) - cis-5-trays-13-omen-trisorprostaclenic acid (10b) in 3), 0 ml of a mixture of glacial acetic acid and water (65:35) was stirred at 25 ° C under nitrogen for 18 hours, then concentrated on a rotary evaporator, and the resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography using n-lithium as eluent. After less polar impurities were obtained, 100 mg of oily 9-oxo-17alpha, 15alpha-di-droxy-177C2-thnyl) -cyclo-5-triazine-4-oxo-2-propadioic acid (11b) was obtained.
Příklad 14Example 14
9-ooo-lliafa,l5beta-diiydro>o'—177(2-Chiθny-)-cis-5-tlУnc713-omeaa-trinorprostadienová kyselina (11 'b)9-ooo-lliafa, 15beta-diimidro-177- (2-Chloro) - cis-5-trifluoromethyl-13-omeaa-trinorprostadienoic acid (11 'b)
Roztok 500 m (0,893 meol- 9-o:00-11 alfa, 15bena-bis(2ctetai^yrdr-pyrlУyl-xy)-11(-2-thiec yyl)-iis-5ttainc-1 C-omealctetayyc)rpr-s,ladeyyc)vé kyseliny (10'b) v 7,0 ml smOsi ledové kyšeliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahltí na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý zbytek se vyččstí chroi^Ιο^^Η na sloupci silikaaelu za pobití s^y^cetá^ jako elučního · činidla. Po vym-í méně polárních nečistot se získá 215 mg polotuhé 9-oxo-11 alfa, 15beta-(dLhydrΌ-y-17-(2-·СО^пу-)-с!б—5—trans—13eomegaatrinorprostadienové kyseliny (11'b).Solution 500 m (0.893 meol-9-o: 00-11 alpha, 15bena-bis (2-acetyl-pyrrolidinyl-xy) -11 (-2-thienyl) -is-5-tetracycl-1C-omealctetayyc) rpr-s The acid (10'b) in 7.0 ml of a mixture of glacial acetic acid and water (65:35) was stirred at 25 ° C under nitrogen for 18 h before being overflowed on a rotary evaporator. The resulting crude oily residue was purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with the eluent. After replacing the less-polar impurities to yield 215 mg of semi-9-oxo-11 alpha, 15beta- (dLhydrΌ-yl-17- (2- ^ · СО пу -) - с! Б-5-trans-13 e omegaatrinorprostadienové acid (11'b).
Příklad 15Example 15
9-o:00-11 alfa, 7 5alfacdiiydroxy-11((2 jfuryl)c>cis-5-taync71Coomnaa-trinorprostadienová kyseeina (11j)9-o: 00-11 alpha, 7 5alpha-dihydroxy-11 ((2furyl) c> cis-5-taync71Coomnaa-trinorprostadiene acid (11j)
Roztok 425 mg (0,782 mnml- 9--xo-17alfa, 7 5alflcbis( j-tetaiУcdaopyalУyloxy)-177 1(jC‘usy-)citsc5-talУs-13-omena-Cainoapaostadienové kyseliny (LOj) ve 3,0 · ml ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 18 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se zahuutí na rotační odparce. Výsledný surový oLejovitý produkt se vyčistí chroiμΙο^^Η na sloupei silíka^e^ za pouuití nth-llietátu jako elučního činidla. Po vymy-í méně polárních nečistot se získá 204 mg krystalické 9--xo-1)llfl,15llflcdtiydr-xy-1771(-Cusr-)-cis-5-trlУSc c13-omenaaCrinorprostadien-vé kyseliny (11j) o teplotě tání 98 až 99 °C.A solution of 425 mg (0.782 mln-9-xo-17alpha, 7 5alpha-bis (.alpha.-tetrahydro-pyrophyloxy) -177 .alpha.) - .alpha.-talc-13-omena-Cainoapaostadienoic Acid (LOj) in 3.0. of acetic acid and water (65:35) were stirred at 25 ° C under nitrogen for 18 hours, then concentrated on a rotary evaporator, and the resulting crude oil was purified by chromatography on a silica column using n-lithium acetate. as eluent. After an invented-less polar impurities was obtained 204 mg of a crystalline 9 - xo-1) llfl, 15llflcdtiydr-xy-1771 (-Cusr -) - cis-5-on-C13 trlУSc m enaaCrinorprostadien acids ( 11j) mp 98-99 ° C.
Příklad 16Example 16
9aaLfa, 11 llflJ5alfl-tti-ydroo-c17-(2cfur-l)ciis-5-tayyc- 13-oenaactaiyoapaoslddeeyová kysseina (12j)9aaLfa, 11αfl-5alpha-thi-ydroo-c17- (2cfur-1) cis-5-taiyc-13-oenaactaiylaposlddeeic acid (12j)
Roztok 700 mg (0,334 meol- 9alfa-iydroxy-17alfa,15alfacbis(2-netriУddoopyranyl-xy)c77c c(2-fsr-l)-cic-C-tayns71Coomngl-trУnoaprosladiyn-vé kyseliny (9j) v 5 ol smOsi ledové kyseliny octové a vody (65:35) se v dusíkové atmosféře 20 hodin míchá při teplotě 25 °C, načež se odpaří na rotační odparce. Výsledný surový olejovitý produkt se vyččstí iiromeatgaalfí na sloupci silika^eL-u za pouužtí ethylacetátu jako elučního činidla. Po vy^j^-í méně polárních nečistot se získá 108 mg olejovité 9aa.fa,11 alfa,15alflctrih-dгΌxy-177(2-Cusy-)-cisc5-trlУSc c13-omena-Crinorprostadienové kyseliny (12j).A solution of 700 mg (0.334 meol-9alpha-iydroxy-17alpha, 15alpha) bis (2-trifluoropyridyl-xyl) c77c c (2-fsr-1) -cic-C-thienyl71Co-alpha-trenoaprosladinic acid (9j) in 5 ol of glacial mixture acetic acid and water (65:35) were stirred at 25 ° C for 20 hours under nitrogen, then evaporated on a rotary evaporator to give a crude oil which was purified by silica gel column chromatography using ethyl acetate as eluent. In addition, less polar impurities yielded 108 mg of oily 9aa.fa, 11α, 15α, 15α-trieth-dxoxy-177 (2-Cysyl) -cis-5-tris-c13-omena-Crinorprostadienoic acid (12j).
IČ spektrum produktu měřené v chloroformu, obsahuje absorpční pás při 1 710 cm- (karbonylová stopina) a absorpční pás při 965 cm-1 (t-rans-dvojná vazto-.IR spectrum of the product measured in chloroform comprising an absorption band at 1710 cm (carbonyl quick match) and b sorp No band at the 96 5 cm -1 (t-trans-double weigh -.
Claims (3)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS785027A CS201028B2 (en) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Method of producing dialkyl-oxophosphonates |
| CS785028A CS201029B2 (en) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Method of producing bis/tetrahydropyranyl/ethers of prostenoic acid derivatives |
| CS785029A CS201030B2 (en) | 1972-07-13 | 1978-07-28 | Method of producing prostaglandins analogues |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US27122072A | 1972-07-13 | 1972-07-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201027B2 true CS201027B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=23034697
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS734994A CS201027B2 (en) | 1972-07-13 | 1973-07-11 | Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (4) | JPS5241257B2 (en) |
| AR (2) | AR209064A1 (en) |
| AT (1) | AT367033B (en) |
| BE (1) | BE802231A (en) |
| CA (1) | CA1041495A (en) |
| CH (1) | CH593254A5 (en) |
| CS (1) | CS201027B2 (en) |
| DD (2) | DD109210A5 (en) |
| DE (1) | DE2334945A1 (en) |
| ES (4) | ES416865A1 (en) |
| FI (1) | FI57583C (en) |
| FR (1) | FR2192834B1 (en) |
| GB (1) | GB1446341A (en) |
| HU (4) | HU172058B (en) |
| IE (1) | IE37909B1 (en) |
| IL (2) | IL42691A (en) |
| IN (1) | IN138789B (en) |
| LU (1) | LU68015A1 (en) |
| NL (1) | NL7309792A (en) |
| NO (2) | NO143741C (en) |
| PH (1) | PH11461A (en) |
| SE (3) | SE7705945L (en) |
| SU (4) | SU644384A3 (en) |
| YU (1) | YU187773A (en) |
| ZA (1) | ZA734769B (en) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| DE2463432C2 (en) * | 1974-04-03 | 1987-06-19 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt, De | |
| DE2416193C2 (en) | 1974-04-03 | 1985-08-14 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Prostaglandin analogs, processes for their preparation and their use as cytoprotective agents |
| ZA747723B (en) * | 1974-12-11 | 1976-11-24 | Pfizer | 11-desoxy-15-substituted-omega-pentanor prostaglandins |
| US4149006A (en) * | 1977-01-24 | 1979-04-10 | G. D. Searle & Co. | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain |
| GB8329559D0 (en) * | 1983-11-04 | 1983-12-07 | Erba Farmitalia | Furyl derivatives of 16-substituted prostaglandins preparations |
| SE9002596D0 (en) * | 1990-08-08 | 1990-08-08 | Pharmacia Ab | A METHOD OF SYNTHESIS OF PROSTAGLANDIN DERIVATIVES |
| US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| US5972991A (en) * | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
| KR100578616B1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-05-10 | 한미약품 주식회사 | Method for the preparation of d-erythro-2,2-difluoro-2-deoxy-1-oxoribose |
| US9353079B2 (en) * | 2013-12-13 | 2016-05-31 | Allergan, Inc. | Solid forms of an alpha, omega di-substituted dihydroxy cyclopentyl compound and methods for the preparation and use thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1324737A (en) * | 1970-11-02 | 1973-07-25 | Upjohn Co | Prostaglandins and the preparation thereof |
| GB1386146A (en) * | 1972-05-03 | 1975-03-05 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
| IL42373A (en) * | 1972-06-02 | 1977-08-31 | Pfizer | Oxaprostagliandins and their preparation |
-
1973
- 1973-07-03 ES ES416865A patent/ES416865A1/en not_active Expired
- 1973-07-03 NO NO2724/73A patent/NO143741C/en unknown
- 1973-07-05 FI FI2162/73A patent/FI57583C/en active
- 1973-07-06 IN IN1575/CAL/73A patent/IN138789B/en unknown
- 1973-07-09 PH PH14802A patent/PH11461A/en unknown
- 1973-07-09 IL IL42691A patent/IL42691A/en unknown
- 1973-07-10 DE DE19732334945 patent/DE2334945A1/en not_active Withdrawn
- 1973-07-11 CS CS734994A patent/CS201027B2/en unknown
- 1973-07-12 CH CH1020673A patent/CH593254A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-07-12 DD DD172243A patent/DD109210A5/xx unknown
- 1973-07-12 SU SU731948945A patent/SU644384A3/en active
- 1973-07-12 BE BE1005234A patent/BE802231A/en unknown
- 1973-07-12 HU HU73PI00000482A patent/HU172058B/en unknown
- 1973-07-12 HU HU73PI00000481A patent/HU171946B/en unknown
- 1973-07-12 DD DD180811*A patent/DD116459A5/xx unknown
- 1973-07-12 HU HU73PI00000387A patent/HU171156B/en unknown
- 1973-07-12 HU HU73PI00000480A patent/HU171158B/en unknown
- 1973-07-12 CA CA176,270A patent/CA1041495A/en not_active Expired
- 1973-07-13 AR AR249095A patent/AR209064A1/en active
- 1973-07-13 GB GB3121773A patent/GB1446341A/en not_active Expired
- 1973-07-13 JP JP48079214A patent/JPS5241257B2/ja not_active Expired
- 1973-07-13 FR FR7325835A patent/FR2192834B1/fr not_active Expired
- 1973-07-13 ZA ZA734769A patent/ZA734769B/en unknown
- 1973-07-13 LU LU68015A patent/LU68015A1/xx unknown
- 1973-07-13 AT AT0620773A patent/AT367033B/en not_active IP Right Cessation
- 1973-07-13 IE IE1186/73A patent/IE37909B1/en unknown
- 1973-07-13 NL NL7309792A patent/NL7309792A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-11-07 YU YU01877/73A patent/YU187773A/en unknown
-
1974
- 1974-05-06 AR AR253775A patent/AR214383A1/en active
- 1974-09-26 NO NO743492A patent/NO144830C/en unknown
-
1975
- 1975-04-26 ES ES437037A patent/ES437037A1/en not_active Expired
- 1975-04-26 ES ES437038A patent/ES437038A1/en not_active Expired
- 1975-04-26 ES ES437039A patent/ES437039A1/en not_active Expired
- 1975-09-05 SU SU752169008A patent/SU645563A3/en active
- 1975-09-09 SU SU7502170659A patent/SU584791A3/en active
- 1975-09-11 SU SU752171155A patent/SU645564A3/en active
-
1976
- 1976-08-19 IL IL50308A patent/IL50308A0/en unknown
- 1976-11-22 JP JP14060776A patent/JPS5293753A/en active Pending
- 1976-11-22 JP JP14060676A patent/JPS52122349A/en active Pending
- 1976-11-22 JP JP14060576A patent/JPS5297958A/en active Pending
-
1977
- 1977-05-20 SE SE7705945A patent/SE7705945L/en not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 SE SE7705947A patent/SE7705947L/en not_active Application Discontinuation
- 1977-05-20 SE SE7705946A patent/SE7705946L/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0299914B1 (en) | 9-halogen (z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as medicines | |
| US4011262A (en) | 13,14-Dihydro-15-substituted-ω-pentanorprostaglandins of the two series | |
| IE45863B1 (en) | Prostanoic acid derivatives and process for their preparation | |
| EP0030377A1 (en) | 9-Chloro-prostaglandin derivatives, process for their preparation and use as medicines | |
| CS201027B2 (en) | Method of producing 15-substituted derivatives of omega-enta-nor-prostaglandis | |
| DE2658207A1 (en) | PROSTAGLANDINANALOGA AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF | |
| EP0147461A1 (en) | 11-halogene-prostane derivatives, process for obtaining them and utilization thereof as drugs. | |
| GB1601994A (en) | Esters of prostan-1-ol derivatives methods for their preparation and compositions containing them | |
| US3956284A (en) | Heterocyclic 15-substituted-ω-pentanorprostoglandins | |
| IE44016B1 (en) | 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins | |
| GB1583263A (en) | Nor-aryl-13,14-dehydro-prostaglandins and process for their preparation | |
| EP0069049B1 (en) | Delta 8,9-prostaglandin derivatives, process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0002590B1 (en) | Novel prostaglandin compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2719901A1 (en) | PGE AND 11-DEOXY-PGE COMPOUNDS WITH A METHYLENE GROUP ON THE C-9 | |
| US3923861A (en) | 3-Oxa prostaglandin F{331 -type compounds | |
| EP0025687B1 (en) | 15-methanesulfonamidoprostaglandin derivatives, pharmaceutical compositions thereof and process therefor | |
| JPS6049632B2 (en) | 16-phenoxy prostaglandin analogue | |
| US4036832A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins | |
| US3980642A (en) | 15-Substitute D-ω-pentanorprostaglandins | |
| US4336404A (en) | 1-Acyloxy-15-deoxy-16-hydroxy-analogs of prostaglandin E1 | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US4243595A (en) | 15-Substituted-omega-pentanorprostaglandins | |
| US4067891A (en) | 2A,2B-Dihomo-16,16-dimethyl-PGF2 analogs | |
| US4230879A (en) | 15-Deoxy-16-hydroxy-16-formyo or dimethoxy-methyl-prostane derivatives of the E and F series | |
| US4113723A (en) | 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandins |