CS201029B2 - Method of producing bis/tetrahydropyranyl/ethers of prostenoic acid derivatives - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů, které jsou užitečné jako meziprodukty pro přípravu určitých nových analogů přírodních prostaglandinů. Vynález se zejména týká způsobu výroby intermediárních bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny, používaných při přípravě prostaglandinů popsaných v souvisejícím českošlovens kém patentním spisu č. 201 027.The invention relates to a process for the preparation of bis (tetrahydropyranyl) ethers which are useful as intermediates for the preparation of certain novel analogs of natural prostaglandins. In particular, the invention relates to a process for the preparation of intermediate bis (tetrahydropyranyl) ethers of prostenoic acid derivatives used in the preparation of the prostaglandins described in co-pending U.S. Patent No. 201,027.

Předmětem vynálezu je způsob výroby bis(tetrahydropyranyl(etherů derivátů prostenové ky seliny, obecného vzorce IThe present invention provides a process for the preparation of bis (tetrahydropyranyl) ethers of prostenoic acid derivatives of formula (I)

ve kterémin which

Ar znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylo vou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamená-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu 0 nebo 1,Ar is alpha-furyl or beta-furyl, alpha-thienyl or beta-thienyl, alpha-naphthyl or beta-naphthyl, 3,4-dimethoxyphenyl or phenyl optionally monosubstituted by phenyl, methyl or methoxy n is an integer of 0 to 5, wherein when Ar is a phenyl group optionally substituted by the above method or a naphthyl group, n is 0 or 1,

R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methyl group,

THP představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu,THP represents a 2-tetrahydropyranyl group,

W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu aW represents a single bond or a cis-double bond and

Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIZ represents a single bond or a trans-double bond, characterized in that the compound of formula (II) is present

ve kterémin which

Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem vzorce (^c6h₅)₃p=c^h-^ch2-^ch2-^ch2-^c°°⁽>Ar, n, R, Z and THP are as defined above, is reacted with an ylide of formula ^(C 6 H _{5) 3} P = C ^H - ^CH 2- ^CH 2- ^CH 2- ^c °° ^(>

za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje cis-dvojnou vazbu, a takto vzniklý produkt se popřípadě hydrogenací převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje jednoduchou vazbu.to form a compound of formula I wherein Ar, n, R, THP, and Z are as defined above and W is a cis double bond, and the resulting product is optionally converted by hydrogenation to a compound of formula I wherein Ar, n, R, THP and Z are as defined above and W represents a single bond.

Příklad jednoho z provedení reakce podle vynálezu je možno znázornit například následujícím reakčním schématem;An example of one embodiment of the reaction according to the invention can be illustrated, for example, by the following reaction scheme;

Schéma AScheme A

HOHIM

Jak vyplývá ze schématu A, spočívá reakce ve Wittigově kondenzaci, při které se heaiacetal vzorce Il'nechá reagovat s (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidem v dimethylsulfoxidu, v přítomnosti natrium-methylsulfinylmethidu. Produkt vzorce i' se pak popřípadě vyčistí sloupcovou chrometografií. Cyklopentatb]furanové deriváty vzorce II' a jejich přípravě jeou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 20,027.As shown in Scheme A, the reaction consists of a Wittig condensation in which the heaiacetal of formula (II) is not reacted with (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in dimethylsulfoxide, in the presence of sodium methylsulfinylmethide. The product of formula (i ') is then optionally purified by column chromatography. Cyclopentatb] furan derivatives of formula II 'and their preparation are described in the description of the invention to U.S. Pat. No. 20,027.

Následující schéma B ilustruje přípravu výchozích látek a těch sloučenin podle vynálezu, v nichž jeden nebo oba symboly W a Z představují jednoduché vazby, kteréžto sloučeniny jsou užitečnými výchozími látkami pro přípravu prostaglandinů popsaných v popise vynálezu k čs. patentu č. 20, 027.The following Scheme B illustrates the preparation of the starting materials and those compounds of the invention wherein one or both of W and Z are single bonds, which compounds are useful starting materials for the preparation of the prostaglandins described in U.S. Pat. No. 20,027.

201029 '201029 '

Schéma ΒScheme Β

(13)(13)

Výchozí látky vzorce (9) a jejich příprava jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu δ. 201 027 a reakční stupeň (9)——(12) se provádí tak, že se nejprve provede hydrolýza bází k odstranění p-bifenylkarbonylové chránicí skupiny, jak je popsáno v popise vynálezu k čs. patentu δ. 201 027, na výslednou sloučeninu se působí dihydropyranem a kyselým katalyzátorem, například p-toluensulfonovou kyselinou, v bezvodém prostředí, k zavedení 2-tetra-; hydropyranylové chránící skupiny na místo dvou volných hydroxylových skupin, vzniklý lakton se redukuje na odpovídající hemiacetal a hemiacetal se podrobí analogické kondenzaci, jaká je popsána v reakčním stupni II'—* I* ve schématu A. Tyto stupně přípravy sloučeniny vzorce (12) ze sloučeniny vzorce (9) jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027 a intermediární laktony a hemiacetaly jsou popsány v tomto patentním spisu.The starting materials of formula (9) and their preparation are described in the description of the invention to U.S. Pat. patent δ. 201 027 and reaction step (9) - (12) is carried out by first carrying out base hydrolysis to remove the p-biphenylcarbonyl protecting group as described in U.S. Pat. patent δ. 201 027, the resulting compound is treated with dihydropyran and an acid catalyst, for example p-toluenesulfonic acid, in anhydrous medium to introduce 2-tetra-; hydropyranyl protecting groups in place of the two free hydroxyl groups, the resulting lactone is reduced to the corresponding hemiacetal and the hemiacetal is subjected to a condensation analogous to that described in Reaction Step II '- * I * in Scheme A. These steps for preparing a compound of formula (12) from formulas (9) are described in the description of the invention to US. No. 201,027 and intermediate lactones and hemiacetals are described in this patent.

Sloučenina vzorce (12) může být použita bu3 jako prekursor pro přípravu 13,14-dihydroprostaglandinů série 2, nebo jako meziprodukt pro přípravu sloučeniny vzorce (13), která je prekursorem pro výrobu 13,14-dihydroprostaglandinů série 1. Zmíněná prostaglandiny jsou popsány v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027.The compound of formula (12) can be used either as a precursor for the preparation of 13,14-dihydroprostaglandins of series 2 or as an intermediate for the preparation of the compound of formula (13) which is a precursor for the production of 13,14-dihydroprostaglandins of series 1. Said prostaglandins are described in Description of the Invention No. 201,027.

Reakční stupeň (12)—»(13) se provádí katalytickou hydrogenací za použití buň homogenní ho katalyzátoru, jako trifenylfosfinrhodiumchloridu, nebo heterogenního katalyzátoru, jako paladia či rhodia.The reaction of step (12) - (13) is carried out by catalytic hydrogenation using a cell of a homogeneous catalyst such as triphenylphosphine rhodium chloride or a heterogeneous catalyst such as palladium or rhodium.

Sloučeniny typu znázorněného vzorcem (11) se připravují selektivní hydrogenací 5,6-cis-dvojná vazby ve sloučenině obecného vzorce i' při nízké teplotě za použití katalyzátorů, jako katalyzátorů popsaných výše. K této hydrogenací se zvlášl výhodně používá jako katalyzátor paladium na uhlí a pracuje' se při teplotě -20 °C. Sloučeniny typu zobrazeného vzorcem (11) jsou nejen prekursory prostaglandinů série 1, ale i prekursory sloučeniny odpovídajících vzorci (13), která se z nich připravují postupem diskutovaným již výše v souvislosti s reakčním stupněm (12)—»(13).Compounds of the type represented by formula (11) are prepared by selective hydrogenation of a 5,6-cis-double bond in a compound of formula (i ') at low temperature using the catalysts described above. For this hydrogenation, palladium on carbon is particularly preferably used as the catalyst and is operated at -20 ° C. Compounds of the type represented by formula (11) are not only precursors of prostaglandins of series 1, but also precursors of compounds corresponding to formula (13), which are prepared therefrom as described above in connection with reaction step (12) - (13).

C^-epimery sloučenin vzorců (11), (12) a (13) je možno použít jako prekursory 15-epi-prostaglandinových derivátů popsaných v popise vynálezu k čs. patentu č. 201 027 a 15-methylprostaglandiny hydrogenovaná v poloze 5,6 nebo/a 13,14 a jejich C^-epimery je možno připravovat z příslušně substituovaných analogů vzorce I', jejichž syntéza se provádí shora popsaným způsobem.The C-epimers of the compounds of formulas (11), (12) and (13) may be used as precursors of the 15-epi-prostaglandin derivatives described in the description of the invention to U.S. Pat. 201 027 and the 15-methylprostaglandins hydrogenated at the 5,6 and / or 13,14 position and their C 1 -epimers can be prepared from appropriately substituted analogs of formula I ', synthesized as described above.

13,14-dihydro-15-methylprostaglandiny je možno připravit z příslušně substituovaných výchozích látek postupem podle schématu B.13,14-Dihydro-15-methylprostaglandins can be prepared from appropriately substituted starting materials according to Scheme B.

Pokud je při shora popsaných postupech žádoucí nebo potřebné provádět chromatografická čištění, používají se vhodné chromatografická nosiče, včetně neutrálního kysličníku hlinitého a silikagelu, přičemž obecně výhodným nosičem je silikegel o velikosti částic 60 až 200 ok. Chromatográfie se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako v diethyletheru, ethyl acetátu, benzenu, chloroformu, methylenchloridu, cyklohexanu nebo n-hexanu, a je dále ilustrována v příkladech provedení.If chromatographic purification is desirable or desirable in the above-described procedures, suitable chromatographic supports, including neutral alumina and silica gel, are used, with silica gel having a particle size of 60 to 200 mesh is generally preferred. The chromatography is conveniently carried out in inert solvents such as diethyl ether, ethyl acetate, benzene, chloroform, methylene chloride, cyclohexane or n-hexane, and is further illustrated in the examples.

Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se věek rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V příkladech jsou všechny teploty udávány ve stupních Celsia a teploty tání a teploty varů nejsou korigovány.The invention is illustrated by the following non-limiting examples. In the examples, all temperatures are given in degrees Celsius and the melting and boiling points are not corrected.

Přikladl ,For example,

9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl>-cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienová kyselina ď)9alpha-hydroxy-11 alpha, 15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-tetranorprostadienoic acid d ')

K roztoku 2,6 g (6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 5,0 ml suchého dime thylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 5,7 ml (11,4 mmol) 2,2 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1,03 g (2,2 mol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-4-/2-thienyl/-trans-1-buten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalěím dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody s ledem, bézický vodný roztok se dvakrát promyje vždy 20 ml ethylacetátu a 10% kyselinou chlorovodíkovou se okyselí na pH cca 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu, spojená organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se trituruje s ethylacetátem a filtrát se zahustí, čímž se získá 1,02 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bi s-(2-te trahydropyranyloxy)-16-(2-thienyl)-ei s-5-trans-13-omega-te tranorprostadienová kyseliny ď).To a solution of 2.6 g (6 mmol) of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 5.0 mL of dry dimethyl sulfoxide was added 5.7 mL (11.4 mmol) of a 2.2 M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide under a dry nitrogen atmosphere. . A solution of 1.03 g (2.2 mol) of gamma-hemiacetal 2- [5alpha-hydroxy-3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy) -2beta- (3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy)) was added dropwise to the resulting red ylide solution over 20 minutes. -4- (2-thienyl) -trans-1-buten-1-yl) -1α-cyclopentyl] acetaldehyde in 5.0 mL of dry dimethylsulfoxide. After stirring for another 2 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice-water, the basic aqueous solution was washed twice with 20 ml of ethyl acetate each time and acidified to pH ca. 3 with 10% hydrochloric acid. the extracts were washed once with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The solid residue was triturated with ethyl acetate and the filtrate was concentrated to give 1.02 g of 9alpha-hydroxy-11 alpha, 15alpha-bs- (2-tetrhydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -e-5- trans-13-omega-tranorprostadienoic acid d ').

IČ spektrum produktu obsahuje silný pás při 1 700 cm”’ spolu s absorpcemi mezi 2 800 až 2 600 cm“’, odpovídajícími karboxylové skupině.The IR spectrum of the product contains a thick band at 1700 cm ", along with absorptions between 2,800 and 2,600 cm " corresponding to the carboxyl group.

Analogickým způsobem se připraví odpovídající beta-thienylderiváty.The corresponding beta-thienyl derivatives are prepared in an analogous manner.

15alfa-tetrahydropyranylether IČ: 1 710, 970 cm”’15alpha-tetrahydropyranyl ether ID: 1 710, 970 cm ”’

15beta-tetrahydropyranylether IČ: 1 710, 970 cm”’.15beta-tetrahydropyranyl ether IR: 1 710, 970 cm ''.

Příklad 2Example 2

9alfa-hydroxy-11 alfa,15alf a-bi s-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-(2-thi enyl)-ci s-5-omega-tetranorprostenová kyselina (12)9alpha-hydroxy-11 alpha, 15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -16- (2-thienyl) -is-5-omega-tetranorprostenoic acid (12)

K roztoku 5 150 mg (11,6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 10,1 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 10,8 ml (21,1 mmol) 1,96 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1 300 mg (2,6 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydro xy-3alfa- (2-tetrahydropyranyloxy )-2beta-.( 3alf a-/2-tetrahydropyranyloxy/-4-/2-thienyl/-1 -butyl)-,alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 7,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs vylije do vody s ledem, bázieký vodný roztok se 10% kyselinou chlorovodíkovou okyselí zhruba na pH 3, kyselý vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí jednou 50 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek se trituruje s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém se získá 9alfa-hydroxy-11 alfa,-15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-,6-(2-thienyl)-cis-5omega-tetranorprostenové kyselina (12).To a solution of 5150 mg (11.6 mmol) of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 10.1 mL of dry dimethylsulfoxide was added 10.8 mL (21.1 mmol) of a 1.96 M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dimethylsulfoxide under a dry nitrogen atmosphere. . A solution of 1,300 mg (2.6 mmol) of gamma-hemiacetal 2- [5alpha-hydroxy-3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy) -2beta- (3alpha- / 2-) - was added dropwise to the resulting red ylide solution over 20 minutes. tetrahydropyranyloxy (-4- (2-thienyl) -1-butyl) -,. alpha.-cyclopentyl] acetaldehyde in 7.0 mL of dry dimethyl sulfoxide. After stirring for another 2 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice-water, the basic aqueous solution was acidified to about pH 3 with 10% hydrochloric acid, the acidic aqueous solution was extracted three times with 100 ml of ethyl acetate each time. , dried over magnesium sulphate and evaporated. The solid residue was triturated with ethyl acetate, the mixture was filtered, and the filtrate was subjected to silica gel column chromatography (60 to 200 mesh) using ethyl acetate as eluent. After removal of high impurities, 9α-hydroxy-11α, -15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -, 6- (2-thienyl) -cis-5-omega-tetranorprostenoic acid (12) is obtained.

Příklad 3Example 3

9alfa-hydroxy-11alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina9alpha-hydroxy-11alpha, 15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienoic acid

K roztoku 1,8 g (4,04 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 8,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 3,5 ml (7,8 mmol) 2,2 M roztoku natrium -methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 717 mg (1,5 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-thienyl/-trans-1-penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotě místnosti se reakčni směs vylije do vody s ledem, zásaditý vodný roztok se dvakrát promyje 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20'ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který se trituruje s ethylacetátem a pak se zfiltruje. Filtrát se podrobí chromatografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém R^ se získá 260 mg 9alfa-hydroxy-11alfa,15alfabis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienové kyseliny.To a solution of 1.8 g (4.04 mmol) of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 8.0 mL of dry dimethylsulfoxide was added 3.5 mL (7.8 mmol) of a 2.2 M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dry nitrogen. dimethylsulfoxide. A solution of 717 mg (1.5 mmol) of gamma-hemiacetal 2- [5α-hydroxy-3α- (2-tetrahydropyranyloxy) -2beta- (3α-α-2-tetrahydropyranyloxy) -5] is added dropwise to the resulting red ylide solution over 20 minutes. - (2-Thienyl) -trans-1-penten-1-yl) -1α-cyclopentyl] acetaldehyde in 5.0 mL of dry dimethylsulfoxide. After stirring for another 2 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice water, the basic aqueous solution was washed twice with 20 ml of ethyl acetate and acidified to about pH 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. the organic extracts were washed once with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated to a solid residue which was triturated with ethyl acetate and then filtered. The filtrate was subjected to silica gel column chromatography (60 to 200 mesh) using ethyl acetate as eluent. Removal of impurities of high R @ 1 yielded 260 mg of 9a-hydroxy-11a, 15a-labis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-trinoroprostadienoic acid.

Analogickým způsobem je možno připravit odpovídající 16-(p-bifenylyl)-(lč 1 705,In a similar manner, the corresponding 16- (p-biphenylyl) - (i.e., 1,705,

970 cm^-1), 16-(beta-naftyl)- (IČ 1 710, 970 cm^-1) a 16-(alfa-naftyl)-deriváty (IČ 1 795,970 cm ^-1 ), 16- (beta-naphthyl) - (IR 1710, 970 cm ^-1 ) and 16- (alpha-naphthyl) -derivatives (IR 1795,

970 cm^-1).970 cm ^-1 ).

Příklad 4Example 4

9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina9alpha-hydroxy-11 alpha, 15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienoic acid

K roztoku 1,8 g (4,05 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 3,2 ml (7,0 mmol) 2,2 M roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červené zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 717 mg (1,34 mmol) gama-hemiacetalu 2-L5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-thienyl/-trans-1-penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]-acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu.To a solution of 1.8 g (4.05 mmol) of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 5.0 mL of dry dimethyl sulfoxide was added 3.2 mL (7.0 mmol) of a 2.2 M solution of sodium methylsulfinylmethylide in dry nitrogen. dimethylsulfoxide. A solution of 717 mg (1.34 mmol) of 2-L5alpha-hydroxy-3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy) -2beta- (3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy) -5-) - is added dropwise to the resulting red colored ylide solution over 20 minutes. (2-Thienyl) -trans-1-penten-1-yl) -1α-cyclopentyl] -acetaldehyde in 5.0 mL of dry dimethylsulfoxide.

Po dalším dvouhodinovém míchání při teplotš místnosti se reakšní směs vylije do vody β ledem, zásaditý vodný roztok se dvakrát promyje 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu spojené organické extrakty se jednou promyjí 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný odparek se trituruje s ethylacetátem, směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromátografií na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidle. Po odstranění nečistot o vysokém R^ se získá 740 mg 9alfa-hydroxy-1lalfa,After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture is poured into ice-water, the basic aqueous solution is washed twice with 20 ml of ethyl acetate and acidified to about pH 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. The acidic solution is extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. The mixture is washed once with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated. The solid residue was triturated with ethyl acetate, the mixture was filtered and the filtrate was subjected to silica gel column chromatography (60 to 200 mesh) using ethyl acetate as eluent. Removal of impurities of high R @ 2 yields 740 mg of 9alpha-hydroxy-1alpha,

15alfe-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-thienyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienové kyseliny.15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-thienyl) -cis-5-trans-13-omega-trinoroprostadienoic acid.

Obdobným způsobem je možno připravit analogické 16-(p-bifenylyl)- (iCs 1 705, 970 cm“'), 16-(beta-naftyl)- (IČ: 1 710, 970 cm“')‘a 16-(alfa-naftyl)deriváty (IČ: 1 705, 970 cm“'). Příklad 5Similarly, analogs of 16- (p-biphenylyl) - (iCs 1,705, 970 cm @ -1), 16- (beta-naphthyl) - (IR: 1,710, 970 cm @ -1) and 16- (alpha) may be prepared analogously. (naphthyl) derivatives (IR: 1 705, 970 cm -1). Example 5

9alfa-hydroxy-1lalfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-furyl)-cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienová kyselina9alpha-hydroxy-1alpha, 15alpha-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-furyl) -cis-5-trans-13-omega-trinorprostadienoic acid

K roztoku 3,36 g (7,6 mmol) (4-karboxybutyl)trifenylfosfoniumbromidu v 15,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se v atmosféře suchého dusíku přidá 7,0 ml (14,0 mmol) 2,0 U roztoku natrium-methylsulfinylmethylidu v dimethylsulfoxidu. K vzniklému červeně zbarvenému roztoku ylidu se během 20 minut přikape roztok 1,3 g (2,81 mmol) gama-hemiacetalu 2-[5alfa-hydroxy-3alfa-(2-tetrahydropyranyloxy)-2beta-(3alfa-/2-tetrahydropyranyloxy/-5-/2-fury1/-trans-1penten-1-yl)-1alfa-cyklopentyl]»acetaldehydu v 5,0 ml suchého dimethylsulfoxidu. Po dalším dvouhodinovém mícháni při teplotě místnosti se reakční směs vylije do vody s ledem, zásaditý vodný roztok se promyje dvakrát 20 ml ethylacetátu a 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou se okyselí zhruba na pH 3. Kyselý roztok se extrahuje třikrát vždy 20 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí jednou 10 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na pevný zbytek, který se trituruje s ethylacetátem. Směs se zfiltruje a filtrát se podrobí chromátografii na sloupci silikagelu (60 až 200 ok) za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Po odstranění nečistot o vysokém Rj. se získá 1,53 g 9alfa-hydroxy-11 alfa,15alfa-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17-(2-furyl)-ois-5-trans-13-omega-trinórprostadienové kyseliny.To a solution of 3.36 g (7.6 mmol) of (4-carboxybutyl) triphenylphosphonium bromide in 15.0 mL of dry dimethylsulfoxide was added, under a dry nitrogen atmosphere, 7.0 mL (14.0 mmol) of 2.0 mL of sodium methylsulfinylmethylide solution. dimethylsulfoxide. A solution of 1.3 g (2.81 mmol) of gamma-hemiacetal 2- [5alpha-hydroxy-3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy) -2beta- (3alpha- (2-tetrahydropyranyloxy)] was added dropwise to the resulting red ylide solution over 20 minutes. -5- (2-furyl) -trans-1-penten-1-yl) -1α-cyclopentyl] acetaldehyde in 5.0 mL of dry dimethylsulfoxide. After stirring for another 2 hours at room temperature, the reaction mixture was poured into ice-water, the basic aqueous solution was washed twice with 20 ml of ethyl acetate and acidified to about pH 3 with 10% aqueous hydrochloric acid. The acidic solution was extracted three times with 20 ml of ethyl acetate. the extracts were washed once with 10 ml of water, dried over magnesium sulphate and evaporated to a solid which was triturated with ethyl acetate. The mixture was filtered and the filtrate was subjected to silica gel column chromatography (60 to 200 mesh) using ethyl acetate as eluent. After removal of high Rj impurities. 1.53 g of 9α-hydroxy-11α, 15α-bis- (2-tetrahydropyranyloxy) -17- (2-furyl) -ois-5-trans-13-omega-trinoroprostadienoic acid are obtained.

Další sloučeniny podle vynálezu, připravené shora popsanými postupy, jsou shrnuty do následujícího přehledu: _Other compounds of the invention prepared by the above-described procedures are summarized in the following summary:

T RT R

THPOTHPO

Ar Ar n n _zx) _z x) T T R R příprava podle příkladu číslo preparation according to example number Ifi (cm“') Ifi (cm-1) p-bifenyl p-biphenyl 1 1 D D a-OTHP α-OTHP H H 1 1 1 705, 970 1, 705, 970 p-bifenyl p-biphenyl 1 1 D D P-OTHP P-OTHP H H 3 3 1 705, 970 1, 705, 970 o-tolyl o-tolyl 1 1 D D a-OTHP α-OTHP H H 1 1 1 712, 975 1712, 975 o-tolyl o-tolyl 1 1 D D P-OTHP P-OTHP H H 3 3 1 712, 975 1712, 975 P-naftyl P-naphthyl 1 1 D D a-OTHP α-OTHP H H 1 1 1 710, 970 1710, 970 a-naftyl α-naphthyl 1 1 D D P-OTHP P-OTHP H H 3 3 1 710, 970 1710, 970 α-naftyl α-naphthyl 1 1 D D a-OTHP α-OTHP H H 1 1 1 705, 970 1, 705, 970

7 7 201029 201029 Ar Ar n n 2^) 2 ^) T T R R příprava podle preparation according to IČ (cm^-1)IR (cm ^-1 ) příkladu číslo example number a-naftyl α-naphthyl ·- · - 1 1 D D β-ΟΤΗΡ β-ΟΤΗΡ H H 3 3 1 705, 970 1, 705, 970 fenyl phenyl 1 1 S WITH a—OTHP and —OTHP H H 1 1 1 710 1 710 fenyl phenyl 1 1 S WITH β-ΟΤΗΡ β-ΟΤΗΡ H H 3 3 1 710 1 710 fenyl phenyl 0 0 s with (xx)-OTHP (xx) -OTHP H H 1 1 1 710 1 710

Legenda: x) D = trans-dvojná vazba, S = jednoduché vazba (xx) = směs epímerů THP = 2-tetrahydropyranylLegend: x) D = trans-double bond, S = single bond (xx) = epimer mixture THP = 2-tetrahydropyranyl

Claims (1)

PŘEDMĚT VYNÁLE Z USUBJECT MATTER FROM U Způsob výroby bis(tetrahydropyranyl)etherů derivátů prostenové kyseliny, obecného vzorce I (I) ve kterémA process for the preparation of bis (tetrahydropyranyl) ethers of prostenoic acid derivatives of the general formula I (I) in which: Ar znamená alfa-furylovou nebo beta-furylovou skupinu, alfa-thienylovou nebo beta-thienylovou skupinu, alfa-naftylovou nebo beta-naftylovou skupinu, 3,4-dimethoxyfenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě monosubstituována fenylovou, methylovou nebo methoxylovou skupinou, n je celé číslo o hodnotě 0 až 5, přičemž znamené-li Ar fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou shora uvedeným způsobem, nebo naftylovou skupinu, má n hodnotu 0 nebo 1,Ar is alpha-furyl or beta-furyl, alpha-thienyl or beta-thienyl, alpha-naphthyl or beta-naphthyl, 3,4-dimethoxyphenyl or phenyl optionally monosubstituted by phenyl, methyl or methoxy, n is an integer of 0 to 5, wherein when Ar is a phenyl group optionally substituted by the above method or a naphthyl group, n is 0 or 1, R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,R represents a hydrogen atom or a methyl group, THP představuje 2-tetrahydropyranylovou skupinu,THP represents a 2-tetrahydropyranyl group, W znamená jednoduchou vazbu nebo cis-dvojnou vazbu aW represents a single bond or a cis-double bond and Z představuje jednoduchou vazbu nebo trans-dvojnou vazbu, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IIZ represents a single bond or a trans-double bond, characterized in that the compound of formula (II) is present OH (II)OH (II) THPO (CH₂)_n-ArTHPO (CH _{2) n} -Ar OTHP ve kterémOTHP in which Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ylidem vzorce (c₆h₅)₃p=ch-ch₂-ch₂-ch₂-coo^<_) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje cis-dvojnou vazbu, a takto vzniklý produkt se popřípadě hydrogenací převede na sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Ar, n, R, THP a Z mají shora uvedený význam a W představuje jednoduchou vazbu.Ar, n, R, Z and THP are as defined above, is reacted with an ylide of formula (C ₆ H _{5) 3} P = CH-CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -COO ^<_) to give a compound of formula I in which Ar, n, R, THP and Z are as defined above and W represents a cis-double bond, and the resulting product is optionally converted by hydrogenation to a compound of formula I in which Ar, n, R, THP and Z are as above and W represents a single bond.