CN86100090A - 萘衍生物的制备方法 - Google Patents
萘衍生物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN86100090A CN86100090A CN86100090.0A CN86100090A CN86100090A CN 86100090 A CN86100090 A CN 86100090A CN 86100090 A CN86100090 A CN 86100090A CN 86100090 A CN86100090 A CN 86100090A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ring
- chemical formula
- lower alkoxy
- hydrogen atom
- alkyl group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/92—Naphthofurans; Hydrogenated naphthofurans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C63/33—Polycyclic acids
- C07C63/337—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems
- C07C63/34—Polycyclic acids with carboxyl groups bound to condensed ring systems containing two condensed rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
一种化学式为
Description
本发明涉及那些可用作降血脂剂(hypolidemic agent)的萘衍生物的制备方法。
人们已经了解到,高脂血症例如血胆固醇过多是造成动脉硬化包括动脉粥样硬化的主要危险因素,而一些药物,例如安妥明(氯苯丁酯)[化学名称:2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯]、普鲁布可尔(Probucol){化学名称:4,4′-[(1-甲基亚乙基)二(硫)]双[2.6-双(1,1-二甲基乙基)-酚]}和消胆胺树脂已经被用作降血脂剂了。
已知,血清中的胆固醇是以极低密度脂蛋白(VLDL)胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和高密度脂蛋白(HDL)胆固醇等各种形式存在的。根据这一关系,人们也已知道HDL具有治疗和预防动脉硬化的作用,因为它具有防止胆固醇在动脉壁上沉积的效应,而VLDL和LDL则诱导胆固醇的沉积作用,因而是动脉硬化的病因[见内科学年鉴(Annals of Internal Medcine)第90卷第85~91页,1979年]。
于是,在对动脉硬化的治疗和预防法之领域中,人们希望开发出一种能降低血清总胆固醇含量(水平)并同时增加血清HDL-胆固醇含量(水平)的降血脂剂。
经过各种调查研究之后,结果我们发现,下列新颖的萘衍生物(Ⅰ)及其一种药学上可接受的盐可用作降血脂剂。
其中,R1是氢原子或一低级烷氧基羰基,而R2是一低级烷氧基羰基,或者R1和R2被结合在一起从而形成化学式为:
环A是取代的或未取代的苯环,
但前提条件是:
(a)假设R1和R2均为甲氧基羰基和环A是化学式为:
的苯环,或
(b)假设R1是氢原子,R2是乙氧基羰基,而环A是化学式为:
(c)假设R1和R2是被结合在一起从而形成化学式为:
这种萘衍生物(Ⅰ)或药学上可接受的盐于是就显示了一种有效的降血脂活性,而它的特征是能够在降低血清总胆醇含量(水平)的同时增加血清HDL-胆固醇含量(水平)。例如,当通过给鼠喂食添加了胆固醇和胆酸钠的食饵耒检查试验用化合物(剂量:食饵中的20mg%)对血清总胆固醇含量(水平)和血清HDL-胆固醇含量(水平)的作用时,本发明的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘所显示的作用为:血清总胆固醇含量降低了52%,而血清HDL-胆固醇含量增加了86%。
此外,萘衍生物(Ⅰ)及其一种药学上可接爱的盐是毒性低,并且是基本上免除了例如肝机能不良这类所不希望的副作用的。例如,当以1000mg/kg的剂量使鼠口服1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘时也没有发现一只鼠死亡。
本发明之萘衍生物的有代表性的例子包括化学式(Ⅰ)的那些例子,其中,R1是氢原子或低级烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基),R是低级烷氧基羰基(例如,甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基);或者R1和R2是被结合在一起从而形成化学式为:
的基团;R3和R4均为低级烷氧基(例如,甲氧基 乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基),或者R和R中的一个是氢原子而另一个是低级烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基);环A是未取代的苯环、一个具有低级亚烷二氧基(例如,亚甲二氧基、亚乙二氧基)之取代基的苯环,或者是一个具有1~3个取代基的苯环,这1~3个取代基是从以下基团即低级烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基)、低级烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基羟基、卤(素)原子(例如,氟原子、氯原子、溴原子和碘原子中挑选出耒的。
在这些衍生物中,最佳的例子包括化学式(Ⅰ)的那些例子,其中R1是氢原子或低级烷氧基羰基,而R2是低级烷氧基羰基,或者R1和R2是被结合在一起从而形成化学式为
的基团,R3和R4均为低级烷氧基,或者,R3和R4中的一个是氢原子而另一个是-低级烷氧基,而环A是化学式为:
的苯环,其中Ra是氢原子、低级烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、)或低级烷氧基(例如,甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基),Rb是低级烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基),氢原子、低级烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)或苯基-低级烷基(例如,苄基、苯乙基),RdRe和Xf均为低级烷基(例如,甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基)、Xa和Xb均为卤(素)原子(例如,氟原子、氯原子、溴原子、碘原子)。
化合物(Ⅰ)的另外一些理想例子包括化学式
(Ⅰ)的那些例子,其中:
(A)R1和R2均为低级烷氧基羰基而:
(a)R3和R4均为低级烷氧基,或者R3和R4中的一个为氢原子另一个为低级烷氧基,而环A是未取代的苯环、一个化学式为
的苯环,或者是具有1~3个取代基的苯环,这1~3个取代基是从以下低级烷基、低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、羟基和卤(素)原子中选取的。
(B)R1是氢原子,R2是低级烷氧基羰基而:
(a)R3和R4均为低级烷氧基,或R3和R4中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,以及环A是未取代的苯环,一个具有低级亚烷二氧基之取代基的苯环、一个具有1或3个低级烷氧基之取代基的苯环、一个具有1~3个选自于低级烷基氢原子的取代基的苯环或者是化学式为
苯环,其中R9是氢原子或苯基-低级烷基,而R是相同于上文所定义的,或
(b)R3和R4均为至少有两个碳原子的低级烷氧基,或者R3和R4中的一个是氢原子,而另一个是低级烷氧基,以及,环A是具有2个低级烷氧基之取代基的苯环:或
(a)R3和R4均为低级烷氧基,或R3和R4中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,以及环A是未经取代的苯环、一个具有1或3个低级烷氧基之取代基的苯环、一个具有1~3个选自于低级烷氧基基团或卤(素)原子作取代基的苯环,或者是化学式为:
苯环,其中Rb和Rg是相同于以上所定义的;或
化合物(Ⅰ)的另外一些理想的例子包括化学式(Ⅰ)的那些例子,其中:
(A)R1和R2均为低级烷氧基羰基,而:
(a)R3和R4均为低级烷氧基,或R3和R4中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,以及环A是化学式为:
的苯环,其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Xa和Xb是相同于上文所定义的;或
(B)R1和R2是被结合在一起从而形成化学式为
的基团,而
(a)R3和R4均为低级烷氧基,或者R3和R4中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,以及环A是化学式为:
的苯环,其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Xa和Xb是相同于上文所定义的,或
(A)R3和R4均为低级烷氧基,而环A是化学式为:
在以上所述的本发明的化合物(Ⅰ)中,一种化学式为:
的化合物(其中,R″是氢原子或低级烷氧基羰基,R5是低级烷氧基,而R3、R4和环A是相同于上文所定义的)可通过把化学式为:R″-C≡C-C-COOR5(Ⅱ)的化合物(其中,R″和R5相同于上文所定义的)和化学式为:
的醛基化合物(其中,R3、R4和环A相同于上文所定义的,或者是它们的二一低级烷氧基乙缩醛或它们的一种盐)进行缩合反应而被制备得到。
另一方法,即一种化学式为:
另一方面,的化合物(Ⅰ)中,一种化学式为:
的化合物(其中,R31和R41均为低级烷氧基,或者R31和R41中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,环C是二取代的或未取代的苯环,而R5是相同丁上文所定义的,其前提条件是:假设R5是乙基,而环C是化学式为:
的
苯环,R31和R41均为至少有两个碳原子的低级烷氧基,或者如R31R41中的一个为氢原子,而另一个是低级烷氧基)可通过对化学式为:
的化合物(其中,R8和R9均为低级烷氧基,而R31、R41和环C是相同于上文所定义的,或者是它们的一种盐)用碱试剂进行处理,这样可获得一种化学式为:
的化合物(其中,R31和R41以及环C是相同于上文所定义的),最后还要进行酯化作用。
再者,在化合物(Ⅰ)中,一种化学式为:
的化合物(其中,R32和R42均为低级烷氧基,或者R32和R42中的一个为氢原子,而另一个是低级烷氧基氧基,以及环D是取代的或未取代的苯环,其前提条件是:假设环D是化学式为:
的苯环,R32和R42均为至少有两个碳原子的低级烷氧基,或者R32和R42中的一个是氢原子,而另一个是低级烷氧基)是通过对化学式为:
的化合物(其中,R32、R42、R8、R9、和环D是相同于上文所定义的,或者是它们的盐)进行还原性内酯化作用而制备得到的。
化合物(Ⅱ)与醛基化合物(Ⅲ)或它的二-低级烷氧基乙缩醛或它的一种盐的缩合反应以及化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅳ)或它的一种盐的缩合反应可在酸的存在下完成,既可以在一种溶剂中进行也可不在溶剂中进行。化合物(Ⅲ)的二-低级烷氧基乙缩醛的例子包括二甲基乙缩醛、二丙基乙缩醛、二丁基乙缩醛及其同类物质。另一方面,化合物(Ⅳ)的例子包括了化学式(Ⅳ)的那些例子,其中R6是环戊基、环己基、环庚基、异丙基、仲丁基或叔丁基,而R7是氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基。醛类化合物(Ⅲ)的盐或者它的二-低级烷氧基乙缩醛包括碱金属盐(例如,钾盐、钠盐)和碱土金属盐(例如钙盐)。另一方面,化合化(Ⅳ)的盐包括无机酸加成盐(例如氯盐酸化物和有机酸加成盐(例如,对-甲苯磺酸盐、甲磺酸盐)。在该反应中所使用的酸包括,例如象趑酸或硫酸那样的无机酸;象甲酸、乙酸、对-甲苯磺酸或甲磺酸这样的有机酸。苯、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺适合于作溶剂。最好是在0~150℃,特别是在50~100℃温度下进行这一这反应。
在上述反应中被使用的醛基化合物(Ⅲ)是与化合物(Ⅲ′)保持平衡的,如以下示意图所示:
其中R3、R4和环A是相同于上文所定义的。于是化合物(Ⅲ)在它的范围内包含了化合物(Ⅲ′)和化合物(Ⅲ)与化合物(Ⅲ′)的混合物。
伴随的情况是,当在如此获得的产物(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)中R″所表示的低级烷氧基羰基与基团-COOR5示的低级烷氧基羰基完全相同时,所说的产物假如需要可通过使前一种的化合物与化学式为:R1a-OH(其中R1a是低级烷基,而不是R5)的低级链烷醇进行反应而被转化为其中所说的低级烷氧基羰基是彼此不相同的化合物(Ⅰ-a)或(Ⅰ-b)。低级链烷醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。比较理想的是要在例如钠和钾的这一类碱金属的存在下进行这种反应。在0℃至回流温度下进行该反应也是较可取的。
把化合物(Ⅴ)或它的盐(例如,碱金属盐、碱土金属盐和季铵盐)转化成化合物(Ⅵ),可通过使化合物(Ⅴ)或它的盐与一种碱试剂在溶剂中进行反应耒实现。化合物(Ⅴ)的那些例子,其中R8和R9均为甲基、乙基、丙基或丁基。该反应中所使用的碱试剂包括,例如象氢氧化钾或氢氧化钠这样的无机碱。含水的链烷醇、例如含水甲醇、含水乙醇、含水丙醇或含水丁醇都适合于作溶剂。较可取的是要在0℃至一回流温度的范围内进行这一反应。
如些所获得的化合物(Ⅴ)的后续酯化反应可通过使所说的化合物与低级链烷醇进行反应耒完成。低级链烷醇的例子包括甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。当使用过量的低级链烷醇时,往往不需要使用溶剂,因为所说的低级链烷醇能起到溶剂的作用。上述的和二恶烷的混合物也可被用作溶剂。较理想的是要在亚硫酰氯和氯化氢的存在下进行这一反应。在-10~80℃,特别是在0~40℃的温度下进行反应也是较为可取的。
化合物(Ⅵ)及其盐(例如,碱金属盐、碱土金属盐和季铵盐)的还原性内酯化作用可通过传统的方法,例如通过使所说的化合物与一还原剂在一溶剂(例如,四氢呋喃、***、二甲氧基乙烷)中进行反应耒实现,反应的温度处在0°至一回流温度之间,反应结束之后再用催化量的酸对产物进行处理。还原剂包括,例如(甲)硼烷络合物[例如,(甲)硼烷-甲硫络合物、(甲)硼烷-四氢呋喃络合物、(甲)硼烷-吡啶络合物]、硼氢化钠-三氟化硼合物、硼氢化钙、硼氢化锂和氢化铝锂(Lithi um aluninum hydride)。另一方面,酸包括,例如象盐酸和硫酸这样的机酸:象甲酸、乙酸和甲磺酸这样的有机酸。
伴随的情况是,当如所获得的产物(Ⅰ-d)、(Ⅰ-C)或(Ⅰ-d)在它的环A、或D上具有至少一个苯基-低级烷氧基时,所说的苯基-低级烷基假如需要,可通过催化氢化作用被转化成羟基。所说的苯基-低级烷基假如需要,可通过催化作用被转化成羟基。所说的催化氢化反应可在催化剂(例如,钯-活性炭(木炭)的存在下于10~50℃的温度和氢气氛中进行。
本发明的萘衍生物(Ⅰ)既可以游离(单体)的形式,也可以药学上可接受的盐的形式被用作为一种药物。萘衍生物(Ⅰ)的药学是可接受的盐的例子包括碱金属(例如,钠盐、钾盐)、碱土金属盐(例如,钙盐)、季铵盐(例如,四甲铵盐、四乙铵盐)等等。通过传统的方法,例如通过用碱金属氢氧化物(例如,氢氧化钠、氢氧化钾)、碱土金属氢氧化物(例如,氢氧化钙)、氢氧化季铵(例如,氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵)等等这样的碱试剂的溶剂中对萘衍生物(Ⅰ)进行处理,可容易地获得上述这些盐。
在上述的起始化合物中,化合物(Ⅲ)的二-低级烷基乙缩醛可通过如下途径耒制备,例如,用舆化学式为:
的化合物(其中,R3和R4是相同于上文所定义的),与化学式为:
的乙缩醛化合物(其中,R10是低级烷基,而环A是相同于上文所定义的)进行反学应。如此所获得的化合物(Ⅲ)的二-低级烷基乙缩醛,假如需要,也可通过用酸对前一个化合物进行处理而被转化成醛基化合物(Ⅲ)。
另一方面,醛基化合物(Ⅲ)(其中,环A是化学式为:
的苯环,这些的Rd、Re和R5是相同于上文所定义的)可通过这样一种途径耒制备,例如使用化合物(Ⅷ)与一种化学式为:
的化合物(其中,环E是化学式为:
的苯环,而R6、Rd、Re、和Rf是相同于上文所定义的)进行反应。
此外,起始化合物(Ⅳ)可通过如下途径耒制备,例如使用化合物(Ⅷ)与化学式为:
的化合物(其中,R和环B是相同于上文所定义的)进行反应,假如需要,也可进一步使化学式为:
(其中R3、R4、R6和环B是相同于上文所定义的)的反应产物与低级烷基囟化物进行反应。
化合物(Ⅷ)与化合物(Ⅸ)、(Ⅹ)或(Ⅺ)的反应可以在烷基锂的存在下于一种溶剂中并在-100℃至某一回流温度的条件下进行。化合物(Ⅲ)的二-低级烷基乙缩醛转化成游离醛类基化合物(Ⅲ)可通过在0~30℃的温度下于一种溶剂(例如,含水甲醇、含水乙醇)中用一种酸(例如盐酸、三氟乙酸)对所说的二一低级乙缩醛进行处理耒实现。另外,化合物(Ⅺ)与低级烷基囟化物的反应可在-10~100℃的温度范围内,在一种溶剂中和一种酸性接受体(酸性中和剂的存在下进行。
正如以上所描述的,萘衍生物(Ⅰ)及其和药学上可接受的盐,具有一种有效的降血脂活性。尤其是衍生物(Ⅰ)和它的盐,其特征在于它们能降低血液中血清点胆固醇含量,并在同时增加血清HDL-胆固醇含量。因此,萘衍生物(Ⅰ)及其盐就能有效地用于治疗或预防包括人类在内的温血动物中高脂血症(例如血胆固醇过多)或动脉硬化[例如动脉粥样硬化、门克伯格氏(moenlieberg′s)动脉硬化(动脉中层钙化)、小动脉硬化]。
萘衍生物(Ⅰ)或它的药学上可接受的盐的每天的剂量(一日量)可以在一个宽广的范围中变化,这要根据疾病的严重程度:也要根据病人的年龄、体重和状态等等耒定;但是较理想的一日量通常是在115~35mg公斤体重尤其特别地是在5~25mg/公斤体重的范围内。
萘衍生物(Ⅰ)或它的药学上可接受的盐既可通过口服也可以经过肠道被投药到包括人类在内的温血动物中去,而通常最好是通过口服这一途径耒按药。萘衍生物(Ⅰ)或它的盐可与药学上可接受的辅助药物(佐剂)或它的载体混合后,以药物组成物的形式供使用。例如供口服的药物组成物可以处在固态型中,例如片剂、丸剂、粉剂、胶囊或颗粒剂;它可含有药学上可接受的辅助药物(佐剂)或载体例如碳酸钙、磷酸钙、玉米淀粉、马玲薯淀粉、糖、乳糖、滑石粉、硬脂酸镁等等。所说的处丁固态形式的药物组成物可以进一步含有粘合剂、稀释剂、分散剂、湿润剂等等。此外,用于口服的药物组成物也可以处在液态剂型中,例如含水或含油出悬浮液、溶液、糖浆、剂等等。适合于这种液态剂型的辅助药物(佐剂)可包括液态(赋形剂)媒介物、悬浮剂、表面活性剂、非液态媒介物等等。另一方面,用于非肠道途径投药的药物组成物可以处在注射剂或栓剂形式中。注射剂既可以是一种溶液也可以是一种悬浮液,它可含有例如芳香油(例如花生油、玉米油)这种药学上可接受的载体或非质子传递溶剂(例如,聚乙二醇,聚丙二醇、羊手脂、椰子油)。
本发明的实践上的、目前较为可取的具体实施可在以下的实验和实施例中得到例证。
在整个说明书和权利要求书中,术语“低级烷基”“低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基”和“低级亚烷基二氧基”应该被解释为分别系指1~4个碳原子的烷基、1~4个碳原子的烷氧基、2~5个碳原子烷氧基羰基和1或2个碳原子的亚烷基二氧基。再者,当R1和R2是被结合在一起从而形成化学式为:
的基团时,就应该被解释成:与相邻萘酚环上结合在一起的所说的R香R形成了化学式为:
的9-羟基萘并[2,3-C]呋喃-3(1H)-酮环。
实验
(对血清点胆固醇含量和血清HDL-胆固醇含量的作用)
对雄性SD鼠(体重:110~170g,由5只鼠组成一组)以含有2w/w%胆固醇和0.52w/w%胆酸钠的含饵进行随意喂养4天。然后,这些鼠再被进一步以含有100mg%或20mg%的试验用化合物的同样食饵进行随意喂养。另一方面,作为对照的一组鼠被另外以不含有这行试验用化合物的食饵进行喂养三天以后,老鼠都被***麻醉倒了。在测定了鼠的体重之后,从它们的腹主动脉处收集了血液。让该血液放置在室温下达一小时,并经离心分离。如些获得的血清中的胆固醇点含量根据《临床化学》第20卷第470页(1974)中所描述的方法被作了酶促测定。另一方面,通过采用葡聚糖硫酸盐的脂蛋白沉降法[见《加拿大生物化学杂志》第47卷,第1043页(1969)]把血清HDL-胆固醇与其他形式的胆固醇分离开耒,然后根据以是所描述的方法作了酶促测定。在以上所获得的结果之基础上,再根据以下公式,耒估算该试验用化合物对血清点胆固醇含目和血清HDL-胆固醇含量的作用。这一式具体表达如下:
(血清总胆固醇含量的减少百分率)
=[1- (药物治疗组中的血清总胆固醇含量的平均值)/(对照组中的血清总胆固醇含量的平均值) ×100
(血清HDL-胆固醇含量的增加百分率)
= (药物治疗组中的血清HDL-胆固醇含量的平均值)/(对照组中中的血清HDL-胆固醇含量的平均值) ]-1×100
注*:对照组中血清总胆固醇含量的平均值为
152~230mg/dl
**:对照组中血清总胆固醇含量的平均值为
为13.6~27.6mg/dL
结果表示在以下的表1和表2中。
表 1
试验用化合物 血清总胆固 血清HDL-
(食饵物中的含量:20mg%) 醇含量的减少 胆固醇含量的
增加
(%) (%)
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3
-双(甲氧基羰基)-4-
羟基-6,7,8-三甲氧基萘 52 86
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-
双(甲氧基羰基)-4-
羟基-6,7,8-亚甲氧基萘 52 23
表 2
试验用化合物 血清总胆固 血清HDL-
(食饵物中的含量:100mg%) 醇含量的减少 胆固醇含量的
增加
(%) (%)
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-
羟甲基-4-羟基-7-甲基
-2-萘甲酸内酯 63 113
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3
-双(甲氧基羰基)
-4-羟基-7-甲基萘 48 76
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3
-双(乙氧基羰基)-4-
-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘 57 93
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,-
甲氧基羰基-3-
乙氧基羰基-4-羟基-6,7,8-
三甲氧基萘 71 178
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙氧
基羰基-3-甲氧基羰基-4-
羟基-6,7,8-三
甲氧基萘 68 144
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-
甲氧基羰基-4-
羰基-6,7-亚甲二氧基萘 49 44
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟
甲基-4-羰基-6,7-亚甲二
氧基-2-萘甲酸内酯 60 91
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3
-双(甲氧基羰基)-4-羟
基-6-甲氧基-7-苄氧基萘 45 57
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟
甲基-4-羰基-6-甲氧基-2-
萘甲酸内酯 37 39
1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-
双(甲氧基羰基)-4-
羟基-6,7-亚甲二氧基萘 60 67
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-
羟甲基-4-羟基-2-萘甲
酸内酯 32 36
当上述试验中的血收集了之后,立刻把每一只鼠的肝脏取出耒并进行称量。然后再根据以下的公式对这些相对肝重进行了验算,并把有关肝脏的平均重量与对照组中的有关肝脏的平均重重量进行了比较。在上述试验中所使用的试验用化合物基本上不导致有关肝脏重量(相对肝重)的增加。
以上所指的公式为:
(相对肝重)= (肝脏重量)/(体重) ×100
实施例1
(1)把1.55M正丁基锂(处在430ml的己烷中)的溶液一滴一滴地加入到204.0g的2-溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛(处在800ml的四氢呋喃中)的溶液中。所说的加入是在-70~-50℃的温度并接受15分钟的搅拌这样的条件下进行的。让所得混合物在-70~-60℃再搅拌15分钟。然后把105.5g的3,4-二甲氧基苯甲醛(处在300ml的四氢呋喃中)的溶液在-70~50℃的温度下于15分钟内加入到所说的混合物中。接着,该混合物在相同的温度下被搅拌15分钟,然后把它倒入2升的水中。把4升的乙酸乙酯加入到该含水的混合物中。经过摇振之后,有机层从该混合物中被分离出耒。然后经过水洗、干燥和过滤以除去无机物质。接着,在减压的条件下对有机层进行蒸发从而除去溶剂,这样就可获得226g的2-(3,4-二甲氧基-羟苄基)-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛,它是一种黄色的糖浆。
核磺磁共振谱(NMR)(CDCL3)δ:3.25(S,6H),3.80(S,6H)3.89(S,3H),4.05(d,1H),5.35(S,1H),6.20(d,1H),6.6~7.2(M,4H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)最大值(Max)(cm′):3450,1600
质谱分析(Mass)(M/S):376(M+-CH3OH)
(2)266g的2-(3,4-二甲氧基-羟苄基)-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛被溶解在95ml的苯中。然后把95ml的乙炔二羧酸二甲酯和300mg的对甲苯磺酸-水化物加入到该溶液中去。经过2小时的回流之后,该混合物被冷却,然后在减压的条件下接受蒸发从而除去溶剂。接着在该残留物中加入600ml的甲醇,以后,让混合物在-30℃的温度下放置过夜。再用过滤法把结晶沉淀物收集起耒,并借助乙酸乙酯进行再结晶,于是就获得了202g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,这是一种无色的棱晶物。
熔点为:178~179℃
核磁共振谱(NMR)(DMSO-d6)δ:3.21(S,3H),3.45(S.3H)3.73(S,3H),3.74(S.3H),3.82(S,3H),3.92(S,3H),4.0(S,3H),6.5~7.1(M,3H),7.6(S,1H),11~12.5(br,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (cm′):
最大值(Max)
1730,1660,1595,1510
实施例2~6
以下表3所示的化合物是通过用与实施例1-(1)和(2)中所描述的同样的方法,经过对相应的起始化合物的处理而得到的。
表 3
实施例 化合物[A] 注
序号 环A 物理性质等
无色的晶体
熔点为:182~184℃
2 液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1740.
1660,1620,1590,1520
质谱分析(Mass)(m/e):396(M+)
无色的晶体
质谱分析(Mass)(m/e):410(M+)
无色的晶体
熔点为:178~179℃
红外光谱(IR)γ (cm-1):1725,1660,
1595,1580,1510
最大值(Max)
质谱分析(Mass)(m/e):426(M+)
得率:63%
无色的晶体
熔点为:208~209℃
红外光谱(IR) (cm-1):1730,1600,
最大值(Max)
1590,1510
质谱分析(Mass)(m/e):456(M+)
得率:53%
得率:53%
无色的晶体
熔点为:172~174℃
红外光谱(IR) (Cm):1730,
最大值(Max)
1660,1620,1590,1510,
质谱分析(Mass)(m/e):532(M+)
注:
表3所示的化合物的核磁共振谱数据如下所示。
实施例2的化合物(CDCl3,δ):
3.58(S,3H),3.76(S,3H),3.90(S,3H),3.99(S,3H),
6.7~7.2(M,3H),7.4~7.9(M,3H),8.3~8.6(M,1H)
11~13(br,1H)
实施例3的化合物(DMSO-d+CF3COOD,δ):
2.40(S,3H),3.55(S,3H),3.76(S,3H),3.88 S,3H),
3.95(S,3H),6.7~7.2(M,3H),7.2~7.6(M,3H)
8.35(d,1H,J=9H)
实施例4的化合物(DMSO-d6,δ):
3.55(S,3H)3.75(S,3H),3.85(S,3H),3.95(S,3H),6.7~7.8(M,6H)
实施例5的化合物(DMSO-d6,δ):
3.55(S,3H)3.68(S,3H),3.78(S,3H),3.88(S,3H),
3.93(S,3H),3.97(S,3H),6.7~7.0(M,3H),7.10(d,1H,8H)
7.66(S,1H),10~12(dr,1H)
实施例6的化合物(CDCl3,δ)
3.55(S,3H),3.79(3,3H),3.90(S,3H),4.00(S,3H),
4.05(S,3H),5.01(S,2H),6.65(S,1H),6.75(S,1H),
6.72(d,1H J=8H),6.90(d,1H,J=8H)
7.20(S,5H),7.70(S1H)
实施例7~9
以下表4所示的化合物是采用与实施例-(1)和(2)中描述的相同之方法,通过对相应的起始化合物进行处理而得到的。
表 4 注
实施例 化合物[B] 物理性质等
序号 R11/R5
R11=COOC2H5得率:54%
R5=C2H5无色的晶体
7 熔点为:158~159℃
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1750,1640,
最大值(Max)
1620,1600,1580,1520
质谱分析(Mass)(m/e):468(M+)
R11=COOC2H5得率:59%
R5=C2H5无色的晶体
熔点为:150~151℃
8 液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1740,
最大值(Max)
1640,1620,1600,1580,1520
质谱分析(Mass)(m/e):496(M+)
R11=H 得率:59%
R5=C2H5熔点为:169~171℃
液体石蜡(Nujol)
9 红外光谱(IR)γ (cm-1):3400,
1670,1580,1540,1515
质谱分析(Mass)(m/e):424(M+)
注
表4所示的化合物的核磁共振谱数据如下所示。
实施例7的化合物(CDCl3,δ):
1.40(t,3H),1.48(t,3H),3.50(S,3H),3.91(S,3H),
4.10(q,2H),4.15(2H),6.00(S,2H),6.72(S1H),(M,2H)
6.78(d,1H,J=9H),6.80(S,1H)6.95(d,1H,J=9H),7.70(S
,1H),12.12(S,1H)
实施例8的化合物(CDCl3,δ):
1.01(t,3H),1.38(t,3H),1.45(t,3H),1.50(t,3H),
4.02(q,2H),4.10(q,2H)4.20(q,2H),4.40(q,2H),
6.04(S,2H),6.79(S,1H),6.82(d,1H,J=9H),
6.85(S,1H),6.97(d,1H),7.72(S,1H),12.32(S,1H)
实施例9的化合物(CDCl3,δ):
0.93(t,3H),1.41(t,3H),1.50(t,3H),3.9~4.4(m,6H),
6.00(S,2H),6.7~7.3(m,4H),7.38(S,1H),7.6(S,1H)
实施例10
按照与实施例1-(1)和(2)中所描述的相同的方法对2-溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛和3,4-二甲氧基苯甲醛以及乙炔二羧酸二乙酯进行处理,于是就获得了1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(乙氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的晶体。
熔点为:138~140℃
核磁共振谱(NMR)(CDCl3)δ:1.05(t,3H),1.40(t,3H),
3.31(S,3H),3.90(S,3H),3.95(S,3H),3.95(q,2H),
3.97(S,3H),4.10(S,3H),4.45(q,2H),6.90(S,3H),
7.72(S,1H),12.59(S,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):1735,1720,1655,1590
最大值(Max)
质谱分析(Mass)(m/e):514(M+)
实施例11
按照与实施例1-(1)和(2)中所描述的相同的方法对2溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛和3,4-二乙氧基苯醛以及乙炔二羧酸二甲酯进行处理,于是就获得了1-(3,4-二乙氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色晶体。
熔点为:138~140℃
核磁共振谱(NMR)(CDCl3)δ:1.05(t,3H),1.40(t,3H),
3.31(S,3H),3.90(S,3H),3.95(S,3H),3.97(S,3H)
4.10,(S,3H)4.15(q,2H),4.20(q,2H),6.7~7.0(m,3H)
7.69,(S1H),12.36(S,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):1740,1660,1590,1510,1510
最大值(Max)
质谱分析(Mass)(m/e):514(M+)
实施例12
按照与实施例1-(1)和(2)中所描述的相同的方法,对2-溴-4,5-亚甲二氧基苯醛二甲基乙缩醛、4-甲氧基苯甲醛和乙炔二羧酸二甲酯进行处理,从而获得了1-(4-甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,-亚甲二氧基萘,它是一种无色晶体。得率为63%
熔点为:169~171℃
核磁共振谱(NMR)(CDCl3)δ:3.55(S,3H),3.88(S,3H),
3.95(S,3H),6.03(S,3H),6.72(S,1H),b9~7.4(m,4H),
7.75(S,1H),12.20(S,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):1740,1660,1610,1520,
最大值(Max)
质谱分析(Mass)(m/e)=410(M+)
实施例13
(1)把7g的3,4-二羟基苯醛(处在20ml的二甲基甲酰胺中)的溶液一滴一滴地加入到4.8g的60%氧化钠(处在70ml的二甲基甲酰胺中)的混合物中,加入的持续时间为15分钟,加入的条件为处于冰冷却下。所得混合物在同样温度下经受搅拌15分钟。然后再往里加入50g的正-丙基碘。经过12小时的搅拌之后,对该混合物进行蒸发以除去溶剂。接着,用***对残留物进行萃取,再用水对萃取液加以洗涤,经过干燥和过滤耒除去无机物质,然后再接受蒸发从而除去溶剂,于是就可获得8.5g的3,4-二丙氧基苯甲醛,它是一种浅黄色的油。
沸点为130~136℃(在0.2毫米汞柱下)
(2)按照与实施例1-(1)和(2)中所描述的相同的方法,对2-溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛、3,4-二甲氧基苯甲醛以及乙炔二羧酸二甲酯进行处理,于是就获得了1-(3,4-二丙氧基苯基)-2,3-双(甲氧羧基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的针状结晶。
熔点为:132℃
核磁共振谱(NMR)(CDCl3)δ:0.99(t,3H),1.05(t,3H),
1.6~2.1(m,4H),3.21(S,3H),3.42(S,3H),3.73(S,3H),
3.77(S,3H),3.89(S,3H),3.8~4.2(m,4H),6.74(S,1H)
6.76(S,2H),7.59(S,1H),12.25(S,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):1740,1660,1570,1510,
最大值(Max)
实施例14
(1)把1.5Mg正丁基锂(处在20ml的己烷中)的溶液一滴一滴地加入到9.24的N(3,4-亚甲二氧基亚苄基)环己胺(处在100ml的四氢呋喃中)的溶液中。所说的加入是在-70~60℃的温度且搅拌15分钟这样的条件下进行的。当该混合物在同样的温度下进一步再被搅拌15分钟之后,就把6.65g的3,4-二甲氧基苯甲醛(处在15ml的四氢呋喃中)的溶液一滴一滴地在同样的温度下且在15分钟的时间内加入到该混合物中。接着,该混合物又在同样的温度下再被搅拌15分钟,然后被倒入于300ml水和300ml***的混合物中。把有机层从该混合物中分离出耒,用水对它进行洗涤,然后进行干燥,并在减压的条件下接受蒸发从而除去溶剂。如此获得的黄色糖浆要通过硅胶柱色谱法(溶剂:用水饱和的苯-***(4∶1)的处理,然后在减压的条件下对洗出液加以蒸发从而除去溶剂。最后借助乙酸乙酯和己烷的混合物对所生成的无色晶体进行再结晶,这样就获得了8,7g的3,4-亚甲二氧基-2-(3,4-二甲氧基-羟苄基)苯甲醛,它是一种无色的针状晶体。得率为:69%
熔点为:129~130℃
核磁共振谱(NMR)(CDCl3)δ:3.55(d,0.3H,J=9H),
3.70(d,0.4H,J=9H),5.45(d,0.3H,J=10H),
3.85(S,3H),3.86(S,3H),5.90[精分(close)M,2H]
6.0.7.5(m,6.7H),9.70(S,0.3H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):3410,3300,1610,1600,1520
最大值(Max)
质谱分析(Mass)(m/e):316(M+)
(2)在加热的条件下,把6.5g的3,4-亚甲二氧基-2-(3,4-二甲氧基-α-羟苄基)苯甲醛溶解在10.5ml的苯中。然后再把6.5ml的乙炔二羧酸二甲酯和3mg的对甲苯磺酸水化合物加入到该溶液中。接着对该混合物进行30分钟的回流加热。当冷却到室温之后,再把300ml的甲醇加入到该混合物中去,接着,让该混合物在-30℃的温度下放置过夜。用过滤法把结晶的沉淀物收集起耒,并借助四氢呋喃和甲醇混合物进行再结晶,从而就获得了7.5g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-7,8-亚甲二氧基萘,它是一种浅黄色的棱晶物。
得率为:83%
熔点为:228~229℃
核磁共振谱(NMR)(DMSO-d6)δ:3.50(S,3H),3.74(S,3H),
3.82(S,3H),3.91(S,3H),5.92(S,2H),
6.7~7.05(M,3H),7.40(d,1H,J=9H),8.05[d,1H,J=9H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):1730,1659,1630,1590,
最大值(Max)
1510,1510
质谱分析(Mass)(m/e):440(M+)
实施例15
(1)把1.75g的3,4-二氯苯甲醛和11.88g的环己胺溶解在100ml的苯中。然后对该混合物进行4小时的回流,而同时用Dien-Stark脱水装置除去所生成的水。接着,在减压的条件下,把反应混合物蒸发到干燥为上,于是就获得了25g的N-(3,4-二氯亚苄基)环己胺,它是一种浅黄色的糖浆。
得率:98%
核磁共振谱(NMR)(CDCL3)δ:1.0~2.2(M,lo H),
3.0~3.4(m,1H),7.15(S,1H),7.2~7.8(m,3H)
(2)把1.5M正丁基锂(处在27ml的己烷中)的溶液一滴一滴地加入到10.24g的N-(3,4-二氯亚苄基)环己胺(处在20ml的四氢呋喃中)的溶液中。所说的加入是在-70℃和搅拌15分钟这样的条件下进行的。当该混合物在-70℃~-60℃的温度下被进一步再搅拌9分钟之后,把一种6.65g的3,4-二甲氧基苯甲醛(处在20ml的四氢呋喃中)的溶液在-70~-50℃的温度下,并且在15分钟的持续时间内加入到所说的该混合物中去。在同样温度下再对该混合物搅拌15分钟之后,所说的混合物就被倒入到300ml水和300ml***的混合物中。接着把有机层从该混合物中分离出耒,然后用水对它进行洗涤,并进行干燥,再在减压的条件下对它进行蒸发从而除去溶剂。此后,通过硅胶柱色谱法[溶剂:乙酸乙酯一己烷(1∶2)对如此获得的黄色糖浆进行处理,于是就获得了8.6g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-环己氨基-6,7-二氯苯二烷,它是一种无色晶体。得率为:51%
熔点为:68~69℃
核磁共振谱(NMR)(CDCL3)δ:0.8~2.3(m,1H),
2.7~3.1(m,3H),3.82(S,3H),3.85(S,3),5.9~6.4
(m,2H),6.6~7.0(m,3H),7.22(d,1H,J=6H),
7.45(d,1H,J=6H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (Cm-1):3300,1595,1510,
最大值(Max)
(3)把2.1g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-环己囟基-6,7-二氯苯二烷溶解在3ml的三甲基磷酰三胺中。再把0.38ml的甲基碘和0.76g的碳酸钾加入到该溶液中。然后,该混合物在室温下接受12小时的搅拌。又把50ml的乙酸乙酯加入到该反应混合物中。接着,该混合物受到水的洗涤,而有机层被从混合物中分离出耒,再进行干燥,并在减压的条件下对它进行蒸发从而除去溶剂,于是就获得了2.1g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-环己氨基)-6,7-二氯苯二烷,它是一种黄色的油。
(4-a)把2.0g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-(N-甲基-N-环己氨基)-6,7-二氯苯二烷溶解在2.3ml苯和2ml乙炔二羧酸二甲酯的混合物中。再把0.4ml的甲磺酸加入到该溶液中。然后在搅拌的条件下对该混合物进行2小时的回流(加热)。当反应混合物被冷却至室温之后,加入100ml的甲醇。此后,让该混合物在-30℃的温度下放置12小时。用过滤法把结晶的沉淀物收集起耒,并借助乙酸乙酯进行再结晶,于是就获得了1.9g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-7,8-二氯萘,它是一种无色的棱晶物。得率为:83%[从1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-环己氨基-6,7-二氯苯二烷得到的总收率]
熔点为:209~210℃
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:3.50(S,3H),3.75(S,3H)
3.85(S,3H),3.95(S,3H),6.6~7.1(m,3H),7.8(d,1H,J=9H
),8.4(d,1H,J=9H),11.98(S,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR) (Cm-1):1730,1660,1605,1580,
(4-b)按照与(4-a)这一节中所描述的同样的方法,对4.42g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-环己氨基-6,7-二氯苯二烷、4m的苯,3ml的乙炔二羧酸二甲酯和0.96ml的甲磺酸进行处理,于是就获得了3.34g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-7,8-二氯萘。得率为:72%
这一产物的物理性质是与(4-d)节中的产物的那些物理性质相同的。
实施例16
(1)把2.34g的1-(3,4-二乙氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基萘溶解在2.8g的氢氧化钾(处在20ml水和10ml甲醇的混合物中)的溶液中。然后在搅拌的条件下对该溶液进行2小时的回流(加热)。再把2.8g的氢氧化钾进一步加入该溶液,并对该混合物进行回流(加热)达到24小时。接着,该混合物被冷却,并再往里加50mL的三氯甲烷。经过摇振之后,把含水层从该混合物中分离出,并用12N的盐酸使PH值调整到1。结晶的沉淀物用过滤法收集起耒,并受到水和甲醇的洗涤,从而就获得了1.8g的1-(3,4-二乙氧基苯基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基-2-萘甲酸它是一种无色的晶体。得率为:96%
熔点为:284℃(分解)
核磁共振谱(NMR)(DMSO-d6)δ:1.31(t,3H),1.40(t,3H),
4.05(,2H),4.13(,2H),6.11(S,2H),6.66~7.1(m,4H)
7.12(S,1H),7.50(S,1H),10.23(br M,1H),12.3(br,1H)
质谱分析(Mass)(m/e)=396(M+)
(2)把1.78的1-(3,4-二乙氧基苯基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基-2-萘甲酸溶解在150ml甲醇和100ml二恶烷的混合物中。再把10ml的亚硫酰氯在室温下加入到该溶液中。接着在室温下对该混合物进行12小时的搅拌,然后在减压的条件下(对此混合物)进行蒸发从而除去溶剂,于是获得了1.6g的1-(3,4-二乙氧基苯基)-2-甲氧基羰基-4-羟基-6,7-亚甲二氧基萘,它是一种无色的晶体。得率为:91%
熔点为:189~190℃(从甲醇中再结晶的)
核磁共振谱(NMR)(CDCL3)δ:1.31(t,3H),1.44(t,3H),
3.53(S,3H),4.05(q,2H),4.13(q,2H),5.93(S,2H),
6.6~7.0(m,4H),7.21(S,1H),7.50(S,1H)
实施例17
把实施例3中所获得的0.7g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-7-甲基萘溶解在30ml的四氢呋喃中。再把0.24ml的甲硼烷-二甲硫络合物加入到该溶液。然后使该络混合物在减压的条件下被蒸发至干燥。该残留物被溶解在300ml的含有三氟乙酸的甲醇中。接着,让该溶液在室温下放置120小时,最后经过滤法把结晶的沉淀物收集起耒,这样就获得了450mg的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-7-甲基-2-萘甲酸内酯,它是一种无色的针状晶体。得率为:76%
熔点为:234~236℃
核磁共振谱(NMR)(CDCL-d6)δ:2.4(S,3H),3.75(S,3H)
3.89(S,3H),5.40(S,2H),6.7~8.4(m,6H),10.2~10.7(br,1H)
液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR) (Cm-1):3500,1730,1660,1620,
最大值(Max) 1590,1515,
质谱分析(Mass)(m/e):350(M+)
实施例18~22
按照与实施例17中所描述的相同的方法,通过对相应起始化合物的处理可获得以下表5所示的化合物
表 5
实施例 化合物[C]
序号 环D 物理性质等 注
得率:98%
无色的晶体
熔点为:260℃(分解)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1740,1630,
最大值(max)
1580,1520
质谱分析(Mass)(m/e):336(M+)
得率:92%
无色的晶体
熔点为:254℃
19 液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):3200,
1740,1620,1580,1520,
质谱分析(Mass)(m/e):336(M+
得率:92%
无色的晶体
熔点为:261℃(分解)
20 液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR) (cm):3200,
1720,1620,1600,1590,1540,
质谱分析(Mass)(m/e):426(M+)
得率:91%
黄色晶体
熔点为:273℃(分解)
21 液体石蜡(Nujol)
红外光谱(IR) (cm-1):3420,1730,
1620,1590,1540,1510
质谱分析(mass)(m/e):380(M+)
得率:85%
22 无色晶体
质谱分析(Mass)(m/e):472(M+)
注
表5所示的化合物的核磁共振谱数据如下所示
实施18的化合物(DMSO-d6,δ):
3.77(S,3H),3.90(S,3H),5.46(S,2H),6.8~7.2(m,3H)
7.4~7.9(m,3H),8.3~8.5(m,1H)
实施例19的化合物(DMSO-d6,δ):
3.69(S,3H)3.90(S,3H),4.00(S.2H),5.45(s,2H),
6.8~7.3(m,4H),7.6~7.9(m,2H)
实施例20的化合物(DMSO-d6,δ):
3.22(S,3H)3.71(S,3H),3.80(S2H),3.82(S,3H)
4.00(S,3H),5.35(S,2H),6.6~7.1(m,3H),7.55(S,1H)
10.45(S,1H)
实施例21的化合物(DMSO-d6,δ):
3.75(S,3H),3.85(S,3H),5.35(S,2H),5.91(S,2H)
6.0~7.1(m,3H),7.4(d,1H J=8H),
8.00(d,1H,J=8H),10~11(br,1H)
实施例22的化合物(DMSO-d6,δ):
3.75(S,3H)3.91(S,3H),4.00(S,2H),5.00(S,2H),
5.38(S,2H),6.6~7.1(m,4H),7.30(S,5H)
7.65(S,1H),10.0~10.6(br,1H)
实施23和24
[D]
按照与实施例17中所描述的相同的方法,通过对相应的起始化合物的处理可获得如以下表6所示的化合物。
表6
实施例 化合物[D] 物理性质等等 注
序号 R32/R42
R32=R42得率:62%
=OC2H5无色晶体
23 熔点:251℃(分解)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):3300,
最大值(max)
1760,1630,1580,1540,1520,
1500
质谱分析(Mass)(m/e):408(M+)
24 R32=H 得率:87%
R42=OCH3无色晶体
熔点:297℃(分解)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1)3150,
1720,1620,1540,1520
质谱分析(Mass)(m/e):350(M-1)
注:表6所示的化合物的核磁共振谱数据如下所示。
实施例23的化合物(DMSO-d6,δ):
1.31(t,3H),1.40(t,3H),4.05(q,2H),4.10(q,2H),5.35(s,2H),6.15(s,1H),6.89(s,1H),6.6-7.2(m,3H),7.6(s,1H),10.31(s,1H)
实施例24的化合物(DMSO-d6,δ):
3.89(s,3H),5.39(s,2H),6.18(s,2H),6.85(s,1H)7.0-7.4(m,4H),7.65(s,1H)
实施例25
按照与实施例17中所描述的相同的方法对1-(3,4-二乙氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘进行处理,从而获得了1-(3,4-二乙氧基苯基)3-羟甲基-4-羟基-6,7,8-三甲氧基-2-萘甲酸内酯,它是一种无色的晶体。得率为:84%
熔点为:219℃(分解,
核磁共振谱(DMSO-d6,)δ:1.32(t,3H),1.40(t,3H),3.22
(5,3H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),4.03(q,2H),4.11(q,2H),5.35(s,2H),6.6-7.0(m,3H),7.56(s,1H),10.40(br s,1H)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):330,1760,1605,1500
最大值(max)
质谱分析(Mass)(m/e):454(M+)
实施例26
按照与实施例17中所描述的相同的方法对1-(3,4-二乙氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-7,8-二氯萘进行处理,从而获得了1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-7,8-二氯-2-萘甲酸内酯,它是一种浅黄色晶体。得率为:62%
熔点为:260℃(分解)
核磁共振谱(DMSO-d6,δ):3.64(s,3H),3.78(s,3H),5.30(s,2H),
6.5~70(m,3H),7.65(d,1H,J=9Hz),8.25(d,1H,J=9Hz)
,10.85(br s,1H)
液体石蜡(Najol)
实施例27
按照与实施例17中所描述的相同的方法对实施例13中所获得的1-(3,4-二丙氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘进行处理,从而获得了1-(3,4-二丙氧基苯基)3-羟甲基-4-羟基-6,7,8-三甲氧基-2-萘甲酸内酯,它是一种无色晶体。
熔点为:129~132℃
核磁共振谱(CDCl3+DMSO-db,)δ:0.99(t,3H),1.04(t,3H),
1.6~2.1(m,4H),3.26(s,3H),3.85(s,3H),3.95(s,3H),3.7~
4.2(m,4H),5.25(s,2H),6.75(s,2H),6.80(s,1H),7.49(s,1H),
9.50(hr s,1H)
实施例28
把9.72g的实施例1中所获得的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘加入到用500ml乙醇和2.76g金属钠配制的乙醇钠溶液中。接着对该混合物进行31小时的回流(加热)。然后该反应混合物接受冷却,并再把7.2ml的乙酸加入进去。再在减压的条件下对该混合物进行蒸发。而残留物被溶解在200ml的三氯甲烷中。接着,该三氯甲烷溶液受到水的洗涤,并接受干燥,又经过滤以便除去无机物质,随后再接受蒸发从而除去溶剂。如此获得的结晶沉淀物借助乙酸乙酯进行再结果晶,于是获得了7.2g的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲氧基羰基-3-乙氧基羰基-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的棱晶物。
熔点为:151~152℃
核磁共振谱(CDCl3)δ:1.31(t,3H),3.22(s,3H),3.41(s,3H),
3.80(s,3H),3.87(s,3H),3.90(s,3H),4.00(s,3H),4.35(q,2H),
6.76(s,3H),7.60(s,1H),12.42(s,1H)
实施例29
按照与实施例28中所描述的相同的方法,用甲醇钠对实施例10中所获得的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2.3-双(乙氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘进行处理,从而获得了1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-乙氧基羰基-3-甲氧基羰基-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的棱晶物。
熔点为:157~159℃
核磁共振谱(CDCl3)δ:1.03(t,3H),3.22(s,3H),3.8(s,3H),
3.75(s,3H),3.87(s,6H),3.9(q,2H),3.98(s,3H),6.77(s,3H),7.59(s,1H),12.29(s,1H)
实施例30
按照与实施例1中所描述的相同的方法,对2-溴-4,5-亚甲二氧基苯醛二甲乙缩醛、3-甲氧基苯甲醛和乙炔二羧酸二甲酯进行处理,从而获得了1-(3-甲氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基萘。
熔点为:152~154℃
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1730,1660,1610,
最大值(max) 1600
质谱分析(Mass)(m/e):410(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:3.5(3,3H),3.80(s,3H)3.90(s,3H),6.15(s,2H),6.60(s,1H),6.7~6.9(m,2H),6.9~7.2(m,1H),7.4(d,1H),7.57(s,1H),11~12(br,1H)
实施例31
按照与实施例1中所描述的相同的方法,对2-溴-4,5-亚甲二氧基苯醛二甲基乙缩醛,3,4-二异丙氧基苯甲醛和乙炔二羧酸二乙酯进行处理,从而获得1-(3,4-二异丙氧基苯基)-2.3-双(乙氧基羰基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基萘。得率为:51%
熔点为:123~124℃
质谱分析(Mass)(m/e):524(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:0.94(t,3H),1.35(t,sH),1.30(d,6H),
6.09(s,2H),6.6~7.1(m,4H),7.55(s,1H),12.19(s,1H)
实施例32
按照与实施例17中所描述的相同之方法,对实施例30中所获得的1-(3-甲氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7-亚甲氧萘进行处理,从而可获得1-(3-甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-6,7,-亚甲二氧基-2-萘甲酸内酯。得率为90%
熔点为:275℃(分解)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):3200,1740,1720,
最大值(max) 1620,1600,1590,1540
质谱分析(Mass)(m/e):350(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:3.80(s,3H),5.40(s,2H),6.15
(S,2H),6.80(s,1H),6.8~7.2(m,3H),7.4(d,1H),7.65(,1H),11.4(br s,1H)
实施例33
按照与实施例17中所描述的同样之方法,对实施例31中所获得的1-(3,4-二异氧基苯基)-2.3-双(乙氧基羰基)-4-羟基-6,7-亚甲二氧基萘进行处理,从而获得1-(3,4-二异丙氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-6,7,-亚甲二氧基-2-萘甲酸内酯。得率为:82%
熔点为:223℃
核磁共振谱(CDCl3)δ:1.33(d,6H),1.40(d,6H),4.3~4.8
(m,2H),5.33(s,2H),6.02(s,3H),6.7~7.1(m,4H),7.64(s,1H),8~10(br,1H)
实施例34
把2g实施例6中所获得的1-(3,4-二甲氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6-甲氧基-7-苄氧基萘溶解在200ml四氢呋喃和50ml甲醇的混合物中。然后,在2g的10%钯-活性炭的存在下,并在40磅/寸的氢气氛中对该溶液进行2小时的搅拌。反应之后,用过滤法把催化剂除去,并且在减压的条件下把滤液蒸发至干燥。用甲醇对生成的粗晶体进行研制,于是就获得了1.5g的1-(3,4-二甲氧苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6-甲氧基-7-羟基萘。
溶点为:231℃(分解)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):3400,1730,1650,1650,1600,
最大值(max)
1590,1580,1510
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:3.5(s,3H),3.74(s,3H),3.82(s,3H)
,3.90(s,3H),3.95(s,3H),6.6~7.1(m,4H),7.61(s,1H),
9.7~10.4(br,1H)实施例35
按照与实施例34中所描述的相同之方法,对实施例22中所获得的1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-6-甲氧基-7-苄氧基-2-萘甲酸内酯进行处理,从而获得1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4,7-二羟基-6-甲氧基-2-萘甲酸内酯,它是一种无色的微针状晶体。
熔点为:270℃
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):3420,1750,1620,
最大值(max)
1600,1580,1510,(清晰)
质谱分析(Mass)(m/e):382(M+)
核磁共振谱(DMSO-d6)δ:3.77(s,3H),3.89(s,3H),3.99(s,3H)
),5.35(s,2H),6.7~7.3(m,4H),7.6(s,1H),9.0~11.5(br,2H)
实施例36
按照与实施例1中所描述的相同之方法,对2-溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛、3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛和乙炔三羧酸二甲酯进行处理,从而获得1-(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的针状晶体。得率为:67%
熔点为:159℃
核磁共振谱(CDCl3)δ:1.47(t,3H),3.22(s,3H),3.42(s,
3H),3.80(s,3H),3.85(s,3H),3.87(s,3H),4.00(s,3H),4.12
(q,2H),6.75(s,3H),7.56(s,1H),12.21(s,1H)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1730,1710,1660,1590,
最大值(max) 1510
实施例37
按照与实施例1中所描述的相同之方法,对2-溴-3,4,5-三甲氧基苯醛二甲基乙缩醛、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和乙炔二羧酸二甲酯进行处理,从而获得1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2.3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘,它是一种无色的针状晶体。得率为:65%
熔点为:158℃
核磁共振谱(CDCl3)δ:3.42(t,3H),3.22(s,3H),3.45(s,3H
),3.85(s,3H),3.89(s,3H),3.98(s,3H),4.08(q,2H),6.76(s
,3H),7.56(s,1H),12.2(s,1H)
液体石蜡(Najol)
红外光谱(IR)γ (cm-1):1740,1655,1590,
最大值(max) 1510
Claims (15)
1、一种制备化学式为:
萘衍生物的方法,其中R11是氢原子或低级烷氧基羰基,R5是低级烷基,R3和R4均为低级烷氧基或者R3和R4中的一个为氢原子,而另一个是低级烷氧基,且环A是取代的或未取代的苯环,其条件是:
或者一种制备药学上可接受的其盐的方法,它包括把化学式为:
R11-C≡C-COOR5的化合物(其中,R11和R5的是相同于上文所定义的)与化学式为
的醛基化合物(其中R3、R4和环A是相同于上文所定义的或者是它们的二-低级烷基乙缩醛或它们的一种盐)进行缩合反应,并且假如需要,则进一步把产物转化成药学上可接受的它们的盐。
6、根据权利要求5所述的方法,它被用耒制备1-(3,4-二甲氧基苯基)-2,3-双(甲氧基羰基)-4-羟基-6,7,8-三甲氧基萘或它的药学上可接受的盐。
9、一种制备化学式为:
的萘衍生物的方法,其中R5是低级烷基,R31和R41均为低级烷氧基,或者R31和R41中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,而环C是取代或未取代的苯环,其条件是:假设R5是乙基,而环C是化学式为
,的苯环,
R31和R41均为至少有两个碳原子的低级烷氧基,或者R31和R41中的一个为氢原子,而另一个为低级烷氧基,
或者一种制备药学上可接受的其盐的方法,它包括用碱试剂对化学式为:
的化合物(其中,R8和R9均为低级烷基,而R31、R41和环C是相同于上文所定义的或它们的一种盐)进行处理,并用一种低级链烷醇对如此所获得的化学式为:
的化合物(其中、R31R41和环C是相同于上文所定义的)进行酯化反应,并且假如需要,则进一步将产物转化成药学上可接受的它们的盐
15、根据权利要求14所述的方法,它被用耒制备1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-羟甲基-4-羟基-7-甲基-2-萘甲酸内酯或它的药学上可接受的一种盐。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3090/85 | 1985-01-10 | ||
JP309085 | 1985-01-10 | ||
JP60-3090 | 1985-01-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN86100090A true CN86100090A (zh) | 1986-08-20 |
CN1006464B CN1006464B (zh) | 1990-01-17 |
Family
ID=11547645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN86100090A Expired CN1006464B (zh) | 1985-01-10 | 1986-01-10 | 萘衍生物的制备方法 |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4771072A (zh) |
EP (1) | EP0188248B1 (zh) |
JP (3) | JPS61267541A (zh) |
KR (1) | KR890001884B1 (zh) |
CN (1) | CN1006464B (zh) |
AT (1) | ATE54441T1 (zh) |
AU (1) | AU584153B2 (zh) |
BG (2) | BG45383A3 (zh) |
DD (1) | DD270529A5 (zh) |
DE (1) | DE3672501D1 (zh) |
ES (2) | ES8705837A1 (zh) |
FI (1) | FI87557C (zh) |
HU (1) | HU196737B (zh) |
IL (1) | IL91117A0 (zh) |
MY (1) | MY101268A (zh) |
NO (1) | NO170760C (zh) |
PH (1) | PH22105A (zh) |
PT (1) | PT81814B (zh) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5011948A (en) * | 1985-04-12 | 1991-04-30 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
US4644072A (en) * | 1985-04-12 | 1987-02-17 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of epipodophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
JPS6310746A (ja) * | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ナフタレン誘導体 |
AT388372B (de) * | 1987-10-08 | 1989-06-12 | Tanabe Seiyaku Co | Neue naphthalinderivate und sie enthaltende pharmazeutika |
JPH01135766A (ja) * | 1987-11-20 | 1989-05-29 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ビフェニル誘導体 |
PH26342A (en) * | 1988-11-29 | 1992-04-29 | Univ Texas | Microbial cellulose modified during synthesis |
MY105057A (en) * | 1989-01-27 | 1994-07-30 | Tanabe Seiyaku Co | A process for preparing naphthalene derivatives |
US5003087A (en) * | 1989-02-03 | 1991-03-26 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing a naphthalene derivative and a synthetic intermediate thereof |
US5227399A (en) * | 1991-02-28 | 1993-07-13 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5281720A (en) * | 1991-02-28 | 1994-01-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP0501578A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Pyranylphenyl hydroxyalkylnaphthoic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
EP0501579A1 (en) * | 1991-02-28 | 1992-09-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Naphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
ES2129733T3 (es) * | 1991-10-17 | 1999-06-16 | Shionogi & Co | Procedimiento de preparacion de analogos de la lignina y productos de partida para estos. |
US5308852A (en) * | 1992-06-29 | 1994-05-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalenes as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5350744A (en) * | 1992-08-27 | 1994-09-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5428060A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-27 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene lactones as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5252599A (en) * | 1992-08-27 | 1993-10-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroarylnaphthalene hydroxy acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
US5426109A (en) * | 1992-08-27 | 1995-06-20 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenylnaphthalene hydroxy acids |
CA2121060C (en) * | 1993-04-16 | 2004-04-06 | Sachio Mori | Preparation of lignan analogues |
ID18046A (id) * | 1996-08-20 | 1998-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya. |
WO2000010991A1 (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-02 | Yale University | Inhibition and treatment of hepatitis b virus and flavivirus by helioxanthin and its analogs |
US6680344B1 (en) | 1999-06-01 | 2004-01-20 | The University Of Texas Southwestern Medical Center | Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives |
AU3507700A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | University Of Texas Southwestern Medical Center, The | Method of treating hair loss using diphenylether derivatives |
JP2003500430A (ja) | 1999-06-01 | 2003-01-07 | ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター | スルホニル・タイロミメチック化合物を用いる毛髪の脱毛を治療する方法 |
SE0102168D0 (sv) * | 2001-06-19 | 2001-06-19 | Karolinska Innovations Ab | New use and new compounds |
EP1421953A4 (en) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Sankyo Co | MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING AN ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONIST |
GB0307918D0 (en) | 2003-04-05 | 2003-05-14 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
ES2552657T3 (es) | 2010-05-26 | 2015-12-01 | Satiogen Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores del reciclado de ácidos biliares y saciógenos para el tratamiento de diabetes, obesidad, y afecciones gastrointestinales inflamatorias |
CN104023718B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 鲁美纳医药公司 | 用于治疗高胆血症和胆汁淤积性肝病的胆汁酸再循环抑制剂 |
PL2771003T3 (pl) | 2011-10-28 | 2017-10-31 | Lumena Pharmaceuticals Llc | Inhibitory ponownego wykorzystania kwasów żółciowych do leczenia pediatrycznych cholestatycznych chorób wątroby |
CA2907230A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Lumena Pharmaceuticals, Inc. | Bile acid recycling inhibitors for treatment of primary sclerosing cholangitis and inflammatory bowel disease |
MX2015013196A (es) | 2013-03-15 | 2016-04-15 | Lumena Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett. |
US20170119806A1 (en) * | 2014-03-31 | 2017-05-04 | Ohio State Innovation Foundation | Arylnaphthalene lactone derivatives and methods of making and using thereof |
US10682367B2 (en) | 2016-02-26 | 2020-06-16 | Ohio State Innovation Foundation | Antitumor arylnaphthalene ligand glycosides |
CN114096268A (zh) | 2019-02-12 | 2022-02-25 | 米鲁姆制药公司 | 用于增加患有胆汁淤积性肝病的儿科受试者的生长的方法 |
-
1985
- 1985-12-30 NO NO855355A patent/NO170760C/no unknown
- 1985-12-30 ES ES550578A patent/ES8705837A1/es not_active Expired
- 1985-12-30 US US06/814,805 patent/US4771072A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-31 AU AU51751/85A patent/AU584153B2/en not_active Ceased
-
1986
- 1986-01-08 JP JP61002624A patent/JPS61267541A/ja active Pending
- 1986-01-08 PH PH33266A patent/PH22105A/en unknown
- 1986-01-09 FI FI860089A patent/FI87557C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 KR KR1019860000074A patent/KR890001884B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 BG BG8673061A patent/BG45383A3/xx unknown
- 1986-01-09 BG BG8782397A patent/BG45385A3/xx unknown
- 1986-01-09 HU HU8690A patent/HU196737B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-01-09 PT PT81814A patent/PT81814B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 DE DE8686100282T patent/DE3672501D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-01-10 CN CN86100090A patent/CN1006464B/zh not_active Expired
- 1986-01-10 AT AT86100282T patent/ATE54441T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-01-10 EP EP86100282A patent/EP0188248B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-03 ES ES557052A patent/ES8801239A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-07-15 MY MYPI87001017A patent/MY101268A/en unknown
-
1988
- 1988-01-15 DD DD88312249A patent/DD270529A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-08 JP JP63310353A patent/JPH0272136A/ja active Pending
- 1988-12-08 JP JP63310354A patent/JPH0272170A/ja active Granted
-
1989
- 1989-07-26 IL IL91117A patent/IL91117A0/xx unknown
-
1990
- 1990-01-02 US US07/459,859 patent/US5070103A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN86100090A (zh) | 萘衍生物的制备方法 | |
CN1151155C (zh) | 1,5-二氢-吡唑并[3,4-d]-嘧啶酮衍生物 | |
CN1040874C (zh) | ***并哒嗪化合物及制备法和以该化合物作为活性成分的组合物 | |
CN1088207A (zh) | 嘧啶化合物 | |
CN1060841A (zh) | 喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
CN1018827B (zh) | 抗抑郁的非钙属环腺苷酸磷酸二酯酶抑制剂化合物的制备方法 | |
CN1890218A (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
CN1218471A (zh) | 咔啉衍生物 | |
CN1057262A (zh) | 环酰胺衍生物 | |
CN1082318A (zh) | 杀真菌的吲哚衍生物 | |
CN1059908A (zh) | 嘧啶衍生物及其药物 | |
CN1094039A (zh) | 芳酰胺衍生物 | |
CN1115337C (zh) | 嘧啶酮衍生物 | |
CN1084169A (zh) | 新的苯基吡咯衍生物及其制备方法和用途 | |
CN1169797C (zh) | 抗病毒的嘧啶二酮衍生物及其制备方法 | |
CN1013442B (zh) | 新双环化合物的制备方法 | |
CN1028527C (zh) | 香豆素衍生物的制备方法 | |
CN1036758A (zh) | 双环胺化合物及其制备方法 | |
CN1033991A (zh) | 取代羟胺类 | |
CN88101674A (zh) | 色酮衍生物 | |
CN85108618A (zh) | 苯稠杂环化合物的制备方法 | |
CN1183907C (zh) | 新的咪唑啉化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1727343A (zh) | 具有杀菌活性的取代噻吩并[3',2'∶5,6]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮及制备 | |
CN1182420A (zh) | 新抗病毒的取代嘧啶二酮同素碳环核苷衍生物及其制备方法与含有其为活性成份的组合物 | |
CN1039909C (zh) | 氨基苯甲酸衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |