CN85108623A

CN85108623A - 制备具有药用活性的杂环酰胺之新方法

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Publication number: CN85108623A
Application number: CN198585108623A
Authority: CN
Inventors: 弗雷德里克·杰弗里·布朗; 彼得·罗伯特·伯恩斯坦; 易英光
Original assignee: ICI Americas Inc
Current assignee: Zeneca Inc
Priority date: 1984-10-19
Filing date: 1985-10-19
Publication date: 1986-07-30
Also published as: IE852589L; ZW18185A1; KR900007419B1; JPS61178963A; ES548011A0; DK479385D0; NO854163L; ES8704458A1; PT81297B; NZ213872A; IE58848B1; DE3579554D1; ES554577A0; ES8800900A1; IL76756A; ES554578A0; FI854024L; EP0179619A1; GB8524157D0; KR860003217A

Abstract

本发明提供了化学式I具有药物活性的杂环酰胺化合物之新的制备方法。化学式I中的各种基团都具有以下说明中规定的含义。

化学式I的化合物与其药理上可接受的盐是白三烯(Leukot—riene)对抗剂，并具有治疗例如过敏性的或炎症性的疾病，或内毒素或创伤引起的休克之用途。

Description

本发明涉及新的杂环酰胺，特别是新的酰胺基吲哚和酰胺基吲唑衍生物，它们对一种或多种称之为白三烯（leuko triene）的二十碳四烯酸代谢产物的药理作用具有对抗性此性质后文中称之为“抗白三烯性。”这些新的衍生物在治疗那些与白三烯有关的疾病中是有价值的。如治疗过敏症或炎症、或内毒素及创伤引起的休克症。本发明还提供了在这类治疗中所用的含有这些新衍生物的药物配方、中间体及生产这些新衍生物的方法。

在欧洲专利申请书（公布号为54417A1和80154A2）中，叙述了一系列3-（吡啶甲基）吲哚和2-（吡啶）基吲哚化合物。两者都分别含有一个在N（1）位置的酸性侧链，它们的酶凝血噁烷合成酶的有选择性的抑制剂。而我们现在则发现了一系列的吲哚和吲唑衍生物。它们在苯环且有一个酰胺取代基。出乎意料，它们竟是有对抗一种或多种被称为自三烯的二十碳四烯酸代谢物的性质，这是本发明的基础。

依照本发明，提供了一种化学式Ⅰ的酰胺类化合物（如下文中所述），其特征在于：

基团

CRa是由下列形式的双基中选出的：-CRb＝CRa-，-CHRb-CHRa-和-N＝（Ra-，式中Ra可以是氢、甲基、卤代基、（2～6C）烷酰基、（2～6C）链烯基或（2～6C）烷基，这后两种基团可以任意连接一个羧基或（1～4C）烷氧羰基;而Rb是氢或（1～4C）烷基;或者Ra和Rb一起形成丁撑，其上可任意连接着一个或两个（1～4C）烷基取代基并任意含有一个或两个不饱和键。

Re、Rd、Rf分别选自氢、卤素、（1～4C）烷基或（1～4C）烷氧基。

基团Re、L代表化学式如下的酰胺基：Re·X·CO·NH-、Re·X·CS·NH-或者Re·NH·CO-并如下文化学式Ⅰ中所示的那样，这些酰胺基是接在苯环的4、5或6位上的，式中Re可以是一个任含1个或多个氟取代基的（2～10C）烷基或者是一个（3～10C）烯烃基或（3～10C）炔烃基;或者Re是苯基、苯基-（1～6C）烷基或噻吩基-（1～6C）烷基，其中（1～6C）烷基上可以任意连接一个（1～4C）烷氧基或（3～6C）环烷基或苯基取代基，而苯基或噻吩基又可以任意连接一两个下列取代基：卤素、（1～4C）烷基、（1～4C）烷氧基及三氟甲基;或者Re是（3～8C）环烷基或（3～8C）环烷基-（1～6C）烷基或（4～6C）氧杂环基，其中任何一个成环部份都可以任意含有一个不饱和键或者连接着一两个（1～4C）烷取代基或一个苯基取代基，而后者本身又可任有一个卤素、或（1～4C）烷基、或（1～4C）烷氧基、或三氟甲基;X是氧、硫、亚胺基或直接连在Re上的键。

Q是直接连于G¹的键，或是氧、硫、间苯基、对苯基或芳杂环基。

G¹是（1～8C）的烷撑或（2～6C）的烯撑。

G²是甲撑、乙烯撑或直接连于Z上的键。

而Z是一个酸性基团：是羧基、化学式为-CO·NH·SOnRg中的磺酰胺基和下文中提到的化学式Ⅱ中的四氮杂茂基，其中n是整数1或2;Rg是（1～6C）烷基、芳基、杂环基、芳基-（1～4C）烷基，而任何一个芳基或芳杂环基上都可以连接1个或2个下列取代基：卤素，（1～4C）烷基、（1～4C）烷氧基，三氟甲基、硝基、胺基;而Rh是氢、羧基-（1～3C）烷基或羧苯甲基。

假如G¹、Q和G²至少含有3个碳原子而G²是亚甲基或乙烯撑基，则Q是氧或硫，而Z是羧基、或是适合药用的羧酸盐。

不难理解，某些Ⅰ式化合物，例如Re含有一个不对称取代的碳原子的那些化合物，可以存在并被分离出有光学活性和外消旋结构的化合物。此外也不难理解，某些工式的化合物，如Re、RC或含有一个乙烯撑基的-G¹、Q、G²-存在着与该基团有关的单独的异构体形式（“E”和“Z”），并且可以被分离开来。应该指出，本发明包含有一些外消旋的，光学活性的或立体异构形式的化合物或它们的混合物，而这些形式的化合物具有对抗白三烯的性质。本发明中将详细叙述如何制备光学活性化合物（例如分离外消旋体或由具有光学活性的原料进行合成）;如何制备单独的“E”和“Z”立体异构体（如通过色谱法分离它们的混合物）及如何借助下文所述的标准试验来测定对抗白三烯的性质。

本说明中，Ra、Rb、Rc等等只代表常见基团，没有什么其它的含意。但应指出，“（1～6C）烷基”这一泛称包括直链和支链两种烷基。涉及个别的烷基基团，如“丙基”时，只包括直链基团（“正链”的），而涉及支链异构体“异丙基”时则做特别说明。相似的规定也适用于其它常见基团，如“烷烃撑”和“烯烃撑”等。

当Ra是下列基团，即Ra是（2～6C）烷基（如乙基、丙基或丁基），或（2～6C）烷酰基（如乙酰基、丙酰基或丁酰基），或卤素（如氯和溴），或（2～6C）链烯基（如乙烯基、烯丙基或1-丙烯基）时，则具有特殊价值。

当Ra上带有一种任选的（1～4）烷氧羰基取代基（如甲氧羰基或乙氧羰基）时，则具有特殊价值。

当Rb是（1～4C）烷基，如甲基或乙基时，也具有特殊价值。

当Ra和Rb一起形成含有一个或两个不饱和键的丁撑（如1-丁烯撑或1，3丁二烯撑）时，具有特殊价值;而其上带有一个任选的（1～4C）烷基取代基（如甲基或乙基）时，也具有特殊价值。

当Rc、Rd、Rf为卤素（如氟、氯、溴）、或（1～4C）烷基（如甲基或乙基）、或（1～4C）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）时，具有特殊价值。

当Re是（2～10C）烷基（如乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基，或壬基）、或含有一个或多个氟取代基（如2，2，2-三氟乙基或七氟丙基）时，具有特殊价值。

当Re是（3～10C）链烯基（如烯丙基、2-3烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基）、或（3～10C）链炔基（如2-丙炔或3-丁炔基）时，具有特殊价值。

当Re是苯基-（1～6C）烷基或噻吩基-（1～6C）烷基，（包括苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、噻吩-2-甲基，噻吩3-甲基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-甲基-1-苯乙基、1-苯丁基及1-苯戊基）时，具有特殊价值，而Re为某种任选的（3～6C）环烷取代基（如环丁基、环戊基或环己基）及某种任选的（1～4C）烷氧基（如甲氧基或乙氧基）时，也具有特殊价值。

对于某些可能连接于上述所定义的Re或作为Re的组成部分的苯基或噻吩基的任选取代基，如卤素的氟、氯、溴，（1～4C）烷基的甲基、乙基，（1～4C）烷氧基的甲氧基和乙氧基，都具有特殊价值。

当Re为（3～8C）环烷基（如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基），或（3～8C）环烷代-（1～6C）烷基（如环丁甲基，环戊甲基、环己甲基、1-环戊乙基、2-环戊乙基、1-环戊丙基、1-环己丙基、1-环戊丁基、1-环己丁基），或（4～6C）氧杂环基（如四氢呋喃基-2、四氢呋喃基-3、四氢呋喃基-2、四氢呋喃基-3、或四氢呋喃基-4时，具有特殊价值。含有一个不饱和键的基团（如环己烯基）或环己烯-（1～6C）烷基（如环己烯甲基或环己烯丁基）时，具有特殊价值。在此类基团环状结构上的（1～4C）烷取代基，如甲基、乙基或异丙基，也具有特殊价值。

当Q为芳杂环撑，如2、5-呋喃撑、2.5-噻吩撑、2.5-吡啶撑及4.7-苯併呋喃撑时，具有特殊价值。

当G¹为（1～8C）烷撑（如甲撑、乙撑、乙撑、丙撑、丁撑、戊撑、己撑、庚撑或辛撑）或（2～6C）烯烃撑（如乙烯撑、丙烯撑、1-丁烯撑或2-丁烯撑）时，具有特殊价值。

当Rg为（1～6C）烷基（如甲基、乙基、丙基、异丙基、或丁基）或芳基（如苯基、1-萘基、2-萘基）、或杂环芳基（如呋喃基、噻吩基、吡啶基）、或芳基-（1～4C）烷基（如苯甲基、1-萘甲基、2-萘甲基）、或杂环芳基-（1～4C）烷基（如呋喃基、噻吩甲基或吡啶甲基）时，具有特殊价值。

那些连接于作为Rg的芳基或芳杂环基或其一部份上的任选取代基，即上面所定义的、在Re中与苯基或噻吩基相连的取代基，具有特殊价值。

当Rh为羧基-（1～3C）烷基（如羧甲基或2-羧乙基）和羧苯基甲基（如邻羧基苯甲基）时，具有特殊价值。

当Ra为氢、甲基、乙基、氯、溴、乙酰基、丙酰基、烯丙基、2-羧基乙烯基、2-甲氧羰乙烯基或2-甲氧羰乙基时，具有典型意义。

当Rb为氢或甲基，或Ra与Rb相连成为丁撑或1.3-丁二烯撑并任意带有一个甲基或乙基取代基时，具有典型意义。

当Rc是氢、甲基、氯或溴时，具有典型意义。

当Rd和Rf是氢、甲基、甲氧基、丁氧基、氟、氯或溴时，具有典型意义。Rf最好是氢。

当Re是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、七氟丙基、1，3戊二烯基、3-丁炔基、苯基、4-甲基苯基、2-三氟甲基苯基，2-噻吩基、苯甲基、4-氯苯甲基、4-三氟甲基苯甲基、4-甲基苯甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-甲基-1-苯乙基、噻吩基-2-甲基、1-苯丙基、1-苯戊基、α-环戊苯甲基、α-甲氧基苯甲基、二苯甲基、环丁基、环戊基、环己基、1-苯基环戊基、环戊甲基、环己甲基、2-环戊乙基、1-环戊丁基、1-环己丙基、1-环己丁基、5-甲基-2-（1-甲乙基）环己基、1-环己烯基-4、四氢呋喃基-2及四氢呋喃基-3时，具有典型意义。

当Q（包括Rd和Rf）为连接键、氧、硫、间苯撑、2-甲氧基-1，3-苯撑、4-甲氧基-1，3-苯撑、对苯撑、2-甲氧基-1，4-苯撑、2-丁氧基-1.4-苯撑、2-甲基-1，4-苯撑、2-氟-1，4-苯撑、2-氯-1;4-苯撑、2-溴-1，4-苯撑、2，6-二甲氧基-1，4-苯撑、2，5-呋喃撑或4，7-苯并呋喃撑（其中G¹连接于Q的1位或4位上）时，具有典型意义。

当Q为上述定义的那样是间苯撑或对苯撑时，或Q是2，5-呋喃撑或4;7-苯併呋喃撑时，对G¹有典型意义的是亚甲基或2叉，通常亚甲基更可取。

当Q是氧或硫，G¹为丙撑，戊撑，庚撑或2-丁烯撑时，具有典型意义。

当Q为连接键，G¹为乙撑、丙撑、丁撑、戊撑、己撑或庚撑时，具有典型意义。

当Rg为甲基、异丙基、丁基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-胺基苯基、1-萘基、噻吩基-2或6-氯吡啶基-3时，具有典型意义。

当Rh是氢、羧甲基、邻羧基苯甲基时，具有典型意义。

在本发明范围内特别有意义的两类化合物是：

（ⅰ）A·CRa代表-CRb＝CRa双基的那类化学式Ⅰ的化合物，即化学式Ⅲ的吲哚。

（ⅱ）A·CRa代表-N＝CRa-双基的那类化学式Ⅰ的化合物，即化学式Ⅳ的吲唑。

此外，这两类化合物中，其余取代基团为上面所定义者连同由这些化合物衍生的适合药用的盐也都具有相应的意义。

通常，在化学式Ⅲ或Ⅳ的化合物中，基团Re·L最好分别位于吲哚或吲唑环的6位上。

当Ra是氢、氯、乙酰或丁酰基，而Rb、Rc、Rf或Rh是氢时，更具有价值。当Q是对苯撑、Rd是甲氧基，特别是甲氧基与G¹相对处于邻位时，更有价值。

当G¹·Q·G²（与Rd一起）构成的基团为2-甲氧基-α，4-甲苯双基时，更有价值。当Re、L代表Rc。X·CO·NH基团（其中Re和X具有如上定义）时，更有价值。而当Re·X·CO-是下列基团之一：支链的（4～10C）烷酰基（如2-乙基己酰基）、2-（4～6C）环烷乙酰基（如2-环戊烷乙酰基或2-环己烷乙酰基）、2-〔（2～5C）烷基〕-2-苯基乙酰基（如2-乙基-2-乙苯基乙酰（4～6C）环烷氧羰基或（4～6C）环烷硫羰基（如环丁基氧羰基，环戊基氧羰基，环戊基硫羰基）、（4～6C）环烷羰基（如环戊基羰基）及（3～6C）烷氧羰基，则最有价值。

Re·L基团最好位于化学式Ⅰ的化合物母核的6位上。

当Rg任意带有一个氟、氯、甲基、硝基或胺基取代基的苯基（特别是苯基或2-甲基苯基）时，更有价值。

当Z是化学式为-CO·NH·SO₂Rg的酰基磺酰胺基（其中Rg定义如上时，尤其有价值。

在所附的实施例中将要叙述化学式为Ⅰ的一类特殊化合物。然而其中：（a）实施例256，261，262，263，264，265，266，277，278，279，280，284，294及298中所述的磺酰胺类化合物（Z＝CO·NH·SO₂Rg），（b）实施例114，122，170，176，209，221，222及241中所述的羧酸类化合物（Z＝CO₂H）及实施例157，158，161，162和163中所述的四唑类化合物（Z＝5-1CH）-四唑基），连同它们具有药用价值的碱合盐一起，由于具有高效的抗白化三烯（leuko triene）性质，故具有特殊的价值。

化学式Ⅰ的化合物可以与碱生成盐，而这些具有药用价值的盐也包括在本发明中。具有药用价值的盐的合适例子有由那些能形成药理上可接受的阳离子的碱所生成的盐，如碱金属（特别是钠和钾）、碱土金属（特别是钙和镁）、铝和铵盐，以及适宜的有机碱（如三乙基胺、玛琳、哌啶及三乙醇胺）生成的盐。

化学式Ⅰ的化合物可以按照现在化学技术中熟知的那些制备结构类似的化合物的工艺来合成。制备上述化学式Ⅰ的化合物的方法构成本发明又一特点，并且用下列步骤加以说明;

（a）为了得到其中Z是羧酸的化学式Ⅰ的化合物，分解化学式Ⅴ的适宜的酯，其中Ri是带有一个乙酰氧基、（1～4C）烷氧基或（1～4C）烷硫取代基的（1～6C）烷基;或者Ri是苯基或苯甲基。

具有特殊价值的Ri有：甲基、乙基、丙基、叔丁基、乙酰氧甲基、甲氧甲基、2-甲氧乙基、甲硫甲基、苯基或苯甲基。

不难明白，可以按照现有有机化学工艺中所熟知的任何一种方法进行分解反应。例如，可以在酸性或碱性条件下进行常规的水解，需要时可调节反应条件，以减小对分子中其它官能团的水解作用。或者，在某中情况下，如Ri是叔丁基时，就可以用加热方法进行分解，如在100～150℃下，单独地或在适宜的溶剂或稀释剂（如二苯醚）中加热化学式Ⅴ的酯。另外，当Ri是叔丁基时，也可按实验例172中所说的方法进行分解，即用三甲基硅烷三氟甲基磺酸酯进行分解。再则，在某种情况下，如Ri是苯甲基时，用还原方法分解也是可取的，如在适宜的催化剂（如载于活性碳上的钯或铂）的存在下，用约一个大气压的氢进行还原。

水解化学式Ⅴ的酯的更好方法是，用适宜的碱与所说的酯反应。例如，用一种碱金属或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐（如氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙或碳酸钾），在某种适宜的水溶性溶剂或稀释剂（例如水及任何与水相溶的烷醇、二元醇、酮或酯，如甲醇、乙醇、乙二醇、2-甲氧乙醇、丙酮、甲乙酮、四氢呋喃或1，2-二甲氧乙烷等）中，温度在15～100℃之间，方便的话在室温或接近室温下进行反应。当使用这一方法时，化学式Ⅰ的产物羧酸其中Z是羧基最初是以水解时所用碱的对应盐的形式而制得，并且产物能以这种形式分离开来，或者用常规的酸解方法将其转化成游离酸形式，如用适宜的强酸（如硫酸或盐酸）与其反应。

（b）为了得到Re·L代表化学式Re·X·CO·NH-或Re·X·Cs·NH-基团的化学式Ⅰ的化合物，将化学式Ⅵ的胺进行酰化。

当X是氧，硫或连接键时，适宜的酰化剂是化学式为Re·Xa·CO·Hal或Re·Xa·Cs·Hal的一种酰基卤，其中Xa是上述定义的一种X基团，而Hal是卤素，特别是氯或溴。

当X是亚胺基时，一种适宜的酰化剂是化学式为Re·NCO的异氰酸酯，或化学式为Re·NCS的硫代异氰酸酯。

当一种酰基卤用作酰化剂时，通常也使用一种适宜的碱，如三乙胺，N-甲基玛琳、吡啶或2.6-二甲基吡啶等，最好是与一种适宜的惰性溶剂或稀释剂，如二氯甲烷、***、四氢呋喃或1.2-二甲氧基乙烷一起使用。当用异氰酸酯或代硫代异氰酸酯作酰化剂时，也用同样的或类似的惰性溶剂或稀释剂。

当X是一连接键时，酰化剂也可以是化学式为Re·CO₂H的羧酸，此时也常用一种适宜的缩合剂，例如羰基二亚胺，（如下文中（g）所提到的）或1，1-羰基二咪唑，最好与二种适宜的惰性溶剂或稀释剂一起用，如上面提到的用酰卤进行酰化时一起使用的那些试剂。

通常，酰化是在某一温度范围如0～60℃下进行的。

（C）为了得到化学式Ⅲ或Ⅳ的化合物，用化学式Ⅶ的吲哚或吲唑衍生物与化学式Ⅷ的烷基化试剂进行反应，Ⅶ式中的A是＝CH-或-N＝基，Ⅷ式中的U是一适宜的保留基团，如卤素（尤其是氯、溴、或碘）。或者是烷烃或芳烃磺酰氧基（特别是甲基磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基）。

该反应最好在某种适宜的碱（如某种碱金属氢化物，如钠或钾的氢化物存在下，并在某种惰性溶剂或稀释剂（如四氢呋喃，1，2-二甲氧基乙烷，N-甲基吡咯烷酮，或N，N-二甲基甲酰胺）中进行。另外，Ⅶ式的吲哚或吲唑衍生物也能以其予制的无水碱金属盐的形式加以使用，例如通过事先一分子当量的适宜的碱（如钠或钾的甲氧化物或氢化物或丁基锂）反应。在这种情况下，广泛通用的溶剂或稀释剂都可用于与化学式Ⅷ的烷基化试剂进行反应。不论在那种情况下，烷基化通常都是在10～40℃范围内进行的，方便的话在室温或接近室温下进行。

（d）为了制备Z是化学式Ⅱ的（Rh＝H）的1（H）-四唑基-5的化学式为Ⅰ的化合物，用化学式Ⅸ的氰基衍生物与叠氮化合物进行反应。

一种特殊的适宜的叠氮化物是碱金属叠氮化物（如钠、钾叠氮化物），并且最好与某种卤化铵（如氯化铵，溴化铵，或三乙基氯化铵）一起使用。此反应最好在适宜的极性溶剂（如N，N-二甲基酰胺或N-甲基吡咯烷酮）中进行。合适的温度范围是50～160℃。

（e）为了制备Ra是卤素的化学式Ⅰ的化合物，可将Ra为氢的化学式Ⅰ的化合物进行卤化。

此反应可以用杂环化学工艺中熟知的常用的卤化方法来实现，而且此反应要顾及该化合物中的其它基团。例如引入氯、溴取代基时可以用N-氯化或N-溴代琥珀酰亚胺或类似的N-卤代试剂，且通常在某种适宜的溶剂（如卤化碳类的氯仿或四氯化碳）中进行。所用温度范围是20～100℃。

（f）为了制备Re·L代表Re·X·CO·NH或Re·X·Cs·NH基团的化学式Ⅰ的化合物（其中X为氧或硫），要用Xb是氧或硫的化学式Ⅹ的异氰酸酯或硫代异氰酸酯与相应的化学式为Re·XH的化合物（如化学式为Re·NH₂的胺，化学式为Re·OH的醇或Re·SH的硫醇）反应。

通常这一方法的温度范围是0～60℃，并且最好在某种适宜的惰性稀释剂或溶剂中进行，如在二氧乙烷、***、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或二氧六环中进行。通过相应的化学式Ⅵ的胺与光气或硫代光气（或一种相当的试剂，如用氯甲酸三氯甲酯制备异氰酸酯），以常规的方法进行反应，可以很方便地制得化学式为Ⅹ的原料异氰酸酯或硫代异氰酸酯。

（g）为了制备Z是（O·NH·SOn·Rg基团的化学式Ⅰ的化合物，用Z为羧基的化学式Ⅰ的化合物（下文称化学式Ⅰ酸）与化学式为Rg·SOn·NH₂的磺酰胺衍生物反应。

例如，化学式Ⅰ酸可与适宜的脱水剂（如二环乙基碳化二亚胺或1-〔（3-二甲基胺）丙基〕-3-乙基碳化二亚胺）反应，或与它们的盐酸或氢溴酸的盐反应，并可有选择地加某种有机碱（如4-二甲基胺基吡啶），并在适当的溶剂或稀释剂中及10～50℃温度范围内，最好是在室温或接近室温下进行。此外化学式Ⅰ酸的反应衍生物可以和化学式为Rg·SO₂·NH₂的相应的磺酰胺的碱金属盐起反应，例如酰基卤（如酰基氯）、酸酐或混合酸酸酐（如以N、N-二苯基胺基甲酸和化学式Ⅰ酸为原料，通过用化学式Ⅰ酸的钠盐与N，N-二苯基胺基甲酰吡啶氯化铵反应制得的混合酸酐）与上述的磺酰胺的锂、钠、或钾盐反应，最好在室温或接近室温下并在适宜的溶剂或稀释剂（如四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，或二氯甲烷）中进行。

（h）为了制备Ra带有一个羧基取代基，和（或）Rh为羧基-（1～3C）烷基或羧苯基甲基的化学式Ⅰ的化合物，可分解相应的化学式Ⅰ的酯，其中Ra带有一个（1～6C）烷氧基羰基取代基和（或）〔（1～6C）烷氧基〕羰基-（1～3C）烷基，或〔（1～6C）烷氧羰基苯基〕甲基。

通常可采用方法（a）中所述的类似的分解条件。

（ⅰ）为了制备Z是化学式为CO·NH·SOnRg的酰基磺酰胺基团、G²是直接连于Z及Q是氧或硫的化学式Ⅰ的化合物，用Xb是氧或硫的化学式为Ⅺ的化合物与化学式为OCN·SOnRg的异氰酸衍生物进行反应。

这一反应通常在与上述（f）方法中所述的相似条件下进行。

（j）为了制备Z是化学式为CO·NH·SO₂Rg的酰基磺酰胺基团的化学式Ⅰ的化合物，将Z是化学式为CO·NH·SO·Rg基团的相应的化学式Ⅰ的酰基磺酰胺进行氧化。

这一方法可以用任何一个已知的从亚砜制备砜的常用氧化剂来进行，且此法要顾及分子中有关的其它敏感基团。因此，诸如过氧化氢、铂催化下的气体氧、高锰酸钾、三氧化铬或碱式过硫酸盐一类氧化剂都可以用。通常在适宜的极性溶剂或稀释剂（如含水丙酮或四氢呋喃）中且在尽可能低的温度（如在室温或接近室温即在15～30℃范围内）进行反应，使得保持合适的反应速度。

（k）为了制备Ra是（2～6C）烷基并且其上常有一个羧基或（1～4C）烷氧基羰基取代基的化学式Ⅰ的化合物，将Ra是（2～6C）烯烃并且其上带有一个羧基或（1～4C）烷氧基羰基取代基的化学式Ⅰ的化合物进行还原。

还原一般可以采用常规的加氢条件，例如用适当压力（如1～4巴）的氢气和在适当的催化剂（如贵金属钯或铂，最好将其附于诸如碳一类的惰性载体上）存在下及在适当的溶剂或稀释剂（1～4C烷醇，如甲醇;或四氢呋喃）中进行，有时也可以选用水，反应温度是15～35℃。

此后，当需要制备一种适合药用的盐时，只要用化学式Ⅰ的化合物的一种酸与能够提供合乎生理要求的阳离子的碱进行反应即可，或者采用其它常规的方法进行反应也可。

上述方法所需的原料可按照有机化学的标准技术及合成结构相似的已知化合物的现成方法制取。例如，化学式Ⅴ的原料酯可以用上述方法（b）所述的一般步骤，但采用与化学式Ⅵ类似的胺（即其中Z是化学式为-CO₂Ri的基）制得;或用上述方法（C）中所述的一般步骤，由化学式为Ⅶ的吲哚或吲唑衍生物和化学式为Ⅷ的类似烷基化试剂（即其中Z是CO₂Ri基）制得。化学式为Ⅵ的原料胺可以用酰化适当的化学式Ⅻ的硝基吲哚或硝基吲唑衍生物制取。如用化学式Ⅷ的烷基化试剂在适当的碱（碳酸钾）存在下，在丙酮丙酮溶剂反应，然后采用常规的还原方法，就得到所需的化学式Ⅵ的胺。要得到上述方法（b）中所用的化学式Ⅵ的胺或相应的酯（即Z是-CO₂Ri基）也是很方便的。当酰化剂是化学式为Rc.CO₂H的自由羧酸时，还原相应的硝基化合物即可，如用催化加氢法或在过量的RC.CO₂H式酸中使用一种金属还原体系（如铁或锌粉）。

化学式为Ⅶ的原料吲哚和吲唑衍生物也可制备如下：

（ⅰ）以化学式Ⅻ的硝基衍生物为原料，经过常规方法将其还原成相应的ⅩⅢ式胺，接着用方法（b）中所述的相同步骤将其酰化;或者（ⅱ）当Re.L代表Rc.NH.CO-时，以相应的化学式ⅩⅣ的吲哚或吲唑的羧酯为原料，（其中Ri定义如上，最好是甲基、乙基或苯基），将其与适宜的化学式为Re.NH₂的胺反应。

化学式为Ⅺ的原料可用下文中实施例301所述的方法制得。

上述多数原料的制备在所附的实施例中加以说明。

化学式为Ⅴ的原料酯是新的化合物，并且是有用的中间体，它构成本发明的又一特点。

如前所述，Ⅰ式化合物具有对抗白三烯的性质，他们有对抗一种或多种称为白三烯的二十碳四烯酸的代谢物的作用，这些代谢物有（4′D₄和（或）E′₄，已知它们都是强的痉挛剂（特别在肺中），会引起血管透气率的增加，在气喘和炎症发病时，以及内毒素和创伤引起的休克中都有这类代谢物的存在（参见J.L.Marx，Science，1982，215，1380～1383）。化学式Ⅰ的化合物在治疗含有白三烯并需要对抗它的作用的疾病中是有用的。这类疾病包括：过敏性肺部疾病如气喘、花粉热和过敏性鼻炎，某些炎症疾病（如支气管炎、异位湿疹、牛皮癣）、血管痉挛式的心血管疾病，及由内毒素和外伤引起的休克症。

此外，由于对白三烯具有有效的对抗性质，使得化学式Ⅰ的化合物作为药理学上的检测手段和标准，用于发展并使新的疾病模式标准化，以便研制新的治疗药物来医治治存在有白三烯的疾病方面具有重要意义。

当用来治疗上述一种或多种疾病时，化学式Ⅰ的化合物通常都是以一种适当的药用制剂来给药的，这种药剂含有上文定义的化学式为Ⅰ的化合物和药用的稀释剂或载体，配方应适合于选定的特殊给药方式。提供这类配方构成本发明的又一特点。这些药物可以用通常的方法和成形剂来制得，并且可以含各种剂量。例如：用于口服时，可以制成片剂、囊剂、溶液或悬浮液;栓剂适用于直肠给药;消毒过的溶液或悬浮液用于静脉或肌肉注射或输液;吸入法给药可以制成气溶胶或喷雾液或悬浮溶，吹入法给药的制剂是粉状的并伴和有药用的惰性固体稀释剂，如乳糖。

用于口服时，一片或一粒胶囊含有多达250毫克（典型的是5～100毫克）化学式Ⅰ的化合物，通常应用起来很方便。同样，对于静脉或肌肉注射或输液，使用含有多达10%重量（典型是0.05～5%重量）的化学式Ⅰ的化合物的消毒液式悬浮液也很方便。

化学式Ⅰ的化合物给药剂量要按照现行技术中熟知的原则，即考虑到给药方式、疾病的程度、被治疗的患者的年令和体重做必要的改变。然而，通常对热血动物（如人），化学式Ⅰ的化合物的给药剂量范围是0.05～25毫克/公斤（通常是0.5至10毫克/公斤）。

化学式Ⅰ的化合物对白三烯的对抗性质可以用标准试验来验证，例如，可在试管内用Krell（J.pharmacol，Erp，Ther，1979，211，436）所述的标准豚鼠气管索的制作法来验证。采用这一方法时将气管组织索分成8组∶4组用做时间/媒介对照物，另外4组做为检验每一化合物用。所有的索条都暴露在8×10^-9克分子的白三烯E₄（LTE₄）中，接着平衡50分钟，把响应记录下来。所需LTE₄的浓度要达到能引起的收缩相当于组织中的最大主动肌效应的70～80%。然后用40～50分钟时间将LTE₄洗去，这过程要重复两遍，以确保用LTE₄能得到可重复的响应。浓度为8×10^-9克分子的白三烯C₄（LTC₄）和D₄（LTD₄）可以在同样的步骤中取代LTE₄。

当组织的重复性确定以后，把实验化合物加入到四个池皿中，接着冲洗40～45分钟。再用试验化合物或媒介培养10分钟后，加入8×10^-9克分子浓度的LTE₄、LTD₄、或LTC₄，并记录下响应。计算出试验化合物引起的抑制百分率或者媒介对照物的变化百分率。对于每一组织，都按照下列公式计算：%抑制＝100乘以（早先前响应的张力增加（毫克）减去化合物存在下的张力增加（毫克）〕除以先前响应的张力增加（毫克）。把媒介对照物和实验化合物的平均变化百分数计算出来。并通过对未配对数据做的学生的七测验法估计平均变化百分数的有效误差。暴露于试验化合物中的组织，经过25分钟的冲洗后，重新试验它们对LTE₄、LTD₄，或LTC₄的反应敏感性。如果组织的反应敏感性等于先前暴露于试验化合物的反应敏感性，就进行附加的研究;如果反应敏感性经过冲洗步骤后不再恢复，就抛弃这一组织。在所有的测定中都含有5×10^-6克分子浓度的环加氧酶抑制剂（indomethaein）

一般地说，统计结果表明，做为LTC₄、LTD₄和（或）LTE₄对抗剂，在上述实验中浓度为10^-5克分子或更少的化学式Ⅰ的化合物都有明显的活性。

与非特效平滑肌抑制剂对比，作为白三烯对抗剂的反应选择性可以通过上述试管方法，用浓度为1.5×10^-3克分子的非特效痉挛剂氯化钡及用浓度为5×10^-6克分子的环加氧酶抑制剂的试验表明。

作为白三烯对抗剂，其活性也可以用试验动物当场证明。例如：在常规的豚鼠喷雾剂实验中，让豚鼠在接受白三烯LTD₄喷雾剂（LTE₄浓度是30微克/毫克）中毒实验之前服用试验化合物（通常在15分钟到一小时内服用）。将实验化合物对白三烯引起的呼吸方式的变化（例如开始发生呼吸困难）的平均时间效应记录下来，并与未服用药的对照豚鼠做比较。一般地说化学式Ⅰ的化合物都大大地延长了因白三烯引起的呼吸困难的发作时间，而不论是口服、静脉注射，还是腹膜内给药，给药剂量为100毫克/公斤或更少，都有同样效果。即使给药量超出最低有效剂量的数倍也没有发现任何不适的付作用。作为例子，实施例262，158和168中所述的化合物使得因白三烯D₄引起的呼吸困难发作的时间大大延长了，此实验的口服剂量分别是5毫克/公斤43毫克/公斤和50毫克/公斤，并在白三烯中毒试验前的1～2小时内服用。

本发明将用下述非限定性实施例予以说明，其中，除非另有说明，否则：

（ⅰ）所有的操作都在室内或室温下进行，即在18～25℃下进行;

（ⅱ）蒸发溶剂采用旋转蒸发器，并在真空条件下进行，浴温达50℃;

（ⅲ）快速色谱（flash chromatogoaphy）用的是Merck，Kieselgel固定相（专利号9385）。柱色谱用的是Merck Kieselgel 60固定相（专利号7734）。

〔这些材料都是从西德达姆施塔特的E.Merck公司购得的〕薄层色谱（TLC）是用Anattech的0.25毫米硅胶GHLP板（专利号21521），这是从美国Analtech，Newark，DE得到的。

（ⅳ）熔点都没有校正过;“d”表示分解。

（ⅴ）所有的最终产物经薄层色谱（TLC）检验都基本是纯的。

（ⅵ）只为了说明起见才给出产率。对于结晶的最终产物，产率是相对于重结晶的固体而言（除了那些带有星号＊的），例如，羧酸类最终产物是从乙醇乙酯/己烷中重结晶的。

（ⅶ）核磁共振（NMR）数据（若给出的话），系主要特征质子的δ值，其大小为相对于内标物四甲基硅烷（TMS）的百万分之几（ppM），是用CDCl₃或d₆-DMSO做溶剂、在80MHZ或250MHZ下测定的。惯用的峰信号形状的缩写是：S，单峰;d，双峰;m，多重峰;br，加宽的峰，等等。

实施例1

把0.45克4-（6-胺基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A）搅拌溶于10毫升∶氯甲烷中，然后冷却到0℃。用0.30毫升三乙胺处理，接着用0.22毫升己酰氯处理。将该混合溶液在0℃搅拌15分钟。然后在室温下搅拌30分钟。该混合物用乙酸乙酯稀释后倒入冷水中。有机层依次用10%体积浓度的盐酸、水和盐水进行洗涤;然后干燥（MgSO₄）并蒸馏。剩留物用快速色谱纯化，用4×18厘米硅胶柱及35%体积浓度的乙酸乙酯己烷溶液作洗脱剂，得到0.36克（产率61%）4-（6-己酰胺吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，白色固体，核磁数据：0.9（三）重峰，3H，CH₃CH₂），1.4（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）1.7（多重峰，2H，CO.CH₂CH₂），2.3（三重峰2H，CO.CH₂），3.9（单峰，3H.OCH₃）4.0（单峰，3H，OCH₃），5.3（单峰，2H，NCH₂）6.5（双峰，1H，H³-吲哚）6.6（双峰，1H，m-MeO.C₆H₃），6.9（双峰，1H H⁵-吲哚）7.1（双峰，1H，H²-吲哚）7.2（宽化单峰，1H，NH）7.5（双峰，1H.P-MeO，C₆H₃）7.6（多重峰，2H）8.0（宽化单峰，1H，H⁷-吲哚）胺基酯（A）的制法如下：

（a）把4.0克6-硝基吲哚和6.71克4溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B）溶于125毫升干燥丙酮中，然后用4.0克无水碳酸钾处理。将该混合物加热迴流48小时。再将该混浊的混合物蒸发。把剩留物悬浮在乙酸乙酯中，滤去固体物。把滤液蒸发，然后用快速色谱在6×30厘米硅酸柱上纯化余下的油状物，用50%（V/V）的二氯甲烷1己烷溶液做洗脱剂。制得8.0克（产率95%）3-甲氧基4-（6-硝基吲哚-1-甲基）苯甲酸甲酯（C），浅黄色的粉末，核磁数据：3.9（单峰，3H，OCH₃），4.0（单峰，3H，OCH₃），5.4（单峰，2H，NCH₂），6.7（两个双峰，1H，H³-吲哚），6.8（双峰，1H，m-MeO，C₆H₃），7.4（双峰，1H，H²-吲哚）7.5～7.7（多重峰，3H），8.0（两个双峰，1H H⁵-吲哚）8.3（宽化单峰，1H，H⁷-吲哚）（b）将1.38克（C）溶于15毫升乙酸乙酯（乙酸乙酯中含有两滴50%（V/V）的醋酸），然后再加入0.34克10%（W/W）的予还原钯碳溶于5毫升乙酸乙酯的悬浮液。将该混合物在3.45巴的氢气中振摇24小时，然后通过硅藻土过滤。滤渣用热氯仿冲洗。把滤液和清洗液合併蒸发，得到1.19克（95%产率）4-（6胺基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A），棕褐色的粉末。核磁数据：3.6（宽峰，2H，NH₂）3.9（单峰，3H，OCH₃），4.0（单峰，3H，OCH₃）5.3（单峰，2H，NCH₂）6.4（双峰，1H，H³-吲哚）6.5（单峰，1H，H⁷-吲哚）6.6（多重峰，m，2H）6.9（双峰，2H，H²-吲哚）7.5（多重峰，m，3H）

作为原料的溴甲基化合物（B）可由下法制得：

（C）把6.0克3-甲氧基-4-甲基苯甲酸溶于120毫升甲醇中，然后用6毫升乙酰氯处理，搅拌36小时。蒸发此溶液。将剩留物溶于100毫升甲醇中，再蒸发掉溶剂、重复进行这一步骤，得到6.34克（98%产率）3-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（D），是无色油状物，核磁数据：2.2（单峰，3H，CH₃），3.9（2两个单峰，S，6H，OCH₃）7.1（双峰，1H，m-MeO.C₆H₃），7.5（多重峰，2H）

（d）将121.2克（D）在搅拌下溶于1.4升四氯化碳中，该溶液在温和迴流条件下用350瓦钨灯加热，用接在水泵上的T形管进行空气清洗。将含有107.2克溴的500毫升四氯化碳溶液在4小时内慢慢滴加进去。蒸去溶剂，得到浅黄色的固体，再用500毫升含有10%（V/V）***的己烷将其浸碎。过滤后得到111.7克（产率64%）的4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯（B），是浅黄色固体、熔点87～90℃;核磁数据：3.9（双单峰，6H，OCH₃）4.5（单峰，2H，BrCH₂）7.4（多重峰，3H，芳环H

实施例2～8

用实施例1中所述的类似方法，以适当的化学式为Re.CO.Cl的酰氯为原料，制得下列化学式为Ⅰ的酯：

＊注：酰氯是由亚硫酰氯当场制备的。

实施例9

将0.318克2-苯基丁酸和0.335克1，1′-羰基二咪唑溶于2毫升二氯甲烷中，此溶液在迴流条件下加热30分钟。然后用0.5克4-（6-胺基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A）溶于2毫升二氯甲烷的溶液处理。这一混合物在迴流条件下加热30分钟，室温搅拌24小时后用乙酸乙酯稀释。这一有机溶液依次用10%（V/V）盐酸、水和盐水洗净，然后干燥（MgSO₄），并蒸发。剩留物用快速色谱法在4×18厘米硅胶柱上纯化，用60%（V/V）乙酸乙酯的己烷作洗脱剂，得0.493克（产率74%）3-甲氧基-4-〔6（2-苯基丁基酰胺）吲哚-1-甲基〕苯甲酸甲酯，是白色固体。核磁数据：0.9（三重峰，3H，CH₂CH₃），2.0（多重峰，2H，CH₃CH₂）3.4（多重峰，1H，PhCH）3.9（单峰，3H，OCH₃），4.0（单峰，3H，OCH₃）5.3（单峰，2H，NCH₂）6.5（双峰，1H，H³-吲哚）6.7（多重峰，2H）7.1（双峰，1H，H²-吲哚）7.2（宽峰，1H，NH），7.4（多重峰，8H，芳H）7.9（宽化单峰，1H，H⁷-吲哚），

实施例10～14

用实施例9所述的类似方法，但是以适当的化学式为Re.CO₂H的羧酸化合物为原料，制得下列化学式为1的酯：

实施例15

用与实施例1中类似的方法，以6-硝基吲哚为原料制得4-（6-己酰胺吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，是琥珀色的浆液，产率28%，核磁数据：0.9（宽峰t，3H，CH₃CH₂）1.3（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）1.7（多重峰，2H，CO.CH₂CH₂）2.3（三重峰，2H，CO.CH₂）3.0（多重峰，2H，NCH₂CH₂）3.5（多重峰，2H，NCH₂CH₂）3.9（单峰，6H，OCH₃），4.3（单峰，2H，NCH₂），6.6～7.0（多重峰，3H，芳香-H）7.3～7.7（多重峰，3H，芳香-H）

实施例16

把2.50克4-（6-胺基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于20毫升二氯甲烷中，然后与0.92毫升异氰酸丁酯混合，搅拌72小时。蒸发后得到的油状物用乙酸乙酯研磨固化，得到3.3克（产率100%），4-（6-N′丁基脲吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯。核磁数据：0.9（多重峰，3H，CH₂CH₃）1.3（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂），3.2（宽化四重峰，2H，NHCH₂）3.9（单峰，3H，OCH₂）4.0（单峰，3H，OCH₃）4.9（宽化三重峰，1H，CH₂NH）5.3（单峰，2H，NCH₂），6.4（宽单峰，1H，ArNH）6.5（双峰，1H，H³-吲哚）6.7（宽峰，1H，m-MeOC₆H₃）。6.8（两个双峰，1H，H⁵-吲哚）7.1（双峰，1H，H²-吲哚）7.5（多重峰，4H）

实施例17～20

用实施例16中的类似方法，用适当的异氰酸酯或硫代异氰酸酯为原料，制得相应的化学式Ⅱ的酯：

实施例21

使用与实施例9同样的方法，但用环戊烷基羧酸代替2-苯基丁酸做原料。所得4-（6-环戊羧酰胺吲哚基-1-甲基）-甲氧基苯甲酸甲酯为固体，产率56%;部份核磁数据如下：1.5～2.0〔宽化多重峰，8H，（CH₂）₄〕、2.5～2.8〔宽化多重峰，1H，（CH₂）₄CH〕、7.2（宽化单峰，1H，NH）。

实施例22：

将3.0g4-（6-胺基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于48毫升二氯甲烷中的溶液冷却至0℃，并用2.02毫升三乙胺处理，然后加入1.35毫升氯甲酸丁酯。所得溶液在0℃下搅拌15分钟，后在室温下放置24小时。用过滤法除去沉淀。将滤液蒸发，用6×25厘米硅胶柱对剩留物进行快速色谱纯化，洗脱剂为35%的乙酸乙酯的己烷溶液（V/V）。由此得到的4-〔6-（N-丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-甲氧基苯甲酸甲酯为象牙色固体;核磁数据为：0.9（三重峰，3H，CH₂CH₃）、1.5（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）、3.9（单峰，3H，OCH₃）、4.0（单峰，3H，OCH₃）、4.2（三重峰，2H，OCH₂）、6.5（两个双峰，1H，H³-吲哚）、6.7（多重峰，2H）、6.9（两个双峰，1H，H⁵-吲哚）、7.1（双峰，1H，H²-吲哚）、7.5（多重峰，4H）。

实施例23：

将230毫克6-己酰胺吲哚（E）溶于8溶升DMF的溶液加到24毫克用己烷洗过的氢化钠与1毫升干燥的二甲基甲酰胺（DMF）混匀的悬浮液中。将此黑色混合物搅拌30分钟，再用275毫克4-溴甲基苯甲酸甲酯（F）溶于1毫升DMF的溶液处理，並搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液使反应骤冷。将反应物倾入水中，后用乙酸乙酯萃取。用水洗涤搜集的多次萃取物，用MgSO₄干燥并蒸发，制得300毫克（79%）的4-（6-己酰胺吲哚基-1-甲基）苯甲酸甲酯，产品为黑色油状物;核磁数据为：0.9（多重峰，3H，CH₂CH₃）、1.4（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）、1.7（多重峰，2H，CO.CH₂CH₂）、2.3（三重峰，2H，CO.CH₂）、3.9（单峰，3H，OCH₃）、5.3（单峰，2H，NCH₂）、6.5（双峰，1H，H³-吲哚）、6.9（两个双峰，1H，H⁵-吲哚）、7.8-8.0（多重峰，8H）。

原料（E）按如下方法制备

（a）将5.2克6-硝基吲哚溶于150毫升乙酸乙酯的溶液加到1.25克予还原的10%（W/W）钯-炭溶于50毫升乙酸乙酯的溶液中。在3.45巴氢气氛中令反应物振荡过夜，然后用硅藻土过滤。用150毫升热氯仿洗涤，将合併的多次收集的无色滤液和洗涤液液蒸发后，得6-氨基吲哚的定量产物为一种黑色油状物;核磁数据为：3.5（宽化单峰，2H，NH₂）、6.4（多重峰，1H，H³）、6.5（多重峰，2H，H⁵+H⁷）、7.0（两个双峰，1H，H²）、7.4（双峰，1H，H⁴）、7.8（宽峰，1H，NH）。

（b）将4.24克6-氨基吲哚溶于300毫升二氯甲烷中的溶液置于0℃下搅拌，并将5.4毫升三乙胺与4.2毫升己酰氯先后加入入此溶液中。该黑色混合物搅拌1小时后，过滤以除去白色沉淀。用二氯甲烷稀释滤液;依次用10%（W/V）硫酸氢钠水溶液和盐水洗涤;干燥（MgSO₄）;再蒸发。用乙酸乙酯和己烷将反应产物结晶，所得6-己酰胺吲哚（E）为白色固体。将母液单独蒸发，又得到部分固体。总产量共计4.5克（65%）。核磁数据为：0.9（三重峰，3H，CH₃）、1.4（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）、1.8（多重峰，2H，CO.CH₂CH₂）、2.4（三重峰，2H，CO.CH₂）、6.5（多重峰，1H，H³）、6.8（两个双峰，1H，H⁵）、7.2（多重峰，2H，CONH+H²）、7.5（双峰，1H，H⁴）、8.1（宽化单峰，1H，H⁷）、8.3（宽峰，1H，NH）。

原料溴酯（F）按如下方法制备：

（C）在0℃并搅拌下将48.4克4-甲基苯甲酰氯于二十分钟内加到200毫升甲醇中。加毕，将反应混合物在室温下继续搅拌1小时。将甲醇蒸发，蒸出剩留物，所得43克4-甲基苯甲酸甲酯为无色液体，沸点为103～108℃/20mm-Hg。

（d）用实施例1的d）部分所述的操作方法溴化4-甲基苯甲酸甲酯，所得4-溴代甲基苯甲酸甲酯（F）是一种油状物，产率为97%，沸点为88～95℃/0.16mmHg。蒸馏后该产物即结晶。

实施例24：

用实施例23的同样方法，但用5-氯代甲基呋喃-2-羧酸甲酯代替溴酯（F），制得的5-（6-己酰胺吲哚基-1-甲基）呋喃-2-羧酸甲酯为白色固体，产率为34%。部份核磁数据为：3.9（单峰，3H，OCH₃）、5.3（单峰，2H，CH₂）6.2（双峰，1H，H⁴-呋喃）。

实施例25：

用与实施例1的同样方法，以2，3，5-三甲基-6-硝基吲哚（G）为原料，制得4-（6-己酰胺基-2，3，5-三甲基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率40%，产品为淡绿色固体，核磁数据为：0.9（多重峰，3H，CH₂CH₃）、1.3（多重峰，4H，CH₃CH₂CH₂）、1.7（多重峰，2H，CO.CH₂CH₂）、2.2～2.4（11H，3CH₃+COCH₂）、3.9（单峰，3H，OCH₃）、4.0（单峰，3H，OCH₃）、5.3（单峰，2H，NCH₂）、6.3（双峰，1H，m-MeO-C₆H₃）、6.9（宽峰，1H，NH）、7.3-7.6（3H，芳核H）、7.7（宽化峰7H，H⁷-吲哚）。

反应原料吲哚G按如下方式制备：

（a）将4.0克粉末状4-甲基-3-硝基乙腈分散于8.4毫升浓盐酸和30毫升水中，在激烈搅拌下冷却至0℃。用2.4克硝酸钠与4毫升水配成的溶液滴加到反应液中，滴加速度以维持反应混合物温度在5℃以下为准。用快速过滤法除去少量不溶解的物质。在0℃下，将黄色透明的滤液在急烈搅拌下快速加到9.0克亚硫酸钠与0.8克氢氧化钠溶于30毫升水的溶液中。将所得的黑色混合物在室温下搅拌7小时，然后用浓盐酸处理至颜色变淡并析出沉淀。然后温热至40℃、酸化至pH为1，室温下放置过夜。用过滤法收集橙色沉淀，重溶于50毫升热水，得到暗红色溶液。将该溶液热过滤并用100毫升浓盐酸稀释。冷却后，得2.12克沾有少量氯化钠的4-甲基-3-硝基苯肼盐酸盐（H），系淡棕色固体，可直接使用。

（b）在60℃搅拌下将2毫升甲乙酮加到4.0克（H）与60毫升无水乙醇的混合物中。将制得的红色溶液加热迴流2小时。将此热溶液过滤以除去少量白色固体。将滤液蒸发。将所得粘稠状橙色产物腙与50毫升乙酸及3.3毫升三氟化硼醚合物混合。将混合物加热迴流2小时，热过滤以除去固体。将所得深绿色滤液蒸发，得绿色油状物，再将此油状物溶解于乙酸乙酯。该溶液用10%（W/V）的碳酸钠溶液洗涤，然后再用硅胶快速速色谱纯化（6×20cm的硅胶柱），洗脱剂为30%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液。蒸发前级分得到0.64克（16%）的2，3，5-三甲基-6-硝基吲哚（G），系橙色固体。N核磁数据为：2.3（单峰，3H，CH₃）、2.5（单峰，3H，CH₃）、2.7（单峰，3H，CH₃）、2.4（两个单峰，6H，2CH₃）、6.9（双峰，1H）、7.3（双峰，1H）和7.9（宽峰，1H，NH）。

实施例26-32

用与实施例1同样的方法制得如下的化学式为3的酯，这些酯是以化学式为4的适当的4-或6-氨基吲哚衍生物为原料制备的;而化学式为4的衍生物则可按上述实施例的方法从已知的硝基-吲哚制得。

实施例33

用与实施例1相同的方法，但以4-（6-胺基吲唑基-1-甲基）苯甲酸甲酯（用催化还原4-（6-硝基吲唑基-1-甲基）苯甲酸甲酯〔J〕的方法制备）为原料，所得4-（6-己酰胺吲唑基-1-甲基）苯甲酸甲酯为白色固体，熔点为1.225～123℃。

原料硝酸酯〔J〕依下方法制备：

将3.7克6-硝基吲唑钠、4.58克4-溴代甲基苯甲酸甲酯（F）和120毫升丙酮在氮气流下加热迴流54小时，然后用250毫升乙酸乙酯和40毫升50%（W/V）的盐水稀释。分出有机相，用盐水洗涤，干燥（MgSO₄），然后蒸发，得到棕色固体。用沃特斯（Waters）500型高压液相色谱仪〔硅胶柱，25%（V/V）乙酸乙酯的己烷溶液为洗脱剂〕将产物分离。由色谱的前级分得固体产物，用乙酸乙酯结晶，得1.71克4-（6-硝基吲唑基-1）甲基苯甲酸甲酯〔J〕，系淡黄色针状固体，产率28%，熔点为171～172.5℃，部份C¹³核磁数据谱为134.10（C-3）。

实施例34：

将0.505克（4-（6-己酰胺基-2，3-二甲基吲哚基-1甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯、0.29克氢氧化锂水合物、7毫升四氢呋喃、2毫升甲醇和2毫升水的混合物搅拌过夜。然后，将混合物蒸发。将所得白色固体溶于40毫升水。通过滴加10%（V/V）盐酸使该均一的碱溶液酸化得到细的白色沉淀，用过滤方法收集之并使其在乙酸乙酯/己烷溶液中重结晶。如此所得0.33克（68%）4-（6-己酰胺基-2，3-二甲基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸为白色粉末。熔点为220～222（d）℃，微量分析：C，71.07;H，7.14;N，6.38%;

C₂₅H₃₀N₂O₄理论值：C，71.07;H，7.16;N，6.63%;

实施例35-66

用与实施例34同样的一般方法，通过水解化学式为1的相应的一系列甲酯，制得化学式为5的下列酸：

实施例 Re 熔点（℃）产率%

35 戊基 221～223（d） 39

36 丙基 225～228 24

37 庚基 200～201 40

38 壬基 194～196 74

39 1，3-戊二烯基 238～240（d） 27

40 苄基 249～250 29

41 2-苯基乙基 225～227 62

42 3-苯基丙基 186～188 49

43 1-苯基丙基 215～216 52

44 3-丁炔-1-基 230～231 34

45 4-氯苄基＞255 45

46 4-CF₃-苄基＞250 49

47 二苯甲基 262～263 39

48 2-噻嗯基甲基 244～245 62

同样，以相应的甲酯为原料（实施例15）可以制得4-（6-己酰胺基二氢吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸（际施例49），系一白色固体，熔点为145～148（d）℃，产率39%。

同样，下列化学式为6的酸用相应的甲酯为原料制得：

+部分水合物

同样，可以制得具有化学式7的下列酸：

同样，可以制得具有化学式8的下列酸（实施例：60、62、63、65、66∶Re＝戊基;实施例例61∶Re＝环戊基.O;实施例64：Re＝环戊基·CH₂）：-

注：＊＊用含水乙醇重结晶

+部分水合物

实施例67：将189毫克6-己酰胺基-1-（4-氰基-2-甲氧基苄基）吲哚，99毫克叠氮化钠，105毫克盐酸三乙胺和3.7毫升N-甲基-吡咯烷酮混合后，在氮气中和温度150℃下搅拌3.5小时。冷却后，将反应混合物用20毫升水稀释，用10%（容积百分比）盐酸酸化，使其pH达到1。然后用乙酸乙酯抽提。抽提后的有机层用10%（单位容积中重量百分数）的氢氧化钠抽提。得到的碱性抽提物用***洗涤后酸化。酸化后的水层用乙酸乙酯抽提，并蒸发溶剂，得到的固体，用含水甲醇重结晶、便得90毫克（纯度43%）的6-己酰胺基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，熔点：210～212℃;微量分析：C，65.62;H，6.15;N，20.08%;C₂₃H₂₆N₆O₂的理论值：C，66.01;H，6.26;N，20.28%。

原料6-己酰胺基-1-（4-氰基-2-甲氧基苄基）吲哚制备如下：

（a）将5.35毫升氯磺基异氰酸酯（1.025克当量）溶于3毫升二氯甲烷的溶液，于45分钟内，滴加到9.97克持3-甲氧基-4-甲基苯甲酸溶于18毫升二氯甲烷的悬浮液中（此悬浮液在氮气下搅拌加热回流）。得到均匀、鲜红的反应液加热回流45分钟后，便在冰浴里冷却，然后于15分钟内滴加9.5毫升二甲基甲酰胺，在0℃下搅拌30分钟后，将此橙色的反应液倾到冰上。分离出有机层，用20毫升水洗涤五次，用硫酸镁干燥并蒸发，剩留物在Waters500型高效液体色谱上分离（二氧化硅，己烷在甲苯中的体积百分比：10%），得5.28克（60%）的3-甲氧基-4-甲基苄腈，白色固体，熔点：51～52.5℃，

（b）先将2.65克的3-甲氧基-4-甲基苄腈溶于90毫升无水四氯化碳中，再用3.20克N-溴丁二酰亚胺和5毫克过氧化苯甲酰处理该溶液，然后将混合物用250瓦钨灯加热回流15分钟，冷却后的反应混合物用90毫升石油醚（沸点60～80℃）稀释，经过滤，除去不溶物，蒸发滤液，所得固体用二氯甲烷-石油醚重结晶，得2.64克（65%）4-溴甲基-3-甲氧基苄腈，为白色固体，熔点：87～91℃，

（c）制备方法同实施例23，但原料用4-溴甲基-3-甲氧基苄腈代替对-溴甲基苯甲酸甲酯，得6-己酰胺基-1-（4-氰基-2-甲氧基-苄基）吲哚，熔点：136～138℃，产率为68%。

实施例68：

制备方法同实施例67，但原料用1-（4-氰苯基-甲基）-6-己酰胺基吲哚，得6-己酰胺基-1-（4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，产率为50%，系半水合物，熔点：134～136℃，而原料用类似实施例23的方法制得，但用4-溴甲基苄腈代替对-溴甲基苯甲酸甲酯，得产率为59%，系固体，熔点106～109℃。

实施例69-72：

制备方法类似于实施例67，用化学式10的相应腈制得化学式9的下列四唑：

＊部分水合物

＊＊部分核磁数据：1.6（多重峰，2H，NCH₂CH₂），2.0（多重峰，2H，CH₂CH₂CN），2.4（三重峰，2H，CH₂CN），4.2（三重峰，2H，NCH₂）。

上述化学式10的腈化合物，制备方法同实施例23，原料用6-己酰胺基吲哚和化学式为Br.G¹.CN的相应的溴腈。

实施例73

将19毫克氢化钠搅拌分散于5毫升无水二甲基甲酰胺，制成悬浮液;取33毫升1（H）-四唑-5-硫醇，于0℃并氮气下，处理该悬浮液。10分钟后，将混合物加热至室温，然后将此混合物加入到76毫克的6-己酰胺基-1-（3-氯丙基）吲哚（K）中。搅拌25分钟后，将反应混合物用30毫升水稀释，用1M盐酸酸化至pH为2，然后用乙酸乙酯抽提。抽提液用硫酸镁干燥并蒸发。得到的油状物用乙酸乙酯/己烷结晶，再用含水甲醇重结晶，便得22.8毫克（25%）的6-己酰胺基-1-（3-〔1（H）-四唑基-5-硫代〕-丙基）吲哚，为白色固体，熔点：117～119℃;微量分析：C：57.97;H：6.43;N：22.22%;

C₁₈H₂₄N₆OS理论值：C：58.04;H：6.49;N：22.56%。

原料6-己酰胺基-1-（3-氯丙基）吲哚（K）是白色固体〔部分核磁数据：2.4（多重峰，2H，NCH₂CH₂），3.4（三重峰，2H，CH₂Cl），4.3（三重峰，2H，CH₂N）〕，制备方法同实施例23，但用1-溴-3-氯丙烷代替4-溴甲基苯甲酸甲酯。

实施例74

将1.10克2-苯基丁酸溶于10毫升二氯甲烷的溶液，用1.09克1，1′-羰基二咪唑，分几份来处理。等泡沫消失后，加热回流5分钟，冷至室温。相继向该混合液中加入0.70克的4-（6-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L）溶于10毫升二氯甲烷的溶液，及0.027克4-N，N-二甲基氨基吡啶。将反应混合物搅拌24小时，后用75毫升乙酸乙酯稀释，并依次用0.5M盐醇，饱和的碳酸钠、和盐水洗涤;用硫酸镁干燥并蒸发。得到的产物用快速色谱（flash chromalography）在硅胶（30克）柱上分离，用30%（V/V）乙酸乙酯/石油醚（沸点60～80℃）为洗脱剂，得1.0克（97%）4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为淡粉红色固体，熔点：57～61℃，

原料4-（6-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L）的制备方法类似于实施例33，产物是固体;产率为92%;熔点：131.5～132℃），所用原料为4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和4-（6-硝基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯的中间体分离物（产率为28%;淡黄色粉末;熔点：162～165℃）。

实施例75

将0.75克4-（6-氨基-吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L），和0.33毫升2，6-二甲基吡啶溶于10毫升二氯甲烷的溶液，在氮气下，冷却到-20℃，滴加0.30毫升氯甲酸正丁酯。然后，将该反应液在室温下搅拌2小时，用75毫升乙酸乙酯稀释。依次用饱和碳酸钠溶液、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到的产物用快速色谱在（25克）硅胶柱上分离，用25%（V/V）乙酸乙酯/石油醚（沸点：60～80℃）作洗脱剂。再将所得的固体用50%（V/V）***/石油醚（沸点：40～60℃）重结晶，得0.79克（85%）4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色固体;熔点：112～112.5℃;微量分析：C：64.16;H：6.17;N：9.85%;

C₂₂H₂₅N₃O₅的理论值：C：64.22;H：6.12;N：10.2%。

实施例76-77

制备方法类似实施例34，这两个化合物是由相应的甲酯为原料制得：

（实施例76）

4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，白色固体;产率为76%;熔点：244～245（d）℃;微量分析：C：70.18;H：5.56;N：9.25%;

C₂₆H₂₅N₃O₄理论值：C：70.40;H：5.68;N：9.47%。

（实施例77）

4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基-3-甲氧基苯甲酸，白色固体;产率88%;熔点：213.5～214（d）℃;微量分析：C：63.11;H：6.17;N：10.31%;

C₂₁H₂₃N₃O₅理论值：C：63.45;H：5.83;N：10.57%。

实施例78-83

制备方法类似于实施例9，但原料用化学式为ReCOOH的相应羧酸，制得化学式Ⅰ的下列酯：

实施例83

同样，用4-（6-氨基-2，3，5-三甲基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（它是用实施例1中A的方法制得，但原料用2，3，5-三甲基-6-硝基吲哚〔G〕）和2-苯基丁酸，制得3-甲氧基-4-〔2，3，5-三甲基-6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚基-1-甲基〕苯甲酸甲酯，产率为32%，白色固体，部分核磁数据：0.9（三重峰，3H，CH₂CH₃），1.2（多重峰，2H，CH₂CH₃），3.4（三重峰，1H，CHPh），7.3（单峰，5H，Ph）

实施例84-85

制备方法类似于实施例16，但原料用相应的异氰酸酯，制得：

（实施例84）

4-（6-N′-环己脲基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为51%，固体，部分核磁数据：1.4（宽化多重峰，10H），4.5（宽化双重峰，1H）;

（实施例85）

3-甲氧基-4-（6-N′-O-三氟甲基苯基脲基吲哚基-1-甲基）苯甲酸甲酯，产率为63%，固体，部分核磁数据：6.3～7.5（芳香H）。

实施例86-89

制备方法类似于实施例22，但原料用化学式为ReO·CO·Cl的应相氯甲酸酯，制得化学式11的下列酯：

（⁺从1-薄荷醇衍生出）

（实施例89）

同样，用4-（6-氨基-2，3，5-三甲基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯和氯甲酸丁酯为原料，制得4-〔6-（丁氧基羰基）-氨基-2，3，5-三甲基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为99%，白色固体，部分核磁数据：0.9（三重峰，3H，CH₂CH₃），1.3（多重峰，2H，CH₂CH₃），1.5（多重峰，2H，CH₂OCH₂O），4.1（三重峰，2H，CH₂O），4.1（三重峰，2H，CH₂O）。

实施例90

取0.80克4-（6-氨基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（A），溶于13毫升无水二噁烷中，该溶液用由0.31毫升氯甲酸三氯甲酯溶于13毫升二噁烷的溶液处理。反应容器不断的用氮气驱气，溢出的气泡通过氢氧化钾溶液，消除释放出的光气。借助薄层液体色谱分析异氰酸酯A的生成。30分钟后，将0.75毫升环戊醇和适量催化剂三乙胺加入反应液，加热到80℃，反应2.5小时，然后蒸发。产物用快速色谱在6×25厘米硅胶柱上分离，用7%（容积百分比）的乙酸乙酯/甲苯为洗脱剂，得0.92克（84%）的4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，为白色固体，核磁数据：1.7（多重峰，8H，（CH₂）₄），3.9（单峰，3H，OCH₃），4.0（单峰，3H，OCH₃），5.2（宽峰，1H，CHO），5.3（单峰，3H，NCH₂），6.5（2个双重峰，1H，H³-吲哚），6.6（宽化双重峰，2H，芳香+NH），6.8（2个双重峰，1H，H⁵-吲哚），7.1（双峰，1H，H²-吲哚），7.2（双峰，1芳香H），7.4～7.5（多重峰，3芳香H），7.6（宽化单峰，1H，H⁷-吲哚）。

实施例91-95

制备方法类似于实施例90，但原料用相应的醇，制得化学式Ⅱ的下列酯：

实施例96

制备方法类似于实施例90，但用环戊胺代替环戊醇，制得4-（6-N′-环戊脲基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为54%，浅黄色固体;部分核磁数据：1.2-2.0〔br多重峰，8H、（CH₂）₄〕、4.4（多重峰，1H，CHNH），4.9（双重峰，1H，CHNH）。

实施例97

制备方法类似于实施例22，但原料用5-（6-氨基吲哚基-1-甲基）呋喃-2-羧酸甲酯和氯甲酸环戊酯，制得5-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕呋喃-2-羧酸甲酯，产率为53%，灰白色固体，部分核磁数据：1.5～2.0〔宽化多重峰，8H，（CH₂）₄〕，6.2（双重峰、1H、CH·CH＝C），6.6（宽化单峰、1H，NH）。

而原料5-（6-氨基吲哚基-1-甲基）呋喃-2-羧酸甲酯是用类似于实施例1中（a）和（b）的方法制备，它的原料是5-氯甲基呋喃-2-羧酸甲酯;产物是固体;产率为99%;部分核磁数据：3.5（单峰，2H、NH₂），3.9（单峰、3H、OCH₃），5.2（单峰、2H、NCH₂）。

实施例98

制备方法类似于实施例23，但用7-溴庚酸甲酯代替溴酯（F），制得7-（6-己酰胺基吲哚基-1-甲基）庚酸甲酯，产率为35%，固体，熔点：61～63℃。

实施例99

制备方法类似于实施例23，但用6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（M）代替6-己酰胺基吲哚（E），制得4-〔6-（2-乙基庚酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-苯甲酸甲酯，白色固体，产率为32%，熔点：139～141℃。

而原料6-（2-乙基乙酰胺基吲哚（M）用类似于实施例23（b）的6-己酰胺基吲哚（E）的制备方法，但用2-乙基己酰氯代替己酰氯，得浅棕色粉末，产率为56%，熔点：154～156℃。

实施例100～104

制备方法类似于实施例99，用化学式13相应的苄基溴衍生物制得化学式12（其中R′＝甲基）的下列酯：

注：＊非结晶的;部分核磁数据：6.9（双重峰、1芳香H）

＊＊非结晶的;微量分析：C，73.00;H，8.04;N，5.60%;C₂₉H₃₈N₂O₄理论值：C，72.77，H，8.00;N，5.85%。

实施例104所制得的4-溴甲基-3-丁氧基苯甲酸甲酯是油状物，产率为66%，〔部分核磁数据：3.94（单重峰，3H，CO₂CH₃），4.10（多重峰，2H，CH₂O），4.58（单峰，2H，CH₂Br）〕。它的制备是用实施例1（d）中B的溴化方法，将3-丁氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（N）溴化，用快速色谱，在硅胶柱上分离，用2%（容积百分比）乙酸乙酯/石油醚（沸点：60～80℃）为抽提液。而原料3-丁氧基-4-甲基苯甲酸甲酯（N）本身是浅黄色的油状物、产率为92%〔部分核磁数据：2.26（单峰，3H、CH₃·C），3.90（单峰，3H，CO₂CH₃），4.03（多重峰，2H，CH₂O）〕，它是用溴丁烷和碳酸钾在回流丙酮液中对3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯（O）进行烷基化制得。酯〔O〕是用以3-羟基-4-甲基苯甲酸为原料，采用常规的酸催化酯化法而制得，产率为73%，固体，熔点：112～114（用沸点40-60℃的***/石油醚重结晶）。

实施例105-110

制备方法类似于实施例1，用化学式为Re·X·COCl的酰基氯对化学式4的6-氨基吲哚酯进行酰化，就得到化学式14的下列酯。化学式4的酯是由已知的6-硝基-吲哚用类似前述实施例中的方法制得。

（实施例110）

同样，用4-（4-氨基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯和己酰氯为原料，制得4-（4-己酰胺基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为74%，非晶状固体，部分核磁数据：7.0℃三重峰、1H、H⁶-吲哚），7.1（双重峰，1H，H⁵-吲哚），7.6（双重峰，1H，H⁷-吲哚）。

实施例111-145

制备方法同实施例34。化学式5的下列酸，可由其相应的甲酯水解制得：

＊以部分水合物的形式分离出。

同样，化学式6（Xa＝氧）的下列酸是由其相应的甲酯水解制得：

同样，化学式12（R¹＝氢）的下列酸是由其相应的甲酯水解制备：

同样，化学式15的下列酸是由其相应的甲酯水解而制得：

注：（ⅰ）实施例133、134、139、140中X是直接键合;

（ⅱ）⁺以部分水合物形式分离出;

（ⅲ）Ph＝苯基、Et＝乙基。

同样，化学式Ⅰ的下列酸由其相应的甲酯水解而制备：

（实施例141）

4-（6-乙基-2-己酰胺基咔唑基-9-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，产率为29%，一水合物固体，熔点：185～186℃;

（实施例142）

4-（3-乙基-7-己酰胺基-1、2、3、4-四氢咔唑基-9-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，产率为38%，固体，熔点：241～242℃;

（实施例143）

4-（4-己酰胺基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，产率为78%，固体，熔点：204～205℃;

（实施例144）

6-（6-己酰胺基吲哚基-1）己酸、产率为56%，固体，熔点：86～89℃;

（实施例145）

5-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-呋喃-2-羧酸，产率为60%，固体，熔点：208～209℃。

实施例146-149：

制备方法类似于实施例67，但用相应的腈为原料，制得下列四唑衍生物：

（实施例146）

6-己酰胺基-1-〔7-〔1（H）-四唑基-5〕-庚基）吲哚，产率为15%，固体，熔点：134～135℃，用6-己酰胺基-1-（7-氰庚基）吲哚（P）为原料;

（实施例147）

6-己酰胺基-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕-辛基）吲哚，产率为23%，部分水合物，熔点：129～131℃，用6-己酰胺基-1-（8-氰辛基）吲哚（Q）为原料;

（实施例148）

6-己酰胺基-1-（4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，产率为50%，半水合物，熔点：134～136℃，用1-（4-氰苄基）-6-己酰胺基吲哚（R）为原料;

（实施例149）

6-己酰胺-1-（3-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，产率为51%，固体，熔点：214～216℃，用1-（3-氰苄基）-6-己酰胺基吲哚（S）为原料。

原料6-己酰胺-1-（7-氰庚基）吲哚（P）制备方法如下：

1-（7-溴庚基）-6-己酰胺基吲哚是用实施例23的方法制备：用氢化钠和1.7-二溴庚烷将6-己酰胺基吲哚进行烷基化，产率为69%，淡黄色粉末，熔点：98～101℃。将140毫克的1-（7-溴庚基）-6-己酰胺基吲哚搅拌溶于6毫升二甲亚砜，保持在氮气中，并先后用54毫克***和100毫克18-冠-6（1、4、7、10、13、16-六氧杂环十八烷）处理该溶液。一小时后，反应液用水稀释，用乙酸乙酯抽提。抽提物先后用水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥、蒸发，得82毫克1-（7-氰庚基）吲哚（P），白色固体，产率为67%，用乙酸乙酯/己烷重结晶后熔点为85～86℃。

原料6-己酰胺基-1-（8-氰辛基）吲哚（Q）用相类似的方法，以1.8-二溴辛烷为原料制得：产率为77%，白色固体、熔点：104～105℃。

原料1-（4-苄基）-6-己酰胺基吲哚（R）和1-（3-氰苄基）-6-己酰胺基吲哚（S）分别用实施例23的方法制备：用氢化钠并分别用4-溴甲基苄腈和3-溴甲基苄腈对6-己酰胺吲哚进行烷基化制得，固体，产率为59%和44%，熔点：106-109℃和133-136℃。

实施例150：

制备方法类似于实施例67，但原料用1-（4-氰基-2甲氧基苄基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（T），得：6-（2-乙基己酰胺基）-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕-苄基）吲哚，产率为73%，固体，熔点：211～212℃。

原料1-（4-氰基-2甲氧基苄基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（T）是用实施例23的制备方法：用氢化钠和4-溴甲基-3-甲氧基苄腈对6-（2-乙基己酰胺基）吲哚进行烷基化，得白色固体，产率53%，熔点：177～178℃。

实施例151-154

制备方法类似实施例67，化学式16的下列四唑衍生物由化学式17的相应腈制得：

＊半水合物

实施例151和152所用的化学式17的腈类化合物是用实施例23的制备方法，即用氢化钠及相应的溴甲苯对6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚（U）进行烷基化，其性质如下：

（a）实施例151：用4-溴甲基-3-甲氧基苄腈与（U），得：产率为54%，固体，熔点：70～72℃。

（b）实施例153：用3-（4-溴甲苯）丙烯腈和U，得：产率为51%，固体、熔点：132～134℃。

实施例153和154所用的化学式17的腈类化合物是用类似实施例146中（P）的制备方法，即用氢化钠及相应的α，α′二溴二甲苯对U进行烷基化，又将此反应中间体1-（溴甲基苄基）-6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚在有18-冠醚-6的存在下与***反应。这些腈类化合物和中间体溴甲基苄基的衍生物，使用时不需表征特性。

原料6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚（U）制备如下：

把221毫克1，1′-羰基-二咪唑溶于2毫升二氯甲烷，将此溶液在氮气中加热回流30分钟，冷却后加入200毫克6-氨基吲哚溶于2毫升二氯甲烷的溶液。反应混合物搅拌16小时后，用乙酸乙酯稀释，稀释后的溶液依次用10%W/V盐酸、水、饱和盐水洗涤。再用硫酸镁干燥并蒸发，得到的油状残留物用色谱法于硅胶柱上精制，用20%V/V乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，最后得产物6-（2-苯丁酰胺基）吲哚（U），产率为69%，固体，熔点：143～144℃。

实施例155-156

制备方法类似于实施例73，制得下列四唑类化合物：

（实施例155）

6-己酰胺基-1-（7-〔1（H）-四唑基-5-硫代〕-庚基）吲哚，产率为11%，为部分水合物，熔点：116～117℃，用1-（7-溴庚基）-6-己酰胺基吲哚为原料;

（实施例156）

6-己酰胺基-1-（5-〔1（H）-四唑基-5-硫代〕-戊基）吲哚，产率为21%，固体、熔点：108～109℃，用1-（5-溴戊基）-6-己酰胺基吲哚为原料。而1-（5-溴戊基）-6-己酰胺基吲哚是用实施例23相同的制备方法：用氢化钠及1，5-二溴戊烷对6-己酰胺吲哚进行烷基化制得，产率为61%，固体，熔点：60.5～62℃。

实施例157：

把4.0克6-氨基-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚（V）溶于10毫升N-甲基吡咯烷酮、10毫升四氢呋喃、和2.2毫升2.6-二甲基吡啶混合液中，再将该溶液滴加到有2.57克氯甲酸丁酯溶于10毫升四氢呋喃的搅拌冰冷却液中，在氮气下，使反应物保持在室温达2小时，然后放置14小时。通过过滤除去固体，滤液在减压下浓缩。将油状剩留物溶于35毫升的20%（W/V）碳酸钾溶液中，用10%（W/V）氢氧化钠溶液碱化至pH为10，再用乙酸乙酯抽提。弃去抽提物，将水相用6M盐酸酸化至pH为1，再用乙酸乙酯重抽提。抽提液，先用水后用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发，得到的固体用乙酸乙酯重结晶，得2.8克（54%）的6-（丁氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，黄色粉末，熔点：194～195℃;微量分析;C，62.69;H，5.72;N，20.00%;C₂₂H₂₄N₆O₃理论值;C，62.58;H，5.75;N，19.99%。

原料6-氨基-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚（V）制备如下：

（a）用实施例1（a）中叙述的普通方法，将6-硝基吲哚，在有碳酸钾存在的情况下用4-溴甲基-3-甲氧基苄腈进行烷基化，得到1-（4-氰基-2-甲氧基苄基）-6-硝基吲哚（W），产率为78%，固体，熔点：190.5～191℃。

（b）用实施例67的制备方法将腈（W）转化成相应的四唑，便得1-（2-甲氧基-4-〔1-（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚（X），产率为86%，黄绿色固体，熔点：258～260℃（d）。

（c）4.76克（X）溶于2.3毫升6M氢氧化钾溶液和180毫升甲醇中，将该溶液用480毫克10%（重量百分比）钯/炭处理，在3.45巴的压力下，加氢2小时。通过硅藻土进行过滤除去催化剂、蒸发滤液，得到的油状物用饱和的磷酸二氢钠处理，生成沉淀物。收集并干燥沉淀物，以定量产率制得6-氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚（V），为灰色粉末，核磁数据：4.0（单峰，3H，OCH₃），5.2（单峰，2H，NCH₂），6.3（双重峰，1H，H³-吲哚），6.4（双重峰，1H，H⁵-吲哚），6.5（单峰，1芳香H），6.7（双重峰，1芳香H），7.1（双重峰，1H，H²-吲哚），7.2（双重峰，1H，H⁴-吲哚），7.5（双重峰，1芳香H），7.7（单峰，1H，H⁷-吲哚）。

实施例158-160：

实施例158的制备方法类似于实施例157，但用氯甲酸环戊酯为酰化剂，制得6-（环戊氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，产率为57%，固体，熔点：216～218℃;微量分析：C：63.63;H：5.28;N：19.21%;C₂₃H₂₄N₆O₃的理论值：C：63.87;H：5.59;N：19.43%。

实施例159，用同样方法，由氯甲酸丁酯和6-氨基-1-（6〔1（H）-四唑基-5〕己基）吲哚（y）制得6-（丁氧基羰基）氨基-1-〔6-〔1（H）-四唑基-5）己基吲哚，产率44%，白色固体，熔点：117～118℃;微量分析：C：62.27;H：7.34;N：21.67%;C₂₀H₂₈N₆O₂的理论值。C：62.48;H：7.34;N：21.86%。

实施例160，同样方法，用氯甲酸环戊酯和吲哚（y），制得6-（环戊氧基羰基）-氨基-1-（6-〔1（H）-四唑基-5〕

实施例171

取0.52克4-（6-氨基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯（CC）和0.31毫升三乙胺溶于8毫升二氯甲烷中，将制得的溶液在0℃下，用0.24毫升七氟丁酰氯处理。搅拌24小时后，反应液用二氯甲烷稀释，并依次用10%（V/V）盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，将得到的产物用快速色谱在6×20厘米硅胶柱上提纯，用5%（V/V）乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，制得0.41克（51%）的4-（6-t氟丁酰胺基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯，黄色固体，核磁数据：1.6〔单峰，9H，（CH₃）₃C〕;3.9（单峰，3H，OCH₂）;5.3（单峰，2H，NCH₂）;6.5（双重峰，1H，H³-吲哚）;6.7（双重峰，1H，H⁷-吲哚）;8.0（单峰，1H，CO.NH）。

原料4-（6-氨基吲哚-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯（CC）制备如下：

a）取10.0克3-甲氧基-4-甲基苯甲酸、1毫升浓硫酸和200毫升缩合异丁烯，溶于200毫升二氯甲烷中，将制得的该溶液放置10%（W/W）钯/碳催化剂，在1.1巴压力下，催化加氢2小时，制得6-氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑〔Z〕，产率为79%，淡黄色固体，熔点：247～248℃。

实施例162

制备方法类似于实施例161，但用氯甲酸环戊酯为酰化剂，制得产率为66%的6-（环戊氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑，白色固体，熔点：203.5～204.5℃（d）;微量分析：C：60.90;H：5.43;N：22.24%;C₂₂H₂₃N₇O₃理论值：C：60.95;H：5.34;N：22.62%。

实施例163

制备方法类似于实施例161，但用2-乙基己酰氯和6-氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑（V）为原料，制得6-（2-乙基己酰胺基）-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）四唑基-5〕苄基）吲唑，产率为56%，白色固体，熔点：203～204℃;微量分析：C：64.35;H：6.43;N：21.80%;C₂₄H₂₉N₇O₂的理论值：C：64.41;H：6.53;N：21.90%。

实施例164

制备方法类似于实施例9，但用2-苯基丁酸和6-氨-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑（V）为原料，制得1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）-6-（2-苯丁酰胺）吲唑，产率为48%，浅粉色固体，熔点：202～203℃（d）;微量分析：C：66.05;H：5.40;N：20.70%;C₂₆H₂₅N₇O₂.0.25H₂O理论值：C：66.15;H：5.44;N：20.77%。

实施例165

制备方法类似于实施例1，但用4-（6-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯和2-乙基己酰氯为原料，制得4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为68%，白色固体，熔点：135.5～136.5℃;微量分析：C：68.37;H：7.10;N：9.43%;C₂₅H₃₁N₂O₄的理论值：C：68.64;H：7.14;N：9.60%。

实施例166

制备方法类似于实施例75，但用氯甲酸环戊酯和4-（6-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基-苯甲酸甲酯为原料，制得4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率73%，浅粉色固体，熔点：150～151℃;微量分析：C：65.05;H：5.95;N：9.47%;C₂₃H₂₅N₃O₅的理论值：C：65.24;H：5.95;N：9.92%。

实施例167-170

制备方法类似于实施例34，化学式18的下列羧酸是由相应的羧酸甲酯水解而制得：己基）吲哚，产率为28%;淡黄色粉末;熔点：141.5～142.5℃;微量分析：C：63.78;H：7.10;N：21.03%;C₂₁H₂₃N₆O₂的理论值：C：63.62;H：7.12;N：21.20%。

原料（y）是用类似于实施例157（V）的制备方法：用6-硝基吲哚和7-溴庚腈制得。

实施例161

制备方法类似于实施例159，将6-氨基-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑（Z）用氯甲酸丁酯酰化，制得6-（丁氧基羰基）氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑，产率40%;白色固体;熔点210.5～211.5℃（d）;微量分析：C：59.84;H：5.69;N：23.17%;C₂₁H₂₃N₇O₃的理论值：C：59.84;H：5.50;N：23.26%。

原料6-氨基-（2-甲氧基-4-〔1-（H）-四唑基-5〕苄基）吲唑（Z〕制备如下：

（a）用类似于实施例33中（J）的制备方法：以6-硝基吲唑钠和溴甲基-3-甲氧基苄腈为原料，制得4-（6-硝基吲唑基-1）甲基-3-甲氧基苄腈（AA），产率为24%;固体;熔点：207～208℃。

（b）用实施例67的制备方法，将苄腈（AA）与叠氮化钠和盐酸三乙胺置于N-甲基吡咯烷酮中，在150℃、氮气下反应3小时，制得1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基-6-硝基吲唑（BB），产率为98%，固体，熔点：152～153.5℃。

（c）用实施例157中Ⅴ的制备方法，将硝基化合物（BB）用压力容器中，搅拌16小时。然后将容器打开，排放掉未反应的异丁烯。将剩下的反应液里注入150毫升10%（V/V）氢氧化钠溶液中，并用乙酸乙酯抽提两次。再将两次抽提液合併，用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的产物用快速色谱在7×18厘米硅胶柱上提纯，用10%（V/V）乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，制得9.1克（70%）的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯，无色油状物，核磁数据：1.6〔单峰，9H，C（CH₃）₃〕;2.27（单峰，3H，CH₃）;3.86（单峰，3H，OCH₃）;7.11（双峰，1H）;7.49（多重峰，2H）。

b）取8.92克3-甲氧基-4-甲基苯甲酸叔丁酯、8.57克N-溴丁二酰亚胺和0.1克过氧化苯甲酰，分散于150毫四氯化碳中。将制得的悬浮液，加热回流并用太阳灯照射1小时。然后冷却至室温，过滤，除去悬浮液中固体杂质。将滤液蒸发，得到的产物用快速色谱在7×18厘米硅胶柱上提纯，用5%（V/V）乙酸乙酯/己烷为抽提液。制得11.52克（95%）的3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸叔丁酯，淡黄色油状物;核磁数据：1.5〔单峰，9H，C（CH₃）₃〕;3.9（单峰，3H，OCH₃）;4.5（单峰，2H，CH₂Br）;7.15（双重峰，1H）;7.4（多重峰，2H）。

c）制备方法同实施例1中（a），将3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸叔丁酯与6-硝基吲哚和碳酸钾反应，制得4-（6-硝基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯，产率为98%;黄色固体，核磁数据：0.6〔单峰，9H，C（CH₃）₃〕;4.9（单峰，3H，OCH₃）;5.4（单峰，2H，NCH₂），6.6（2个双重峰，1H，H³-吲哚），6.8（双重峰，1芳香H）;6.8-8.0（多重峰，5H，Ar）;8.4（双重峰，1H，H⁷-吲哚）。

d）制备方法同实施例1中（b），将4-（6-硝基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯，催化加氢，制得一定量产率的4-（6-氨基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯（CC），浅棕色固体，部分核磁数据;1.6〔单峰，9H，（CH₃）₃.C〕;4.1（宽化双重峰，2H，NH₂）;5.2（单峰，2H，NCH₂）。

实施例172

取0.25克4-（6-t氟丁酰胺基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯和152.3微升三乙胺，溶于1.0毫升二噁烷中。将制得的该溶液用185微升三甲基硅烷三氟甲基磺酸酯处理，并将该反应混合物搅拌48小时。加水，生成沉淀，将沉淀物过滤，用乙酸乙酯/己烷重结晶，制得22毫克（10%）的4-（6-t氟丁酰胺基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，浅棕色粉末;熔点：213～215℃。微量分析：C：51.27;H：3.24;N：5.47% C₂₁H₁₅N₂O₄F₇的理论值：C：51.23;H：3.07;N：5.69%。

实施例173

取0.76克4-〔6-（N-丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，溶于10毫升四氯化碳中。将该溶液加到0.25克N-氯丁二酰溶于9毫升四氯化碳的悬浮液中。加热回流45分钟，冷却，过滤以除去琥珀酰亚胺。滤液先后用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到的产物用快速色谱在4×20厘米的硅胶柱上提纯，用25%（V/V）己烷/二氯甲烷为洗脱剂，制得0.36克（44%）4-〔6-（丁氧基羰基）氨基-3-氯代吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，白色固体;核磁数据：0.9〔三重峰，3H，（CH₂）₃CH₃〕;1.4〔宽化多重峰，4H，CH₂（CH₂）₂CH₃〕;3.8单峰，3H，OCH₃）;3.9（单峰，3H，OCH₃）;4.1〔三重峰，2H，CH₂（CH₂）₂CH₃〕;5.2（单峰，2H，NCH₂）;6.6（双重峰，1芳香H）;6.75（2个双重峰，1H，H⁵-吲哚）;6.8（单峰，1H，NH）;7.0（3，1H，H²-吲哚），7.4（双重峰，1芳香H）;7.5（单峰，1，芳香氢）;7.7（单峰，1H，H⁷-吲哚）。

实施例174

取0.5克3-乙酰基-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（DD）;溶于4毫升二甲基甲酰胺中，将该溶液加入由0.072克氢化钠溶于2毫升二甲基甲酰胺的悬浮液中，搅拌1小时。又取0.518克4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，溶于2毫升的二甲基甲酰胺中，将此溶液加入上述反应液中，再搅拌1小时。加入饱和氯化铵溶液，使反应混合物骤冷，然后用水稀释并用乙酸乙酯抽提。抽提液先后用水、饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，得到的产物用快速色谱在5×20厘米硅胶柱上提纯，用50%（V/V）乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，制得0.3克4-〔3-己酰基-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，白色固体，核磁数据：0.9（三重峰，6H，2CH₃）;2.1（三重峰，1H，CO.CH）;2.4（单峰，3H，CO.CH₃）;3.8（单峰，3H，OCH₃）;3.9（单峰，3H，OCH₃），5.3（单峰，2H，NCH₂），6.8（双重峰，1芳香H）;6.9（2个双重峰，1H）H⁵-吲哚）;7.3（单峰，1H，NH）;7.84（2个双重峰，1芳香H），7.5（单峰，1H，H²-吲哚）;7.6（单峰，1芳香H）;8.2（双重峰，1H，H⁴-吲哚），8.3（单峰，1H，H⁷-吲哚）。

原料3-乙酰基-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（DD）制备如下：

将1.9克的磷酰氯于0℃下慢慢加入1.48毫升N，N-二甲基乙酰胺中。使反应混合物达到室温，再加入由1.0克6-（2-己基己酰胺基）吲哚溶于2毫升N，N二甲基乙酰胺的溶液。15分钟后，反应液用20%（W/V）的氢氧化钠溶液碱化至pH为14，进行短时间加热回流，然后冷却，用乙酸乙酯抽提。抽提液先后用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，制得0.93克（80%）3-乙酰基-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚（DD），橙色粉末，部分核磁数据：2.5（单峰，3H，（OCH₃）;7.7（双重峰，1H，H²-吲哚）;9.8（宽化单峰，1H，NH）。

实施例175

制备方法类似于实施例174，但用6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲基吲哚（EE）和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，制得4-〔6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲基吲哚基-1-甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为42%，白色固体，部分核磁数据：0.9（三重峰，6H，2CH₃）;2.3（双重峰，3H，吲哚-CH₃）;3.8（单峰，3H，OCH₃）;3.9（单峰，3H，OCH₃）;5.2（单峰，2H，NCH₂）;6.6（双重峰，1H，邻-OCH₃）;6.8（双重峰，1H，H⁵-吲哚）;7.2（单峰，1H，NH）;8.0（双重峰，1H，H⁷-吲哚）。

原料6-（2-乙基己酰胺-3-甲基吲哚（EE）制备如下：（a）用类似于实施例174中（DD）的制备方法，但用二甲基甲酰胺代替N，N二甲基乙酰胺，制得6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲酰吲哚，产率71%，白色固体;〔部分核磁数据：8.7（双重峰，1H，H²-吲哚）;1.10（单峰，1H，CO.H）;11.7（宽化单峰，1H，NH〕。

（b）将0.239克氢化铝锂慢慢加入由0.9克6-（2-乙基己酰酰基）-3-甲酰吲哚溶于新蒸馏的四氢呋喃的溶液中，加热回流30分钟，然后冷却至室温。慢慢滴加10%（W/V）硫酸钠溶液，直至气泡停止溢出。经过滤除去生成的白色粒状沉淀物。滤液用硫酸镁干燥并蒸发，得到的产物用抽提（闪蒸）色谱在6×20厘米硅胶柱上提纯，用25%（V/V）乙酸乙酯/己烷为抽提液，制得0.51克（60%）的6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲基吲哚（EE），白色粉末;部分核磁数据：2.3（单峰，3H，吲哚-CH₃）。

实施例176

制备方法类似于实施例34，用相应的甲酯水解，制得4-〔6-（环戊氧基羧基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为55%;白色固体;熔点：237～238℃。

实施例177-179

制备方法类似于实施例9，但用化学式为ReC¹O₂H的相应羧酸做原料，制得化学式Ⅰ的下列酯：

+ 用R（-）-2-苯基丁酸为原料

++ 用S（+）-2-苯基丁酸为原料

实施例180-181

用实施例173中的氯化方法，制得：

（实施例180）

以4-〔6-（N-环戊氧基羰基氨基）吲哚-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料的产物4-〔3-氯-6-（环戊氧基）氨基吲哚-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为21%，固体，部分核磁数据：1.7～1.8〔宽化多重峰，8H，（CH₂）₄〕;3.88（单峰，3H，OCH₃）;3.94（单峰，3H，OCH₃）;6.6（宽化单峰，1H，NH），7.0（单峰，1H，H²-吲哚）;及

（实施例181）

以4-〔6-（2-环戊乙酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料的产物4-〔3-氯-6-（2-环戊乙酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为75%，固体，部分核磁数据：2.3宽化单峰。3H，CHCH₂）;3.88（单峰，3H，OCH₃）;3.93（单峰，3H，OCH₃）;7.01H，H²-吲哚）;7.2（宽化单峰，1H，NH）;

实施例182-184

制备方法类似于实施例90，化学式11的下列酯由相应的醇制得：

的N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，将该溶液加入由0.095克氢化钠在搅拌下溶于2毫升N.N-二甲基甲酰胺（DMF）的悬浮液中，1小时后，再加入由0.68克4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯溶于5毫升的N.N-二甲基甲酰胺的溶液，搅拌24小时，然后加入饱和氯化铵溶液，使反应液骤冷，得到的反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯抽提，然后将有机相分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥、蒸发，得到的产物用快速色谱（6×20厘米硅胶柱）提纯，用30%（V/V）乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，制得0.51克（57%）的3-甲氧基-4-〔5-（N-戊基氨基甲酰）吲哚基-1-甲基〕苯甲酸甲酯，灰白色固体;部分核磁数据：0.9〔三重峰、3H、（CH₂）₄CH₃〕;1.2～1.8〔宽多重峰、6H、CH₃（CH₂）₃〕，3.3～3.6〔多重峰、2H、（CH₂）₃CH₂〕;3.87（单峰、3H、OCH₃），3.9（单峰、3H、OCH₃），5.4（单峰，2H、NCH₂）。

原料5-（N-戊基氨基甲酰）吲哚（FF）制备如下：

取0.5克吲哚-5-羧酸和0.54克1，1′-羰基二咪唑，溶于10毫升二氯甲烷中，将该溶液加热回流30分钟，然后加入0.3克戊胺溶于2毫升二氯甲烷的溶液，继续加热回流30分钟，将反应混合物用氯仿稀释，并依次用10%（V/V）的盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥、蒸发，制得0.51克（71%）的5-（N-戊基氨基甲酰）吲哚，灰白色固体;部分核磁数据：0.9〔三重峰、3H、CH₃（CH₂）₄〕;1.2～1.9（宽多重峰、8H、CH₃（CH₂）₄）;6.2（宽单峰、1H、H¹-吲哚）;6.6（多重峰、1H、H³-吲哚）;8.6（宽单峰、1H、NH）。

实施例194

（续表）

187 1-甲基-1-苯乙基 59 1.65〔单峰、6H、

C（CH₃）₂〕

188 1-苯基环戊基 30 1.5～2.8〔宽多重峰、

9H、（CH₂）₄CH〕，

6.69（宽单峰、1H、NH）

189 α-甲氧基苄基 46 3.4（单峰、3H、

OCH₃），

4.7（单峰、1H、CH

OCH₃），8.6（宽单峰，

1H，NH）

190 环戊基丁基 34 0.9（三重峰、3H、CH₂

CH₃），

1.0～2.1〔宽多重峰、

14H、（CH₂）₄CH、CH

-（CH₂）₂〕

7.1（宽单峰、1H、NH）

实施例191

制备方法类似于实施例174，但以3-乙酰基-6-（N-环戊氧基羰基）氨基吲哚和4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯为原料，并用碳酸钾代替氢化钠，制得4-〔3-乙酰基-6-（N-环戊氧基羰基氨基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯;产率为78%;灰白色固体;部分核磁数据：1.5～2.0〔宽多重峰、8H、（CH₂）₄〕，2.5（单峰，3H、CO、CH₃），3.88（单峰、3H、OCH₃），3.94（单峰、3H、OCH₃），5.2（多重峰、1H、CHO）。原料3-乙酰基-6-（N-环戊氧基羰基）氨基吲哚是用类似实施例174中吲哚（DD）的制备方法，但用6-（N-环戊氧基羰基氨基）吲哚为原料，分离出的产物，其产率为31%;浅棕色粉末;部分核磁数据：1.5～2.0〔宽多重峰、8H、（CH₂）₄〕;2.5（单峰、3H、CO、CH₃）;5.2（多重峰、1H、CH·O），7.3（双重峰、1H、H²-吲哚）。

而6-（N-环戊氧基羰基氨氧）吲哚是用类似实施例22的制备方法，将6-氨基吲哚与氯甲酸环戊酯反应制得，产率为44%;白色固体;核磁数据：1.5～2.0（宽多重峰、8H、（CH₂）₄〕，5.1～5.4（多重峰、1H、CH·O），6.4（多重峰、1H、H³-吲哚），6.5（宽单峰、1H、NH），7.1（多重峰，1H、H²-吲哚）。

实施例192

制备方法类似于实施例185，但原料用4-（6-氨基二氢吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯和2-环戊基乙酸，制得4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）二氢吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为26%;灰白色固体;部分核磁数据：2.3（宽单峰、3H、CHCH₂）;3.0（三重峰、2H、H³-吲哚）;3.4（三重峰、2H、H²-吲哚）。

实施例193

取0.5克5-（N-戊基氨基甲酰）吲哚（FF），溶于7毫升

实施例185

将0.91克的4-（6-氨基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯、0.57克1-（3-二甲基氨丙基）-3-盐酸乙基碳化二亚胺、0.37克4-二甲氨吡啶和0.61克2-环戊基-2-苯乙酸，溶于15毫升二氯甲烷的混合液搅拌24小时。反应液用二氯甲烷稀释，依次用10%（V/V）盐酸、水、20%（W/V）氢氧化钠、水和盐水洗涤，然后，用硫酸镁干燥、蒸发，制得0.96克（66%）的4-〔6-（2-环戊基-2-苯基乙酰胺基吲哚基-1）-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，浅棕色固体;

核磁数据：0.9～1.8（宽多重峰、8H、（CH₂）₄），2.6（多重峰、1H、CH CHCO）;3.87（单峰、3H、O CH₃），3.9（单峰、3H、O CH₃）;5.2（单峰、2H、NCH₂）;6.5（双重峰、1H、H³-吲哚）;6.6（双重峰、1H、m-MeO-C₅H₃），6.8（2个双重峰、1H、H⁵-吲哚），7.1（双重峰、1H、H²-吲哚），8.0（宽单峰、1H、H⁷-吲哚）。

实施例186-190

制备方法类似于实施例185，但用化学式ReCO₂H的相应酸为原料，制得化学式Ⅰ的下列酯：

实施例 Re 产率（%）部分核磁数据

0.74～1.3（宽多重峰、

5H、CH₂CH₃），

186 环己丙基 40 1.4～2.0（宽多重峰、

12H）

制备方法类似于实施例174，但用3-丁酰-6-环戊基乙酰胺基吲哚为原料，制得4-〔3-丁酰-6-环戊基乙酰胺基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为77%，白色固体;核磁数据：0.94（三重峰、3H、CH₂CH₃），2.26（宽单峰、3H、CHCH₂）;2.79（三重峰、2H、COCH₂），3.83（单峰、3H、OCH₃）;3.97（单峰、3H、OCH₃），5.42（单峰、2H、NCH₂）;6.89（双重峰、1H、m-CH₃O、C₆H₃）;7.24（2个双重峰、1H、H⁵-吲哚）;9.81（单峰、1H、NH）。

实施例195

取1.54克4-〔6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯和2.24克（三苯正膦基茚基）乙酸甲酯，溶于30毫升二噁烷中，将该溶液加热回流2天，蒸发溶剂，得到的产物用快速色谱（6×20厘米硅胶柱）提纯，用20%（V/V）己烷/乙酸乙酯为洗脱剂，制得1.69克（99%）4-〔3-（2-甲氧基羰基乙基茚基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯;白色固体;部分核磁数据：0.96（三重峰、6H、（CH₂CH₃）;1.54〔单峰、9H、C（CH₃）₃〕;3.79（单峰、3H、OCH₃）;3.92（单峰、3H、OCH₃）;2.89（单峰，2H、NCH₂）;6.35（双重峰、1H、CH＝CH）;7.83（双重峰、1H，CH＝CH）。

原料4-〔6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯是用类似实施例174的制备方法制得，但用6-（2-乙基己酰胺基）-3-甲酰吲哚和4-溴甲基哚），7.7（宽峰，1H、NH）;7.8（单峰、1H、H⁴-吲哚）;8.5（宽单峰、1H、H⁷-吲哚）。

原料4-（6-氨基-5-溴吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（GG）制备如下：

（a）取1.21克5-溴-6-硝基二氢吲哚和1.35克氯醌，溶于30毫升二甲苯中，将该溶液回流加热4.5小时。然后，将黑色的反应混合物过滤，滤液用10%（容积百分比）氢氧化钠洗涤两次，再先后用水和盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥、蒸发，得到的产物用快速色谱（6×18厘米硅胶柱）提纯，用20%（V/V）己烷/二氯甲烷为洗脱剂、制得0.68克（57%）5-溴-6-硝基吲哚，黄色固体，核磁数据：6.6（宽多重峰、1H、H³）;7.5（2个双重峰、1H、H²）;7.9（单峰、1H、H⁴）;8.1（2个双重峰、1H、H⁷），8.6（宽峰，1H、NH）。

（b）用实施例1中（a）的制备方法：将5-溴-6-硝基吲哚与4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯反应，制得4-（5-溴-6-硝基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲基甲酯（HH），产率为65%;亮黄色固体;部分核磁数据：3.89（单峰、3H、OCH₃）;3.94（单峰、3H、OCH₃）;5.35（单峰、2H、NCH₂）;6.53（2个双重峰、1H、H³-吲哚）;7.38（双重峰、1H、H²-吲哚）;7.89（单峰、1H、H⁴-吲哚）;8.03（宽单峰、1H、H⁷-吲哚）。

（c）取0.66克4-（5-溴-6-硝基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（HH），溶于100毫升的10%（V/V）乙酸/乙酸乙酯中。将该溶液在加有0.10克的5%（W/W）钯/炭-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯为原料，分离出的产物的产率为77%，白色固体、核磁数据：0.96〔三重峰、6H、（CH₂CH₃）₁〕;1.57〔单峰、9H、C（CH₃）₃〕;3.92（单峰、3H、OCH₃），5.34（单峰、2H、NCH₂），9.92（单峰，1H、CO.H）。

实施例196

取0.075克4-〔3-（2-甲氧基羰基乙烯基）6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，溶于15毫升甲醇中成悬浮液，往该悬浮液中加入25微升的6M氢氧化钾溶液。然后在加有0.02克10%（W/W）钯/炭的情况下，用氢在3.45巴（50p.s.i）压力下催化加氢。用硅藻土过滤除去催化剂。滤液用10%（W/V）盐酸酸化。将生成的沉淀物过滤收集，用乙酸乙酯/己烷重结晶，制得15.6毫克（21%）4-〔3-（2-甲氧基羰基乙基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸;白色固体，熔点：189～190;微量分析：C，65.92;H，7.05;N，4.93%;C₂₉OH₃₆N₂O₆.H₂理论值：C，66.14;H，7.27;N，5.31%。

实施例197

制备方法类似于实施例185，但用4-（6-氨基-5-溴吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（GG）和环戊乙酸为原料，制得4-〔5-溴-6-环戊基乙酰胺基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为60%;灰白色固体;部分核磁数据：1.6〔宽多峰、8H、（CH₂）₄〕，3.8（单峰、3H、OCH₃）;3.9（单峰、3H、OCH₃），5.3（单峰、2H、NCH₂）;6.4（2个双重峰、1H、H³-吲哚）;7.1（双重峰、1H、H²-吲催化剂及2.76巴（40p.s.i）压力下，用氢气进行催化加氢4小时。用硅藻土过滤，除去催化剂。将滤液依次用10M氢氧化钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥、蒸发，制得0.61克4-（6-氨基-5-溴吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯（GG），油状物;部分核磁数据：6.37（2个双重峰、1H、H³-吲哚）;6.59（单峰、1H、H⁷-吲哚）;6.93（双重峰、1H、H²-吲哚）;7.69（单峰、1H、H⁴-吲哚）。

实施例198

制备方法类似于实施例193，但用5-N-（2-甲基丙基）-氨基甲酰吲哚为原料，制得4-〔5-N-（2-甲基丙基）氨基、甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为4%;白色固体;核磁数据：1.00〔双重峰、6H、（CH₃）₂CH）;3.31（三重峰、2H、CHCH₂）;3.88（单峰，3H、OCH₃）;3.94（单峰、3H、OCH₃）;5.36（单峰、2H、NCH₂）;5.14（宽单峰、1H、NH）。

原料5-N-（2-甲基丙基）-氨基甲酰吲哚是用类似于实施例193中原料吲哚的制备方法，但用异丁胺代替戊胺，分离出的产物的产率为78%;白色多孔状固体，核磁数据：0.95（单峰、3H、CH₃.CH），1.03（单峰，3H，CH₃CH），3.32（三重峰，2H，CHCH₂），6.23（宽单峰，1H，NH），6.57（多重峰，1H，H³-吲哚），8.07（宽单峰，1H，H⁴-吲哚），8.73（宽单峰，1H，NH）。

实施例199

制备方法类似于实施例193，原料用6-N-（环戊基甲基）-氨基甲酰吲哚（Ⅱ），制得3-甲氧基-4-〔6-N-（环戊基甲基）氨基甲酰吲哚基-1-甲基〕苯甲酸甲酯，产率为37%，灰白色固体，核磁数据：1.41～1.79〔多重峰，8H，（CH₂）₄〕;3.39（三重峰，2H，CH₂NH），3.88（单峰，3H，OCH₃）;3.92（单峰，3H、OCH₃），4.24（单峰，2H、NCH₂），6.17（三重峰，1H，CH₂NH）;6.62（双重峰，1H、H³-吲哚）;6.72（双重峰;1H、m-CH₃O-C₆H₃）;7.91（单峰，1H、H⁷-吲哚）。

原料6-N-（环戊基甲基）-氨基甲酰吲哚（Ⅱ）制备如下：

a）取4.46克4-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，溶于23毫升二甲基甲酰胺中。将该溶液用8.18克N.N二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇处理，并加热到130℃，反应2小时。蒸去二甲基甲酰胺，剩留物用***中浸碎，得5.58克（98%）的4-（2E-N.N-二甲基氨基乙烯基-3-硝基苯甲酸甲酯（JJ），红色粉末，核磁数据：2.98〔单峰，6H，N（CH₃）₂〕，5.90（双重峰，1H，CHN）;7.14（双重峰，1H，CH-CHN）;7.45（双重峰，1H，苯基-H⁵）;7.90（2个双重峰，1H，5-苯基-H⁶）;8.47（双重峰，1H，苯基-H²）。

b）取5.58克（JJ）溶于100毫升四氢呋喃中。将该溶液在3.45巴（50p.s.i）压力及加有1.1克10%（W/W）钯/碳催化剂情况下，催化加氢35分钟。用硅藻土过滤，除去催化剂，并将滤液蒸发。将剩留物溶于乙酸乙酯，得到的溶液依次用10%（V/V）盐酸、水、盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发，制得3.32克（85%）的吲哚-6-羧酸甲酯，白色固体，核磁数据：3.92（单峰、3H、OCH₃）;6.57（多重峰、1H、H³-吲哚）;7.32（三重峰、1H、H²-吲哚）;7.10（双重峰、1H、H⁴-吲哚）;7.87（2个双重峰、1H、H⁵-吲哚）;8.16（宽单峰、1H、H⁷-吲哚）。

c）取3.32克吲哚-6-羧酸甲酯，溶于48毫升四氢呋喃及48毫升甲醇中;又取4.78克-水合氢氧化锂，溶于19毫升水中。将上述两种溶液混合，于50℃搅拌2小时，蒸发掉溶剂。将剩留物溶于水，得到的碱性溶液用盐酸缓慢酸化。收集生成的沉淀物，得2.8克（92%）吲哚-6-羧酸，棕色粉末;核磁数据6.51（多重峰、1H、H³-吲哚）;8.04（多重峰、1H、H⁷-吲哚）;11.43（宽单峰、1H、NH）;12.42（宽单峰、1H、OH）。

d）用类似于实施例193中吲哚（GG）的制备方法，将吲哚-6-羧酸与1-环戊基甲胺反应，得6-N-（环戊基甲基）氨基甲酰吲哚（Ⅱ），产率为42%，淡粉色粉末，核磁数据：3.19（双重峰，2H、CH₂NH）;6.46（双重峰、1H、H³-吲哚）;7.91（双重峰、1H、H⁷-吲哚），8.29（三重峰、1H、CH₂NH）。

实施例200

制备方法类似于实施例99，但用7-（溴甲基）苯并呋喃-4-羧酸甲酯（KK）为烷化剂，制得7-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕苯并呋喃-4-羧酸甲酯，产率为23%;固体，熔点：164～167℃，部分核磁数据（250MHZ;d₆DMSO）：0.84（2个三重峰、6H、2XCH₃）;1.0～1.6（多重峰，8H），2.25（多重峰、1H、CHCO）;3.89（单峰，3H、OCH₃）;5.75（单峰、2H、NCH₂）。

原料7-（溴甲基）苯并呋喃-4-羧酸甲酯（KK）的制备如下：

（a）取3.46克碳酸钾，3.32克3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯和2.16毫升烯丙基溴，溶于80毫升丙酮中。将该混合液回流加热6小时，冷却后，过滤。滤渣用丙酮洗涤。将洗涤液和滤液合并后蒸发，得3.85克（93%）的3-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯，透明油状物，部分核磁数据：2.3（单峰、3H、C-CH₃）;3.9（单峰，3H、O·CH₃），4.6（多重峰、2H、O·CH₂）。

（b）取1.2克的3-烯丙氧基-4-甲基苯甲酸甲酯〔由上述（a）制得〕，在氮气下加热至200℃持续5小时，冷却后，用快速色谱提纯，（色谱柱直径为5厘米硅胶柱），用92∶8（V/V）的己烷/乙酸乙酯为洗脱剂。制得0.79克（66%）2-烯丙基-3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，白色固体，熔点：53～56℃，核磁数据良好。

（c）取0.78克的2-烯丙基-3-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯〔由上述（b）制得〕，溶于25毫升的甲醇中，于-78℃往该溶液通入臭氧10分钟，然后通入氮气2分钟，清除掉多余的臭氧。然后再加入1.5毫升二甲硫，使反应混合物达到室温。3小时后，蒸去溶剂，剩留的油状物用快速色谱提纯，（色谱柱直径为4厘米硅胶柱），用40∶60（V/V）的乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得0.33克（42%）的2-羟基-7-甲基-2，3-2H苯并呋喃-4-羧酸甲酯，白色固体，熔点：112-115℃，核磁数据良好。

（d）取0.5克的2-羟基-7-甲基-2，3-2H苯并呋喃-4-羧酸甲酯〔由（c）制得〕，溶于10毫升甲苯中，加入3毫升对甲苯磺酸。然后将该混合液搅拌，回流加热6小时。冷却后，反应混合物用***稀释，并依次用饱和的碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥，蒸发掉溶剂，制得0.43克（94%）的7-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯，无色油状物;核磁数据：2.58（单峰、3H C·CH₃），3.96（单峰、3H、O·CH₃）;7.10（双重峰 J＝7.7HZ、1H、H⁶）;7.35（双重峰J＝2.1HZ、1H、H³），7.90（双重峰J＝7.7HZ、1H、H⁵）。

（e）取0.42克的7-甲基苯并呋喃-4-羧酸甲酯〔由（d）制得〕与0.409克N-溴J＝酰亚胺及5毫克过氧化苯甲酰一起溶于20毫升四氯化碳中。将该混合物搅拌并用红外线加热回流3小时。冷却后，真空浓缩，浓缩物用快速色谱（直径为4厘米的硅胶柱）提纯，用2.5/97.5（V/V）的***/己烷为洗脱剂，制得7-（溴甲基）苯并呋喃-4-羧酸甲酯（KK）的固体。再将该固体用己烷于-20℃重结晶，得到0.27克（47%）淡黄色固体，熔点：73～80℃，核磁数据良好。

实施例201-206

制备方法类似于实施例99，用化学式13（R¹＝CH₃）的相应溴甲基化合物为原料，制得化学式12（R¹＝CH₃）的下列酯：

所需用的化学式12（R¹＝CH₃）的相应溴甲基化合物原料是用类似于实施例1中的（c）、（d）部分的制备方法，制备如下：

（a）用于实施例201的原料是3-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为72%，油状物，核磁数据：3.9（单峰、3H、OCH₃）;4.0（单峰，3H、OCH₃）;4.6（单峰，2H、CH₂Br）;7.07～7.8（多重峰，3H）。它是用2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯溴化制得，而2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯本身是用相应的酸经酯化而得，产率为87%油状物。

（b）用于实施例202的原料是5-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为47%，白色固体;熔点：78～79℃。它是由2-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯溴化制得。而2-甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯本身是由相应的酸酯化而得，油状物;

（c）用于实施例203的原料是4-溴甲基-2-甲氧基苯甲酸甲酯，油状物，它是由2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯溴化制得。而2-甲氧基-4-甲基苯甲酸甲酯本身是由相应的酸，酯化而得，油状物;

（d）用于实施例204的原料是4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯，它是由3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯溴化制得，油状物;

（e）用于实施例205的原料是4-溴甲基-3，5-二甲氧基萃甲酸甲酯，产率为85%，固体;熔点：117～118℃〔用***/石油醚（沸点：40-60℃）重结晶〕。它是用类似于实施例200中（e）的制备方法，用N-溴丁二酰亚胺将3.5-二甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯进行溴化而制得。而3.5-二甲氧基-5-甲基苯甲酸甲酯是由3.5-二羟基-4-甲基苯甲酸与二甲硫和碳酸钾在煮沸丙酮中反应16小时制得，产率为71%，固体，熔点：98～99℃;

（f）用于实施例206的原料是4-溴甲基-3-甲基苯甲酸甲酯。

制备如下：

取722毫克4-羟基甲基-3-甲基苯甲酸甲酯和1.72克四溴化碳，溶于10毫升二氯甲烷。将1.36克三苯膦分几份，于0℃，35分钟内加到上述制好的溶液中。40分钟后，又取118毫升三苯膦，搅拌加入该反应混合液。待反应又进行30分钟后，将反应混合物用硅胶吸收并蒸发溶剂，将吸收在硅胶上的剩留物装入硅胶柱，进行色谱分离，用60/40（V/V）二氯甲烷/己烷为洗脱剂。制得4-溴甲基-3-甲基苯甲酸甲酯，油状物，部分核磁数据：2.45（单峰、3H、CH₃）;3.90（单峰、3H、O·CH₃）;4.50（单峰，2H、CH₂Br）。

实施例207-208

制备方法类似于实施例23，制得化学式Ⅰ的下列酯：

（实施例207）

6-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-4（E）-己烯酸乙酯，产率为40%;白色固体，熔点：65～66℃〔用快速色谱在硅胶柱上提纯，用1/20（V/V）乙酸乙酯/甲苯为洗脱剂〕。此产物是由6-溴-4（E）-己烯酸乙酯与6-（2-乙基己酰胺基）吲哚反应制得：

（实施例208）

4-（1-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）-吲哚基-1〕乙基）苯甲酸甲酯，产率为30%，固体，部分核磁数据（d⁶-DMSO）：1.88（双重峰、3H、CH₃）;3.81（单峰，3H、OCH₂）;5.75（四重峰，1H、CH）。此产物是由4-（1-溴乙基）苯甲酸甲酯与6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚反应制得。

4-（1-溴乙基）苯甲酸甲酯制备如下：

（a）取3.6克4-乙酰基苯甲酸甲酯（固体，熔点：90～92℃，由相应的酸酯化而得），和1.4克的氰基氢硼化钠，置于含有指示剂甲基橙单晶的甲醇中，搅拌成悬浮液。将2M盐酸甲醇分几份加入上述悬浮液，使反应液保持红色。4小时后，又将173毫克的氰基氢硼化钠加入，并加2M的盐酸甲醇，使反应液的保持红色。试剂加完后一小时，蒸发掉溶剂，将剩留物溶于水。将得到的溶液用***抽提，抽提物用硫酸镁干燥并蒸发。用色谱法在二氧化硅柱上提纯，用3/97（V/V）的***/氯仿为洗脱剂。制得2.9克（80%）4-（1-羟乙基）苯甲酸甲酯，黄色油状物;部分核磁数据：1.50（双重峰、3H、CH₃）;3.91（单峰、3H、OCH₃）;4.94（四重峰、1H、CH、OH）。

（b）取1.47克的4-（1-羟乙基）苯甲酸甲酯，和3.61克四溴化碳，溶于25毫升二氯甲烷中。将该溶液用2.70克的三苯膦处理。一小时后，蒸发掉溶剂，得到的产物用色谱法在硅胶柱上提纯，用二氯甲烷/己烷为洗脱剂。制得1.52克（67%）的4-（1-溴乙基）苯甲酸甲酯，油状物，部分核磁数据：2.04（双重峰、3H、CH₃），3.91（单峰、3H、OCH₃）;5.10（四重峰、1H、CH.Br）。

实施例209-238

制备方法类似于实施例34的水解方法，化学式5的下列羧酸可由相应的甲酯水解制得：

实施例 Re 熔点（℃）产率（%）

209 环己基甲基 252～253 67

210 1-环己基丙基 277～278 66

211 1-苯丙基⁺230～231 17

212 1-苯丙基⁺⁺230～231 30

213 1-甲基-1-苯乙基 209～210 12

214 1-苯基-环戊基 145～147 54

215 α-甲氧基苄基 193～195 98

216 α-环戊基苄基 236～237（d） 39

217 1-环戊基丁基 268～269 63

+ 由R（-）-2-苯基丁酸得

++ 由S（+）-2-苯基丁酸得

同样，化学式15（R＝1-1）的下列羧酸可由相应的甲酯水解制得：

同样，化学式Ⅰ的下列羧酸，由它们的相应甲酯水解制得（实施例238用相应的乙酯）：

（实施例232）

4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）二氢吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为14%;固体，熔点：212～213℃;

（实施例233）

4-〔5-（N-异丁基）氨基甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为32%;半水合物，熔点：157～158℃;

（实施例234）

4-〔6-（N-环戊基甲基）氨基甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为50%，固体，熔点：245～246℃;

（实施例235）

4-〔5-（N-戊基）氨基甲酰吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为86%;固体，熔点：142～143℃;

（实施例236）

4-〔1-（6-〔2-环戊基乙酰胺基〕吲哚基-1-）乙基〕苯甲酸，产率为56%，固体，熔点：216～217.5℃;

（实施例237）

7-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕苯并呋喃-4-羧酸，产率为60%，固体;熔点：249～251℃;

（实施例238）

6-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1〕-4（E）-己烯酸，产率为89%;固体，熔点：113～114℃。

实施例239

制备方法类似于实施例90，以环戊硫醇和4-〔6-氨基吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯为原料，制得4-〔6-（环戊基硫代羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸叔丁酯，产率为38%，白色多孔状固体;部分核磁数据：1.5（单峰、9H、C（CH₃）₃，1.6（多重峰、6H、（CH₂）₃）;2.0（多重峰、2H、-CH₂-），3.6（宽峰，1H、CHS），3.9（单峰、3H、OCH₃）;5.3（单峰、2H、NCH₂）;6.4（双重峰、1H、H³-吲哚），6.6（双重峰、1H、芳香）;7.0（双重峰、1H、芳香），7.3～7.4（多重峰、4H、芳香），7.6（宽单峰、1H、H⁷-吲哚），10.0（宽单峰、1H、NH）。

实施例240-241

制备方法类似于实施例172，化学式Ⅰ的下列酸由相应的叔丁酯制得：

（实施例240）

4-〔6-（环戊基硫代羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为68%，固体、熔点：228～230℃（d）;

（实施例241）

4-（3-〔2-甲氧基羧基乙烯基〕-6-〔2-乙基己酰胺基〕吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，产率为54%，固体，熔点：242～243℃。

实施例242-243

用类似于实施例67的制备方法，制得化学式Ⅰ的下列四唑衍生物：

（实施例242）

6-（2-苯基丁酰胺基）-1-（6-〔1（H）-四唑基-5〕己基）吲哚，产率为45%，固体，熔点：163.5～165℃。其原料为1-（6-氰基己基）-6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚，固体、熔点：105～106℃;它是用类似实施例23的制备方法，由氢化钠将6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚用7-溴庚腈烷基化制得;

（实施例243）

6-（2-乙基己酰胺基）-1-（6-〔1（H）-四唑基-5〕己基）吲哚，产率为58%，部分水合物，熔点：149～150℃。其原料为1-（6-氰基己基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚、固体，熔点：98～99℃，它是用类似于实施例23的制备方法，由氢化钠将6-（2-乙基己酰胺基）吲哚用7-溴庚腈烷基化制得。

实施例244-248

用类似于实施例157的制备方法，制得化学式Ⅰ的下列四唑衍生物：

（实施例244）

6-〔N¹-（1-苯基乙基）脲基〕-1-〔6-（1〔H〕-四唑基-5〕己基〕吲哚，产率为20%，固体，熔点：114～116℃，（用乙腈水溶液重结晶）。其原料为：6-氨基-1-〔6-（1〔H〕-四唑基-5）-己基〕吲哚和S（-）-α-异氰酸甲基苄基酯;

（实施例245）

6-〔N¹-（1-苯基乙基）脲基〕-1-〔6-（1〔H〕-四唑基-5）己基〕吲哚，产率为10%，固体，熔点：114～116℃，（用乙腈水溶液重结晶）。其原料为6-氨基-1-〔6-（1〔H〕-四唑基-5）己基〕吲哚和R（+）-α-异氰酸甲基苄基酯;

（实施例246）

6-（N-环戊氧基羰基氨基）-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕辛基）吲哚，产率为23%，固体，熔点：138～140℃。其原料为氯甲酸环戊酯和6-氨基-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕辛基）吲哚，它是用类似于实施例157中Ⅴ的制备方法，由6-硝基吲哚与8-溴辛腈烷基化后催化还原制得;

（实施例247）

6-（N-丁氧基羰基氨基）-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕辛基）吲哚，产率为37%，固体，熔点：122～123℃。其原料为氯甲酸丁酯和6-氨基-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕辛基）吲哚;

（实施例248）

6-（N-环戊氧基羰基氨基）-1-（4-〔1（H）-四唑基-5〕丁基）吲哚，产率为54%，固体，熔点：163-165℃。其原料为氯甲酸环戊酯和6-氨基-1-（4-〔1（H）-四唑基-5〕-丁基）吲哚，它是用类似于6-氨基-1-（8-〔1（H）-四唑基-5〕辛基）吲哚的制备方法，以6-硝基吲哚和4-溴丁腈为原料制备的。

实施例249

用类似于实施例73的制备方法，制得6-（2-环戊基乙酰胺基）-1-（4-〔1（H）-四唑基-5-硫代〕-2E-丁烯基）吲哚，产率为40%;白色固体，熔点：134～135℃。其原料为1-（4-溴-2-丁烯基）-6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚，它是用类似于实施例23中的反应条件，由氢化钠将6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚用1.4-二溴-2-丁烯烷基化制得，产率为12%。

实施例250

用类似于实施例9的制备方法，以6-氨基-1-（6-〔1（H）-四唑基-5〕己基）吲哚和3-环戊基丙酸为原料，制得6-（3-环戊基丙酰胺基）-1-（6-〔1（H）-四唑基-5〕己基吲哚，产率为41%，熔点：143～145℃。

实施例251～254

（实施例251）

取340毫克5-（4-〔6-（N-丁氧基羰基氨基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基（-3（H）-四唑-3-乙酸乙酯，溶于5毫升的1M氢氧化钠溶液中，成悬浮液，将5毫升的乙醇加入该悬浮液。1.5小时后，反应物用水和2∶3（V/V）的乙酸乙酯/己烷混合液稀释，用6M盐酸酸化，并用乙酸乙酯抽提两次。抽提物用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并蒸发。得到的剩留物在16克硅胶（十八烷基硅烷处理过）上进行色谱分离，用50/50～60/40（V/V）的甲醇/磷酸盐缓冲液为洗脱剂。由色谱分离出的产物，用1M盐酸酸化，制得240毫克（75%）5（4-〔6-丁氧基羰基）-氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-3（H）-四唑-3-乙酸，白色固体，熔点：92～95℃。微量分析：C，59.92;H，5.35;N，17.33%;C₂₄H₂₆N₆O₅理论值：C，60.25;H，5.47;N，17.56%。

用类似方法，化学式Ⅰ的下列羧酸是由相应的甲酯或乙酯水解制得：

（实施例252）

5-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-1（H）-四唑-1-乙酸，产率为40%，固体，微量分析：C，60.5%;H，5.49;N，17.47%;C₂₄H₂₆N₆O₅理论值：C，60.25;H，5.47;N，17.56%;

（实施例253）

0-〔5-（4-〔6-（N-丁氧基羰基氨基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-3（H）-四唑基-3-甲基〕苯甲酸，产率为63%，固体，微量分析：C，62.64;H，5.26;N，14.36%;C₃₀H₃₀N₆O₅.H₂₀理论值：C，62.94;H，5.59;N，14.69%。

（实施例254）

0-〔5-（4-〔6-（N-丁氧基羰基氨基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-1（H）-四唑基-1-甲基〕苯甲酸，产率为48%;固体，微量分析：C，64.85;H，5.57;N，14.97%，C₃₀H₃₀N₆O₅理论值：C，64.97，H，5.45，N，15.4%。

原料酯制备如下：

（a）（用于实施例251、252）：

取500毫克6-（丁氧基羰基）-氨基-1-（2-甲氧基-4-〔2（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚、67毫克碘化钾，和167毫克碳酸钾溶于12毫升的2-丁酮中成悬浮液，往上述悬浮液中加入0.14毫升溴乙酸乙酯。加热回流3小时，过滤，除去固体。将滤液蒸发，得到的产物用色谱法在35克硅胶柱上提纯，用1∶15～1∶10（V/V）乙酸乙酯/甲苯为洗脱剂。制得348毫克（57%）的5-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3（H）-四唑-3-乙酸乙酯，固体，熔点：46～48℃;部分核磁数据（d₆-DMSO）：1.21（三重峰、3H、OCH₂CH₃）;4.00（单峰、3H、OCH₃）;4.10（四重峰、2H、OCH₂CH₃）;5.33（单峰、2H、苄基CH₂）;5.86（单峰、2H、CH₂CH₂）;同时制得77毫克（12%）的5-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-1（H）-四唑-1-乙酸乙酯，油状物，部分核磁数据（d₆DMSO）：1.04（三重峰、3H、OCH₂CH₃）;3.96（单峰、3H、OCH₃）;4.06（四重峰、2H、OCH₂CH₃）;5.35（单峰、2H、苄基CH₂）;5.63（单峰、2H、CH₂CO₂）。

（b）（用于实施例253、254）：

用类似上述（a）的制备方法，但用2-溴甲基苯甲酸甲酯代替溴乙酸乙酯，制得0-〔5-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-3（H）-四唑基-3-甲基〕苯甲酸甲酯，产率为76%，固体、熔点：55～58℃，部分核磁数据（d⁶-DMSO）：3.81（单峰、3H、CO₂CH₃），3.98（单峰、3H、OCH₃）;5.32-（单峰、2H、吲哚CH₂）;6.28（单峰、2H、四唑CH₂）。同时制得0-〔5-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯基）-1（H）-四唑基-1-甲基〕苯甲酸甲酯，产率为9%，油状物，部分核磁数据（d₆DMSO）：3.66（单峰、3H、CO₂CH₃）;3.88（单峰、3H、OCH₃）;5.33（单峰、2H吲哚CH₂）;6.03（单峰、2H、四唑CH₂）。

实施例255

取99毫克的氯化钠（以50%W/W分散在矿物油中），用己烷洗涤两次后，将其悬浮在1毫升无水二甲基甲酰胺中。搅拌此悬浮液，加入由355毫克苯磺酰胺溶于1毫升二甲基甲酰胺的溶液。将反应混合物搅拌一小时，直到停止起泡。又取253毫克4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐，溶于0.5毫升二甲基甲酰胺中，将该溶液加入上述反应液中，再搅拌一小时。加入20毫升水。将该含水混合物用醋酸化至PH6。用乙酸乙酯抽提，抽提物依次用水和饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的产物用快速色谱提纯〔用8%（V/V）乙酸乙酯/甲苯（含有1%V/V醋酸）为洗脱剂〕后，用乙酸乙酯/石油醚（沸点：60-80℃）重结晶，制得130毫克（57%）的N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，白色固体，熔点：216.5～218℃;微量分析：C，66.14;H，6.34，N，7.13%;C₃₁H₃₅N₃O₅S理论值：C，66.29;H，6.28;N，7.48%

原料4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐制备如下：

取3.1克4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸和1毫升三乙胺，溶于30毫升的甲醇中，将该溶液用由2.5克N·N-二苯基氨基甲酰吡啶鎓氯化物溶于30毫升甲醇的溶液处理。生成的沉淀物经过滤，用甲醇洗涤，真空干燥、制得3.54克（79%）的4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐，白色固体，熔点：159～162℃，微量分析：C，73.77，H，6.37，N，6.67;C₃₈H₃₉N₃O₅理论值：C，73.88，H，6.36，N，6.80%。

实施例256-257

用类似于实施例255的制备方法，制得化学式Ⅰ的下列化合物：

（实施例256）

N-（4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为34%，半水合物，熔点：186～188℃;

（实施例257）

N-（4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲哚基-1-甲基-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为41%，一水合物，熔点：214～216℃。

上述两例中的原料，N·N-二苯基氨基甲酸酐是用类似于实施例255的制备方法，从化学式Ⅰ的相应苯甲酸制得。

实施例258-260

用类似于实施例255的制备方法，但原料用相应的芳基磺酰胺，制得：

（实施例258）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）甲磺酰胺，产率为55%，固体，炉点：214～215.5℃;

（实施例259）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）-对-甲苯磺酰胺，产率为48%，固体，熔点：228～229℃;

（实施例260）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）-邻-甲苯磺酰胺，产率为27%，固体，熔点：221～222℃;

实施例261

取48毫克氢化钠（以50%W/W分散在矿物油中），用石油醚（沸点：40～60℃）洗涤两次后悬浮于2毫升无水二甲基甲酰胺中。用氮气冲洗反应器并加入188毫克苯磺酰胺，搅拌30分钟，直至停止起泡。又取260毫克3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐，溶于二甲基甲酰胺中，将该溶液加入上述反应液中。再继续搅拌30分钟后，将反应混合物用30毫升乙酸乙酯稀释，依次用5毫升1M盐酸、5毫升水（2X）和5毫升饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并蒸发。得到的产物用快速色谱提纯，用30%（V/V）乙酸乙酯/甲苯（含1%V/V醋酸）为洗脱剂。再用乙酸乙酯/石油醚（沸点：60～80℃）重结晶，制得161毫克（69%）N-（4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，白色固体，熔点：140～141℃，微量分析：C，65.94;H，5.18;N，9.31%;C₃₂H₃₀N₄O₅S理论值：C，65.95;H，5.19;N，9.61%

原料3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕苯甲酸N·N-二苯基氨基酸酐制备如下：

取177毫克3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕苯甲酸，2.5毫升甲醇和0.4毫升1M氢氧化钠溶液配成混合液，将该混合液加入由149毫克N·N-二苯基氨基甲酰吡啶鎓氯化物溶于0.8毫升甲醇的溶液中。搅拌20分钟。用30毫升乙酸乙酯稀释。依次用5毫升水和5毫升盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，制得260毫克3-甲氧基-4-〔6-（2-苯基丁酰胺基）吲唑基-1-甲基〕苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐，黄色油状物。通过薄层色谱纯化（固定相为二氧化硅，保留因子值＝0.8;含有2%醋酸的50%（V/V）乙酸乙酯/甲苯溶液为洗脱剂），基本上无杂质，使用时无需进一步提纯或表征。

实施例262

取79毫克苯磺酰胺，4-二甲基氨基吡啶和96毫克1-〔3-（二甲基氨基）丙基〕-3-盐酸乙基碳化二亚胺，搅拌下溶于5毫升的无水二氯甲烷。将204毫克4-〔6-（环戊氧基羰基）-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸加入上述搅拌液中。15分钟后，反应混合物成均相;继续搅拌18小时。然后用20毫升二氯甲烷稀释。并依次用20毫升1M盐酸（分成几次）、水和饱和的盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发，制得278毫克无定形固体。将它用二氯甲烷、***和石油醚（沸点：40～60℃）混合液结晶，便制得184毫克（67%）N-（4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，白色固体，熔点：181～182.5℃;微量分析：C，61.46;H，5.17;N，10.19%，C₂₈H₂₈N₄O₆S理论值：C，61.30;H，5.14;N，10.21%。

实施例263-264

用类似于实施例262制备方法，制得化学式Ⅰ的下列磺酰胺类化合物：

（实施例263）

N-（4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为48%;固体，熔点：167～169℃;微量分析：C，63.73;H，5.61;N，9.98%;C₂₉H₃₀N₄O₅S理论值：C，63.72;H，5.53;N，10.25%;

（实施例264）

N-（4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）-0-甲苯磺酰胺，产率为60%，固体，熔点：183.5～185℃;微量分析：C，64.27;H，5.81;N，9.78%;C₃₀H₃₂N₄O₅S理论值：C，64.27;H，5.75;N，9.99%;

实施例265-269

制备方法类似于实施例262，但原料用化学式Ⅰ（Z＝CO₂H）的相应羧酸和化学式为H₂N·SO₂·Rg的磺酰胺，制得化学式19（Ra＝H，ReX＝环戊基甲基）的下列磺酰胺衍生物：

实施例277

将8.9克4-〔3-乙酰基-6-（环戊氧羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸、2.5克4-N·N-二甲基氨基吡啶、4.0克盐酸盐和3.2克苯磺酰胺溶于100毫升二氯甲烷中，搅拌24小时。用乙酸乙酯稀释。依次用稀盐酸（约2M）、水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥并蒸发溶剂。得到的产物用甲醇、四氢呋喃和水的混合液重结晶提纯，制得7.5克（64%）N-（4-〔3-乙酰基-6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰基）苯磺酰胺，白色固体，熔点：245～246℃;微量分析：C，62.98;H，5.37;N，6.94%;C₃₁H₃₁N₃O₇S理论值：C，63.14;H，5.30;N，7.13%。

实施例278-288

制备方法类似于实施例277，但原料用相应的4-（吲哚基-1-或二氢吲哚基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸，制得化学式19（Rg＝苯基，Ra＝H;除了例279，其中Ra＝氯代;例283，其中Ra＝2（E）（甲氧基羰基）乙烯基）的下列N-苯磺酰胺衍生物：

（实施例284）

N-（4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）＝氢吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为7%;固体;熔点：136～137℃（二水合物）。

（实施例285）

N-（4-〔6-（N-环戊基甲基氨基甲酰基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为63%;固体，熔点：207～208℃。

（实施例286）

N-（4-〔5-（N-戊基氨基甲酰）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为56%;固体;熔点：223～225℃;

（实施例287）

N-（5-〔6-（N-环戊氧基羰基氨基）-吲哚基-1-甲基〕-2-糠酰）苯磺酰胺，产率为29%;固体，熔点：228～229℃;

（实施例228）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-2-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为71%;固体;熔点：134～136℃;

实施例289

制备方法类似于实施例255，以苯亚磺酰胺为原料，制得：N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯亚磺酰胺，产率为28%;固体，熔点：122～126℃;微量分析：C，67.61;H，6.79;N，7.39%;C₃₁H₃₅N₃O₄S理论值：C，68.23;H，6.46;N，7.70%

苯亚磺酰胺是由苯亚磺酰氯与氨基***中，于初温为-78℃反应终止时为室温的条件下进行反应制得，产率为17%;固体;熔点：112～115℃。

实施例290

制备方法类似于实施例157，以2-环戊基乙酰氯和N-（4-〔6-氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺为原料，可制得N-（4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，固体，物理性质与实施例280制得的化合物基本一致。

原料N-（4-〔6-氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺的制备如下：

（a）取1.39克3-甲氧基-4-（6-硝基吲哚基-1-甲基）苯甲酸甲酯，溶于1∶1（V/V）的甲醇和四氢呋喃混合液中，又取0.86克一水合氢氧化锂溶于25毫升水中，将上述两种溶液混合在一起通入氮气。1分钟后，将反应混合物密闭并搅拌3天。然后蒸发溶剂。得到的产物用水稀释，再用1M的盐酸酸化，后用乙酸乙酯抽提。抽提物依次用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂后，制得3-甲氧基-4-〔6-硝基吲哚基-1-甲基〕苯甲酸，产率为91%，固体，熔点：243～245.5℃;使用时无需进一步提纯。（b）取1.22克3-甲氧基-4-〔6-硝基吲哚基-1-甲基〕苯甲酸（由上述（a）制得），溶于15毫升甲醇和3.7毫升1M氢氧化钠溶液中，成悬浮液，将该悬浮液用1.38克N·N-二苯基氨基甲酰吡啶鎓氯化物处理，于1分钟内处理完毕。加入50毫升乙酸乙酯和足量的二甲基甲酰胺，使溶液呈均相。然后将该溶液依次用水、盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发，制得3-甲氧基-4-〔6-硝基吲哚基-1-甲基〕苯甲酸N·N-二苯基氨基甲酸酐，黄色油状物。将它与苯磺酰胺用类似于实施例255的制备方法，进行反应，制得N-（3-甲氧基-4-〔6-硝基吲哚基-1-甲基〕苯甲酰）苯磺酰胺，产率为77%;固体;部分核磁数据（d₆-DMSO）：3.93（单峰，3H、OCH₃），5.56（单峰、2H、NCH₂）;（c）将由上述（b）制备的N-（3-甲氧基-4-〔6-硝基吲哚基-1-甲基〕苯甲酰）苯磺酰胺，用类似于实施例157（c）的制备方法，进行还原，制得N-（4-〔6-氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为80%，固体，熔点：151～155℃。

实施例291

取306毫克4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸溶于4毫升甲醇和6毫升二氯甲烷中，将该混合液用0.75毫升1M氢氧化钠溶液处理。15分钟后，蒸发混合液，得到的产物用***/二氯甲烷/甲醇重结晶，制得4-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸钠，产率为78%，固体，熔点：＞280℃（d）;微量分析：C，59.80;H，5.06;N，9.20%;C₂₂H₂₂H₃O₅Na·0.5H₂O理论值：C，59.99;H，5.26;N，9.54%。

实施例292-293

制备方法类似于实施例292，但用等当量的氢氧化钠溶液，制得N-4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺（ⅰ）和6-（环戊氧基羰基）-氨基-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）四唑基-5〕苄基）吲唑（ⅱ）的钠盐，固体：

（ⅰ）产率为93%，熔点：258～259℃;微量分析：C，63.74;H，5.93;N，7.35%;C₃₁H₃₄N₃O₅SNa理论值：C，63.79;H，5.87;N，7.20%;

（ⅱ）基上为定量产率（未经重结晶），沸点：200～210℃（d），微量分析：C，55.91;H，5.54;N，20.76%;C₂₂H₂₂N₇O₃Na·H₂₀理论值：C，55.81;H，5.11;N，20.70%。

实施例294

制备方法类似于实施例261，制得N-（4-〔6-（丁氧基羰基）氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为35%，固体，熔点：153～154℃;微量分析：C，60.34;H，5.16;N，10.52%;C₂₇H₂₈N₄O₆S理论值：C，60.42;H，5.25;N，10.44%

实施例295

制备方法类似于实施例67，制得6-（2-环戊基乙酰胺基）-1-（2-甲氧基-4-〔1（H）-四唑基-5〕苄基）吲哚，产率为29%;固体，熔点：218～220℃（1/4H₂O）。原料用6-（2-环戊基乙酰胺基）-1-（4-氰基-2-甲氧基苄基）吲哚，而它本身是用类似于实施例67（c）的制备方法，由6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚的烷基化制得。

实施例296-297

制备方法类似于实施例262，但原料用化学式I（Z＝CO₂H）的相应羧酸，制得：

（实施例296）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3.5-二甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为39%;固体，熔点：220～221.5℃;微量分析：C，65.19;H，6.65;N，6.53%;C₃₂H₃₇N₃O₆S理论值：C，64.97;H，6.30;N，7.1%;

（实施例297）

N-（4-〔6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕苯甲酰）苯磺酰胺，产率为37%;固体;熔点：166～174℃;微量分析：C，64.16;H，6.03;N，7.87%;C₃₀H₃₃N₃O₄S·1 1/2 H₂O的理论值：C，64.49;H，6.49;N，7.52%。

实施例298

用类似于实施例185的制备方法，4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，是以4-（6-氨基吲唑基-1-甲基）-3-甲氧基苯甲酸甲酯和2-环戊乙酸为原料制得，产率为79%;固体;熔点：195～197.5℃，微量分析：C，68.07;H，6.37;N，9.57%，C₂₄H₂₇N₃O₄的理论值：C，68，39;H，6.46;N，9.96%。

实施例299

用类似于实施例34的水解方法，制得4-〔6-（2-环戊基乙酰胺基）吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸，产率为99%;固体;熔点：254～256℃;微量分析：C，67.41;H，6.37;N，10.28%;C₂₃H₂₅N₃O₄的理论值：C，67.79;H，6.18;N，10.31%。

实施例300

取0.16克3-丁酰-6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚，溶于0.5毫升二甲基甲酰胺，将该溶液于0～4℃加入由9毫克氢化钠搅拌溶于0.2毫升二甲基甲酰胺的悬浮液中。在此温度下搅拌30分钟。又取0.16克N-（4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺和10毫克氢化钠，溶于1.5毫升的二甲基甲酰胺中;将此溶液，加到上述搅拌反应混合物中，于室温下搅拌24小时。然后将反应混合物冷至0～4℃。又加入9毫克的氢化钠，继续于室温下搅拌30分钟。再冷至0-4℃。加入饱和氯化铵溶液，除去过剩的氢化钠，得到的反应混合物用乙酸乙酯抽提。抽提物依次用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥并蒸发。然后，先后用四氢呋喃/石油醚（沸点：60～80℃）和甲醇/水重结晶，制得12.8毫克（5%）N-（4-〔3-丁酰-6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺;白色固体，熔点：143～145℃;微量分析：C，64.47;H，6.00;N，6.41%;C₃₄H₃₇N₃O₆S·1H₂O的理论值：C，64.44;H，6.20;N，6.63%。

原料3-丁酰-6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚是用类似于实施例174中乙酰吲哚（DD）的制备方法，但以6-（2-环戊基乙酰胺基）吲哚和N·N-二甲基丁酰胺为原料制得，产率为99%;固体，部分核磁数据：1.03（三重峰、3H、CH₃），2.40（宽单峰、3H、CHCH₂），2.89（三重峰，2H，CO·CH₂）;7.24（2个双重峰、1H、H⁵-吲哚）;8.30（双重峰、1H、H²-吲哚）;9.90（单峰、1H、NH）;11.90（宽单峰、1H、NH）。

原料N-（4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺是用类似于实施例200中（e）部分的制备方法，通过N-溴丁二酰亚胺/过氧化苯甲酰的光催化制得。其原料用N-（3-甲氧基-4-甲基苯甲酰）苯磺酰胺。由此制得的N-（4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率基本定量;白色固体;熔点：190～195℃。而N-（3-甲氧基-4-甲基苯甲酰）苯磺酰胺是用类似于实施例277的制备方法，以3-甲氧基-4-甲基苯甲酸和苯磺酰胺为原料制得，产率为67%;固体，熔点：159～160℃。

实施例301

用类似于实施例1的制备方法，制得N-（7-〔6-己酰胺基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺，产率为13%;固体，熔点：97～99℃;它的原料为己酰氯和N-（7-〔6-氨基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺。后一化合物的制备如下：

用类似于实施例1中C的制备方法（但用7-溴庚酸甲酯为烷基化剂），首先制得7-（6-硝基吲哚基-1）庚酸甲酯，产率为52%;固体，核磁数据良好。然后用制备相应酸的类似条件将该甲酯水解。再用类似于实施例277的相同条件将水解制得的酸与苯磺酰胺和碳化二环己基亚胺反应，制得N-（7-〔6-硝基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺，黄色固体，熔点：117～121℃;微量分析：C，58.74;H，5.44;N，9.47%;C₂₁H₂₃N₃O₅S的理论值：C，58.73;H，5.40;N，9.78%。然后用类似于实施例157中（c）的制备条件，将N-（7-〔6-硝基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺还原，制得N-（7-〔6-氨基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺，产率基本定量，固体，使用时无需表征。

实施例302

制备方法类似于实施例157的制备方法，但用氯甲酸环戊酯和N-（7-〔6-氨基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺为原料，制得N-（7-〔6-（环戊氧基羰基）氨基吲哚基-1〕庚酰）苯磺酰胺，产率为51%;固体，熔点：74～76℃;微量分析：C，62.74;H，6.54;N，7.84%;C₂₇H₃₃N₃O₅S· 1/4 H₂O的理论值：C，62.83;H，6.54;N，8.14%。

实施例303

取220毫克苯磺酰异氰酸酯，溶于5毫升苯和6毫升的二氯甲烷中，然后与221毫克的3-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙醇反应。15分钟后，于搅拌下慢慢加入75毫升己烷。生成的固体经过滤收集，并用硅胶柱色谱法提纯（用10%V/V己烷/乙酸乙酯为洗脱剂），得到非结晶产物。将该产物溶于2毫升乙醇和4毫升乙酸乙酯的混合液中，然后把该溶液加到强烈搅拌的40毫升***和20毫升己烷的混合液中，便得N-〔1-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙氧基羰基〕苯磺酰胺，产率为14%;白色固体，熔点：＞130℃（d）;微量分析：C，57.61;H，5.89;N，8.10%;C₂₄H₂₉N₃O₅S·1.4H₂O的理论值：C，58.02;H，6.45;N，8.46%。

原料3-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙醇制备如下：

（a）取4.61克3-溴丙醇于0℃溶于150毫升二氯甲烷中，将该溶液先后用5.1毫升二氢丙吡喃和55毫克对-甲苯磺酸处理，然后加热到室温。一小时后，加入磷酸盐缓冲剂（pH：7.5）。有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并蒸发。得到的黄色油状物，用色谱法在三乙胺处理过的硅胶柱上提纯，洗脱剂用梯度溶剂体系（纯己烷-50%（V/V）***/己烷）。这样制得2-（3-溴丙基）四氢-2H-吡喃，产率为69%;油状物;核磁数据良好。

（b）用类似于实施例23的制备方法，将6-己酰胺基吲哚用2-（3-溴丙基）四氢-2H-吡喃进行烷基化，制得2-〔3-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙基〕四氢-2H-吡喃，产率为81%;油状物，使用时无需表征。

（c）取656毫克2-〔3-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙基〕四氢-2H-吡喃（由上述（b）制得）溶于10毫升甲醇和2毫升水的混合液中，将该溶液用10毫克，对-甲苯磺酸处理。72小时后，加入磷酸盐缓冲剂（pH：7.5），并蒸发掉甲醇。剩留物用乙酸乙酯抽提。抽提物依次用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。得到的黄色油状物用色谱法在硅胶柱上提纯，用梯度溶剂体系（17%V/V ***/二氯甲烷～50%V/V ***/二氯甲烷）为洗脱剂。制得3-（6-己酰胺基吲哚基-1）丙醇，产率为77%，白色固体，熔点：87～88℃。

实施例304

用类似于实施例34的水解方法，制得N-（4-〔3-（2〔E〕-羧基乙烯基）-6-（2-乙基己酰胺基）吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为52%;固体，熔点：200～201℃;原料用相应的甲酯（实施例283）。

实施例305

用类似于实施例277的制备方法，制得N-（4-〔6-（环戊基硫代羰基）氨基吲哚基1-1甲基〕-3-甲氧基苯甲酰）苯磺酰胺，产率为38%;固体，熔点：199～200℃，原料用4-〔6-（环戊基硫代羰基）氨基吲哚基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸和苯磺酰胺。

※ ※ ※ ※ ※ ※ ※

注：用作原料（如在实施例74中）的4-〔6-氨基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯（L）还可由如下方法制取：

取2.19克3-氯-6-硝基吲唑钠，溶于50毫升甲醇中，将该混合液与2.85克3-甲氧基-4-溴甲基苯甲酸甲酯一起，搅拌2小时。加入150毫升水，将生成的沉淀物，收集，并用乙酸乙酯重结晶，制得4-〔3-氯-6-硝基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯，产率为70%，固体，熔点：167～168.5℃。取1.25克的4-〔3-氯-6-硝基吲唑基-1-甲基〕-3-甲氧基苯甲酸甲酯的混合物，在加有385毫克5%W/W钯/碳酸钙催化剂及1.1巴压力情况下，于20毫升乙酸乙酯和20毫升甲醇中催化加氢3小时。然后，用硅藻土过滤，除去催化剂。将滤液真空浓缩到很小的量，再将浓缩物用***和石油醚（沸点：40～60℃）稀释，冷却至-20℃。收集沉淀出的固体，干燥（在80℃），制得酯（L），产率为90%;熔点：131～131.5℃。

实施例306

下面举例说明几种典型药剂的剂型，它们含有化学结构式Ⅰ的一个酸性化合物（如上文说明的，Z是一个酸性基团）或其一个可作药用的盐（下面用化合物X表示）。这些剂型系化学式Ⅰ的化合物或其可作药用的盐用于预防和治疗疾病的给药方式：

（ⅰ）片剂1 毫克/片

化合物X 100

乳糖欧洲药典 182.75

AcDiSOl 12.0

玉米淀粉糊（5%W/V糊） 2.25

硬脂酸镁 3.0

（ⅱ）片剂2 毫克/片

化合物X 20

微晶纤维素 420

聚乙烯吡咯烷酮（5%W/V糊） 14.0

淀粉（预先胶凝） 43.0

硬脂酸镁 3.0

（ⅲ）胶囊毫克/胶囊

化合物X 10毫克

乳糖欧洲药典 488.5

硬脂酸镁 1.5

（ⅳ）注射剂1 （10毫克/毫升）

化合物X（游离酸形式） 1.0% W/V

磷酸钠英国药典 3.6% W/V

0.1M氢氧化钠溶液 15.0% W/V

注射用水…到100%

（ⅴ）注射剂2（缓冲至PH6）（1毫克/毫升）

化合物X（游离酸形式） 0.1% W/V

磷酸钠英国药典 2.26% W/V

柠檬酸 0.38% W/V

聚乙二醇400 3.5% W/V

（ⅵ）雾剂毫克/毫升

化合物X 0.2

脱水山梨（糖）醇三油酸甘油酯 0.27

三氯氟甲烷 70.0

二氯二氟甲烷 280.0

二氯四氟乙烷 1094.0

根据众所周知的成药技术，调节有效成份X的不同剂量和种类，可以改变上述药品的组成。

雾剂（ⅵ）可与一个标准的按钮式计量喷雾器一起使用。

Claims

1、一种制备化学结构式为(Ⅰ)的化合物(见附表)或其适合药用的一种盐的方法，特征在于：其中所述的化合物中的基团…CRa是从下列化学式的双基中选出的：-CRb=CRa-、-CHRb·CHRa-和-N=CRa-，其中Ra是氢、甲基、卤代基、(2～6碳)烷酰、(2～6碳)链烯基或(2～6碳)烷基，后两者可任意带有-羧基或[(1～4碳)烷氧基]羧基取代基；Rb是氢或(1～4碳)烷基；或Ra和Rb一起形成丁撑，并任意带有1或2个(1～4碳)烷基取代基和任意1或2个不饱和键；

Rc，Rb和Rf各自从氢、卤代基、(1～4碳)烷基和(1-4碳)烷氧基中选择；

基团Re·L代表化学式Re·X·CO·NH、Re·X·CS·NH-或Re·NH·CO-的酰胺基，它是连在化学结构式Ⅰ中标出的苯环4、5或6位上。式中的Re是(2～10碳)烷基，并带1或多个氟取代基；或Re是(3～10碳)链烯基或(3-10碳)炔基；或Re是苯基、苯基-(1～6碳)烷基或噻嗯基-(1～6碳)烷基。上述(1～6碳)烷基可从(1～4碳)烷氧基或(3～6碳)环烷基、或苯基中任选-取代基；而苯基或噻嗯基可从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基和三氟甲基中任选1或2个取代基；或Re是(3～8碳)环烷基、(3～8碳)环烷基-(1～6碳)烷基或(4～6碳)氧杂环，环上可有一个不饱和键或有1或2个(1～4碳)烷基取代基或一个苯基取代基，而苯基取代基本身又从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基或三氟甲基中任选一个取代基；X是氧基、硫代基、亚氨基或-直接与Re相连的键；

Q是一个直接与G¹相连的键，或是氧基、硫代基、间-苯撑、对-苯撑或杂芳撑；

G¹是(1～8碳)烷撑或(2～6碳)链烯撑

G²是甲撑、乙烯撑或-直接与Z相连的键；

Z是一个酸性基团，从羧基、化学式为-CO·NH·SOnRg的酰基磺酰胺基和化学结构式Ⅱ(如附图所示)的四唑基的基中选择；酰基磺酰胺化学式中的n是整数1或2；Rg是(1～6碳)烷基、芳基、杂芳基、芳基(1～4碳)烷基，其中任一芳香基或杂芳基上都可带1或2个取代基，分别从卤代基、(1～4碳)烷基、(1～4碳)烷氧基、三氟甲基、硝基和氨基中任意选择；Rh是氢、羧基-(1～3碳)烷基或(羧基苯基)甲基；

如果G¹，Q和G²连在一起时至少含有3个碳原子且G²是甲撑或乙烯撑时，则Q是氧基或硫代基而Z是羧基或一个适合药用的盐，(a)化学结构式Ⅰ的一种化合物(其中Z是一个羧酸基)是由化学结构式V的相应酯分解而得，该酯中Ri是带有一个取代基的(1～6碳)烷基，该取代基由醋酸基、(1～4碳)烷氧基或(1～4碳)烷基硫代中任选一个；或Ri是苯基、苄基；

(b)化学结构式I的-化合物(其中Re·L代表化学式Re·X·CO·NH-或Re·X·CS·NH-的一个基团)，是由化学式Ⅵ的胺酰化制得；

(c)化学结构式I的-化合物(其中基团A·CRa代表双基-CRb=CRa-或-N=CRa)是由化学式Ⅶ的吲哚或吲唑衍生物(其中A是=CH-或-N=)，与化学结构式为Ⅷ的一个烷基化试剂(其中U是一适当的保留基团)反应制得；

(d)化学结构式I的-化合物(其中Z是一个l(H)-四唑基-5的基团)是由化学结构式Ⅸ的氰基衍生物与叠氮化物反应制得；

(e)化学结构式I的-化合物(其中Ra是卤代基)是由化学结构式I的相应化合物(其中Ra是氢)卤化而得；

(f)化学结构式I的-化合物(其中基团Re·L代表化学式Re·X·CO·NH-或Re·X·CS·NH-的一基团，而X是氧基或硫代)是由化学结构式X的异氰酸酯或异硫氰酸酯(其中Xb是氧或硫)与化学式为Re·XH的相应化合物反应制得；

(g)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为-CO·NH·SOn·Rg的基团)是由化学结构式I的化合物(其中Z是羰基)与化学式为Rg·SOnNH的磺酰胺衍生物反应制得；

(h)化学结构式I的化合物(其中Ra有一羧基取代基与(或)Rh是羧基-(1～3碳)烷基或(羧基苯基甲基)是由化学结构式I的相应酯分解而得，该酯中Ra有一个[(1～6碳)烷氧基]羰基与(或)[(1～6碳)烷氧基羰基]-(1～3碳)烷基或[(1～6碳)烷氧基羰基苯基)甲基；

(i)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为CO·NH·SOn·Rg的酰基磺酰胺基，G²是-直接与Z相连的键，Q是氧和硫)是由化学结构式Ⅺ的-化合物(其中Xb是氧或硫)与化学式为ONC·SOn·Rg的异氰酸酯的衍生物反应制得；

(j)化学结构式I的化合物(其中Z是化学式为CO·NH·SO₂·Rg的酰基磺酰胺基)是由化学结构式I的相应酰基磺酰胺(其中Z是化学式为CO·NH·SO·Rg的一基团)氧化制得；

(k)化学结构式I的-化合物(其中Ra是带有取代基的(2～6碳)烷基，该取代基选自羧基或[(1～4碳)烷氧基]羰基)是由化学结构式I相应的化合物还原而得，该化合物中Ra是带有取代基的(2～6碳)链烯基，该取代基选自羧基或[(1～4碳)烷氧基]羰基；

此后，若需要一种适合药用的盐时，可通过化学结构式I的一种酸式化合物与能提供适合生理要求的阳离子的碱反应，就可得到。

2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，Ra是氢、甲基、氯化基、溴代基、乙酰基、丙炔酰或丁酰;或是任意含有一个羧基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代基的乙基、丙基、丁基、乙烯基、烯丙基或1-丙烯基;Rb是氢、甲基或乙基;或Ra和Rb一起形成1-丁烯撑或1，3-丁二烯撑，并任意含有1或2个甲基或乙基取代基;Rc，Rd和Rf各自从氢、氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、甲氧基和乙氧基中选择;Re是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、另-丁基、叔-丁基、戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、2，2，2-三氟乙基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-戊二烯基、2-丙炔基或3-丁炔基;或苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、噻嗯基-2-甲基、噻嗯基-3-甲基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯基丙基、1-甲基-1-苯基乙基或1-苯基丁基：其中烷基上可任选一个甲氧基、乙氧基、环丁基、环戊基、环己基或苯基取代基;而苯基或噻嗯基上可任有1或2个氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基和三氟甲基;或Re是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丁基、甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基甲基、2-环戊基甲基、1-环戊基丙基、1-环己基丙基、1-环戊基丁基、1-环己基丁基、四氢呋喃基-2、四氢呋喃基-3、四氢吡喃基-2、四氢吡喃基-3、四氢吡喃基-4、环己烯基、环己烯甲基或1-（环己烯基）丁基：其中环上可任有1或2个甲基、乙基、异丙基或苯基取代基，而苯基本身任意含有一个氟代基、氯代基、溴代基、甲基、甲氧基或三氟甲基取代基;Q是一直接连到G¹上的键，或是氧基、硫代基、间-苯撑、对-苯撑、2，5-呋喃二代基、2，5-硫代苯二代基、2，5吡啶-二代基或4，7-苯并呋喃二代基;G¹是甲撑、乙撑、乙叉、三甲撑、四甲撑、戊撑、己撑、庚撑、辛撑、乙烯撑、丙烯撑、1-丁烯撑或2-丁烯撑;Rg是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基;或是苯基、1-萘基、2-萘基、呋喃基、噻嗯基、吡啶基、苄基、1-萘甲基、2-萘甲基、呋喃甲基、噻嗯甲基或吡啶甲基，其中：芳香的或杂芳香环上可带1或2个取代基，各选自氟代基、氯代基、溴代基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、硝基和氨基;Rh是氢、羧甲基、2-羧乙基或邻-羧苯基甲基。

3、根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：Ra是氢、甲基、乙基、氯代基溴代基、乙酰基、丙炔酰、丁酰基、烯丙基、2-羧乙烯基、2-（甲氧基羰基）乙烯基或2-（甲氧基羰基）乙基;若Rb存在时，是氢或甲基;或Ra和Rb一起形成丁撑或任有一个甲基或乙基取代基的1，3-丁二烯撑;Rc是氢、甲基、氯代基或溴代基;Rd和Rf各选自下列取代基：氢、甲基、甲氧基、丁氧基、氟代基、氯代基和溴代基;Re是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、另丁基、叔丁基、戊基、1-乙基丙基、己基、庚基、1-乙基戊基、壬基、七氟丙基、1，3-戊二烯基、3-丁炔基、苯基、4-甲苯基、2-三氟甲苯基、2-噻嗯基、苄基、4-氯代苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲基苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-甲基-1-苯乙基、噻嗯基-2-甲基、1-苯丙基、1-苯戊基、α-环戊基苄基、α-甲氧基苄基、二苯甲基、环丁基、环戊基、环己基、1-苯基环戊基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环戊基乙基、1-环戊基丁基、1-环己基丙基、1-环己基丁基、5-甲基-2-（1-甲基乙基）环己基、1-环己烯基-4、四氢呋喃基-2或四氢呋喃基-3，

含有任意取代基Rd和Rf的Q是一直接连接的键、氧基、硫代基、间-苯撑、2-甲氧基-1，3-苯撑、4-甲氧基-1，3-苯撑、对苯撑、2-甲氧基-1，4-苯撑、2-丁氧基-1，4-苯撑、2-甲基-1，4-苯撑、2-氟-1，4-苯撑、2-氯-1，4-苯撑、2-溴-1，4-苯撑、2，6-二甲氧基-1，4-苯撑、2，5呋喃二代基、或4，7-苯并呋喃二代基其中Q以1或4位与G¹相连）;当Q如上述所说是任选的取代基苯撑、或1，5呋喃二代基或4，7-苯并呋喃二代基时，则G¹是甲撑或乙叉，或当Q是氧基或硫代基时，则G¹是三甲撑、戊撑、庚撑或2-丁烯撑;或当Q是一直接连接的键时，则G¹是乙撑、丙撑、丁撑、戊撑、己撑或庚撑;Rg是甲基、异丙基、丁基、苯基、4-氟代苯、4-氯代苯、2-甲苯基、4-甲苯、4-甲氧基苯、4-硝基苯、2-氨基苯、1-萘基、噻嗯基-2或6-氯吡啶基-3;Rh是氢、羧甲基或邻-羧苯基甲基。

4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：基团A、CRa表示一个具有如下化学式的双基：-CRb＝CRa-或-N＝CRa，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Rf、Rg、Rh、G¹、G²、Z和基团Re·L具有在权利要求1，2或3中规定的一切含义。

5、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Ra是氢、氯代基、乙酰基、丁酰基，且若Rb存在时是氢;Rc、Rf和Rh是氢;基团Re·L表示化学式为Re·X·CO·NH-的一个基团，其中Re·X·CO基团是由下列支链基中选择：（4～10碳）烷酰、2-〔（4～6碳）环烷基〕乙酰基、2-〔2～5碳）烷基〕-2-苯乙酰基、（4～6碳）环烷氧基羰基、（4～6碳）环烷基硫代羰基、（4～6碳）环烷基羰基和（3～6碳）烷氧基羰基;G¹·Q·G²（与Rd一起）合为一体时是2-甲氧基-α，4-甲苯二代基;Rg是带有一个取代基的苯基，取代基是从氟代基、氯代基、甲基、硝基或氨基中任选一个;n是2。

6、根据权利要求5所述的方法，其特征在于：基团Re·L是位于母核6位上的。

7、根据权利要求1所述的方法，其特征在于：Z是化学式为-CO·NHSO₂Rg的一个酰基磺酰胺基，其中Rg具有在权利要求1～6的任何一项中所规定的一切含义。