CN85104233A - 化学化合物 - Google Patents
化学化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN85104233A CN85104233A CN198585104233A CN85104233A CN85104233A CN 85104233 A CN85104233 A CN 85104233A CN 198585104233 A CN198585104233 A CN 198585104233A CN 85104233 A CN85104233 A CN 85104233A CN 85104233 A CN85104233 A CN 85104233A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- base
- salt
- milliliters
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 138
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- -1 4Be hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 17
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 abstract description 5
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002585 base Substances 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 24
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 12
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 9
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZFQRVKNQSCOVKH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZFQRVKNQSCOVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 4
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 4
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N Vinyl chloride Chemical compound ClC=C BZHJMEDXRYGGRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 2
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 2
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDNIBIHCBXESNN-UHFFFAOYSA-N phosphane;toluene Chemical group P.CC1=CC=CC=C1 XDNIBIHCBXESNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-5-yl)-n-methylethanesulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)CCC1=CC=C2NC=CC2=C1 PPXMUBLAPJLGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 2-Methyl-4-heptanone Chemical compound CC(C)CC(=O)CC(C)C PTTPXKJBFFKCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTSIREOHSCZYGV-UHFFFAOYSA-N [F].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound [F].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GTSIREOHSCZYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N [Na].OC(O)=O Chemical compound [Na].OC(O)=O WJEIYVAPNMUNIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Cl] Chemical compound [Na].[Cl] DPDMMXDBJGCCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N azane;1h-indole Chemical compound N.C1=CC=C2NC=CC2=C1 DCBDOYDVQJVXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N azane;7-fluoro-2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonic acid Chemical compound N.OS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C2=NON=C12 JXLHNMVSKXFWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L cobalt dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Co+2] GVPFVAHMJGGAJG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N dithionous acid Chemical compound OS(=O)S(O)=O GRWZHXKQBITJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195357 gramphenol Natural products 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N monoethanolamine hydrochloride Natural products NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N n-methylethanesulfonamide Chemical compound CCS(=O)(=O)NC QSPPRYLTQFCUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 239000012430 organic reaction media Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical class [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Abstract
公开通式(I)的吲哚衍生物:式中的R1、R2是氢或C1-3烷基;R3和R4为氢,甲基或乙基;n是2或3。和生理上可接受的盐类和溶剂化物。例如,这些化合物可用通式(II)的一种化合物来环化:式中Q是NR3R4基或它的一种被护衍生物或一个离去基团,而R1、R2,R3,R4,E和n与式(I)之解释相同。这些化合物有选择性血管收缩作用,在治疗偏头痛之类的疼痛是有用的。它们可用惯用的方法作为药物成分来配制,以口服为好。
Description
本发明是叙述有关吲哚衍生物及其制备的方法,它所含药物的成分以及它在医学上的用处,特别是用在治疗偏头痛的化合物和成分。
偏头痛,疼痛的原因被认为是原发于血管,即由于颅血管过度地扩张。已知的治疗偏头痛的方法是使用具有血管收缩作用的化合物,如麦角胺。然而麦角胺是没有选择性的血管收缩剂,并且有不需要的和潜在的危险的付作用。偏头痛也可以用止痛剂进行治疗,通常用抗催吐剂合并使用,但是这些治疗方法的价值是有限的。
为此,需要有一种安全和有效的药物来治疗偏头痛,而且要求这种药物能用在预防或减轻已产生的头痛,而具有选择性的血管收缩效能的化合物能起到这个作用。
我们现在找到具有有效能和选择性的血管收缩效能的一组吲哚衍生物。
本发明提供通式(Ⅰ)的吲哚:
式中:
R1代表一个氢原子或者一个C1-3烷基;
R2代表一个氢原子或者一个C1-3烷基;
R3和R4可以同样或异样,每一个代表一个氢原子或一个甲基或乙基;
n代表2或3,
和生理上可以被接受的盐和它的溶剂化物(例如水合物)。
在公式(1)的化合物中,C1-3烷基可以为甲基,乙基,丙基或异丙基。
R2代表一个氢原子为好。
R3和R4的碳原子的总数最好不超过二,而R3和R4每一个最好代表一个甲基。
通式(Ⅰ)中的吲哚适合生理上被接受的盐,包括与有机酸或无机酸,形成的酸性加成盐,例如盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,延胡索酸盐,顺于烯二酸盐和琥珀酸盐。其它的盐在制备通式(Ⅰ)的化合物是有用的,例如,肌酸酐硫酸盐加合物和草酸盐。
认识到本项发明可扩大到其它与本发现的化合物相当的在生理上能被接受的化合物,即,在生理上接受在体内被转化为母化合物的化合物,这类相当的化合物的例子包括生理上能被接受的不稳定的N-酰基衍生物,例如N-乙酰基衍生物。
本发明的化合物(虽然对血压的作用很小)但有选择性地使被麻醉的狗的颈动脉收缩。本发明的化合物的选择性血管收缩作用在体外已被证实。
本发明的化合物在治疗颅血管扩张引起的疼痛,特别是偏头痛和串头痛是有用的。
特别是式(Ⅰ)的化合物(式中R2是代表一个氢原子)。可迅速地通过胃肠道吸收,适于口服或直肠投药。在鼠每公斤体重给药达6毫克的剂量时没有毒性或不良作用。这些化合物治疗偏头痛而出现效果所使用的剂量对血压和心率没有显著的作用,对肺也没有显著的支气管收缩作用。
因此,本发明也提供一种适用在医学上的药物成分,这种药物成分至少是由式(Ⅰ)的一个化合物、或生理上可以被接受的盐或它的溶剂化物(例如水合物)组成,而且这些化合物可以通过任何方便的途径投药。这些成分可用常规的方法配制,使用一种或几种能被接受的药物载体或赋形剂。
因此,根据本发明的化合物可以配制成为通过口腔,颊部,胃肠外或直肠投药的形式通过吸入或吹入的适当形式投药。上述化合物以口服投药为好。
上述成为可以使用常规的方式配制,例如按英国发表的第2124210专利申请书中所描述的那样。
口服药的药物成分可以采取片剂、胶囊、粉剂、溶液或悬浮液的形式,用常规的方法进行配制。
颊部投药可以采用片剂或锭剂的形式,按常规的方法进行配制。
本发明的化合物可配制或适用于胃肠外注射投药,例如通过一次注射或连续输注。
本发明的化合物也可以配制成直肠投药成分,例如制成栓剂或保留灌肠剂。
采取吸入投药时,本发明化合物可以很方便地以气溶胶喷雾形式从喷雾器中或从应用推进剂,例如二氯二氟甲烷,三氯一氟甲烷,二氯四氟甲烷,二氧化碳或其它适当的气体的增压袋中喷出。
本发明化合物用于口服,胃肠外直肠或颊部投药治疗时,成人(平均体重约70公斤)偏头痛的建议剂量是每单位剂量含有效成分0.1至100毫克。例如可一天投药一至四次。应根据病人的年龄和体重以及病情的严重程度对剂量按常规进行调整。
口服药的单位剂量所含的有效成分以2到50毫克为好。胃肠投药的单位剂量所含的有效成分以0.2到5毫克为好。
配制喷雾的配方时要注意一个问题,即从压缩的气溶胶喷出的每一次计量剂量以含0.2到2毫克的本发明的化合物为好。而通过胶囊和吹入器或吸入器的药筒投药的每一次剂量含0.2毫克至100毫克。投药法可以一天数次,例如2至8次,每次投药可以1,2或3个剂量。
如果需要,本发明的化合物可以和其它一个或几个药物,例如止痛剂,抗炎药物和抗恶心药物配合用药。
根据本发明的另一方面通式(Ⅰ)的化合物和其生理上可以接受的盐和溶剂化物(例如水合物),可用以下略述的一般方法进行配制。在下列配制过程中的R1、R2、R3、R4和n与通式(Ⅰ)的解释相同,除非另行说明。
根据一般制备过程(A),通式(Ⅰ)的化合物可以通过环化通式(Ⅱ)的化合物来制备:
式中Q是NR3R4基或它的被护衍生物或一个离去基团,例如一个囟素原子(氯或溴),或可以由羧酸或磺酸得来的酰氧基,例如乙酸基,氯乙酸基,二氯乙酸基,三氯乙酸基,P-硝基苯酰氧基,P-甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基。
以上化学反应可以很方便地在含水或非水反应介质中进行,温度由20℃至200℃,以50℃至125℃为好。
现将特别方便的具体配制过程叙述如下。
当Q为NR3R4基(或它的被护衍生物)时,过程最好是在含有多磷酸酯的反应介质中进行,此反应介质可以由一个或一个以上的有机溶剂组成,最好的囟化烃,例如氯仿,二氯甲基,二氯乙烷,二氯二氟甲烷,或它们的混合液。多磷酸酯是几和酯的混合物,可根据“有机合成的试剂”(Fieser and Fieser,John Wiley and son 1967)所叙述的方法用五氧化二磷、***和氯仿进行制备。
另一方面,环化过程可以在有酸催化剂的反应介质或非水反应介质中进行。如果采用水介质,可以使用含水有机溶剂,例如含水醇(例如甲醇,乙醇或异丙醇)或含水醚(例如二噁烷,四氢呋喃)以及这些溶剂的混合液,而所使用的酸催化剂,可以是一种无机酸,例如浓盐酸或硫酸,或一种有机酸,例如乙酸。(在某些情况下酸催化剂也可以起反应溶剂的作用)。在一种无水反应介质中,此种介质可以由一种或几种醇或醚(例如以上所述)或几种酯(例如乙酸乙酯),酸性催化剂通常为路易斯酸,例如三氯化硼,氯化锌或氯化镁。
当Q是一个离去基团时,例如氯或溴原子,反应可以在含水有机溶剂中进行,例如一种含水醇(例如甲醇,乙醇或异丙醇)或一种含水醚(例如二噁烷,四氢呋喃),不用无机酸催化剂,温度由20℃至200℃,以50℃至125℃为好。此过程的反应产物是通式(Ⅰ)的化合物,式中R3和R4均为氢原子。
根据此过程的特殊具体情况,通式(Ⅰ)的化合物可以直接由通式(Ⅲ)的化合物:
或它的盐(例如盐酸)与式(Ⅳ)一种化合物反应直接制备:
(式中的Q与以上所解释的相同)
或它的盐或被护衍生物(例如一种乙缩醛,象二烷基或环状缩醛是和适当的烷基原甲酸酯或二醇形成的,或当做亚硫酸氢盐加成复合物而被护),使用上述环化通式(Ⅱ)的一种化合物的适当条件(Fischer-Ind-ole Synthesis,B.Robinson,P488-Wiley 1982)。在此具体过程中,通式(Ⅱ)的化合物可以作为中间产物形成,它们可以在环化以前进行分离,也可以在原位形成所需要的通式(Ⅰ)的化合物。
如果需要,通式(Ⅱ)的化合物可以做为中间产物而分离出来。方法是将式(Ⅲ)的一种化合物或它的一种盐或被护衍生物与式(Ⅳ)的一种化合物或它的一种盐或被护衍生物,在一种适宜的滓剂中,例如一种含水醇(例如甲醇)或一种含水醚(例如二噁烷)在温度20至30℃下进行反应。如果使用式(Ⅳ)化合物中的一种乙缩醛,则反应必须在有酸(例如乙酸或盐酸)的情况下进行。
通式(Ⅲ)的化合物是新的化合物,为本发明的另一方面。通式(Ⅲ)的化合物可以使用制备联氨的常规方法进行制备,例如将相应的硝基化合物通过催化氢化作用还原形成氨基衍生物,然后在有无机酸(例如盐酸)存在的情况下与亚硝酸钠进行反应形成重氮盐,然后将重氮盐用氯化亚锡进行还原,形成式(Ⅲ)中所需要的联氨。
制备通式(Ⅰ)的化合物的另一种一般制备过程(B)是将通式(Ⅴ)的一种化合物:
(式中Y是一种很容易排代的基团)或它的一种被护衍生物,与化学式R3R4NH的一种化合物进行反应。
这种排代反应可以很容易地在通(Ⅴ)的化合物上进行。式中的取代基Y是一个囟原子(如氯、溴或碘);一个OR5基,此时OR5例如是一个酰氧基(可由羧酸或磺酸得来),譬如乙酸基,氯乙酸基,二氯乙酸基,三氟乙酸基,或P-硝基苯酰氧基,P-甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基,或一个
R′R″R′″
基团,其中R′,R″和R′″可以同样或异样,每一个符号代表一个C1-3烷基,而
代表象卤化物离子那样的阴离子,例如氯,溴或碘离子。
这种排代反应可以很容易地在一种惰性的有机溶剂(可选择在有水的情况下)中进行,有机溶剂的例子包括醇类,例如乙醇,环状醚类,例如二烷或四氢呋喃;无环的醚类,例如二***;酯类例如乙酸乙酯;酰胺类,例如N,N-二甲基甲酰胺;和酮类,例如丙酮,甲基.乙基酮或甲基.异丁基酮。此过程可以在例如-10℃至+150℃的温度下进行,以20℃至50℃为好。
式(Ⅴ)的化合物(式中Y是一个卤原子),可通过式(Ⅲ)的一种联氨与式(Ⅳ)(式中Q是一个卤原子)的一种醛(或它的被护衍生物)在含有酸(例如乙酸或盐酸)的含水醇(如甲醇)或含水醚(例如二噁烷)中进行反应来制备。也可以将通式(Ⅴ)的一种化合物(式中Y是一个羟基)与适宜的三卤化磷或与在四氢呋喃中的N-溴丁二酰亚胺和三苯膦进行反应。所产生的中间物醇(其中Y是一个羟基)也可以用来制备式(Ⅴ)的化合物(其中Y是一个OR5基)。方法是用常规的技术用适宜的活化的物种(如一种酐或磺酰氯)进行酰化作用。在标准状态下,通过式(Ⅱ)的一种化合物,式中Q是一个羟基(或它的被护衍生物)的环化作用可以制备中间物的醇。
通式(Ⅰ)的化合物也可以用另外一种一般制备过程(C)来进行制备,即把通式(Ⅵ)一种化合物:
式中的W是能够还原以产生所需要的(CH2)2NR3R4基或产生(CH2)2NR3R4基的被护衍生物,而A代表前述的(CH)n基或一个能被还原形成(CH2)n基的基,或它的一种盐或被护衍生物进行还原。
可以被还原生成所需要的(CH2)n基的A基,包括相应的不饱和的基,例如C2-或C3-链烯基。
在3-部位所需要的(CH2)2和NR3R4基可以通过还步骤来形成,这些步骤可分别发生或以任何适当的形式同时发生。
在3-部位可以被还原为(CH2)2的基包括相应的不饱和的基和含有一个或几个羟基或羰基管能的相应的基。
可以还原成NR3R4基的基包括硝基,叠氮基,肟基,腈和酰胺基。
因此,由取代基W代表的基的例子包括(CH2)2NO2,-CH=CHNO2,(CH2)2N3,(CH2)2NR3COR′ 4,-COCONR3R4;CH2CN,CH2COZ,CH2CH=NOH,CH(OH)CH2NR3R4;COCH2Z,其中(Z是叠氮基N3或NR3R4基或它的被护衍生物,而R′ 4是一个氢原子或一个使CH2R′ 4为R4基的基,或R′ 4为ORc基,其中Rc是一个烷基或一个芳烷基)。
能被还原形成NR3R4基的基(其中R3和R4都是氢)包括硝基,叠氮基,肟基和腈基。腈基进行还原后产生CH2NH2基,因此提供(CH2)2一部分的亚甲基。
通式(Ⅰ)的一种化合物(式中R4是一个氢原子)也可以通过还原通式(Ⅰ)(式中R4是苄基)的一种相应化合物来制备,例如在有催化剂(披10%钯的木碳)的情况下和氢起反应。
所需要的NR3R4基(其中R3和/或R4不是氢)可通过在有胺,R3R4NH存在的情况下将一种腈CH2CN或醛CH CHO还原来制备。
一种特别适用于制备式(Ⅰ)(其中R3和/或R4不是氢)的化合物的方法是在有合适的还原剂的情况下,用一种适当的醛或酮(如甲醛或丙酮)将相应的化合物(其中R3和/或R4代表氢)进行还原烷基化。在有些情况中(例如在引入R4基,此时R4为甲基),醛(如甲醛)可以和伯胺缩合,而产生的中间物接着可以用合适的还原剂进行还原。
所需要的NR3R4基(其中R3和/或R4不是氢)也可以通过还原一种相应的胺,例如(CH2)2NR3COR′ 4(其中R′ 4与上述解释相同)来制备。
还原反应可以用惯用的方法来进行,例如通过催化加氢或使用一种还原剂,例如碱金属或碱土金属氢硼化物或氰基氢硼化物或一种金属氢化物。还原作用可以很方便地在含一种多种多溶剂的有机反应介质中来进行。合适的溶剂包括醇,如乙醇,丙醇;环状醚,如二烷或四氢呋喃,无环醚,如二***,酰胺,例如二甲基甲酰胺;和酯,例如乙酸乙酯,和腈,如乙腈。还原剂和反应条件的选择取决于W和A基的性质。
可应用于上述还原式(Ⅵ)的化合物(其中W,例如代表(CH2)2NO2,-CH=CHNO2,(CH2)2N3,CH2CN,CH2CH=NOH,或CH(OH)CH2NR3R4基)的合适的还原剂是在有金属催化剂在存在情况下的氢,例如阮内镍催化剂或贵金属催化剂,譬如铂,氧化铂,钯或铑,这些催化剂可用炭,硅藻土或氧化铝作为载体。在使用阮内镍催化剂的情况下,肼亦可作为氢的来源。此过程可以很方便地在一种溶剂中进行,例如一种醇,如乙醇;一种醚,如二噁烷或四氢呋喃;一种酰胺,如二甲基甲酰胺;或一种酯,如乙酸乙酯;温度由-10℃至+50℃,以-5℃至+30℃为好。
此还原过程也可以用在通式(Ⅵ)的化合物上,其中W,例如,代表(CH2)2NO2,-CH=CHNO2,CH(OH)CH2NR3R4或COCH2Z(其中Z如上解释),使用一种碱金属或碱土金属,氢硼化物或氰基氢硼化物,如氢硼化钠,或氢硼化钙或氰基氢硼化钠或氰基氢硼化钙,此过程可以很方便地在一种醇,如丙醇或乙醇,或一种腈,如乙腈中进行,温度由10℃至100℃,以50℃至100℃为好。在有些情况下,使用氢硼化物时,还原反应可以在有二氯化钴情况下进行。
通式(Ⅵ)的化合物〔其中W代表例如,(CH2)2NO2,-CH=CHNO2,(CH2)2N3,(CH2)2NR3COR′ 4,CH2COZ,CH2CH=NOH,CH(OH)CH2-NR3R4,-COCONR3R4和COCH2Z基(其中R′ 4和Z如前解释)也可以使用乙硼烷或一种金属氢化物例如氢化铝锂来进行还原。此过程可以在一种溶剂中很方便地进行,例如四氢呋喃醚,温度由-10℃至100℃,以50℃至100℃为好。
一般制备过程(C)的特别具体表现是通式(Ⅵ)一种化合物的还原作用,式中W是CH2CN基,例如可在一种象炭为载体的钯,或氧化铝为载体的铑,在这样的催化剂存在的情况下,用氢进行催化还原。也可以选择在有一种胺HNR3R4存在的情况下或产生一种R3和R4均为氢的化合物,在没有胺的情况下使用氢化铝锂来进行还原。
可用于A基还原作用的合适的还原剂包括在有一种金属催化剂存在情况下的氢。适用于反应过程的金属催化剂条件与在描述W基的还原过程相同。
通式(Ⅵ)的起始材料或中间化合物可用英国发表的第2035310专利申请书和“杂环化合物化学-吲哚第二部分”的第六章(W.J.Hou-lihan主编(1972)。Wiley Interscience,纽约)中所描述的类似的方法来制备。
通式(Ⅳ)的一种化合物〔式中W是(CH2)2NHCOR′ 4基〕可用惯用的技术环化相应的未取代的胺来制备。
配制通式(Ⅵ)的一种化合物〔式中W是CH2CN或(CH2)2NO2基〕可以用惯用方法采用费希尔吲哚环化过程。
式(Ⅵ)的一种化合物(式中A是链烯基)可用通式(Ⅶ)的相应5-卤吲哚:
式中W与通式(Ⅵ)之解释相同,而Hal是一种囟原子,例如溴或碘,与合适的化学式为R1R2NSO2(CH2)pCH=CH2烯烃(其中P代表0或1),在有象钯(Ⅱ)盐那样的催化剂,例如乙酸钯和膦,例如三苯基膦或三邻甲苯膦以及叔氮碱,例如三乙胺或三正丁胺存在的情况下起反应来制备。反应过程可以很方便地在一种溶剂,例如乙腈,甲醇或二甲基甲酰胺中进行,温度由75℃至160℃。另一方面,式(Ⅵ)的化合物可以通过通式(Ⅷ)适当的吲哚-5-醛:
(式中W与通式(Ⅵ)之解释相同,而q是0或1),在标准将态下,与例如,一种合适的膦酸二烷酯进行反应来制备。
通式(Ⅰ)的化合物可以用另一种的般制备过程(D)来进行制备,即将通式(Ⅸ)的一种吲哚:
式中X代表一个离去基团与通式(Ⅹ)的一种胺:
通式(Ⅸ)的化合物中的合适的离去基团的例子包括一个卤原子(例如氟,氯或溴原子)或一个OR5基,其中R5代表一个象芳基那样的烃基,例如苯基。芳基可以被1个或几个取代基所取代,也可以不被取代,这些取代基有卤原子,或硝基,氰基;氨基;烷基,如甲基;烷氧基,例如甲氧基;酰基,如乙酰基;和烷氧基羰基,如乙氧基羰基,X表示离去基团以苯氧基为好。
反应过程可以很方便地在一种溶剂剂中进行,并且可以在含水或非水反应介质中完成。
反应介质可含一种或几种有机溶剂,象酯类,例如二噁烷或四氢呋喃;酰胺类,例如N,N-二甲基甲酰胺或N-甲基-吡咯烷酮;醇类,例如甲醇或乙醇;酯类,例如乙酸酯酯;腈类,例如乙腈;卤代烃类,例如二氯甲烷;和叔胺类,例如三乙胺或吡啶,可选择的在有水存在下。在一些情况下,式(Ⅹ)的胺本身可以起溶剂的作用。
如果需要,氨解作用可以在有下列碱的情况下完成,即叔胺(例如三乙胺或吡啶);一种醇盐物(例如t-丁醇钠)或一种氢化物(如氢化钠)。
反应可以很方便地在-20℃至+150℃的温度下完成。
通式(Ⅸ)的化合物是新的化合物,构成本发明的另一方面。这些化合物具有潜在地和选择性地收缩血管的效能,如以上在讨论通式(Ⅰ)的化合物时所述。
通式(Ⅸ)的起始材料(式中Ⅹ表示一个OR5基),例如可还原通式(Ⅸ)的一种化合物。
(式中W与通式(Ⅵ)的解释同)
或它的一种盐或被护衍生物来制备。
还原反应用类似于一般制备过程(C)的方法来进行,而适宜的W基的例子和反应条件的细节已在讨论一般制备过程(C)时阐述。
式(Ⅸ)的一种化合物(式中Ⅹ表示一个卤原子):可用相应的磺酸衍生物或它的盐与一种卤化剂,例如卤化磷或卤氧化磷,在一种惰性有机溶剂中,例如五氯化磷在二氯甲烷中进行反应来制备。式(Ⅸ)的磺酸(式中的X是OH)可以通过例如式(Ⅸ)(即一种其中X代表OR5基的化合物)的一种酯的酸或碱催化水解作用来制备。
通式(Ⅸ)的化合物可用英国发表的第2035310专利申请书,和“杂环化合物化学一吲哚第二部”,第二章,(W.J.Hamilton主编(1972),Wiley Inter-sciencl,纽约)以及英国发表的第2124210专利申请书中所叙述的类似的方法来制备。
根据另一种一般制备过程(E),本发明的式(Ⅰ)的一种化合物,或它一种盐或被护衍生物,应用惯用的步骤,可转化为本发明的另一种化合物。
例如,通式(Ⅰ)的一种化合物(式中R1,R2,R3和R4中有一个或一个以上是烷基)可以用相应的式(Ⅰ)的化合物(式中R1,R2,R3和R4中的一个或一个以上代表氢原子)与适当的烷基化剂例如化学式为RxL的化合物(式中Rx代表所需要的R1,R2,R3或R4基,L代表一个离去基团,例如一个卤原子或一个甲苯磺酸酯基或一个硫酸盐(Rx)2SO4〕进行反应来制备。因此,烷基化剂可以是例如一种烷基卤(如,甲基或乙基碘),对甲苯基硫酸盐(如对甲苯磺酸甲基酯)或二烷硫酸盐(如二甲基硫酸盐)。烷基化反应可以很方便地在一种惰性的有机溶剂中进行,例如一种酰胺(如二甲基甲酰胺)一种醚(如四氢呋喃)或一种芳香烃(如甲苯),反应最好在有碱的情况下进行。合适的碱包括的碱包括,例如,碱金属氢化物,譬如氢化钠或氢化钾,碱金属氨化物,譬如氨基化钠、碱金属碳酸盐,譬如碱金属碳酸钠和碱金属醇盐,譬如甲醇钠或甲醇钾,乙醇钠,乙醇钾或t-丁醇钠,t-丁醇钾。当采用烷基卤作为烷基化剂时,反应过程也可以在有象丙烯或环氧乙烷那样的酸净化剂的情况下来进行。也可以使用象氟四丁铵那样的催化剂。反应可以很方便地在-20℃至+100℃的温度下完成。
根据另一种一般制备过程(F),可使通式(Ⅰ)的一种被护衍生物,或它的一种盐起反应以除去保护基来制备本发明的式(Ⅰ)的一种化合物或它的盐。
因此,在制备通式(Ⅰ)的一种化合物(或它的盐)的反应过程的初期阶段,可能已经必须或最好是保护分子中的一个或几个敏感基,以避免不需要的付反应。例如,可能需要通过质子化作用或用在反应过程结束时很容易除去的基来保护NR3R4基(其中R3和(或)R4代表氢)这样的基可包括例如,象苄基,二苯甲基或三苯甲基那样的芳烷基;或象N-苯氧碳酰或t-丁氧碳酰或邻苯二甲酰那样的酰基。
在有些情况下,也可能最好是用,象苄基那样的芳烷基来保护吲哚氮。
随后可用惯用的方法使保护基***。因此象苄基那样的芳烷基可以在有催化剂(如钯在炭载体中)或钠和液态氨存在的情况下通过氢作用除去,或例如通过催化加氢作用而还原除去。邻苯二甲酰基可以通过肼解作用(例如用水合肼来处理),或用伯胺处理(如甲基胺)而***。
认识到在上述某些一般制备过程(A)至(E)中,可能需要或最好是如上述保护分子中的任何敏感基。因此,涉及通式(Ⅰ)的被护衍生物或它的盐的去保护反应步骤,可以在前述任何反应过程(A)至(E)之后接着进行。
因此,根据本发明的另一方面,在必要时和(或)需要时,在任何(A)至(E)过程之后可按任何适当的次序来进行下列反应(G):
(ⅰ)除去任何保护基;
(ⅱ)将通式(Ⅰ)的一种化合物或它的盐转化为一种生理上能接受的盐或它的溶剂化物(如水合物)。
在需要把本发明的一种化合物作为生理上能接受的盐分离出来的场合,例如作为一种酸性加成盐,那么可以通过处理通式(Ⅰ)的游离碱而取得。方法是用适当的酸(如琥珀酸或盐酸),最好以同等量的酸放在一种适宜的溶剂(如含水乙醇)中。
制备本发明的化合物所用的起始材料或中间化合物可用类似于英国发表的2035310号专利申请书中所叙述的惯用的方法来制备。
上述制备本发明的化合物所使用的一般方法,除在制备程序中用作最后的主要步骤外,也可以在制备所需要的化合物的中阶段,用来引入所需要的基。因此,例如,在5部位的所需要的基团可以在环化形成吲哚核前或后引入。因此,应认识在这样的多阶段的备制过程中,为了使最终产物中分子中存在的基不受反应条件的影响,应选择好反应的顺序。
现用以下例子进一步说明本发明的情况。所有的温度都是0℃,′Hyflo″是助过滤器。反应管形瓶是4毫升的玻璃管形瓶,壁很坚固,带有螺旋盖和聚四氟乙烯面圆盘,为英国Pierce和Wrriner有限公司的产品。可用常规的方法,用硅胶进行色谱法(Merck,Kiselge 160,Art 7734),或在二氧化硅(Merck 9383)上进行“闪光”色谱法(W.C.Still,M.Kahnand A.Mitra,J.org.chem.2923.43,1978)和在二氧化硅上进行薄层色谱法(t.l.c),除非另外说明。下列缩写词表示色谱法和薄层色谱法所用的洗脱液:
(A)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨50∶8∶1
(B)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨100∶8∶1
(C)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨60∶8∶1
(D)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨25∶8∶1
(E)***
(F)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨75,8∶1
(G)乙酸异丙酯
(H)乙酸乙酯-*** 1∶1
(I)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨83.5∶15∶1.5
(J)乙酸-乙酸乙酯 1∶99
(K)乙酸乙酯-环巳烷 1∶1
(L)氯仿-甲醇 50∶1
(M)氯仿-甲醇 19∶1
(N)二氯甲烷-乙醇-0.88 氨89∶10∶1
应用薄层色谱法对中间产物的纯度进行常规检验,使用紫外线进行检测和象高锰酸酸钾那样的喷雾试剂。此外,用喷含水硫酸高铈的方法来检测吲哚中间产物和用喷碘铂酸(IPA)溶液或硫酸高铈的方法来检测色胺。
质子(1H)核磁共振(n、m、r)谱可在90兆赫下使用Varian EM390仪器,或在250兆赫下使用Bruker AM或WM250仪器来获得。S=单峰,d=双峰t=三重峰,g=四重峰,m=多重峰。
制备1:
N-甲基-4硝基苯乙烷氨磺酰水合物(4∶1)
将50毫升二氯甲烷中含有6.5克4硝基苯乙烷磺酰氯的溶液,在0.25小时内,逐滴加入迅速搅拌的20毫升二氯甲烷中含有4毫升40%含水甲胺的冰冷的混合液中。在0℃下,将以上悬浮液再搅拌1小时和0.5小时后分别加入1毫升40%含水甲胺。然后在0℃下将悬浮液再搅拌0.5小时,在减压下使其蒸发前获得固体(约7.0克)。将此材料用100毫升水研成扮并过滤以收集固体。用石油醚洗涤(沸点.60-\80°)(50毫升),干燥,即可提供粉状形式的上述题目的化合物,(5.46克)熔点,126-129°。
分析发现:C,43,35;H,4.9;N,11.1
C9H12N2O4S,0.25H2O要求C,43.45,H,5.1;N,11.3%。
制备2:
4-氨基-N-甲基苯乙烷氨磺酰,
将150毫升乙醇和10毫升二甲基甲酰胺中含有制备(1)的产物7.9克的溶液,加入预先还原的炭中披10%氧化钯(1.0克50%含水糊)和50毫升乙醇的悬浮液中,并在大气压下进行氢化。2.75小时后,再加入1.0克催化剂,再继续氢化2小时,总计吸收了氢2.14升。通过过滤和旋转蒸发,分别除去催化剂和溶剂,用沸腾的乙酸乙酯(3×50毫升)提取剩余的固体(8克)。将此材料用石油醚(沸点.60-80°)研磨,即可提供粉状形式的上述题目的化合物。(5.2克)熔点.101-105°。
制备3:
4-肼基-N-甲基苯乙烷氨磺盐酸盐。
将悬浮于6毫升水中的制备2的产物(1.0克),用浓盐酸(10毫升)进行处理,沉淀出盐酸盐。然后将混合物冷却至-5°并用2毫升水中有0.38克亚硝酸钠的溶液进行处理,搅拌50分钟,温度保持低于-5°。迅速过滤悬浮液以除去未起反应的起始材料,将滤液缓慢地加入-5°的含5.0克氯化亚锡的10毫升浓盐酸中。在剧烈搅拌下令溶液温度升至20℃,收集形成的沉淀,用50毫升***洗涤,即可提供粉状形式的上述题目的化合物(1.2克,纯度为66%)薄层色谱法(A)Rf0.8(IPA)。
制备4:
4-〔2-(3-氰亚丙基)肼基〕-N-甲基基乙烷氨磺酰。
在制备3产物(0.6克,纯度67%)以及13毫升水和稀盐酸(2N,0.25毫升)的过滤液中加入3-氰基丙醛,二甲基乙缩醛(0.23克),在室温下搅拌24小时,过滤除去沉淀的固体,用2×30毫升水,***(50毫升)洗涤,使其干燥,即可提供粉状的上述题目的化合物的(0.3克熔点.96-97°。
制备5:
3-(氰甲基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰
将制备4的产物(0.25克)与2.5克多磷酸酯和5毫升氯仿组成的悬浮液,回流加热5分钟然后倒在冰上。将所产生的悬浮液搅拌20分钟,然后用氯仿(4×10毫升)提取。用8%碳酸氢钠10毫升和水10毫升洗涤提取物,干燥,过滤和蒸发,以产生一种油(0.35克)。将此种油进行色层分离(E),即可提供油状形式的上述题目的化合物(0.06克)。T.l.C.(E)Rf0.5(u.V.)
例1:
3-(2-氨乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰半琥珀酸盐
琥珀酸盐
将制备3的产物(1.019克)与甲醇(25毫升)和水(5毫升)组成的溶液在50℃进行搅拌,并加入4-氯代丁醛二甲基乙缩醛0.117克)。在50℃搅拌0.75小时后,再加入4-氯代丁醛二甲基乙缩醛(0.117克)。在50℃继续搅拌0.75小时。加入乙酸铵(0.3克)将溶液调节至pH为4,并回流5小时。在减压下蒸发除去溶剂。将留下来的产物用饱和的含水碳酸钾(15毫升)处理,再用乙酸乙酯(4×50毫升)提取。将提取物干燥(MgSO4)并浓缩成胶状(0.69克)。将这个材料进行色层分离(B)、(C),以获得胶状的色胺的自由碱,(0.072克)。此色胺的自由碱是在热的异丙醇(2毫升)中提取。并用热异丙醇(0.5毫升)中在琥珀酸(0.0151克)的热溶液进行处理。在沸腾的混合物中加入无水乙醇(约1.0毫升)后,令溶液冷却。通过过滤收集结晶出来的固体,用无水***洗涤并干燥即可提供粉状形式的上述题目的化合物(0.046克)熔点133-138℃。
分析发现:C,50.8;H,6.1;N,11.4
C13H19N3O2S.O,5C4H6O4.O,1C3H8O,O,75H2O要求C,51.1;H,6.8;N,11.7%,N.m.r.δ(CD3SOCD3)2,65(3H,S,MeNHSO2)2.7-3.4(8H,m,NHSO2CH2CH2和CH2CH2NH2),6.8-7.5(4H,m,芳族的)。
例2
3-〔2-(2甲氨基)乙基〕-N-甲基1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰
(ⅰ)苯4-硝基苯乙烷磺酸酯
在4-硝基苯乙烷磺酰氯(14.4克)与200毫升苯和5毫升四氢呋喃(THF)组成的溶液中,加入在20毫升四氢呋喃中的5.5克酚和8.5毫升三乙胺,用冰冷却,并将所形成的悬浮液在室温下搅拌一小时。然后将所形成的混合物用稀盐酸(2×20毫升)洗涤,干燥(MgSO4)和浓缩成油,此油在放置时可固化。将此固体用***(400毫升)洗涤,并风干1小时,以获得磺酸苯酯(11.45克)。用20毫升乙醇将400克磺酸苯酯重结晶,即可提供固体形式的上述题目的化合物(250毫克)熔点90-91℃。
(ⅱ)苯-4-氨基苯乙烷磺酸酯盐酸盐:
在预先还原的10%氧化钯(2克,50%有水的糊)和乙醇(50毫升)中加入11克(ⅰ)阶段产品在100毫升乙醇和200毫升乙酸乙酯中的悬浮液。在大气压力和环境温度下氢化2大时。氢的吸收为1.9公升。过滤除去催化剂(Hyflo),用更多的乙醇洗涤(250毫升),将溶剂蒸发,并将剩余的油溶于氯仿中(200毫升)。在溶液中加乙醇盐酸,将pH调到1,上述题目的化合物即以固体的形式沉淀出来(3.1克)。薄层色谱法,二氯甲烷Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅲ)苯4-肼基苯乙烷磺酸酯盐酸盐:
在1克,(ⅱ)阶段产物和浓盐酸(10毫升)与水(10毫升)组成的悬浮液中,在-5℃(冰盐浴)下加入在2毫升水中的亚硝酸钠(0.46克)。再加20毫升水,过滤所形成的悬浮液并将滤液加入温度为-5℃的氯化亚锡(6.6克)和浓盐酸(10毫升)形成的溶液中。在室温搅拌上述混合物16小时。将最后形成的固体过滤除去,用***(50毫升)洗涤,并风干30分钟,即可提供有无机物污染的上述题目的化合物(0.51克)。此化合物可用于下一步而不必纯化。薄层色谱法(A)R0.75,
(ⅳ)苯4-〔2-〔4(二甲氨基)亚丁基〕肼基〕苯乙烷磺酸盐
将(ⅲ)阶段的产物(0.5克)和10毫升水中有4,4-二甲氧基-N,N-二甲基丁胺(0.5克),以及稀盐酸(2N;5毫升,pH=1)形成的悬浮液,在室温下搅拌2小时。加碳酸钾使其饱和,再用乙酸乙酯(4×20毫升)提取。将提取物干燥和蒸发,便可获得油状的上述题目的化合物(0.33克),此化合物可用于下一步而不用纯化。薄层色谱法(A)Rf0.5(CeⅣ,IPA)。
(ⅴ)苯3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-乙烷磺酸盐:
取(4)阶段的产物(0.33克)放入多磷酸(3.3克)和氯仿(8毫升)中,回流加热10分钟,倒在冰上(20克),用固体的碳酸钾使液体变成中性。用氯仿(4×15毫升)提取含水层,收集提取物,用盐水(2×10毫升)洗涤。进行干燥和蒸发。将剩余物进行色层分离(B),即可得到稍微不纯的油状产物。取少量的样品(15毫升)用制层色层分离(F20×20cm 2m.m)进行再纯化,即可得到纯的油状(7毫克)的题目化合物。薄层色谱法(A)Rf0.5(CeⅣ,IPA)。
(ⅵ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰:
取(5)阶段的产物(70毫克)放入由甲胺和吡啶(4毫升)组成的饱和液中,在一反应管形瓶中在100℃下加热1.5小时。将混合物进行浓缩。剩余的油,用柱色谱法提纯(B),即可获得油状的上述题目的化合物(7毫克),核磁共振和薄层色谱,(B,Rf0.3)均证实它和例4,方法(Ⅰ)的产物是一样的。
例3
3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰草酸盐:
将例2第5阶段的产物(70毫克)在液氨(15毫升)中的混合物,在110℃下在高压釜中加热3小时,然后在175℃下再加热2小时。冷却到室温,令氨蒸发,在高压釜中再加入吡啶(2毫升)和液氨(15毫升)。在155℃,加热14小时后,将高压釜降到室温,使剩下的氨蒸发。将混合物在真空中进行浓缩,用闪光色谱法将最后得到胶状物进行纯化,即可提供玻璃状的产物(15.3毫克),将此产物用乙醇(0.25毫升)提取、过滤并加入草酸(4.6毫克)和乙醇(0.5毫升)的溶液中。在真空中浓缩,将沉淀下来的固体过滤,用***洗涤,并在真空中干燥一个晚上,即可提供上述题目的化合物(5毫升)。
薄层色谱法(A)Rf0.23(IPA,KMnO4),核磁共振δ(CD3SOCD3)2.83(6H,s,NMe2),3.0-3.4(8H,m,CH2CH2-NMe2和CH2CH2SO2),6.92(2H,br,SO2NH2),7.0-7.6(4H,m,芳族的)。
例4
3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰盐酸盐
方法Ⅰ
把披10%氧化钯的木炭(14克,50%有水的糊剂)在乙醇(100毫升)中的悬浮液进行预氢化20分钟。将制备5的产物(8克)在乙醇二甲胺(33%W/V,400毫升)的混合液加入上述悬浮液中。在20℃,将最后得到悬浮液在氢气雾中搅拌18小时。通过HyfO过滤悬浮液,然后蒸发以获得一种油状物8.4克),将此种油状物用闪光色谱法(8厘米,直径柱)纯化,以获得油状的色胺(6.0克)。用***(2公斤)和乙酸乙酯(200毫升)提取油状产物,而留下被抛弃的残渣(0.5克),收集有机提取物,在真空中蒸发,并溶于纯净的乙酸乙酯(300毫升)。在迅速搅拌下逐滴加入含醚盐酸。通过过滤,收集产生的结晶,用***(100毫升)洗涤,在60°干燥6小时,以获得上述题目的化合物(5.5克)熔点137-139°。
分析结果:C,51.8;H,6.7;N,11.9,
C15H23N3O2S,HCL要求C,52.1,H,7.0,N,12.15。核磁共振(CD3SOCD3)2.65(3H,d,MeNHSO2),2.84(6H.S.NMe2),3.0-3.45(8H,m,CH2CH2NMe2和NHSO2CH2CH2),7.0-7.6(5H,m,芳香的+NHSO2)
方法Ⅱ
(ⅰ)5-〔2-〔(甲氨基)磺酰〕乙基〕-1H-吲哚-3-乙酸
将制备5的产物(0.3克)与乙醇(15毫升)和含有氢氧化钾(1.5毫克的水(15毫升)组成的溶液回流加热18小时,冷却,在真空中将乙醇蒸发。将剩余物在盐酸(2N,50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫伶)之间进行分配。将收集的提取物干燥(Na2SO4)和在真空中蒸发。用闪光色谱法(G,3公分直径柱)纯化剩余物,即可获得油状的上述题目的化合物,此油状化合物在放置时即可结晶析出。(0.1克)熔点123-125℃。
(ⅱ)3-(2-羟乙基)-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰
将第(ⅰ)阶段的产物(1.0克),和含有氢化铝锂(1.0克)的干四氢呋喃(50毫升)组成的溶液,在氮气雾中回流加热6小时。将最后得到的混合物冷却,加入过量的10%的含水的四氢呋喃,使过多的还原剂分解。将最后得到的混合物在碳酸钠(2N,50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之间进行分配。将收集的提取物进行干燥(Na2SO4)和在真空中蒸发以产生一种油,然后将此种油用闪光色谱法纯化(H,直径4厘米柱)以产生油状的上述题目的化合物(0.35克)。
薄层色谱法(N)Rf0.4(CeⅣ)
(ⅲ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰盐酸盐
将三苯基膦(0.44克)和四氢呋喃(3毫升)的溶液一次加入N-溴代丁二酰亚胺(0.3克)和四氢呋喃(5毫升)的溶液中,同时产生一种沉淀。然后加入阶段(2)的产物(0.39克)和四氢呋喃(10毫升)的溶液,在室温下将此混合物搅拌18小时,然后加入二甲胺溶剂(33%W/V在乙醇中,20毫升),将所产生的溶液在室温下搅拌三天,然后在真空中蒸发。将剩余物在盐酸(2N,25毫升)和乙酸乙酯(2×25毫升)之间进行分配。将含水层碱化(Na2CO3)并用乙酸乙酯(2×25毫升)提取。将收集的提取物进行干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发以获得一种油提取物,然后通过闪光色谱(A,直径4厘米柱)将其纯化以提供油状形式的纯游离碱(0.08克)。将此种油溶解于由含醚盐酸酸化的无水乙醇(5毫升),并用干醚稀释以沉淀出一种收湿性固体形式的上述题目的化合物。核磁共振和薄层色谱(A.Rf0.4)均证明它和方法(1)的产物是一样的。
方法Ⅲ:
(1)4-〔2-(二甲胺基)亚丁基〕肼基〕-N-甲基苯乙烷氨磺酰
将4,4-二甲氧-N-二甲基丁胺(0.87克)加入制备3的产物((2.0克,纯度约65%),水(40毫升)的溶液中,加入2N盐酸(2.2毫升),将混合物(pH-1.5)在室温和有氮的情况下搅拌4小时,再加入乙缩醛(160毫克),和室温下继续搅拌1小时。将混合物用8%含水碳酸氢钠(20毫升)碱化并用氯仿(3×70毫升)提取;用氯化钠使含水层饱和,然后再用氯仿(3×120毫升)提取。将收集的有机层干燥,(MgSO4)和蒸发以提供一种油(2.25克),将上述油的样品(113毫克)用闪光色谱纯化(N,直径2厘米柱)以供给一种油状的上述题目的化合物(71毫克)。薄层色谱法(N)Rf0.4(IPA)。
(ⅱ)3-〔2-(二甲胺基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰盐酸盐
将阶段(ⅰ)的产物和多磷酸酯(10.5克)放在氯仿(40毫升)中,回流加热,在氮气雾中搅拌8分钟。将混合物倒在冰上,搅拌1.7小时,用2N碳酸钠(100毫升)碱化,并用氯仿(3×256毫升)提取。将有机层干燥(MgSO4),并蒸发以提供一种油(1.96克),用闪光色谱法进行局部纯化(1.3公分直径柱)提供一种油(0.726克);用短道的色谱进行再纯化可提供纯的也是油的形式(0.56克)的游离碱。将油用纯净的乙酸乙酯(30毫升)加热,将溶液的一部分(12毫升)过滤。用含醚盐酸酸化(至pH=2)。将所产生的沉淀物用滗析的方法用干醚进行洗涤,然后在真空中进行干燥(60°,17小时),以提供吸湿固体形式的上述化合物(129克),核磁共振和薄层色谱(I,Rf0.25)均显示它和方法(Ⅰ)的产物是一样的。
方法Ⅳ:
(1)N,N-二甲基-5-〔2-〔(甲氨基磺酰〕乙基〕-1H-吲哚-3-乙酰胺
将N,N-羰基-二咪唑(0.75克)和方法(Ⅱ)的阶段(1)的产物(0.9克)在新蒸馏的四氢呋喃(25毫升)中的混合物,在室温下搅拌1小时。然后将混合物冷却到0℃并加入二甲基胺(2毫升)。在0℃搅拌2小时后,将溶剂在减压下除去。将剩余产物进行色层分离(J),以提供一种油状的,上述题目的化合物(0.53克)。
薄层色谱法(J)Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅱ)3-〔2-(二甲氨基)-乙基〕-N-甲基1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰盐酸盐
将阶段(1)的产物(0.35克),和新蒸馏的四氢呋喃(5毫升)溶液,在氮气雾中加入冷(0℃)的氢化铝锂(87毫克)与新蒸馏的四氢呋喃(10毫升)组成的悬浮液。把混合物回流加热2小时。将冷却后的混合物倒入饱和的碳酸钾(15毫升)以分离有机相。用乙醇(20毫升)提取水相,在减压下蒸发混合的有机相,即可产生一种油,将这种油溶于无水酒精(1毫升)并同时加入含醚盐酸溶液(2毫升)。在减压下进行蒸发以除去溶剂,将剩余产物用乙酸乙酯-环己烷1∶1进行研磨,以提供上述题目的化合物(0.1克)熔点132-134°,薄层色谱(B,Rf0.1)和核磁共振均显示它和方法(Ⅰ)产物是一样的。
方法Ⅴ:
(1)(E)-2-(1H-吲哚-5-某基)-N-甲基乙烷氨磺酰
将溴化吲哚(6.6克),N-甲基-乙烷氨磺酰(5.1克),乙酸钯(Ⅱ)(75毫克),三邻甲苯膦(0.2克),三乙胺(12毫升),和乙腈(5毫升)的混合物在100℃下在高压釜中加热3小时,将反应混合物冷却,并在盐酸(1N,300毫升)和乙酸乙酯(2×150毫升)之间将混合液进行分配。将收集的提取物干燥,(Na2SO4),并在真空中进行蒸发以提供一种油,将这种油用闪光色谱法(K.7公分直径柱)纯化,便可产生上述题的固体化合物(2.3克)熔点164-166°。
薄层色谱法(K)Rf0.25(CeⅣ)。
(ⅱ)N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰
将乙酸乙酯(30毫升)和甲醇(15毫升)混合物,与阶段(1)产物(2.3克)形成的溶液,在室温和大气压力下以及在披10%氧化钯的木炭(50%水糊0.2克)上氢化4小时,直至氢停止吸收(240毫升)。将催化剂过滤除去,在真空中将滤液蒸发,以产生一种油,将此种油从乙酸乙酯中结晶析出,即可产生固体的上述题目的化合物(1.8克)熔点122-124°,薄层色谱法(L)Rf0.4(CeⅣ)。
(ⅲ)N.N.二甲基-5-〔2-〔(二甲氨基)磺酰〕乙基〕-α氧代-1H-吲哚-3-乙酰胺
将草酰氯(0.3毫升),在氮气雾中逐滴加入不断搅拌的步骤(11)的产品(0.7克)和四氢呋喃(30毫升)组成的溶液中,并在室温下将最后所得到的溶液搅拌1小时。然后将二甲胺的气体吹入上述溶液10分钟。将最后所得到的悬浮液在盐酸(2N.50毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之间分配。将收集的提取物干燥(Na2SO4),和在真空中蒸发,以提供一种油,将此种油用闪光色谱法(M.4公分直径柱)进行纯化。用乙酸乙酯和己烷的混合物将最后所得到的油结晶析出,以产生固体形式的上述题目的化合物,(0.4克)熔点151-153°。
(ⅳ)3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰胺盐酸盐的半水合物
将步骤(Ⅲ)的产物(0.3克),和含有氢化铝锂(0.3克)的四氢呋喃(30毫升)组成的溶液,回流加热3小时,冷却,加10%含水四氢呋喃使剩余的还原剂分解。将最后得到的混合物在碳酸钠(2N 100毫升)和乙酸乙酯(2×50毫升)之间分配,将收集的提取物干燥(Na2SO4),和在真空中蒸发以产生一种油,用闪光色谱法(A4公分直径柱)将此油纯化。将最后得到的油(0.15克)溶于无水乙醇(5毫升),用含醚盐酸进行酸化,加过量的干醚,使盐沉淀。将盐过滤,放在真空中干燥,以产生固体形式的上述题的化合物,(0.12克)熔点86-92℃(在62℃软化),核磁共振和薄层色谱(A.Rf0.4)均证实它和方法(Ⅰ)的产物是一样的。
方法Ⅵ:
将例(1)的产物作为游离碱(0.4克)放在n-丙醇(16毫升)中组成的溶液,在冰浴中冷却,用含水甲醛(40%溶液,0.64毫升)处理,在氮气雾中搅拌所得之悬浮液0.75小时。加氢硼化钠(0.54克),在冰浴中将所得混合物搅拌2小时。然后用2N盐酸(6毫升)处理此悬浮液并搅拌10分钟。将所得混合物蒸发使体积变小(保持温度低于50°),用8%含水碳酸氢钠溶液(20毫升)碱化,用乙酸乙酯(5×15毫升)提取。把收集的提取物干燥(MgSO4)进行蒸发以产生一种油(0.35克),进行色层分离以产生油状的色胺(0.148克)。部分油(0.140克)放入无水乙醇(2毫升),用过量的含醚盐酸(2毫升)处理,并蒸发至干以留下一种半固体,将此半固体用无水***研磨成固体的上述题目的化合物(0.1克)熔点130-136°(在128°软化),核磁共振和薄层色谱(A,Rf0.3)均证实它和方法(Ⅰ)的产物是一样的。
方法Ⅶ:
在例12的产物(146毫克),和无水四氢呋喃(15毫升)组成的溶液中,在室温下加入氟化四丁铵(0.99毫升 1.0M的四氢呋喃溶液)。在室温下搅拌40分钟后,加入氧化丙烯(100微升),后再加入碘化甲基(1毫升0.25M的四氢呋喃溶液),将混合物放置于室温内40分钟,然后用含水硫代硫酸钠溶液(20毫升,10%溶液)急冷,并用乙酸乙酯(2×15毫升)提取。把有机提取物干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。薄层色谱(D)检查反应混合物,证明有上述题目的化合物(Rf0.50)的存在,它与用方法(Ⅰ)制备的样品是一样的。
例5:
3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰草酸盐
将例4的产物的热溶液作为游离碱(0.13克)用乙醇(2毫升)中含草酸(40毫克)的溶液进行处理,草酸盐便立即沉淀。将溶剂蒸发,剩余的固体从热的甲醇(10毫升)中结晶析出,即可提供固体形式的上述题目的化合物(80毫克)烷点198-199°。
分析结果:C,50.9;H,6.2;N,10.4,
C15H23N3O2S.C2H2O4要求C,51.1;H,6.3;N,10.5%,薄层色谱法(F)Rf0.2(IPA.Ce)。
下列例子叙述了根据本项发明的一种药理配方,其中3-〔2-(二甲氨基)乙基〕-N-甲基-1H-吲哚-5-乙烷氨磺酰盐酸盐为有效成分。本发明的其它化合物可用相似的方法配制。
片剂口服药:
直接压缩:
毫克/片剂 20克的混合物的用量
有效成分 2.24 0.448克
磷酸氢钙 95.26 19.052克
Croscarmellose 钠(美国药典) 2.00 0.400克
硬脂酸镁 0.50 0.100克
适合直接压缩的品级的压缩重量 100毫克
在使用前将有效成分过筛。把磷酸氢钙,Croscarmellose钠和有效成分放在清洁的聚乙烯袋内称量。剧烈振荡5分钟,使这些粉剂混合。称取硬脂酸镁,加入上述混合物,再调和2分钟,然后使用装有5.5毫米平斜边孔的Manesty F3压片机将混合物压成每片重为100毫克的片剂。
Claims (7)
1、通式(Ⅰ)的一种化合物的制备过程:
式中
R1表示一个氢原子或一个C1-3烷基;
R2表示一个氢原子或一个C1-3烷基;
R3和R4可同类或异类,每一个表示一个氢原子或一个甲基或乙基;
而n表示2或3,
或一种生理上可接受的盐或它的溶剂化物。
此制备过程包括:
(A)将通式(Ⅱ)的一种化合物进行环化;
式中
Q是NR3R4基或它的被护衍生物,或一个离去基团而R1,R2,R3,R4,和n与通式(Ⅰ)之解释相同;或
(B)将通式(V)的一种化合物:
式中Y是一种很容易被取代的基,而R1R2和n与通式(Ⅰ)之解释相同,
或它被护衍生物与化学式为R3R4NH的一种化合物起反应,式中R3和R4与通式(Ⅰ)之解释相同;或
(C)将通式(Ⅵ)中的一种化合物还原
式中W基是一种可1以被还原成(CH2)2NR3R4基的基,或形成(CH2)2NR3R4基的被护衍生物的基,
A表示(CH2)n基或一种能被还原成(CH2)n基的基,而R1,R2,R3,R4和n与通式(Ⅰ)之解释相同,或一种盐或它的被护衍生物;或
(D)将通式(Ⅸ)的一种化合物:
式中X表示一个离去基团,而R3,R4和n与通式(Ⅰ)之解释相同,与通式(X)的一种胺反应:
式中R1和R2与通式(Ⅰ)之解释相同;或(E)将通式(Ⅰ)中的一种化合物,或盐或它的被护衍生物转化为通式(Ⅰ)的另一种化合物或盐或它的被护衍生物:或
(F)将通式(Ⅰ)的一种被护衍生物起反应以除去一个或几个被护基;和必要时和(或)需要时,将所获得的化合物进行下一步或下几步的反应,包括:
(G)(ⅰ)除去任何被护基;和(或)
(ⅱ)将通式(Ⅰ)的一种化合物或它的一种盐转化为生理上能接受的盐或它的溶剂化物。
2、根据权利要求1的制备步骤,其中,在通式(Ⅰ)中,R2表示一个氢原子。
3、根据权利要求1或2的一种过程其中产物再生为通式(Ⅰ)的一种化合物的生理上能接受的盐,而此种盐是从氢氯酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,富马酸盐,顺丁烯二酸盐,琥珀酸盐选择出来的。
5、根据权利要求1至3(其中任何一个)的一种过程,其中步骤(B)是在惰性有机溶剂中,在温度由-10至+150℃时进行的。
6、根据权利要求1至3(其中任何一个)的一种过程,其中步骤(D)是在有一种溶剂存在的情况下,在温度由-20℃至+150℃时进行的。
7、根据权利1至3(其中任何一个)的一种过程,其中步骤(E)是制备通式(Ⅰ)的一种化合物,式中R1R2R3R4是一个或一个以上是烷基,可以将通式(Ⅰ)的一种化合物,式中R1,R2,R3和R4的一个或几个表示氢原子,与化学式为RxL的烷基化剂起反应。式中Rx代表所需要的R1R2R3或R4基而L表示一个离去基团或一种硫酸盐(Rx)2SO4。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB838332435A GB8332435D0 (en) | 1983-12-06 | 1983-12-06 | Chemical compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN85104233A true CN85104233A (zh) | 1987-01-07 |
Family
ID=10552845
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN198585104233A Pending CN85104233A (zh) | 1983-12-06 | 1985-06-03 | 化学化合物 |
CN85106225A Expired CN1015055B (zh) | 1983-12-06 | 1985-08-19 | 吲哚衍生物的制备方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN85106225A Expired CN1015055B (zh) | 1983-12-06 | 1985-08-19 | 吲哚衍生物的制备方法 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4994483A (zh) |
JP (2) | JPH062733B2 (zh) |
KR (1) | KR850004459A (zh) |
CN (2) | CN85104233A (zh) |
AT (1) | AT381934B (zh) |
AU (1) | AU575365B2 (zh) |
BE (1) | BE901224A (zh) |
CA (1) | CA1233183A (zh) |
CH (1) | CH663411A5 (zh) |
CY (1) | CY1562A (zh) |
DE (1) | DE3444572C2 (zh) |
DK (2) | DK583684A (zh) |
ES (2) | ES8607234A1 (zh) |
FI (1) | FI80260C (zh) |
FR (1) | FR2555987B1 (zh) |
GB (2) | GB8332435D0 (zh) |
HK (1) | HK85690A (zh) |
HU (2) | HU196752B (zh) |
IL (1) | IL73756A (zh) |
IT (1) | IT1178268B (zh) |
NL (1) | NL8403719A (zh) |
NO (1) | NO162764C (zh) |
NZ (1) | NZ210469A (zh) |
PT (1) | PT80572B (zh) |
SE (1) | SE458446B (zh) |
SG (1) | SG65790G (zh) |
ZA (1) | ZA849498B (zh) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8419575D0 (en) * | 1984-08-01 | 1984-09-05 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8430624D0 (en) * | 1984-12-04 | 1985-01-09 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8601959D0 (en) * | 1986-01-28 | 1986-03-05 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
US5270333A (en) * | 1986-01-28 | 1993-12-14 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US5225431A (en) * | 1987-10-23 | 1993-07-06 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof |
JPH01312506A (ja) * | 1988-06-13 | 1989-12-18 | Mitsui Petrochem Ind Ltd | カラーフィルター |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
ES2055651B1 (es) * | 1992-07-20 | 1995-03-01 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de nuevas amidinas derivadas de 3-aminoetilindoles. |
IT1264813B1 (it) * | 1993-07-28 | 1996-10-10 | Oxon Italia Spa | Procedimento per la preparazione di alcansolfonammidi |
EP0875513A1 (en) * | 1997-04-14 | 1998-11-04 | Eli Lilly And Company | Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
JP4897221B2 (ja) * | 2002-12-20 | 2012-03-14 | チバ ホールディング インコーポレーテッド | アミン類の合成及びその合成のための中間体 |
WO2004099141A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Ramesh Babu Potluri | A novel process for preparation of indole derivatives |
EP1765300A2 (en) * | 2004-06-10 | 2007-03-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
CN101247853B (zh) | 2005-04-13 | 2014-11-12 | 轴突公司 | 具有nos抑制活性的取代的吲哚化合物 |
AR060451A1 (es) * | 2006-04-13 | 2008-06-18 | Neuraxon Inc | Compuestos de indol 1,5 y 3,6-sustituidos con actividad inhibitoria de nos |
WO2008056378A2 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Natco Pharma Limited | Novel process for the preparation of naratriptan hydrochloride |
MX2009008582A (es) * | 2007-02-11 | 2009-10-30 | Map Pharmaceuticals Inc | Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios. |
NZ586082A (en) | 2007-11-16 | 2013-03-28 | Neuraxon Inc | Indole compounds and methods for treating visceral pain |
CA2705833A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Subhash C. Annedi | 3,5-substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
AU2008321353A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
NZ599344A (en) * | 2009-09-25 | 2015-02-27 | Reddy’S Lab Ltd Dr | Formulations comprising triptan compounds |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
CN103619805A (zh) * | 2011-05-27 | 2014-03-05 | 国立大学法人德岛大学 | 苄胺衍生物 |
EP3628325A1 (en) | 2011-07-22 | 2020-04-01 | The University of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
CN102827062A (zh) * | 2012-09-17 | 2012-12-19 | 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司 | 苹果酸阿莫曲坦的制备方法 |
AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3322787A (en) * | 1964-09-25 | 1967-05-30 | Merck & Co Inc | Alpha-hydrazino-beta-(3-indolyl) alkanoic acid derivatives |
US3472870A (en) * | 1966-08-29 | 1969-10-14 | Mead Johnson & Co | Sulfonamidotryptamines |
US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
IT1036004B (it) * | 1968-05-21 | 1979-10-30 | Abc Ist Biolog Chem Spa | Acidt 3 indolil adetoidrossamici |
US3730723A (en) * | 1971-06-17 | 1973-05-01 | Eastman Kodak Co | Direct positive processes utilizing silver halide surface image emulsions containing desensitizers |
US4283410A (en) * | 1978-06-15 | 1981-08-11 | Miles Laboratories, Inc. | 3-Amino or amido-2-(1H-indol-3-yl) propanoic acid derivatives |
ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ZA815540B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
ES8300699A1 (es) * | 1980-08-12 | 1982-11-01 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion de derivados del indol. |
GR79215B (zh) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
GB8332437D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
NL8503337A (nl) * | 1984-12-04 | 1986-07-01 | Glaxo Group Ltd | Indoolderivaten. |
-
1983
- 1983-12-06 HU HU834168A patent/HU196752B/hu unknown
- 1983-12-06 GB GB838332435A patent/GB8332435D0/en active Pending
-
1984
- 1984-12-05 FI FI844789A patent/FI80260C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 CH CH5810/84A patent/CH663411A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 NL NL8403719A patent/NL8403719A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 KR KR1019840007709A patent/KR850004459A/ko not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 GB GB08430810A patent/GB2150932B/en not_active Expired
- 1984-12-06 DK DK583684A patent/DK583684A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-12-06 ZA ZA849498A patent/ZA849498B/xx unknown
- 1984-12-06 NO NO84844879A patent/NO162764C/no unknown
- 1984-12-06 IL IL73756A patent/IL73756A/xx unknown
- 1984-12-06 CA CA000469528A patent/CA1233183A/en not_active Expired
- 1984-12-06 SE SE8406200A patent/SE458446B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 IT IT49265/84A patent/IT1178268B/it active
- 1984-12-06 ES ES538336A patent/ES8607234A1/es not_active Expired
- 1984-12-06 AT AT0387384A patent/AT381934B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 NZ NZ210469A patent/NZ210469A/xx unknown
- 1984-12-06 JP JP59258409A patent/JPH062733B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-12-06 FR FR8418618A patent/FR2555987B1/fr not_active Expired
- 1984-12-06 DE DE3444572A patent/DE3444572C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-12-06 BE BE0/214125A patent/BE901224A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-12-06 AU AU36367/84A patent/AU575365B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-05-30 HU HU852083A patent/HUT40624A/hu unknown
- 1985-05-31 PT PT80572A patent/PT80572B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-06-03 CN CN198585104233A patent/CN85104233A/zh active Pending
- 1985-08-19 CN CN85106225A patent/CN1015055B/zh not_active Expired
- 1985-09-02 ES ES546631A patent/ES8800150A1/es not_active Expired
-
1989
- 1989-11-30 US US07/443,874 patent/US4994483A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-06 SG SG65790A patent/SG65790G/en unknown
- 1990-09-06 DK DK214090A patent/DK214090D0/da not_active Application Discontinuation
- 1990-10-18 HK HK856/90A patent/HK85690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1990-11-29 JP JP2326200A patent/JPH03184958A/ja active Pending
-
1991
- 1991-05-17 CY CY1562A patent/CY1562A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN85104233A (zh) | 化学化合物 | |
CN1037439C (zh) | 制备具有神经保护作用的吲哚酮及有关衍生物的方法 | |
CN1720225B (zh) | 具有5-羟色胺受体亲和性的n-芳基磺酰-3-取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物 | |
CN1285578C (zh) | 取代苯甲酸酰胺及其在抑制血管生成中的应用 | |
CN1309704C (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
CN86107627A (zh) | 新颖的4-苄基-1-(2h)-酞嗪酮衍生物的制备方法 | |
CN1832927A (zh) | 新型γ-分泌酶抑制剂 | |
CN1015057B (zh) | 哌嗪基-杂环化合物的制备方法 | |
CN1029960C (zh) | 具有神经保护作用的苯并二氢吡喃醇衍生物的制备方法 | |
CN1344160A (zh) | 用作生长激素促分泌剂的杂环芳族化合物 | |
CN1169994A (zh) | 具有终端胺化炔醇侧链的黄嘌呤化合物 | |
CN1030986C (zh) | 制备吡咯并吡嗪的方法 | |
CN1062729A (zh) | 可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物 | |
CN1044099A (zh) | 2-氨基嘧啶酮衍生物 | |
CN1089262A (zh) | 4-取代的1,2,4-***衍生物 | |
CN1139580C (zh) | 取代的苄胺及它们用于治疗抑郁症的用途 | |
CN1251836A (zh) | 单环β-内酰胺类抗生素衍生物的中间体的制备方法 | |
CN1123546A (zh) | 4-芳基异吲哚止痛药 | |
CN1030753A (zh) | 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法 | |
CN1034725A (zh) | 药用化合物 | |
CN1330065A (zh) | 用于制备对映纯的吲哚羧酸类及其活性衍生物的中间体 | |
CN1158276C (zh) | 具有抑制tnf活性的苯基-和吡啶基-四氢吡啶 | |
CN1293040C (zh) | 制备苯丙氨酸烯酰胺衍生物的方法 | |
CN1353698A (zh) | 新的吗啉衍生物,其制备方法和含有它们的药物组合物 | |
CN1303379A (zh) | 作为氧化氮合酶抑制剂的含稠环取代基的2-氨基吡啶 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |