JP4897221B2 - アミン類の合成及びその合成のための中間体 - Google Patents

Description

本発明は、トリプタミン（tryptamine）、ホースフィリン（horsfiline）又はコエルレシン（coerulescine）の誘導体、特に前駆体の新規の製造方法（＝方法）、新規の部分反応及び新規の中間体に関する。トリプタミン、ホースフィリン又はコエルレシンの誘導体又は前駆体は、例えば医薬領域で有用である。

トリプタミン１：

の誘導体は、置換アニリン類から合成される。適切なアニリン類の一部は、４−ニトロベンジルクロリド（スマトリプタン２（ＤＥ３，３２０，５２１、ＵＳ４，８１６，４７０を参照）、アルモトリプタン３（Res. Discl., 412:1088, 1998を参照）、リザトリプタン４（ＥＰ０４９７５１２Ａ２を参照）のような偏頭痛防止薬のための前駆体）又は４−ニトロフェニルアラニンからのゾルミトリプタン５（ＷＯ９１／１８８９７を参照）から調製される。

スキーム１．トリプタミン誘導体のためのアニリン前駆体の合成（Ｒ＝式３、４、５又は６におけるアニリン部分のパラ置換基）

アニリン２、３、４又は５の関連するトリプタミン１への変換については種々の方策が開示されている。最も一般的なアプローチ（スキーム２）では、アニリンＡは対応するフェニルヒドラジンＢに変換される。次いで、これを、４−ハロゲノ−ブチルアルデヒドの誘導体Ｃ（例えばジメチルアセタール（ＵＳ４，８１６，４７０を参照））若しくは亜硫酸ナトリウム付加生成物（ＥＰ４６２８３７Ａ２又はＵＳ５，１０３，０２０を参照）と、又は４−アミノブチルアルデヒドの誘導体と反応させてトリプタミンＤを得る。式Ｄのアミンのメチル化によって対応する薬剤Ｈが提供される。別の方法では、アニリンＡをインドールＥに変換してもよい。それに続くＥからＨへの変換の種々の経路はＵＳ５，０３７，８４５に開示されている。

スキーム２．トリプタンのアニリン前駆体からの合成

これらのアプローチに関する重要な問題の１つは、アニリンＡのフェニルヒドラジンＢへの変換である。Ａから誘導されるジアゾニウム塩の還元は、塩化スズ（ＩＩ）を、３〜５倍過剰で使用して行われている。環境的にさらに好適な還元剤が確認されており、特許出願ＷＯ ０１／３４５６１号で請求されている。

式２から誘導されるフェニルヒドラジンの調製及びスマトリプタンへの変換における問題の詳しい説明については、Heterocycles, 48:1139, 1998を参照されたい。アニリン３、４および５から誘導されるフェニルヒドラジンについても同様の問題が予想されうる。したがって、代替として、フィッシャーの環化のためのカルボニル成分としてα−ケト−δ−バレロラクトンの使用が提案されている（ＳＫ２８０５８６Ｂ（出願人：QUMICASINT SA(ES); VITA INVEST、公開日；２０００年４月１０日）を参照）。

スキーム３．フィッシャーの環化のための代替カルボニル化合物

スマトリプタンを合成するための全く異なったアプローチもアニリン２を必要とするが、フェニルヒドラジンの調製は回避される（Heterocycles, 53:665, 2000を参照）。ここでは、式２のジアゾニウム塩をβ−ケトカルボン酸エステルと反応させ、形成されたヒドラゾンを環化してインドール２−カルボン酸とし、脱炭酸を行って式１の誘導体にする。

スキーム４．フェニルヒドラゾンの調製の代替法（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピル−マロン酸エチルエステルの合成は不都合である）

フィッシャーのインドール化の主な問題は、やや強い酸性反応条件の下で生成物の安定性が欠如するために、しばしばインドールが低収率でしか得られないことである。さらに、グランベルクのインドール化の問題は、代替法で主として形成されるトリプタミンの還元的ジメチル化が、カルバゾールの形成のような副反応ために低収率になりやすく、インドール窒素のメチル化が生じ得ることである。これら問題の双方の解決法は、改変フィッシャーのインドール化プロトコールにおいてＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノブチルアルデヒドを使用することによって提供される（J. Org. Chem., 59:3738, 1994を参照）。

これまでに提示されたトリプタミン１の誘導体に関する、合成変法のすべてにおいて、最終産物の性質はアニリン段階で早期に決定される。次いで、挙げられた制限の下、ヒドラジン合成及びフィッシャーのインドール環化の同等の段階を経て、最終産物が得られる。本発明は、フェニルヒドラゾンの合成及びフィッシャーのインドール化の変法の双方を回避する、トリプタミン１の誘導体の合成のための、先の一般の中間体への経路を記載する。酢酸ナトリウムの存在下又は非存在下の酢酸中でのマロン酸とイサチン（又は誘導体）の反応は、予想される生成物７の代わりにキノロンカルボン酸６を提供する（J. Chem. Soc., 2902, 1926及びChem. Ber., 47:354, 1914を参照）。

スキーム５．酢酸中でのイサチンのマロン酸との縮合。

しかしながら、式７のような化合物は公知であり、例えばブロモ酢酸誘導体のレフォルマトスキー試薬との（Chem. Ber., 95:1138, 1962又はTetrahedron 23:901, 1967を参照）、又は１５倍過剰の酢酸tert−ブチルのリチウムエノラート（J. Org. Chem., 53:2844, 1988を参照）とのイサチン又はその誘導体の反応により調製される。式７の誘導体はまた、イサチンとメチルアセトイミダートの縮合及びそれに続く加水分解によって（Liebigs Ann. Chem., 701:139, 1967を参照）、又はデービス試薬による３−メトキシカルボニルメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル誘導体のエノラートの酸化によって（Heterocycles 47:49, 1998を参照）、調製される。

式７の類縁体は、Ｒ_２が置換基、水素又はエチルであるイサチンの誘導体が、ピリジン中でマロン酸と反応した際に得られる（Garden et al., Tetrahedron, 58:8399-8412, 2002を参照）。この場合、ピリジニウム塩８が得られ、塩酸による酸性化によって対応する酸が容易に得られた。

スキーム６．ピリジン中でのイサチンのマロン酸との縮合（Ｒ_１＝水素又は低級アルキル）

次いで、メタノールの存在下で式９を対応するエステルに変換し、その後、ホウ水素化ナトリウムでエステルを還元し、対応するトリプトフォール（tryptophol）９ａを得た。

しかしながら、Ｒ_２が水素の場合（Ｎ−アルキル化されていないイサチン）、対応するエステル化は機能しないことが認められた。よって、還流下、ピリジン、酢酸及びエタノールの混合物中での７−エチル化を伴う、モノエチルマロニルエステルのカリウム塩を採用する代替法を用いて、対応するエステルを得て、次いでそれを還元することができた。

発明の開示
今や驚くべきことに、式８のような化合物を、適切な窒素塩基、特に第三級アミン、例えばトリエチルアミン（単に例示としてスキーム７に示す）と反応させると、十分に求核性になり、式１０（Ｒ’は、例えば低級アルキル）のような活性のある炭酸エステルと、又はクロロアミド炭酸誘導体１２（Ｒ_３及びＲ_４は、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって低級アルキレン架橋を形成する）のような活性のあるアミドと反応して、式１１のようなエステル又は式１３のような式９のＮ，Ｎ−ジ置換のアルキルアミド誘導体を生ずることが見い出されている。極めて有利、かつ驚くべきことに、縮合工程を都合よく誘導体化工程と組み合わせることができ、１つの容器中での反応で、エステル１１又は式９のアミド１３を得ることができる。これに関連して、イサチンへのマロン酸の付加反応にトリエチルアミンを使用することはできない（式１１及び１３、並びに括弧内のこれらの前駆体において、Ｒ_１は１個以上の置換基を表し、Ｒ２は窒素置換基を表す）。

スキーム７．エステル１１及び式９のアミド１３の合成。

式９、１１又は１３のような化合物も、トリプタミン１の種々の誘導体又は前駆体への、さらなる前例のない変換反応のための有益な出発物質であり、以下でさらに詳細に説明する。

発明の詳細な説明
本発明は、第１の実施態様において、式（Ｉ）：

（式中、
ｎは、０〜４の数であり、
各Ｒ_１は、他の置換基Ｒ_１と独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のへテロシクリル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、非置換の、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニルであり；
Ｒ２は、水素、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される３つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルであり；
Ｒ’は、非置換又は置換のアルキルである）のエステルの製造方法、
又は、特に式（ＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、
Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって、非置換若しくは置換のアルキレン架橋（よって、結合する窒素と共に環を形成する）又はアルキレン架橋の２つのビシナル炭素原子でフェニル環若しくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する）のアミドの製造方法であり、
式（ＩＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、ＮＢは、窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基である）の出発物質を、
（ａ）式（Ｉ）のエステルを合成するために、式（ＩＶ）：

（式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ’は、式（Ｉ）と同義である）の活性炭酸エステルと反応させて、対応する式（Ｉ）のエステルを得るか、又は
（ｂ）式（ＩＩ）のアミドを合成するために、式（Ｖ）：

（式中、Ｘはハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は式（ＩＩ）と同義である）の活性炭酸アミドと反応させて、対応する式（ＩＩ）の化合物を得る、
方法に関する。

上記の定義に加えて、Ｒ_１は、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、カルボキシヒドラジド、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であってもよい。

そのようなボロン酸残基は、好ましくは式：

に従うものであり、ここで、Ｒ_３０及びＲ_３１は、独立して、水素又はアルコールのラジカル、例えば低級アルキルであるか、あるいは一緒になってＣ_２〜Ｃ_８アルキレンであり、好ましいＲ_３０及びＲ_３１は、独立して、水素又はイソプロパノール若しくはピナコールのような立体障害のあるアルコール残基である。

特に好ましい方法では、ＮＢは、トリ低級アルキルアミン、特にトリエチルアミンである。式（ＩＩＩ）の化合物を、好ましくは、ピリジン、特にピリジン及び／又は１種以上のピコリンの存在下で、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）−低級アルカノイルアミド、低級アルカノール（例えばメタノール若しくはエタノール）、又はジ低級アルキルスルホキシド（例えばジメチルスルホキシド）、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの非存在下又は存在下で、有利には、共溶媒としての酢酸エチルの存在下で、式（ＶＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（Ｉ）で付与された意味を有する）のイサチン誘導体をマロン酸と反応させ、続いて得られた式（ＩＩＩ＊）：

（式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（Ｉ）で付与された意味を有し、ＨＰｙｒ^＋は、上記のピリジンから生じる各カチオンである）の化合物の変換によって、式（ＩＩＩ）の塩基ＮＢの塩に変換することによって得られる。

好ましくは、上記のようなピリジン及び任意の共溶媒の存在下での式（ＶＩ）の化合物とマロン酸との反応、それに続く塩基ＮＢによる式（ＩＩＩ）の塩への変換、並びに上記の反応ａ）及びｂ）は、同一反応容器で行われる（ワンポット合成）。

次いで、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の生成物を、多数の新規の、前例のない反応に付し、例えば薬学上有用な特性をもつ、既知の又は新規のトリプタミン誘導体の合成において有用な種々の生成物を得ることができる。

第１の新規の反応では、酢酸、好ましくは酸性触媒の存在下で、ホルムアルデヒド又はその前駆体との反応によって、ｎがゼロ、よってＲ_１が存在しない式（ＩＩ）のアミドを、式（ＶＩＩ）：

（式中、Ａｃは、アセチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物で付与された意味を有する）の化合物に変換し、新しいトリプタミン前駆体を得る。ただし、式（ＩＩ）及び式（ＶＩＩ）の化合物において、Ｒ２は、水素以外であり、好ましくは非置換又は置換のアルキルであることとする

本発明のさらなる実施態様では、式（ＶＩＩ）の化合物を、次いで、もう１つの新規の部類のトリプタミン前駆体である、式（ＶＩＩＩ）：

（Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＶＩＩ）と同義である）の対応する遊離アルコールに変換する。この変換は、好ましくは、加水分解又はトランスエステル化によって達成される。

本発明のもう１つの実施態様では、式（ＶＩＩＩ）のアルコールを、次いで酸化剤と反応させて、トリプタンの合成における新規の中間体である、式（ＩＸ）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＶＩＩ）で付与された意味を有する）の対応する化合物（Ｒ_１がオキシンドール環窒素に対してパラ位でホルミルである式（ＩＩ）の化合物）を再び得る。好ましい酸化剤はＭｎＯ_２である。

本発明のもう１つの実施態様では、Ｒ２が上記の意味の１つ（ただし、水素以外である）を有する式（ＩＩ）の化合物を、脱水剤と反応させて、式（Ｘａ）

（式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（Ｉ）と同義であり、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル又はフェニル低級アルキルであるか、あるいは、一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋、特に非置換又は低級アルキル置換の低級アルキレン架橋を形成する（よって、結合する窒素と共に環を形成する）の化合物を得る。

本発明のさらにもう１つの実施態様では、式（Ｘａ）の化合物を、次いで還元剤の存在下で、式（Ｘｂ）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）の化合物に還元する。

本発明の別の実施態様では、上記式（Ｘｂ）の化合物は、上記式（ＩＩ）の化合物におけるベンジル位３−ヒドロキシ基の水素化によって得られる。

例えば、上記の反応で得られるような式（Ｘｂ）の化合物は、驚くべきことに、ホルムアルデヒド又はその前駆体（例えばパラホルムアルデヒド）との反応によって、式（ＸＩ）：

のスピロオキシンドールに変換することができる。

本発明の方法に従って、これらの化合物を容易に入手することができ、これらは、ホースフィリン若しくはコエルレシン又はそれらの誘導体の前駆体として有用である（J. Org. Chem., 66:8447, 2001又はOrg. Lett., 3:4193, 2001）。

本発明の新規の化合物並びに本発明の方法工程において使用される化合物及び調製される化合物（エダクト化合物、例えば下記の式（ＩＩ）の化合物を含む）において、置換基及び符合は、式（Ｉ）〜（Ｖ）に存在する限り、以下の意味を有していてもよい。

ｎは０〜３の整数、好ましくは０〜２である。

各Ｒ_１は、他の置換基Ｒ_１と独立して、低級アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ及びハロ−低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）から選択される、３つまでの部分で置換された低級アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；低級アルコキシ（例えばメトキシ）；アリール低級アルコキシ（例えばフェニル−低級アルコキシ）；低級アルカノイルオキシ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）−アミノ；ジ−低級アルキルアミノ；非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリル（例えばイミダゾリジン−２，４−ジオネニル又はイミダゾリジン−２，４−ジオニル）；非置換又は置換のアリール；非置換又は置換のヘテロシクリル；アルキルスルホニル；スルホニルアルキル；非置換、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；ハロゲン；シアノ；カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド；非置換又は置換のアルコキシカルボニル；非置換又は置換のアルコキシ；ホルミル又は他のアルカノイル；非置換又は置換のアルケニル；あるいは非置換又は置換のアルキニル；非置換又は置換の、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル及びアントリルから選択されるアリール（好ましくは、非置換であるか、又は置換アルキルのための置換基として上述されたものから独立して選択された３つまでの部分によって置換されている）であり；

非置換又はオキソ−及び／若しくはアルキル置換の、イミダゾリジニル、チエニル、オキサゾリドニル又はチエニル（例えばイミダゾリジン−２，４−ジオニルチエニル、５Ｈ−オキサゾール−２−オン−４−イル、２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−４−オン−５−ジイル）、ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）及びトリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾリル）から成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリルであり；

低級アルキルスルホニル；スルホニル低級アルキル；非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル；ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；ハロゲン；シアノ；カルボキサミド；置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド；置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル；置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ；ホルミル又は他の低級アルカノイル；非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル；あるいは、非置換又はフェニル−低級アルコキシ置換の低級アルキニルであり；

Ｒ２は、水素；あるいは、非置換であるか、又は置換の低級アルキルＲ_１について記載された置換基によって置換されたアルキル（好ましくは、フェニル低級アルキル又は低級アルキル）；置換基が低級アルキル及びフェニル低級アルキルから独立して選択される、非置換又は置換の低級アルコキシカルボニル；非置換又は置換のアリールスルホニル；非置換又は置換のアルキルスルホニル（特に、低級アルキルフェニルスルホニル又は低級アルキルスルホニル）；アリール及び置換基がＲ_１と同義である、非置換又は置換のアリール（好ましくはフェニル）；Ｒ２について記載されたカルバモイル又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイル；非置換又は置換の低級アルキル（非置換又は置換の低級アルキルＲ_１と同義である）及び非置換又は置換のアリール（Ｒ_１と同義である）から独立して選択される３つの部分で置換されたシリル；あるいは、低級アルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル又は非置換若しくは置換のアリール低級アルコキシカルボニル（それぞれＲ_１と同義の非置換又は置換のアリールを有する）又は好ましくは、アリール、アルキル及び置換基が存在する場合には上記のとおりである、アリールカルボニル、アリール低級アルキルカルボニル、又は（非置換又は置換の低級アルキル）カルボニルから選択されるアシル；特に、低級アルカノイルであり；そして

Ｒ’は非置換又は置換のアルキルであり、
かつ、式（ＩＩ）では、Ｒ３及びＲ４は、低級アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する。

上記化合物（Ｉ）〜（ＸＩ）において、各Ｒ_１は、存在する場合には、他の置換基Ｒ_１とは独立して
低級アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アシルアミノ、Ｎ−低級アシルアミノ、式：Ｒ_２０Ｒ_２１Ｎ−Ｎ（Ｒ_２２）−（式中、Ｒ_２０はアルキル又はアシル又は置換アルキル（例えばベンジル）であり、Ｒ_２１は水素又はＲ_２０であり、Ｒ_２２は水素又はアシルである）のアルキル化及び／又はアシル化ヒドラジノから選択される３つまでの部分により置換された低級アルキル；
ハロ−低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）；
Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；
低級アルコキシ（例えばメトキシ）；
アリール−低級アルコキシ（例えばフェニル−低級アルコキシ）；
低級アルカノイルオキシ；
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、Ｎ’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ’，Ｎ’−ビス（フェニル−低級アルキル）−ヒドラジノ；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−低級アルキルヒドラジノ；
非置換又は置換のアリール；
非置換又は置換のヘテロシクリル；
非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル（例えばイミダゾリジン−２，４−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−２，４−ジオニル又はチエニル）；
アルキルスルホニル；
スルホニルアルキル（例えば低級アルキルスルホニルメチル）；
非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のアミノスルホニルアルキル（例えばピロリジン−１−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル）；
ヒドロキシ；
メルカプト；
ニトロ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド；
Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換カルボキサミド；
非置換又は置換のアルコキシカルボニル；
非置換又は置換のアルコキシ；
ホルミル又は他のアルカノイル；
非置換又は置換のアルケニル；
非置換又は置換のアルキニル；
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換であるか、又は置換アルキルの置換基として上述されたものから独立して選択される１、２又は３の部分で置換されたフェニル；
あるいは、Ｒ_１は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。

Ｒ_１のさらに好ましい意味は、
非置換又はオキソ及び／若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル；
チエニル；
オキサゾリドニル；例えばイミダゾリジン−２，４−ジオニルチエニル、５Ｈ−オキサゾール−２−オン−４−イル、２−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン−４−ジイル；
ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）及びトリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾール−１−イル）；
低級アルキルスルホニル；
スルホニル−低級アルキル；
非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル；
ヒドロキシ；
メルカプト；
ニトロ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換カルボキサミド；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ；
ホルミル又は他のアルカノイル；
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル；
あるいは非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニルを含み；
あるいは、Ｒ_１は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。

特別に技術的に重要なのは、Ｒ_１がハロゲン、シアノ又はニトロ、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、ニトロであり、特にインドール窒素に対してパラ位にあるＲ_１である。最も好ましい化合物では、ｎは１である。

Ｒ３及びＲ４は通常、互いに独立して非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル又はフェニル低級アルキルであり、あるいは、一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋、特に非置換又は低級アルキル置換の低級アルキレン架橋を形成する（よって、結合する窒素と共に環を形成する）。

Ｒ３及びＲ４が非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する場合（よって、結合する窒素と共に環を形成する）、アルキレン架橋は、好ましくは２〜１０、さらに好ましくは３〜６の炭素原子を有し、よって、それが結合する窒素と共に３〜１１員環又は２番目の場合には４〜７員環、例えばピロリジニルを形成する；置換基が存在する場合、それらは、好ましくは「置換」について上述されたものから選択され、さらに好ましくは低級アルキル（例えばメチル）、低級アルコキシ（例えばメトキシ）又はヒドロキシから選択される。フェニル又はＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル環が、２つのビシナル炭素でアルキレン架橋に縮合される場合、環の窒素を介した結合により二環式環が形成される。

特に３〜６の炭素原子のアルキレン架橋としてのＲ３及びＲ４は、酸素又はＮＨで中断されていてもよい。
式（Ｉ）又は好ましくは（ＩＩ）の化合物の合成のための好ましい方法は、Ｒ_１〜Ｒ４及びｎの上記定義を使用する。

ｎが１又は２、特に１であり、Ｒ_１がニトロ又は好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記のとおりであり、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）及び／又は（ＸＩＶ）の化合物の合成が、特に好ましい（以下を参照）。式（ＩＩ）（変異体（ｂ））の置換アミドの合成において、特に技術的に重要なのは、Ｒ_１が、ニトロ、シアノ、ボロン酸の残基若しくはそのエステル、又はハロゲンであり、ｎが１又は２であり、その際、ハロゲンは特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特に好ましくはｎは１であり、Ｒ_１がオキシンドール窒素に対してパラ位にある式（ＩＩ）の化合物及び出発物質である。

本発明の新規の化合物に存在する場合、Ｒ_１は、しばしば、ハロゲン、ボロン酸又はそのエステルの残基、ニトロ又はシアノであり、好ましくはシアノ又はハロゲンであり、さらに好ましくは、ｎが１であり、Ｒ_１がハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードである場合であり、特に好ましいのはインドール窒素に対してパラ位にあるＲ_１である。

これらのハロゲン含有中間体は記載された経路により容易に入手可能である。

上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ＊）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）の新規の化合物及び／又は中間体並びに対応するそれらの塩は、本発明のもう１つの好ましい対象であり、例えば以下である。
１）ｎが１〜４であり、
各Ｒ_１が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、スルホニルアルキル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換の又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であるが；
ただし、ｎが１であり、Ｒ_１が低級アルキルである場合、Ｒ_１は、イサチン窒素に対してパラ位（５位）に位置するものとする、式（Ｉ）の化合物又はその塩であり、
例えばｎが１であり、Ｒ_１が低級アルキルである式（Ｉ）の化合物を除き、かつＲ_１が、５−若しくは７−クロロであるか、又は５−若しくは７−ヒドロキシ若しくはアルコキシ若しくはアルカノイルオキシである、式（Ｉ）の化合物をさらに除き、さらに化合物３−ヒドロキシ−３−ブチルオキシカルボニルメチル−７−エチル−６−ヒドロキシ−インドリジン−２−オンを除いた、上記の化合物。

好ましい式（Ｉ）の化合物又はその塩は、ｎが１又は２であり、かつ、各Ｒ_１が、独立してブロモ又はヨード又はニトロ又はシアノ又はヒドロキシ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるものである。

２）上記の式（ＩＩ）の化合物、又はその塩。例えば、各Ｒ_１が、独立して、ハロゲン又はシアノ又はヒドロキシ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であり、好ましくはＲ_１がハロゲンであり、さらに好ましくは、ｎが１であり、Ｒ_１がハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位である。

３）上記の式（ＩＩＩ＊）の化合物。ここで、ｎがゼロ又は１であり、Ｒ_１が低級アルキルである式（Ｉ）の化合物を除き、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は当初記載の式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物について付与された意味を有する、

４）上記の式（Ｘａ）の化合物。好ましくは、Ｒ_１がハロゲン又はシアノであり、さらに好ましくはｎが１であり、Ｒ_１がハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位である。

５）式（Ｘｂ）の化合物。好ましくは、Ｒ_１がニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はブロモ、クロロ若しくはヨードのようなハロゲンであり、さらに好ましくはｎが１であり、Ｒ_１が、特にインドール窒素に対してパラ位である。

６）式（ＸＩ）の化合物。ここで、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、上記で当初記載されたとおりであり、好ましくは、Ｒ_１がニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にクロロ、ブロモ若しくはヨードであり、さらに好ましくはｎが１であり、Ｒ_１が、特にオキシンドール窒素に対してパラ位である。

上記の式（ＩＸ）の化合物も好ましい。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ＊）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）、（Ｘｂ）、（ＸＩ）の化合物及び対応するそれらの塩が、特に好ましい。存在する場合、Ｒ_１は、ハロゲン、ニトロ又はシアノであることが多く、好ましくはハロゲンであり、好ましくはｎが１であり、特に好ましいのは、インドール窒素に対してパラ位にあるＲ_１である。特別に技術的に重要なのは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードとしてのＲ_１である。

これらの化合物（ほとんどが新規）は、さらなる官能化、例えばスズキのカップリング、ソノガシラのカップリング、クマダのカップリング、シアノ化、Heckのカップリング又はアルコキシ−カルボニル化に好適である。これら生成物のほとんどはもまた、新規の化合物であり、式（Ｉ）の誘導体にさらに変換することができる。

したがって、上記化合物の一部、特に式（ＩＩ）は、下記のように、さらに反応させることができることが見い出されている。これらは、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記のとおりであり、存在する場合、ｎはゼロではない化合物である。

各Ｒ_１は独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換の又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基（エダクト化合物、例えば式（Ｉ）又は特に式（ＩＩ）のエダクト化合物）である

以下の化合物（ＸＩＩ）〜（ＸＸ^７）において、存在する場合、各Ｒ_１は、他の置換基Ｒ_１と独立して、
低級アルキル；
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アシルアミノ、Ｎ−低級アシルアミノから選択される３つまでの部分により置換された低級アルキル；
ハロ−低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）；
Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；
低級アルコキシ（例えばメトキシ）；
アリール−低級アルコキシ（例えばフェニル−低級アルコキシ）；
低級アルカノイルオキシ；
Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；
非置換又は置換の、好ましくは非置換のフェニルをそれぞれ含有する、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ；
非置換又は置換のアリール；
非置換又は置換のヘテロシクリル；非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクレニル又はヘテロシクリル（例えばイミダゾリジン−２，４−ジオネニル若しくはイミダゾリジン−２，４−ジオニル又はチエニル）；
アルキルスルホニル；
スルホニルアルキル（例えば低級アルキルスルホニルメチル）；
非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のアミノスルホニルアルキル、例えばピロリジン−１−イル−スルホニルメチル、ジ−低級アルキルアミノスルホニルメチル、モノ−低級アルキルアミノスルホニルメチル；
ヒドロキシ；
メルカプト；
ニトロ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキサミド；
Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換カルボキサミド；
非置換又は置換のアルコキシカルボニル；
非置換又は置換のアルコキシ；
ホルミル又は他のアルカノイル；
非置換又は置換のアルケニル；
非置換又は置換のアルキニル；
非置換又は置換のフェニル、好ましくは、非置換又は上記の置換アルキルの置換基から独立して選択された１、２又は３の部分で置換されたフェニルであり；
あるいは、Ｒ_１は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。

これらの化合物におけるＲ_１のさらに好ましい意味には、
非置換又はオキソ及び／若しくはアルキル置換のイミダゾリジニルから成る群から選択される、非置換又は置換のヘテロシクリル；
チエニル；
オキサゾリドニル；例えばイミダゾリジン−２，４−ジオニルチエニル、５Ｈ−オキサゾール−２−オン−４−イル、２−メチル−４Ｈ−オキサゾリン−５−オン−４−ジイル；
ピロリジニル（例えばピロリジン−１−イル）及びトリアゾリル（例えば１，２，４−トリアゾール−１−イル）；
低級アルキルスルホニル；
スルホニル−低級アルキル；
非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル置換のアミノスルホニルアルキル；
ヒドロキシ；
メルカプト；
ニトロ；
ハロゲン；
シアノ；
カルボキサミド；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換カルボキサミド；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシカルボニル；
置換基が独立して低級アルキル及びフェニル−低級アルキルから選択される、非置換又は置換のアルコキシ；
ホルミル又は他のアルカノイル；
非置換又は低級アルキル置換の低級アルケニル；
非置換又はフェニル−低級アルキル置換の低級アルキニル；
あるいは、Ｒ_１は、ボロン酸又はそのエステルの残基である。

特に好ましいのは、ｎが１又は２、特に１であり、Ｒ_１がニトロ又は好ましくはハロゲン、特に塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が上記のとおりである、式（ＸＩＩ）及び／又は（ＸＩＶ））の化合物の合成である（以下を参照）。式（ＩＩ）の置換アミド（変異体（ｂ））の合成において、特に技術上重要なことは、Ｒ_１がニトロ、シアノ、ボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲンであり、ｎが１又は２あり、その場合、ハロゲンが特にクロロ、ブロモ又はヨードであり、特に好ましくは、ｎ＝１であり、Ｒ_１がオキシンドール窒素に対してパラ位にある出発物質としての式（ＩＩ）の化合物である。

よって、本発明のもう１つの実施態様では、ｎ、Ｒ_１及びＲ２が上記のエダクトと同義であり、かつＲ３及びＲ４が互いに独立して式（ＩＩ）と同義であり、好ましくは非置換又は置換のアルキルでああるか、あるいは一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する（よって、結合する窒素と共に環を形成する）式（ＩＩ）の化合物を、ヒドリド錯体、好ましくはボラン又はボラン誘導体の存在下で、対応するインドール誘導体に還元する。

本方法の好ましい変法の１つでは、上記の式（ＩＩ）のエダクト化合物を、ボランジ−低級アルキルスルフィド（特に、ボランジメチルスルフィド）の存在下で還元して、式（ＸＩＩ）：

の対応する化合物を得る。

驚くべきことに、ここでは、「ダングリング」アミドの官能性を保持することが可能である。

別の変法では、三フッ化ホウ素エーテラートの存在下、ホウ水素化アルカリ金属の存在下での上記の式（ＩＩ）のエダクト化合物の反応は、少なくとも以下の式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）及び（ＸＩＩＩｃ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）と同義である）の３つの化合物の混合物を生じる。驚くべきことに、この混合物を、式（ＸＩＶ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）及び（ＸＩＩＩｃ）と同義である）の純粋な化合物に変換することができ、それは本発明のさらなる実施態様を形成する。

これは、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）及び（ＸＩＩＩｃ）の混合物とジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＶＯ）との反応、及びそれに続く脱水素化又は酸化剤による酸化によって達成することができる。式（ＩＩ）の出発物質から式（ＸＩＶ）の生成物までの反応系列は、いかなる中間体を単離する必要もなく行うことができ、例えば、１つの反応容器で行うことができる。

さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）〜（ＸＩＶ）の中間体化合物については、官能基の変換を行ってもよい。これらも本発明の実施態様を形成する。

例えば、式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＩ）の化合物で、Ｒ２が水素であり、他の部分がこれらの式と同義である場合、水素以外のＲ２部分、すなわち、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイル、非置換又は置換のアルキル及び非置換又は置換のアリールから独立して選択された３つの部分で置換されたシリル、あるいはアシルを、常法にて導入してもよい。特に、それぞれ通常の反応条件下で、強塩基、例えばＮａＨと共に、対応する式（ＸＶ）：
Ａｌｋ−Ｌ （ＸＶ）
（式中、Ａｌｋは、非置換若しくは置換のアルキル（例えばベンジル）、又は非置換若しくは置換のアルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリール、カルバモイル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイルであり、Ｌは脱離基、特にハロゲンである）の非置換又は置換のアルキル誘導体と反応させて、非置換又は置換のアルキルを導入し、Ｒ２が非置換又は置換のアルキルである対応する式（ＸＩＩ）又は式（ＸＩＶ）を得て、一方アシルを、１個又は２個の対応するアシル部分を有するアシルハロゲン化物又は混合若しくは対称の酸無水物との反応によって導入し、さらにシリル誘導体を、対応するシリルハロゲン化物（例えばシリルクロリド）を用いて導入する。

ｎがゼロであり、他の置換基が上記のとおりの式（ＩＩ）の化合物では、ハロゲンＲ_１は、求電子試薬との置換反応により導入することができ、特にハロゲンＲ_１はハロスクシンイミドとの反応によって導入され、又はニトロは硝酸との反応によって導入され、場合により、強い脱水作用のある酸（例えば硫酸）の存在下で、式（ＸＶＩ）：

（式中、Ｈａｌは、求電子置換により生じた部分であり、特にニトロ又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物に付与された意味を有する）の化合物を導く。

したがって、例えば、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のタイプ（Ｒ_１＝ハロゲン）のハロゲン化合物は、Ｒ_１が非置換又は置換のアリールの対応する化合物に変換することができ、式（Ａ）：
Ａｒ−ＢＹ_２ （Ａ）
（式中、Ａｒは、非置換又は置換のアリールであり、Ｙは、ＯＨである）の化合物と、スズキのカップリングの条件又は類似の条件下での反応、すなわち、塩基（特に、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸セシウム、アルカリ金属アルコラート、例えばナトリウムエタノラート、アルカリ金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム、第三窒素塩基、例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、又はアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸ナトリウム若しくはリン酸カリウム）の存在下で、及び適切なパラジウム触媒（特に、アリルトリイソプロピルホスフィノパラジウムブロミド又はトリ（オルソ−トリルホスフィン）存在下での酢酸パラジウム、ビス−ジフェニルホスフィノ−フェロセニルパラジウムクロリド）等の存在下で、適切な溶媒（例えばジ−低級アルコキシＣ_２〜Ｃ_７アルカン（例えばジメトキシエタンのようなエーテル）中で、好ましくは、不活性ガス（例えばアルゴン）下で、好ましくは４０℃と還流温度との間の高温（例えば還流下）での反応によって、それぞれ、対応する式（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）又は（ＸＩＶ^１）：

（式中、ｎは１又は２、好ましくは１であり、Ｒ_１は、非置換又は置換のアリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）で付与された意味を有する）の化合物とすることができる。

したがって、本発明は、それぞれ、式（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）又は（ＸＩＶ^１）：

（式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ_１は、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換のヘテロシクリル、特に不飽和のヘテロシクリル（ヘテロアリール）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）で付与された意味を有する）の化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物（化合物（ＩＩ^１）の合成のため）、式（ＸＩＩ）の化合物（化合物（ＸＩＩ^１）の合成のため）、及び式（ＸＩＶ）の化合物（化合物（ＸＩＶ^１）の合成のため）（いずれの場合も、ｎが１又は２、好ましくは１であり、よって化合物のｎも１であり、Ｒ_１がハロゲン、好ましくはクロロ、ブロモ又はヨードであり、好ましくはインドール窒素に対してパラ位である）を、スズキのカップリング条件又は類似の条件下で、式（Ａ）：
Ａｒ−ＢＹ_２ （Ａ）
（式中、Ａｒは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Ｙは、ＯＨである）の化合物と反応させ、それぞれ式（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）又は（ＸＩＶ^１）の対応する化合物に変換することを含む方法を提供する。

別の方法では、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のタイプ（Ｒ_１＝ハロゲン）のハロゲン化合物を、式（Ｂ）：

（式中、Ｚは、非置換又は置換の（特に低級）アルキル、好ましくは、アリール低級アルコキシメチル、好ましくは、ベンジルオキシメチルである）の化合物との反応により、Ｒ_１が非置換又は置換のアルキン−２−イルである対応する化合物に変換し、それぞれ式（ＩＩ^２）、（ＸＩＩ^２）又は（ＸＩＶ^２）：

（式中、Ｚは、上記のとおりであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）と同義である）の対応する化合物を得ることができる。この反応（ソノガシラのカップリング）は、好ましくは、Ｃｕｌ、パラジウム触媒（特に、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２）、窒素塩基（例えばピペリジン）、及び第三級ホスフィン（特にトリ（低級アルキル）ホスフィン、例えばトリ（tert−ブチル）ホスフィン）の存在下で、かつ場合によりさらなる溶媒、例えば低級アルカン（例えばヘキサン）の存在下で行われる。反応は、例えば３０℃と還流温度の間、例えば４０〜６０℃といった高温で行われる。

第３の選択肢として、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）、又は（ＸＩＶ）のタイプのハロゲン化合物を、Heckの反応条件下、すなわち、パラジウム触媒（例えばＰｄ（ＯＡｃ）_２、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＰＰＨ_３）_４、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）存在下、及び第三級窒素塩基（例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン）、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）、又はアルカリ金属アルコラート（例えばナトリウムエタノラート）の存在下で、式（Ｃ）：

（式中、Ｚ＊は、非置換又は置換の（特に低級）アルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、（Ｙ）_２Ｎ−スルホニル（式中、Ｙは、他と独立して、水素又は非置換若しくは置換のアルキル（特に低級アルキル）、又は好ましくは水素、シアノ、アルコキシカルボニル、好ましくは、低級アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル）又はいは非置換若しくは置換のヘテロシクリル（特にヘテロアリール、すなわち、不飽和のヘテロシクリル）である）である）の化合物との反応により、Ｒ_１が非置換又は置換のアルケン−２−イルである対応する化合物に変換し、それぞれ式（ＩＩ^３）、（ＸＩＩ^３）又は（ＸＩＶ^３）：

（式中、Ｚ＊は、上記のとおりであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）の対応する化合物を得ることができる。

第４の選択肢では、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のタイプのハロゲン化合物を、パラジウム触媒、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３・ＣＨＣｌ_３の存在下、シアン化合物塩、特にシアン化亜鉛との反応によって、式（ＩＩ^４）、（ＸＩＩ^４）又は（ＸＩＶ^４）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）の対応する化合物に変換することができる。

第５の選択肢では、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のタイプのハロゲン化合物を、式（ＩＩ^５）、（ＸＩＩ^５）又は（ＸＩＶ^５）：

（式中、Ｒ_５は、非置換若しくは置換のアルキル（特に低級アルキル）、又は非置換若しくは置換のアリール（特にフェニル）であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）の対応する化合物に、対応するアルコールＲ_５−ＯＨ（式中、Ｒ_５は上記のとおりである）の存在下で、ＣＯとの反応によって変換することができる。反応は、好ましくは、パラジウム触媒（特にＰｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２）及び第三級窒素塩基（例えばトリ（低級アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン）の存在下、好ましくは極性溶媒（例えばエタノールのようなアルコール）中にて、かつ一酸化炭素の存在下、例えば１０〜５０バールの間の高い圧力にて、好ましくは４０〜４５０℃、例えば１００〜１３０℃の間の高温で、好ましくは圧力容器内で行われる。

第６の選択肢では、式（ＸＩＶ）のタイプ（Ｒ_１がハロゲンである）のハロゲン化合物を、はじめにリチウムアルキル化合物との反応によりリチウム誘導体を形成し、次いで、ＤＭＦ又はギ酸トリエチルと反応させ、加水分解の後、式（ＸＸ^６）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）によって、式（ＸＸ^６）の対応する化合物に変換することができる。この中間体は、さらなるトリプタミン誘導体、例えばグリニャール反応又はアルデヒド官能基との他の反応による式の化合物として記載される誘導体の合成の可能性を提供する。

このような反応では、式（ＩＩ）、（ＸＩＩ）又は（ＸＩＶ）のハロゲン化合物は、Ｒ_１がハロゲン、例えばＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、特にインドール窒素に対してパラ位にあるものとして理解されるべきである。

例えば、式（ＸＸ^６）の化合物は、好適な塩基、好ましくは強塩基の存在下、Wittig又はWittig Hornerの試薬、例えばアルキルトリアリールホスホニウムブロミド（例えばアルキル（例えばメチル−）トリフェニルホスホニウムブロミド）との反応によって、式（ＸＸＩ）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＸＸ^６）の化合物に付与された意味を有する）の対応する化合物に変換される。

別の方法では、式（ＸＸ^６）の化合物は、例えば、選択性の遷移金属触媒、例えば、ロジウム錯体（例えばＲｈ［ＤｉＰＦｃ（ＣＯＤ）］ＢＦ_４（J. Org. Chem., 65:8933, 2000を参照））又はシス（ＰＰ）Ｒｕトランス（ジクロロ）シス（ジアミン）型のルテニウム触媒（Angew. Chem. Int. Ed., 37:1703, 1998を参照）の存在下で、例えば２〜３００バールの間の高い圧力で、極性溶媒（例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール）中にて、０〜６０℃、例えば室温のような温度で、アルコール中のホウ水素化ナトリウム又はエーテル溶媒中の水素化リチウムアルミニウムのような還元剤による反応、又は特に水素化によって、式（ＸＸＩ＊＊）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＸＸ^６）の化合物に対して付与された意味を有する）の対応するヒドロキシメチル化合物に変換される。

第７の選択肢では、式（ＸＩＶ）（Ｒ_１がハロゲンである）のタイプのハロゲン化合物を、はじめにリチウムアルキル化合物と反応させてリチオ誘導体を形成し、次いで、ホウ酸エステルＢを反応させて、式（ＸＸ^７）を得る反応によって、式（ＸＸ^７）の化合物に変換することができる。

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ５及びＲ６は、アルコールのラジカル（例えば低級アルコキシ）又は一緒になってＣ_２〜Ｃ_８アルキレンジオキシであり、好ましくは、Ｒ５は独立して、例えばイソプロポキシ若しくはピナコリルのような立体障害のあるアルコールの残基であり、Ｒ６はイソプロポキシである）。処理条件によって、ボロン酸（Ｒ５＝ＯＨ）が得られることがある。

上記式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）、（ＸＩＶ^１）、（ＩＩ^２）、（ＸＩＩ^２）、（ＸＩＶ^２）、（ＩＩ^３）、（ＸＩＩ^３）、（ＸＩＶ^３）、（ＩＩ^４）、（ＸＩＩ^４）、（ＸＩＶ^４）、（ＩＩ^５）、（ＸＩＩ^５）、（ＸＩＶ^５）、（ＸＸ^６）、（ＸＸＩ＊）及び（ＸＸＩ＊＊）の新規の化合物及び／又は中間体、並びにそれらの対応する塩は、以下の本発明のもう１つの好ましい対象であり
例えば以下である。

７）式（ＸＩＩ）：

（式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）のエダクト化合物と同義であるが、ただし、ｎが１の場合、Ｒ_１は５−メトキシ（すなわち、インドール窒素に対してパラ位にある）ではない）の化合物。例えば、ｎが１の場合、Ｒ_１がメトキシではない式（ＸＩＩ）の化合物である。式（ＸＩＩ）の好ましい化合物は、Ｒ_１がニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にクロロ、ブロモ若しくはヨードであり、好ましくはｎが１である場合には、特にインドール窒素に対してパラ位にあるものである。

８）好ましくは、Ｒ_１がニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であるか、又はハロゲン、特にヨードであり、インドール窒素に対してパラ位にあり、かつｎが１である、上記式（ＸＩＩＩａ）の化合物である。

９）式（ＸＩＶ）：

（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記のとおりであり、Ｒ_１が、ボロン酸若しくはそのエステルの残基、低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アシルアミノ及びＮ−低級アシルアミノから選択される３つまでの部分で置換された低級アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_２〜Ｃ_４アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、低級アルカノイルオキシ（例えばＣ_１〜Ｃ_４のアルカノイルオキシ）、非置換又は置換のアリール（例えばフェニル）、非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換の窒素−ヘテロシクレニル又は窒素−ヘテロシクリル（例えばイミダゾリジン−２，４−ジオネニル又はイミダゾリジン−２，４−ジオニル）、スルホニルアルキル（例えば低級アルキルスルホニルメチル）、メルカプト、Ｃ_２〜Ｃ_８アルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、あるいは非置換又は置換のアルキニル）の化合物又はその塩であり；
好ましくは、Ｒ_１は、ボロン酸若しくはそのエステルの残基、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、非置換又は置換のフェニル、非置換又は置換のアルケニル、あるいは非置換又は置換のアルキニルである。特別に技術上関心があるのは、Ｒ_１がニトロ又はハロゲンであり、さらに好ましくは、ｎが１であり、Ｒ_１が特にニトロ又はヨードであり、特にインドール窒素に対してパラ位にある、式（ＸＩＶ）の化合物又はその塩である。

１０）上記式（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）若しくは（ＸＩＶ^１）の化合物又はそれらの塩。

１１）上記式（ＩＩ^２）、（ＸＩＩ^２）若しくは（ＸＩＶ^２）の化合物又はそれらの塩。

１２）上記式（ＩＩ^３）、（ＸＩＩ^３）若しくは（ＸＩＶ^３）の化合物又はそれらの塩。

１３）上記式（ＩＩ^４）若しくは（ＸＩＩ^４）の化合物又はその塩。

１４）上記式（ＩＩ^５）若しくは（ＸＩＩ^５）の化合物又はその塩。

１５）式（ＸＩＶ^５）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ_５は、上記のとおりであるが、ただし、Ｒ３及びＲ４の一方はメチルではなく、かつＲ３及びＲ４は共にフタリルではないものとする）の化合物又はその塩。式（ＸＩＶ^５）の好ましい化合物では、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル又はフェニルメチル又はフェニルＣ_２〜Ｃ_４アルキルであり、そのフェニル環は置換されていても置換されていなくてもよく、あるいは一緒になって酸素又はＮＨで中断されていてもよい、３〜６の炭素原子の、非置換又は置換のアルキレン架橋を形成してもよい。置換基が存在する場合、それらは、好ましくは「置換」について以下で挙げるものから、さらに好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシ又はヒドロキシのような低級アルコキシから選択される。

１６）式（ＸＸ^６）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ_５は上記のとおりであるが、ただし、Ｒ３及びＲ４の一方はメチルではなく、かつＲ３及びＲ４は共にフタリルではないものとする）の化合物又はその塩。式（ＸＩＶ^５）の好ましい化合物では、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、Ｃ_２〜Ｃ_４アルキル又はフェニルメチル又はフェニルＣ_２〜Ｃ_４アルキルであり、そのフェニル環は置換されても置換されなくてもよく、あるいは一緒になって酸素又はＮＨで中断されていてもよい、３〜６の炭素原子の、非置換又は置換のアルキレン架橋を形成してもよい。置換基が存在する場合、それらは好ましくは「置換」について以下で挙げるものから、さらに好ましくはメチルのような低級アルキル、メトキシ又はヒドロキシのような低級アルコキシから選択される。

１７）上記式（ＸＸ^７）の化合物又はその塩。

１８）上記式（ＸＸＩ＊）の化合物又はその塩。

１９）上記式（ＸＸＩ＊＊）の化合物又はその塩。

特に好ましいのは、式（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）、（ＸＶＩ）、（ＩＩ^１）、（ＸＩＩ^１）、（ＸＩＶ^１）、（ＩＩ^２）、（ＸＩＩ^２）、（ＸＩＶ^２）、（ＩＩ^３）、（ＸＩＩ^３）、（ＩＩ^４）、（ＸＩＩ^４）、（ＩＩ^５）、（ＸＩＩ^５）、（ＸＩＶ^５）、（ＸＸ^７）、（ＸＸＩ＊）、及び（ＸＸＩ＊＊）の化合物及びそれらの対応する塩である。存在する場合、Ｒ_１は、ハロゲン、ニトロ又はシアノ又はボロン酸若しくはそのエステルの残基であることが多く、好ましくはハロゲンである。好ましくはｎが１であり、特に好ましいのはインドール窒素に対してパラ位にあるＲ_１である。特に技術的に重要なことは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモ又はヨードとしてのＲ_１である。

特に指示されない限り、本発明の説明で使用される一般用語及び名称は好ましくは以下の意味を有する（本発明のさらに好ましい実施態様を定義するために、さらに特別な定義をそれぞれの場合で分けて、又は組み合わせて用いて、さらに一般的な用語を置き換えてもよい）。

化合物に言及するとき、これは化合物又はそれらの塩を意味し、例えば、適切かつ便利であれば、化合物に酸性基が存在する場合には、アルカリ金属塩又はアンモニウム塩のような塩基との塩であり、塩基性基が存在する場合には、例えば塩化物若しくは硫酸塩のような無機酸との酸付加塩、又はメタンスルホン酸塩若しくは酢酸塩のような有機酸（例えばスルホン酸又は炭酸）の酸付加塩を意味する。酸性基及び塩基性基の双方が存在する場合、内部塩が形成されてもよい。
本発明の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、例えば、ハロゲン化水素の塩（hydrohalogenides）（塩酸塩）、炭酸水素塩、又はアクリル酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩などである。

用語「低級」は、最大７個を含む７個までの炭素原子、特に最大４個を含む４個までの炭素原子を持つ部分と定義され、前記部分は分枝鎖又は直鎖である。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル又はｎ−ヘプチルである。

ハロゲン又はハロは、好ましくは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、さらに好ましくは、クロロ、ブロモ又はヨードである（特に断りのない限り）。

「非置換又は置換」において「置換」は、部分について使用される場合は、各分子における１個以上の水素原子、特に５個まで、とりわけ３個までの水素原子が、対応する数の置換基で置き換えられることを意味し、その置換基は、好ましくは、独立して、アルキル、特に、低級アルキル（例えばメチル、エチル若しくはプロピル）、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、ハロ、ハロ−低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）、Ｃ_６〜Ｃ_１６アリール（特にフェニル若しくはナフチル）（Ｃ_６〜Ｃ_１６アリール、特にフェニル若しくはナフチルは、置換されないか、又は１個以上によって置換されており、特に、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ及びハロ−低級アルキル（例えばトリフルオロメチル）から選択される３つまでの部分で置換される）、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル、低級アルコキシ（例えばメトキシ）、アリール−低級アルコキシ（例えばフェニル−低級アルコキシ）、低級アルカノイルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、ジ−低級アルキルアミノ、非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリル（例えば、非置換又は低級アルキル置換のイミダゾリジン−２，４−ジオネニル又はイミダゾリジン−２，４−ジオニル）から成る群から選択される。置換基は、化学的に置換が可能である位置にのみあることは言うまでもなく、当業者がどの置換が可能で、どれがそうでないかを不適当な努力なしに（実験的に又は理論的に）決定できる。

非置換又は置換のアルキルにおいて、アルキルは好ましくは２０個までの、さらに好ましくは１２個までの炭素原子を有し、直鎖又は１回以上分枝している。好ましくは、低級アルキル、特にＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。置換されたアルキルは、特に、低級アルカノイルオキシ低級アルキル（例えばアセトキシメチル）、アリール−低級アルキル（特にベンジル）、非置換又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル低級アルキル又はヘテロシクレニル低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル（例えばヒドロキシメチル）、メルカプト−低級アルキル（例えばメルカプトメチル）、低級アルキル又は低級アルキルとオキソで置換されたヘテロシクリレニル低級アルキル（例えば低級アルキル置換の４Ｈ−オキサゾール−５−オン−エニル）、あるいは低級アルカノイルオキシ−低級アルキル（例えばアセトキシメチル）である。

非置換又は置換のシクロアルキルにおいて、シクロアルキルは通常、３〜１２の炭素原子を有するので、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルが挙げられる。置換基は存在する場合、アルキル置換基について上記したとおりである。

非置換又は置換のアリールにおいて、アリール（アリーレンも同様である）は、２４個以下の炭素原子、特に１６個以下の炭素原子の環系を有し、好ましくは単環式、二環式又は三環式であり、非置換又は「置換」について上記したように好ましく置換されている。例えばアリールは、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル及びアントリルから選択され、好ましくは各場合、非置換又は置換のフェニルである。アリール、好ましくはフェニルが特に好ましい。

非置換又は置換のヘテロシクリルでは、ヘテロシクリルは好ましくは、結合環において不飽和、飽和（すなわち、環に最大可能数の二重結合が存在する場合、ヘテロシクリルはヘテロアリールである）又は部分飽和の複素環ラジカルであり、好ましくは、単環式、又は本発明のさらに広い態様における二環式若しくは三環式の環であり；３〜２４個、さらに好ましくは４〜１６個の環原子を有し；その際、少なくとも、式（Ｉ）の分子のラジカルに結合する環において、１個以上、好ましくは１〜４個、特に１又は２個の炭素環原子が、窒素、酸素及び硫黄から成る群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられ、結合環は好ましくは、４〜１２個、特に５〜７個の環原子を有し；ヘテロアリールは非置換か、又は「置換」についての上記の置換基から成る群から独立して選択される１個以上の、特に１〜３個の置換基及び／又は１個以上のオキソ基によって置換される。特に、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チオピラニル、ベンゾフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、カルバゾリル、b−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フラザニル、フェナジニル、フェナチアジニル及びフェノキサジニルから成る群から選択されるヘテロアリールラジカルであり、これらラジカルは、非置換であるか、又は低級アルキル（特にメチル又はｔｅｒｔ−ブチル）及びオキソから成る群から選択される１〜３個のラジカルで置換される。特に好ましいのは、非置換又はオキソ−及び／若しくは低級アルキルで置換されたイミダゾリジニル、チエニル、オキサゾリドニル、トリアゾリル又はピロリジニル、例えば、イミダゾリジン−２，４−ジオニル、チエニル、オキサゾール−オン−イル、２−メチル−４Ｈ−オキサゾール−５−オン−イル、ピロリジン−１−イル又は１，２，４−トリアゾリルである。

非置換であるか、あるいは低級アルキル置換及び／又はモノ−若しくはジ−オキソ置換のヘテロシクリレニル又はヘテロシクリルでは、ヘテロシクリルは、好ましくは上記のとおりである。ヘテロシクリレニルは、分子の残りの部分に二重結合によって結合するヘテロシクリル部分を意味し、一方、ヘテロシクリルでは単結合を介して結合する。好ましいのは、非置換又は低級アルキル置換の４Ｈ−オキサゾール−５−オン−エニルであり、あるいは非置換又は置換のヘテロシクリルについて好ましいと言及された部分である。

アルキルスルホニルにおいて、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましいのは、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニルである。

スルホニルアルキルにおいて、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましいのは、スルホニルメチルのようなスルホニル−低級アルキルである。

非置換又は置換のアリールスルホニルにおいて、非置換又は置換のアリールは、好ましくは上記のとおりであり、例えば低級アルキル置換のフェニルであり、トルエンスルホニルが好ましい。

非置換又は置換のアルキルスルホニルにおいて、非置換又は置換のアルキルは、好ましくは上記のとおりであり、好ましくは低級アルキルであり、好ましいのは、低級アルキルスルホニル、例えばメタンスルホニルである。

Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキルにおいて、置換基は、好ましくは「置換」について上記したものであり、特にアリール又はピロリジニルのようなヘテロシクリルから選択され、一方、アルキルは、好ましくは上記のとおりであり、メチルのような低級アルキルである。アミノスルホニルアルキルは好ましくは、アミノスルホニル低級アルキルであり、特にアミノスルホニルメチルである。

Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミドにおいて、置換基は、存在する場合には、非置換又は置換のアルキル（特に低級アルキル）、例えば低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。例えばカルボキサミドは、残基：−ＣＯ−ＮＲ_２３Ｒ_２４を表してもよく、ここで、Ｒ_２３及びＲ_２４は、独立して、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、ＯＨ若しくはオキソで置換された低級アルキル又は低級アルケニルであるか、あるいはＲ_２３及びＲ_２４は、一緒になってＣ_３〜Ｃ_１１アルキレン、又は非置換又はＯＨ若しくはオキソ、特に１個又は２個の基＝Ｏで置換されたアルキレンを形成する。その結果、カルボキシヒドラジドは、Ｒ_２３及びＲ_２４が独立して上記のとおりである残基−ＣＯ−ＮＨ−ＮＲ_２３Ｒ_２４を包含する。

ヒドラジノは、Ｒ_２０がアルキル又はアシル又は置換アルキル（例えばベンジル）であり、Ｒ_２１が水素又はＲ_２０であり、Ｒ_２２が水素又はアシルである、式：Ｒ_２０Ｒ_２１Ｎ−Ｎ（Ｒ_２２）−の残基を包含する。

非置換又は置換のアルコキシカルボニルにおいて、置換基は、存在する場合、好ましくは、非置換又は置換のアルキル、特に低級アルキル、例えば低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。

非置換又は置換のアルコキシにおいて、置換基は、好ましくはアルキル、特に上記のもの、好ましくは低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。

アシルは、好ましくは、直鎖、分枝鎖、環状、環状−直鎖、飽和又は部分的若しくは完全に不飽和の、有機カルボン酸ラジカルであり、特に非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールオキシカルボニル、非置換又は置換のアリール−低級アルコキシカルボニル、あるいは好ましくはアリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又は（非置換又は置換のアルキル）−カルボニルであり、存在する場合、アリール、アルキル及び置換基が好ましくは上記のとおりである。好ましいのは、低級アルカノイル、特に、アセチルである。

ホルミル又は他のアルカノイルでは、アルカノイルは、好ましくはアセチルのような低級アルカノイルである。

非置換又は置換のアルケニルにおいて、アルケニルは、好ましくは２０個までの炭素原子を持つ部分であり、好ましくは低級アルケニルであり、１つ以上、特に１つの二重結合が存在する。置換基は、存在する場合、「置換」について上記されたもので、化学的に可能で、当業者が都合よく導き出せるものから主に選択される。非置換又は置換のアルキニルにおいて、アルキニルは、好ましくは２０個までの炭素原子を有し、さらに好ましいのは低級アルキニルである。置換基は、存在する場合、「置換」について上記されたもので、化学的に可能で、当業者が都合よく導き出せるものから主に選択される。特に好ましいのは、アリール−低級アルコキシ−低級アルキニル、例えば３−ベンジルオキシ−２−プロピニルである。

非置換又は置換のアルコキシカルボニルにおいて、アルコキシは、好ましくは上記のとおりであり、特にメトキシのような低級アルコキシであり、一方で置換基は存在する場合、上記のもの、特に低級アルキル又はアリール−低級アルキル、例えばベンジルから好ましく選択される。好ましいのは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである。

Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイルにおいて、置換基は、「置換」について上記されたもの、さらに好ましくは低級アルキル又はアリール−低級アルキル、例えばベンジルから選択される。

非置換又は置換のアルキル及び非置換又は置換のアリールから独立して選択された３つの部分で置換されたシリルにおいて、「非置換又は置換」、「アルキル」及び「アリール」は上記で付与された意味を有し、好ましいのは、トリ−（低級アルキル）−シリル、例えばトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルである。

窒素が環の一部ではない第三級窒素塩基ＮＢは、好ましくは、アルキル（例えば低級アルキル、特にエチル）、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）又はフェニル−低級アルキル（例えばベンジル）から選択された３つの部分で置換された窒素である。塩基ＮＢとして好ましいのは、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシル−Ｎ−低級アルキルアミン、例えばジシクロヘキシル−エチルアミン、又は特にトリ低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンである。

Ｘがハロゲンである、式（ＩＶ）の活性炭酸エステルは、特に対応する臭化物又は特に塩化物である。

Ｒ’についての非置換又は置換のアルキルは、一般に、好ましくは上記のとおりであり、さらに好ましくは、低級アルキル又はフェニル−低級アルキル、例えばメチル、エチル又はベンジルから選択される。

Ｘがハロゲンである、式（Ｖ）の活性アミド炭酸誘導体は、好ましくは塩化物である。

一般的な用語による、上記及び下記に提示される反応は、相当する既知の反応について当業者にとって標準的な条件下にて行われる。詳細には、以下の反応条件が好ましい。

式（ＩＩＩ）の塩基ＮＢの塩への変換がその後に続く、Ｎ，Ｎ−（ジ−低級アルキル）−低級アルカノイルアミド（好ましくは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中での、ピリジン（特にピコリン又はとりわけピリジン）の存在下における、マロン酸と式（ＶＩ）の化合物の反応は、好ましくは、３０℃と還流温度との間の温度、例えば５０〜９０℃、例えば６０〜８０℃で行われる。

好ましくは、ピリジンの存在下でのマロン酸と式（ＶＩ）の化合物との反応、それに続く塩基ＮＢを用いての式（ＩＩＩ）の塩への変換及び上記反応ａ）及びｂ）は、同一反応容器内（ワンポット合成）で行われ、すなわち、式（ＩＩＩ）の中間体生成物を単離しない。

式（ＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩ）の化合物への変換については、反応は、好ましくは、酸性触媒、好ましくは無機酸、特に硫酸、リン酸又は臭化水素の存在下、酢酸中で、好ましくは高温、例えば５０〜１００℃の間にて、少量の水の存在下で行われる。

塩基と水の存在下での加水分解、又はアルコール（例えばメタノール又はエタノールのような低級アルカノール）と塩基（例えば金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）のようなアルカリ金属塩の塩基、又は有機酸のアルカリ金属塩（例えば酢酸ナトリウムのようなアルカリ金属低級アルカノアート）の存在下でのトランスエステル化による、式（ＶＩＩ）の化合物の式（ＶＩＩＩ）の対応する遊離アルコールへの変換については、高温、例えば６０℃と反応混合物の還流温度との間の温度、例えば８０℃と還流温度との間の温度が好ましい。式（ＶＩＩ）の化合物を単離せずに反応を行うことができる。

Ｒ２が上記の意味の１つを有する式（ＩＩ）の化合物と脱水剤、好ましくは酸無水物（好ましくは、低級アルカン酸、特に無水酢酸）との反応により、式（Ｘａ）の化合物を得る反応では、好ましくは、この溶媒中、高温、特に還流下にて行われる。

所望に応じて、還元剤（特に触媒、例えば担体付き・担体なしの貴金属触媒（例えばＰｄ又はチャコール上のＰｄ）の存在下での水素、又は活性金属（非貴金属）、特に亜鉛によって生成する発生状態における水素）の存在下での、得られた式（Ｘａ）の化合物の式（Ｘｂ）の化合物への還元は、次いで、有機酸、特に酢酸の存在下、高温、例えば５０℃と反応混合物の還流温度との間、例えば環流下で、で行われる。

式（Ｘａ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物における３−ヒドロキシ基の化合物の水素化よって得る本発明の別の実施態様では、水素化は、好ましくは触媒、特に担体付き・担体なしの貴金属触媒、例えばＰｄ又はチャコール上のＰｄの存在下で、標準の反応条件下で行われる。

ホルムアミドとの反応による式（Ｘｂ）の化合物の式（ＸＩ）のスピロインドールへの変換は、好ましくはメタノール又はエタノールのような低級アルコール中で、高温、例えば５０℃と還流温度との間）で行われる。

式（ＩＩ）の化合物を、ヒドリド錯体、例えばリチウムアルミニウム水素化物（反応条件については、J. Org. Chem., 53:2844, 1988又はJ. Med. Chem., 31:1244, 1888を参照）の存在下で、又は好ましくはボラン若しくはボラン誘導体（Tetrahedron: Asymmetry 7:285, 1996を参照のこと）の使用下で、有利にはボラン生成下で、対応するインドール誘導体に還元する反応は、特に、適切な溶媒（例えばエーテル、例えばジ−低級アルコキシ低級アルカン、例えばジメトキシエタン、ジエチレングリコールエーテル又はＴＨＦ）中で、ホウ水素化誘導体（例えばホウ水素化ナトリウムのようなホウ水素化アルキル金属）、好ましくは三フッ化ホウ素錯体、例えばＢＦ_３エーテラート（ジエチルエーテルとの錯体）が存在する場合、好ましくは高温、常温又はやや低温、例えば−３０〜＋５０℃、特に−３０〜２８℃の温度で行われる。

ボランジ−低級アルキルスルフィド（特にボランジメチルスルフィド）の存在下で、式（ＸＩＩ）の対応する化合物を得る変法では、反応は、好ましくは、適切な溶媒（例えばエーテル、例えばジメトキシエタンのようなジ−低級アルコキシ低級アルカン）中で、三フッ化ホウ素錯体（例えばＢＦ_３エーテラート）の存在下、特に、低温、常温及び／又は高温、好ましくは−１０〜８０℃の間の温度で行われる。

三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で、ホウ水素化アルカリ金属との反応によって、式（ＸＩＩＩａ）、（ＸＩＩＩｂ）及び（ＸＩＩＩｃ）の３つの化合物の混合物を得る、本発明の実施態様では、反応は、好ましくは適切な溶媒（例えばエーテル、例えばジメトキシエタンのようなジ−低級アルコキシ低級アルカン）中で、−２０〜５０℃の間、例えば−１５〜３０℃の間の好ましい温度にて行われ、それに続くＤＡＢＣＯとの反応（好ましくは、上記の生成混合物を単離することなく続く。すなわち、ワンポット反応。金属塩の塩基、例えば水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加した後）は、高温、例えば５０℃と還流温度との間、例えば約８０℃で行われる。無機相からの部分単離の後、好ましくは、いくつかの抽出工程を伴って、生成物を適切な溶媒、例えばエーテル（例えばジ−低級アルキルエーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチル−メチル−エーテル）に溶解し、例えば、上記のような適切な酸化剤、特に二酸化マンガンを用いて、１０℃と還流温度との間、例えば２０〜５０℃の間の好ましい温度で酸化する。

Ｒ２が水素であり、他の部分がこれらの式と同義である、式（ＸＩＶ）又は（ＸＩＩ）の化合物に、水素化ナトリウムの存在下で、式（ＸＸＩ）の対応する非置換又は置換のアルキル誘導体によって、水素以外のＲ２部分を導入する変換は、好ましくは、例えばＮ，Ｎ−ジ−（低級アルキル）−低級アルカノイルアミド（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）のような適切な溶媒中で、例えば−１０〜４０℃の間の適切な温度で、好ましくは、窒素のような不活性ガス下で行われる。

求電子置換により生じた部分、特にニトロ又はハロゲン、特にクロロＲ_１を、式（ＩＩ）の化合物に導入する反応は、そのような基の導入に関する標準の条件下で行われ、例えばハロ−スクシンイミド、特にＮ−クロロスクシンイミドとの反応により式（ＸＶＩ）の対応するハロゲン化化合物を導く反応を、好ましくは、適切な溶媒又は溶媒混合物（例えば低級アルカン酸、例えば酢酸、ジクロロエタン及び／又は芳香族溶媒、例えばクロロベンゼン）中にて、慣用の温度、例えば２０〜３０℃の間の温度で行なわれ、ＨＮＯ_３との反応によるニトロの導入のためには、場合により硫酸又は酢酸を存在させる。

式（ＸＸ^６）の化合物の対応する式（ＸＸＩ）の化合物への反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル中で、好ましくは、アルゴン又は窒素のような不活性ガス下、−１０℃から混合物の還流温度までの好ましい温度、例えば１５〜４０℃、例えば室温で行われる。強塩基として、好ましくは、アルコレート塩が使用され、例えばアルカリ金属低級アルコキシド、例えばナトリウム又はカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドである。本発明は、上記の反応の単一反応工程に関するとともに、それらが反応の系列において連続した工程である限り、２以上の工程の組み合わせにも関し、また新規の中間体にも関する。

式（ＸＸ^７）の化合物の形成は、好ましくは、低めの温度、例えば約−１７０℃〜室温の間の範囲、特に−１００〜０℃の間の温度にて行われる。水分及び酸素を排除して、例えば、不活性雰囲気下にて、適切な溶媒、例えばエーテル（例えばジエチルエーテル）中にて好ましく行われる。使用可能なリチウムアルキル類は、当該技術で一般に知られるものであり、例えばブチルリチウムである。好ましいホウ素化合物は、当初記載したとおりである。加水分解による処理は、一般に知られた条件、例えば、周囲条件下で行ってもよい。

必要かつ適当な場合、上記で示される任意の反応において、保護基は、各反応で関与しないことを意図とする官能基を可逆的に保護することができ、適切な反応段階で、導入し、取り除くことができる。保護基の例、その導入及び除去は、T. W. Green and P. G. M. Wuts, 「有機合成における保護基」第３版、John Wiley & Sons Inc （New York/Weinheim、１９９９年）に提示されており、それは、それぞれ、保護基、その除去及び導入に関して、参照により本明細書に組み入れられる。

本開示において、合成法に言及していない出発物質は、市販されているか、又は当該技術で既知の常法により調製される。

本発明の好ましい実施態様
本発明は、上記の単一反応工程に関すると共に、連続する２つ以上の反応系列工程の組み合わせにも関し、すなわち、１つの反応の生成物が次の反応の前駆体である場合、そのような組み合わせの一部である。

本発明の好ましい実施態様は、参照により本明細書に組み込まれる特許請求の範囲に見出すことができ、従属項が本発明の好ましい実施態様を示す。特許請求の範囲では、より一般的な記載を、上記のより具体的な記載で、独立に又は他の一般的な記載の一部又は全部と共に、置き換えることができ、その結果、本発明のさらに好ましい実施態様を導くことができる。

本発明の極めて好ましい実施態様は、上記の方法において、上記で示される式が、実施例で言及される対応する具体的な化合物で置き換えられるものである。

本発明の一部である、極めて好ましい工程、工程の組み合わせ、新規の出発物質及び中間体（化合物）が以下の実施例で記載され、よって本発明の極めて好ましい実施態様が形成される。

以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を説明するのに役立つ。常温又は室温が言及される場合はいつでも、他に指示がない限り、これは、２０〜２５℃の範囲の温度を意味する。

実施例１：２−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

内部温度計、機械的撹拌器及び還流コンデンサを取り付けた２Ｌのフラスコを、５−ブロモ−イサチン（１００ｇ、０．４４２モル）、マロン酸（５５．２ｇ、０．５３モル）、ピリジン（１００．６ｇ、１．２７４モル）、ジメチルホルムアミド（８０ｇ）及び酢酸エチル（１００ｇ）で満たした。混合物の温度が６０℃に達したら、ブロモイサチンが溶解し始め、深赤色の混合物が形成された。二酸化炭素を放出し始め、約４５分後、中間体ピリジニウム（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−イル）−アセタートの析出が始まった。さらに３時間、反応混合物を８０℃に保持した。次いで、トリエチルアミン（４９．２ｇ、０．４８６モル）を加え、ピリジニウム塩を溶解して深褐色の溶液を生じた。この溶液を５０℃に冷却し、次いで酢酸エチル４０ｇ中のジメチルカルバモイルクロリド（４８ｇ、０．４４２モル、注意：発癌物質）溶液を３０分かけて滴下した。二酸化炭素が発生し、温度が６０℃に上昇した。約４５分後、反応混合物から生成物が析出し始めた。混合物をさらに１時間６０℃に保持し、次いで、水（５００ｍＬ）及び３６％ＨＣｌ（２５０ｍＬ、４モル）を１０分かけて、この順で加えた。生成物をろ過し、アセトン／水（５００ｍＬ、１：１ｖ：ｖ）の混合物中で再スラリー化した。このスラリーを再びろ過し、生成物を最終的に乾燥し、灰色の粉末として、標題の化合物を得たが、それはさらなる工程で直接使用するのに好適な純度であった。収量：７５．２ｇ（５４．２％）；メタノールからの再結晶により分析的に純粋の試料が得られた。融点＝２４５〜２４６℃。

実施例２：２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド

内部温度計、機械的撹拌器及び滴下漏斗を取り付けた１Ｌのフラスコを、２−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド３４．８ｇ（０．１１１モル）及びジメトキシエタン（ＤＭＥ）２５０ｍＬで満たした。得られた懸濁液を氷浴で冷却し、次いでＢＦ_３−エーテラート（２８．３ｇ、０．２モル）を加え、さらに内部温度を２０℃に保持した。数分後、これによって溶液が形成された。温度を２０℃に保持し、９５％のボランジメチルスルフィド錯体１２．０ｇを１０分かけて滴下した。次いで、冷却浴を外し、混合物の温度をゆっくり上昇させると、気体が形成された。温度が４８℃に達すると、生成物が析出し始め、さらに５８℃に達するまで温度を上げた。約１０分後、温度は室温に下がった。７５分後、４ＮのＮａＯＨ１００ｍＬで反応混合物の反応を止め（発熱反応はない）、次いで、得られたオリーブ緑色の懸濁液を還流下３０分間加熱した。常温に冷却した後、混合物をろ過し、ロータリーエバポレータ（ロータベーパー）によりろ液からＤＭＥをほとんど除いた。残渣にアセトン（約１００ｍＬ）を加え、生成物を４℃で３０分間結晶化させた。粗生成物をろ過し、少量のアセトンとペンタンで洗浄し、ベージュ色の結晶２２．２ｇを得た。これらを、メタノール／Norite（活性炭）（３８５ｍＬ、２．２ｇ）から結晶化することにより精製して無色の結晶１６．３ｇを得た。溶液を除いた後に得られた残渣をメタノール／Norite（７５ｍＬ／１．２ｇ）から再結晶化して第２の生成物３．０ｇを得た。標題の化合物の合わせた収量（１９．２ｇ、６１．４％）。融点＝２０１〜２０２℃

実施例３：［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミンの調製

１Ｌのフラスコを、２−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１）（３１．２ｇ、０．１モル）、ホウ水素化ナトリウム（１１．８ｇ、９６％、０．３モル）及びジメトキシエタノール（ＤＭＥ）２５０ｍＬで満たした。混合物を−１５℃に冷却し、撹拌した懸濁液に、ＢＦ_３−エーテラート（５６．６ｇ、０．４モル）を滴下した。発熱添加の間、温度を−１５〜−１０℃の間で維持した。次いで、混合物を徐々に室温に温め（２５〜２７℃）、一晩撹拌した。氷浴で混合物を冷却し、４ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）の添加によって反応を止めた。形成された粘稠のエマルションを３０分間８０℃に加熱し、次いで、ジアザビシクロ［２．２．２］シクロオクタン（ＤＡＢＣＯ）（１２．７ｇ、９７％、０．１１モル）を加え、次いでさらに２時間、還流下にて混合物を加熱した。常温に冷却した後、水性層を除き、それぞれ４ＮのＮａＯＨ溶液５０ｍＬで２回、有機層を抽出した。トルエン（１５０ｍＬ）による合わせた無機層の再抽出の後、水性層を捨て、トルエン層を反応容器に戻した。反応容器に、追加のトルエン（１５０ｍＬ）を加え、次いで混合物を水（２００ｍＬ）で抽出した。水性層を分離し、各１５０ｍＬのトルエンで２回抽出した。無機層を捨てた後、合わせたトルエン層を水（３００ｍＬ、１５０ｍＬを２回）で３回抽出し、水性層を再び捨てた。トルエン層を４ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ及び５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた酸性抽出の間、次いで、４ＮのＮａＯＨの添加によってｐＨを１４に合わせた。次いで、水性層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルＴＢＭＥ（１５０ｍＬ及び５０ｍＬ）により２回抽出し、合わせた抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで５００ｍＬのフラスコに移した。撹拌したＴＢＭＥ溶液に、ＭｎＯ_２（３４．８ｇ、０．４モル）を加え、一時的に温度を４０℃まで上げた。１時間後、アニリン副生成物を完全に変換し、次いでＭｎＯ_２をろ過で除いた。ろ液から溶媒を除き、無色の粘稠の油状物として標題の生成物を得、結晶化した（２３．８５ｇ、８５％）。融点＝９５〜９６℃

開環及び還元によって形成された中間体の副生成物２−（２−アミノ−５−ブロモ−フェニル）−４−ジメチル−アミノ−ブタン−１−オールのＮＭＲデータ

実施例４：［２−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル−エチル］−ジメチル−アミンの調製

内部温度計及び攪拌器を取り付けた１００ｍＬのフラスコ中で、［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例３）３．７６ｇ（１４．１ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４０ｍＬに溶解した。不活性の雰囲気下にて、溶液に、ＮａＨ（９５％、３６６ｍｇ、１４．５ミリモル）を加えた。水素ガスが形成され、約３０分間で、やや温めてＮａＨを溶解した。次いで溶液を５℃に冷却し、１０ｍＬのＤＭＦ中の塩化ベンジル（１．７７ｇ、１４ミリモル）溶液を１０分かけて滴下した。冷却浴を外し、常温にて混合物を一晩攪拌した。次いで混合物を水（約１００ｍＬ）で希釈し、ｎ−ヘキサン／エーテル（約１：１、３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（３ｘ１００ｍＬ）で再抽出した。乾燥し、溶媒を除いた後、残った油状物をシリカ（８０ｇ、２３０〜４００メッシュ、酢酸エチル／エタノール、５：２＋１％ＮＨ_３）でのクロマトグラフィーに付し、油状物として標題の生成物３．８６ｇ（７６．６％）を得、静置して結晶化した。融点＝５４〜５５℃。

実施例５：２−（１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

内部温度計及び攪拌器を取り付けた２００ｍＬのフラスコ中で、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例２）９．４３ｇ（３３．５ミリモル）を無水ＤＭＦ８０ｍＬに溶解した。不活性の雰囲気下にて、溶液にＮａＨ（９５％、０．８８５ｇ、３５ミリモル）を加えた。水素ガスが形成され、やや温めてＮａＨを溶解した。２０ｍＬのＤＭＦ中の塩化ベンジル（４．４３７ｇ、３５ミリモル）溶液を１０分かけて滴下した。再び軽い発熱反応（４５℃）があり、赤褐色の溶液が形成され、常温にてそれをさらに４時間攪拌した。次いで、混合物を激しく攪拌している水／ＴＢＭＥエマルション（４：１、ｖ：ｖ）に注ぎ、攪拌を１時間継続した。これにより生成物の結晶化が導かれ、それをろ過し、ＴＢＭＥ／ＭｅＯＨ（９：１、ｖ：ｖ）で洗浄し、その後メタノール（５０ｍＬ）で粉砕し、ろ過し、少量のメタノールとＴＢＭＥで洗浄した。無色の結晶、８．７５ｇ。融点＝５０℃。母液から第２の生成物１．２ｇ、融点＝１４９．５〜１５０℃が得られた。標題の生成物の合わせた収率は８０％だった。

実施例６：２−（３−ヒドロキシ−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

機械的攪拌器を備えた２Ｌのフラスコを、５−ヨード−イサチン（７８．１ｇ、０．２８６モル）、マロン酸（３５．７ｇ、０．３４３モル）及びピリジン（９０．４ｇ、１．１４４モル）で満たした。混合物を８０℃まで加熱した。イサチンがほとんど溶解したら、ピリジニウム（３−ヒドロキシ−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセタートを析出させることによる攪拌の阻止を妨げるために酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。１時間後、後者の塩の析出が開始し、混合物をさらに２時間攪拌し、塩が懸濁する橙色の溶液が形成された。これに、トリエチルアミン（４３．３ｇ、０．４２９モル）を加え、塩を溶解して暗色の溶液を生じた。次いで、ジメチルカルボニルクロリド（４０ｇ、０．３７２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。固形物が析出し始め、８０℃にてさらに２時間、混合物を攪拌した。次いで、４ＮのＨＣｌを加え（３５０ｍＬ）、過剰のカルバモイルクロリドを加水分解するために、さらに３０分間攪拌を継続した。次いで、混合物をろ過し、ろ過ケークを５０％メタノール及び水で洗浄した。乾燥した後、灰色っぽい粉末の標題の化合物７２．６ｇ（７０．５％）、融点＝２４６℃。

実施例７：［２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミンの調製

３Ｌのフラスコを、２−（３−ヒドロキシ−５−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例６）（１００ｇ、０．２７７モル）及びＤＭＥ８００ｍＬで満たした。懸濁液を−１５℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（３１．５ｇ、９６％、０．８３２モル）をこの混合物に加え、それによって温度が５℃上昇した。これに、ＢＦ_３−エーテラート（１５７．６ｇ、１．１１モル）を３０分かけて滴下した。当初強い発熱反応があり（ＢＦ_３−エーテラートをゆっくり添加することを必要とする）及び気体の発生があった。反応の間、温度は−１５〜−１０℃の間で維持した。形成された橙色のスラリーを常温（２５〜２７℃）まで徐々に温め、一晩攪拌した（１７時間）。この混合物に、次いで４ＮのＮａＯＨ（５５５ｍＬ）を加え、混合物を還流下５０分間加熱した。次いで、ＤＡＢＣＯ（３４．３ｇ）を加え、混合物の還流をさらに２時間継続した。次いで、水（２５０ｍＬ）を加え、ロータベーパーにてＤＭＥを除いた。次いで、得られた橙色のスラリーをＴＢＭＥ（１０００ｍＬ、２ｘ６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（８００ｍＬ）とブライン（７００ｍＬ）で洗浄し、ロータベーパーで約６００ｍＬに濃縮した。攪拌された残留物に、ＭｎＯ_２（７２．４ｇ）を加え、発熱酸化により温度が２０℃上昇した。攪拌を１時間継続し、次いでＭｎＯ_２をろ過により除いた。ろ液からの溶媒の除去により褐色の油状物を生じ、それをトルエンに溶解した。トルエンを４ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ、２ｘ１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水性層のｐＨを１０に調整した後、生成物をＴＢＭＥ（３ｘ７００ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍＬ）及びブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ロータベーパーで溶媒をほとんど完全に除いた後、４℃で静置して生成物の一部を結晶化した（３９ｇ、４４．７％）。母液をさらに濃縮し、さらに２日間静置することによってもう１つの生成物を得（９．５ｇ、１０．９％）、母液にはさらに約２０ｇ（約２２％）の物質が残った。

実施例８：［２−（１−ベンジル−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミンの調製

［２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例７）（３５．０ｇ、１１１．４ミリモル）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、室温にて１５分かけて少しずつ水素化ナトリウム（２．８１ｇ、１１７ミリモル）を加えた。次いで、混合物をさらに１５分間攪拌し、次いで４℃に冷却した。塩化ベンジル（１４．１ｇ、１１１．４ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を２０分かけて加え、温度を４〜８℃で維持した。混合物を一晩攪拌し、ロータベーパーにより溶媒をほとんど除いた。この残留物に水（５００ｍＬ）を加え、生成物をＴＢＭＥ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除いた後、褐色の油状物２８．５ｇが得られた。これを酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、生成物を４ＮのＨＣｌ（５５０ｍＬ）で抽出した。３０％のＮａＯＨを加えることにより生成物を水性層（３００ｍＬ）に遊離し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で再抽出した。有機層をブライン（２ｘ２５０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除いて、褐色の油状物２０．２ｇを残し、ジイソプロピルエーテル及びペンタンから結晶化し、標題の生成物（１７．３ｇ、３８％）を得た。第１の水性層を濃縮することにより沈殿物（１８．８ｇ）が生じ、酢酸エチル（２５０ｍＬ）からそれを結晶化して目的のＮ−ベンジルアンモニウムクロリド１２．３ｇを得た。

実施例９：２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

２−（５−ヨード−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例６）（３６．０ｇ、０．１モル）のＤＭＥ（２５０ｍＬ）懸濁液に、２０℃にて、三フッ化ホウ素エーテラート（２８．３ｇ、０．２モル）を加えた。氷浴による冷却下にて、ボランジメチルスルフィド錯体（１２．０ｇ、０．１５モル）を１０分かけて加え、次いで、冷却浴を外した。温度は緩やかに５５℃まで上昇し、懸濁液は約５０℃にて形成された。発熱反応が治まったら７５℃にて混合物をさらに３０分攪拌し、次いで４ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）を加えることにより反応を止めた。混合物を還流下、さらに３０分間加熱し、次いで、熱ろ過した。ロータベーターで溶媒を除去することにより、生成物の結晶化を促し、冷蔵庫にて１２時間静置することによりそれは完了した。生成物をろ過し、冷アセトン（（５０ｍＬ、２０℃）及びペンタンで洗浄し、乾燥して結晶として標題の生成物（２４．８ｇ、７５％）を得た。融点＝１９５〜２００℃。

実施例１０：２−（１−ベンジル−５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド

２−（５−ヨード−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２４．７ｇ、７５．４ミリモル）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液に、不活性雰囲気下にて水素化ナトリウム（１．９１ｇ、９５％、７５．４ミリモル）を加え、それによって淡黄色の溶液を形成した。水素の発生が止まったら、塩化ベンジル（９．５４ｇ、７５．４ミリモル）を３回に分けて１０分かけて加えた。混合物を６０℃に温め、１時間攪拌した後懸濁液を形成した。ロータベーパーにてＤＭＦの一部（約８０ｍＬ）を除き、それによって生成物を結晶化した。水（３００ｍＬ）を加え、ロータベーパーにて８０℃で１時間、結晶化した生成物を粉砕した。生成物をろ過し、水（各洗浄で２００ｍＬ）で２回洗浄し、乾燥して淡黄色の結晶として標題の化合物２６．８ｇ（８５％）を得た。融点＝１６７〜１６８℃。母液からもう１つの生成物（２．６ｇ、８％）も得たが、これも純粋だった。

実施例１１：Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル）−アセトアミドの調製

１０分間アルゴンを吹き込むことにより、２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例２）（２２７ｍｇ、０．８１ミリモル）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液を脱気した。次いで、チオフェン−２−ボロン酸（１５５ｍｇ、１．２１ミリモル）、炭酸セシウム（６５８ｍｇ、２．０２ミリモル）及びπ−アリルトリイソプロピルホスフィノパラジウムブロミド（１５．７ｍｇ、０．０４ミリモル）を加え、還流下、混合物を加熱した。２０時間後及び２４時間後、炭酸セシウム（１０３ｍｇ、０．８１ミリモル）を２回加えて反応を完成させた。黒色の反応混合物を２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。溶媒を除去した後、残留物をシリカ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ ２９：１、ｖ：ｖ）でのクロマトグラフィーに付し、標題の生成物（１２１ｍｇ、５４％）を得た。

実施例１２：｛２−［５−（３−ベンジルオキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−３−イル］−エチル｝−ジメチル−アミンの調製

Schlenkのフラスコを、Ｃｕｌ（１９ｍｇ、０．１ミリモル）、Ｐｄ（ＰｈＣＮ）_２Ｃｌ_２（３９ｍｇ、０．１ミリモル）、ピペリジン（２８ｍＬ）及び［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例３）（２．７０ｇ、１０ミリモル）で満たした。混合物を脱気し、次いで、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３のヘキサン（０．２ミリモル）溶液０．４ｍＬを加えた。攪拌下の黄色の溶液を５０℃に温め、ベンジルプロパルギルエーテル（２．６５ｇ、２０ミリモル）のピペリジン（２ｍＬ）溶液を５時間かけて加えた。黄色の反応混合物をさらに１５時間攪拌し、５−ブロモトリプタミンの変換の完了をＨＰＬＣで確認した。酢酸エチルで混合物を希釈し、ブライン（１０％で４回、飽和で３回）で洗浄し、乾燥した。溶媒を除去した後、残留物をヘキサン／Ｏ（ｉ−Ｐｒ）_２（１：１）２０ｍＬで粉砕した。形成された結晶をろ過し、同一の混合溶媒で洗浄し、減圧して乾燥した。標題の化合物の収量：２．７０ｇ（７５％）。融点＝９３〜９５℃。

実施例１３：３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒドの調製

［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドールー３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例３）（１５ｇ、５６．１ミリモル）のエーテル（４５０ｍＬ）溶液に、−７５℃にて、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中１．７Ｎの溶液９９ｍＬ、１６８ミリモル）を加えた。混合液を−７５℃で５０分間攪拌し、次いで、−３０℃にて３０分間攪拌した。得られたベージュ色の懸濁液に１５分かけてＤＭＦ（２２．５ｍＬ）を加え、次いで、混合物を常温に温めた。混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５００ｍＬ、３回）で洗浄し、乾燥した（硫酸ナトリウム）後、溶媒を除くと、粗アルデヒドが残り、それをトルエン／ヘキサンから再結晶化した。標題の化合物の収量：９．９ｇ（８１．８％）、帯黄色の板状物。融点＝１０３℃。

実施例１４：ジメチル−［２−（５−ビニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミンの調製

３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（実施例１３）（０．２１６ｇ、１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．３９３ｇ、１．１ミリモル）を加えた。得られたスラリーに、アルゴン雰囲気下で常温にて、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１８ｇ、１．０５ミリモル）を３回に分けて加えた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によりアルデヒドの変換の完了が示されたら、混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除いて生じた残留物をシリカ（２５ｇ、ＣＨＣｌ_３、ＭｅＯＨ、ＮＥｔ_３ １９：１：０．５、ｖ：ｖ：ｖ）でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の油状物として標題の生成物を得た（０．１９０ｇ、８８％）。

実施例１５：［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドールー５−イル］−メタノールの調製

５０ｍＬの水素添加用ボンベを３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（実施例１３）（１．０ｇ、４．６２ミリモル）及びメタノール（１０ｍＬ）で満たした。ボンベを水素でパージし（２００ｐｓｉ及び常圧への解除、３回）、次いで、２００ｐｓｉに加圧した。１時間攪拌した後、加圧を解除し、［ＲｈＤｉＰＦｃ（ＣＯＤ）］ＢＦ_４（６．６ｍｇ、Ｓ／Ｃ＝５００）のメタノール（１ｍＬ）溶液をセプタムポットを介して加えた。ボンベを水素により２００ｐｓｉに加圧し、常温で１８時間攪拌した。水素添加混合物から溶媒を除いて、油状物としての標題の生成物（１．０５ｇ）を得た。

実施例１６：３−ジメチル−カルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル

圧力容器を、２−（５−ブロモ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２１．９２ｇ、７０ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ_２（４．１３ｇ、７ミリモル）、トリエチルアミン（２８．４ｇ、０．２８モル）及びエタノール（４０５ｍＬ、溶媒）で満たした。集めて、窒素でパージした後、容器を一酸化炭素で満たし２０バールに加圧し、１２０℃にて一晩カルボニル化を行った。セライトパッドを介して反応混合物をろ過し、ロータベーパーにて溶媒を除いた。残留物を酢酸エチル（７５０ｍＬ）と共に還流下に保ち、ろ過した。ろ過物を酢酸エチル３ｘ１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を濃縮し、（約３００ｍＬまで）得られた懸濁液を０℃にて一晩放置した。生成物をろ過し、乾燥して、ベージュ色の結晶の形態で標題の化合物１９．０ｇ（８７％）を得た。

実施例１７：３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルの調製

不活性雰囲気下にて、フラスコを、［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（実施例３）（１．０ｇ、３．７４ミリモル）、シアン化亜鉛（０．２３５ｇ、２ミリモル）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ｘＣＨＣｌ_３（０．１９４ｍｇ、５モル％）、ｄｐｐｆ（ビス−ジフェニルホスフィノフェロセン）（０．２０７ｇ、０．３７４ミリモル、１０モル％）及びＤＭＦ（１２ｍＬ）で満たした。橙色のスラリーを１１０℃に加熱し、２１時間攪拌した。形成された黒色の懸濁液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を加え、これを１ＮのＮａＯＨ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で２回（各５０ｍＬ）洗浄し、乾燥して、溶媒を除き、褐色の固形物として標題の生成物（０．６７ｇ、８４％）を得た。

実施例１８：２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

５００ｍＬのフラスコを、Ｎ−ベンジルイサチン（５５ｇ、０．２３１モル）、マロン酸（２８．９５ｇ、０．２７８モル）及びピリジン（７３．４ｇ、０．９２７モル）で満たした。形成された赤色の懸濁液に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、攪拌した混合物を８０℃に加熱した。約３０分後に溶液が形成され、二酸化炭素の形成が見られなくなるまで８０℃で攪拌を続けた（約２．５時間）。次いで、トリエチルアミン（３５．２ｇ、０．３４７モル）を加え、８０℃にて混合物をさらに１０分間攪拌した。次いで、暗赤色の溶液にジメチルカルバモイルクロリド（３２．４ｇ、０．３０１モル）を１０分かけて滴下した（発熱性）。二酸化炭素の発生が止まったら、混合物を８０℃にてさらに２時間攪拌し、次いで、ロータベーパーにて褐色の懸濁液から溶媒を除去した。残留物にＨＣｌ（４Ｎ、０．２Ｌ）を加え、形成された懸濁液を８０℃にて１時間攪拌した。冷却し、冷蔵庫で一晩静置した後、結晶をろ過し、水で２回洗浄し（各洗浄に約１５０ｍＬ）、減圧して乾燥し、明褐色の結晶を得た。標題の化合物の収量：６６．７ｇ（Ｎ−ベンジルイサチンを基にして８８．７％）。

実施例１９：２−（１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例２１）（１．０ｇ、３．０８ミリモル）、酢酸（８ｍＬ）及び無水酢酸（２ｍＬ）の混合物を還流下、２時間加熱し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。ＣＨＣｌ_３による抽出によって黄色の油状物１．２ｇが得られ、シリカゲル（酢酸エチル：ヘキサン １：１、ｖ：ｖ）でのクロマトグラフィーに付し、標題の化合物のＥ−立体異性体（３３３ｍｇ、極性が低い）及びＺ−立体異性体（１１０ｍｇ）が得られた。
（Ｅ）−立体異性体（キネティック生成物、主）

（Ｚ）−立体異性体（熱力学的生成物）

実施例２０：２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

フラスコを、２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−オンドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１９）（１０．０ｇ、３０．８ミリモル）、酢酸（２５０ｍＬ）、無水酢酸（１００ｇ）及び亜鉛屑（２０ｇ）で満たした。出発物質がすべて消費されるまで、混合物を還流下に保持した（３時間）。次いで、固形物をろ過し、ろ液から溶媒を除いて油状物を残し、ジイソプロピルエーテルによりそれを処理することによって淡褐色の固形物に結晶化した。標題の化合物の収量：９．２ｇ（９６．８％）。

実施例２１：２−（１−ベンジル−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

フラスコを、２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１８）（１０ｇ、３０．８３ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンアミド（ＮＣＳ）（４．１２ｇ、３０．８３ミリモル）、酢酸（４０ｍＬ）及びトルエン（２０ｍＬ）で満たした。次いで橙色の懸濁液を一晩攪拌し、均質な溶液にした。水を約５ｍＬ加えた後、ロータベーパーにて溶媒を除いた。残留物に水を加え、生成物をクロロホルムで抽出した。乾燥し、溶媒を除去して粗生成物１１ｇを得、それをシリカ（トルエン：酢酸エチル １：１）でのクロマトグラフィーに付し、黄色の泡状物として標題の生成物（９．７６ｇ、８８％）を得た。

実施例２２：酢酸１−ベンジル−３−ジメチル−カルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチルエステルの調製

フラスコを、パラホルムアルデヒド（９２．６ｇ、３．０８２モル）、氷酢酸（４００ｍＬ）及び硫酸（６０．５ｇ、０．６１７モル）で満たした。均質な溶液が形成されるまで混合物を９０℃で加熱した。これに９０分かけて、２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１８）（２００ｇ、０．６１７モル）の酢酸（１０００ｍＬ）溶液及び水（２２．２ｍＬ）を加えた。出発物質がすべて消費されるまで（ＨＰＬＣ）、混合物をさらに３０分間９０℃に保持した。次いで、酢酸ナトリウム（５０．５ｇ）を添加することにより反応を止め、ロータベーパーにて溶媒を除去した。残った赤色の油状物を水（１０００ｍＬ）とともに攪拌し、この混合物をクロロホルム（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、溶媒を除いた後、赤色の泡状物として標題の生成物が得られた（２２０ｇ、９０％）。この物質は、約３５％の副生成物を含有しており、主生成物は（約３０％）、ジアリールメタンであり、３−ＯＨ基の除去により生成物が形成された。ＨＰＬＣ条件：カラム、１２．５ｍ、改変型Ｃ１８、流速：１ｍＬ／分、勾配：１０分間で２５％アセトニトリル／７５％水〜１００％アセトニトリル、次いでさらに３分間アセトニトリル、検出：２５４／２１０ｎｍ。保持時間：５−ヒドロキシメチル化生成物：３．９１分、出発物質：５．４０分、５−アセトキシメチルの標題の生成物：５．６５分、６．４〜７．３分、ジフェニルメタン誘導体及びイサチリデン。

実施例２３：２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

１−ベンジル−３−ジメチル−カルバモイルメチル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イルメチルエステル（実施例２２）（１８．３ｇ、４６．２ミリモル）のメタノール（４００ｍＬ）溶液と一緒の酢酸の溶液に、炭酸カリウム（２０ｇ）を加え、混合物を１６時間、還流下に保持した（ＨＰＬＣによれば出発物質なし）。次いで、２Ｎの硫酸で混合物を中和し、ロータベーパーにてメタノールを除去した。残りの水性相をクロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を除いて、明褐色の泡状物として標題の生成物を得た（１６．８ｇ）。

実施例２４：２−（１−ベンジル−５−ホルミル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

不活性の雰囲気下で、フラスコを、二酸化マンガン（８．７ｇ、０．１モル）及び２−（１−ベンジル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例２３）（３．５４ｇ、０．０１モル）で満たした。これに、分子ふるい（４Ａ、２ｇ）及びジクロロメタン（１００ｍＬ）を加え、還流下、混合物を６時間加熱した。次いで、混合物をろ過し、溶媒を蒸発させて、暗褐色の泡状物３．５ｇを残した。これをシリカ（酢酸エチル）でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の泡状物として標題の生成物１．８ｇ（５０％）を得た。

実施例２５：１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンの調製

５００ｍＬのフラスコを、イサチン（５０ｇ、３３９ミリモル）、塩化アリル（３３．８ｇ、４４１ミリモル）、炭酸カリウム（９３．９ｇ、６７９ミリモル）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）で満たした。７０℃にて混合物を１４時間攪拌し（ＴＬＣによれば完全に変換）、次いでＤＭＦで希釈した。セライトのパッド上でろ過後、溶媒を除くと、赤色の結晶（６８ｇ）が残り、これを次の工程でそのまま使用した。

実施例２６：２−（１−アリル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

１Ｌのフラスコを、１−アリル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（実施例２５）（６３．６ｇ、３３９ミリモル）及びピリジン（１０７．５ｇ、１．３６モル）で満たした。これにマロン酸（４２．４ｇ、４０７ミリモル）を加え、軽い発熱反応を導いた。二酸化炭素の形成が止まるまで、得られたスラリーを８０℃に加熱し、出発物質が存在しないことをＴＬＣで確認した。帯赤色の溶液に、トリエチルアミン（５１．６ｇ、４４１ミリモル）を加え、混合物をさらに１０分間攪拌し、暗赤色の溶液を形成した。この溶液に、ジメチルカルバモイルクロリド（４７．５ｇ、４４１ミリモル）を１５分かけて加え、二酸化炭素を激しく形成する発熱反応を生じた。混合物をさらに１５分間攪拌し、次いでロータベーパーで溶媒を除いた。残留物に水（約３００ｍＬ）及びクロロホルム（約３００ｍＬ）を加えた。２ＮのＨＣｌを添加することによりｐＨをやや酸性（６．０）に調整した。有機層を分離し、水性層をもう一度クロロホルム（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、溶媒を除いて、明褐色の固形物を得た（１０７ｇ）。これを冷水（５００ｍＬ、４℃）で粉砕し、ろ過した。洗浄し、乾燥した後、ベージュ色の結晶として標題の生成物を得た（７６．６ｇ、８２％）。

実施例２７：２−（１−アリル−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシ−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの調製

パラホルムアルデヒド（３６．２ｇ、１．１３モル）の氷酢酸（１５０ｍＬ）懸濁液に、硫酸（２２．２ｇ、０．２２６モル）を加え、透明な溶液が形成されるまで、混合物を８０℃にて加熱した。これに、２−（１−アリル−３−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例２６）（６２ｇ、２２６ミリモル）の氷酢酸（３５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶液を加えた。赤色の反応混合物を出発物質がすべて消費されるまで（ＨＰＬＣ）８０℃にてさらに１時間攪拌した。酢酸ナトリウム（４６．３ｇ、５６４ミリモル）を加え、５分間攪拌した後、橙色の懸濁液を形成した。ロータベーパーにて溶媒を除き、残留物に水（約２５０ｍＬ）を加えた。クロロホルム（２ｘ２００ｍＬ）による抽出、有機層の乾燥、及び溶媒の除去によって、赤色の油状物として標題の粗生成物が得られた（７７．７ｇ）。クロマトグラフィーによる精製の後、白色の結晶。融点＝１２５℃。

実施例２８：１−ベンジル−１Ｈ−スピロ［インドール−３，３’−オキソラノ］−２，５’−ジオンの調製

２−（１−ベンジル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１．５４ｇ、８ミリモル）及びホルムアルデヒド（２．０２ｇ、３７％水溶液、４０ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を週末、還流にて加熱した。溶媒を除去した後、残留物をシリカ（トルエン：酢酸エチル ２：１、ｖ：ｖ）でのクロマトグラフィーに付し、淡黄色の固形物として生成物を得た。

実施例２９：ジメチル−｛２−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エチル｝−アミンの調製

水分及び酸素を厳密に排除して、［２−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−ジメチル−アミン（１．０６９ｇ、４ミリモル）の無水ジエチルエーテル（２５ｍＬ）溶液を調製した。溶液を−７８℃に冷却し、次いで、ｔ−ＢｕＬｉ（８．０ｍＬ、ペンタン中、１．５Ｎ、１２ミリモル）の溶液を１０分かけてゆっくり加えた。ベージュ色の懸濁液が形成され、それをさらに１５分間、−７８℃にて攪拌し、次いで３０分かけて−３０℃まで温めた。混合物を−３０℃でさらに３０分間攪拌し、次いで、２−イソプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．１１６ｇ、６ミリモル）のエーテル（５ｍＬ）溶液を１０分かけて滴下し、一方で温度を−３０〜−２５℃の間の範囲に維持した。反応混合物を−３０℃にてさらに３０分間攪拌し、次いで、常温に温めた。さらに９０分間攪拌した後、水（１５ｍＬ）及びクロロホルム（３０ｍＬ）を添加することにより反応を止めた。有機層を分離し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。水性層をクロロホルム（１５ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層からロータベーパーにて溶媒を除去して褐色の油状物（１．５ｇ）を残し、それをシリカ（ＣＨＣｌ_３：ＭｅＯＨ、１９：１、ｖ：ｖ）でのクロマトグラフィーに付し、油状物として生成物を得た（０．１９３ｇ、１５．３％）。

Claims (27)

1. 下記の式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、
   ｎは０〜４の数であり、
   各Ｒ_１は、他の置換基Ｒ_１と独立して、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、カルボキシヒドラジド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノ、非置換又は置換のヒドラジノであるか、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基であり；
   Ｒ２は、水素であるか、あるいは非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、非置換又は置換のアリール、カルバモイル又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイル、あるいは非置換又は置換のアルキル及び置換又は非置換のアリールから独立して選択される３つの部分で置換されたシリルであるか、あるいはアシルであり；
   Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、非置換若しくは置換のアルキルであるか、あるいは一緒になって非置換若しくは置換のアルキレン架橋（よって、結合する窒素と共に環を形成する）又はアルキレン架橋の２つのビシナル炭素原子にフェニル環若しくはＣ_３〜Ｃ_８シクロアルキル環が縮合するアルキレン架橋を形成する）
   の化合物の製造方法であって、
   式（ＩＩＩ）：
   

   

   （式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（ＩＩ）と同義であり、ＮＢは、アルキル、Ｃ _３ 〜Ｃ _７ シクロアルキル及びフェニル−低級アルキルから選択された３つの部分で置換された窒素である、第三級窒素塩基である）の出発物質を、式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｘは、ハロゲンであり、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）と同義である）の活性炭酸アミド誘導体と反応させて、対応する式（ＩＩ）の化合物を得ることを含む、
   方法。
2. 式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物において存在する限り、置換基及び符合が下記：
   ｎは、０〜３の整数であり；
   各Ｒ_１は、独立して、低級アルキル；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ、Ｎ−フェニル−低級アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アシルアミノ、Ｎ−低級アシルアミノ、式：Ｒ_２０Ｒ_２１Ｎ−Ｎ（Ｒ_２２）−（ここで、Ｒ_２０は、アルキル又はアシル又は置換アルキルであり、Ｒ_２１は、水素又はＲ_２０であり、Ｒ_２２は、水素又はアシルである）のアルキル化及び／又はアシル化ヒドラジノから選択される３つまでの部分で置換された低級アルキル；ハロ−低級アルキル；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル；低級アルコキシ；アリール−低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキルアミノ；それぞれ非置換又は置換のフェニルを含有する、Ｎ−フェニル−低級−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（フェニル−低級アルキル）アミノ、Ｎ’−フェニル−低級アルキルヒドラジノ、Ｎ’，Ｎ’−ビス（フェニル−低級アルキル）−ヒドラジノ；Ｎ’，Ｎ’−ジ−低級アルキルヒドラジノ；非置換又は置換のアリール；非置換又は置換のヘテロシクリル；アルキルスルホニル；スルホニルアルキル；非置換、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のアミノスルホニルアルキル；
   ヒドロキシ；メルカプト；ニトロ；ハロゲン；シアノ；カルボキサミド又はカルボキシヒドラジド；Ｎ−モノ又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド；非置換又は置換のアルコキシカルボニル；非置換又は置換のアルコキシ；ホルミル又は他のアルカノイル；非置換又は置換のアルケニル；非置換又は置換のアルキニル；あるいはＲ_１は、ボロン酸又はそのエステルの残基であり；
   Ｒ２は、水素であるか、あるいは非置換又は置換の低級アルキルＲ_１について記載された置換基を有する置換アルキル；非置換又は置換の低級アルコキシカルボニル（ここで、置換基は、独立して、低級アルキル及びフェニル低級アルキルから選択される）；非置換又は置換のアリールスルホニル；非置換又は置換のアルキルスルホニル；非置換又は置換のフェニル；カルバモイル又はＮ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換のカルバモイル；非置換又は置換の低級アルキル（非置換又は置換の低級アルキルＲ_１と同義である）及び置換又は非置換のアリール（Ｒ_１と同義である）から独立して選択される３つの部分で置換されたシリル；あるいは、低級アルコキシカルボニル、非置換若しくは置換のアリールオキシカルボニル又は非置換若しくは置換のアリール−低級アルコキシカルボニル（それぞれＲ_１と同義の非置換又は置換のアリールを有する）から選択される残基、あるいはアリールカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル又は（非置換若しくは置換の低級アルキル）−カルボニルから選択されるアシルであり；
   式（ＩＩ）におけるＲ３及びＲ４は、低級アルキルであるか、又はＲ３及びＲ４は、一緒になって低級アルキレン架橋を形成する、
   という意味を有する、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ_１が、ニトロ又はハロゲンであり、ｎが、１であり、他の全ての定義が請求項１又は２に記載されたとおりである、請求項１又は２に記載の式（ＩＩ）の化合物又はその塩。
4. ピリジンの存在下での、式（ＶＩ）：
   

   

   （式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、請求項１又は２の式（ＩＩ）で付与された意味を有する）のイサチン誘導体とマロン酸との反応と、それに続く、得られた式（ＩＩＩ＊）：
   

   

   （式中、ｎ、Ｒ_１及びＲ２は、式（ＩＩ）で付与された意味を有し、ＨＰｙｒ^＋は、前記のピリジンから生じる各カチオンである）の生成物の、式（ＩＩＩ）で与えられる塩基ＮＢの塩への変換により、式（ＩＩＩ）の化合物を得る、請求項１又は２に記載の方法。
5. ｎ及びＲ_１が、請求項１又は２における式（ＩＩ）の化合物に付与された意味を有し、かつＲ２が水素である、請求項４に記載の式（ＩＩＩ＊）の化合物。
6. さらなる工程で、ｎがゼロであり、よってＲ_１が存在しない式（ＩＩ）のアミドを、酢酸の存在下、ホルムアルデヒド又はその前駆体と反応させて、式（ＶＩＩ）：
   

   

   （式中、Ａｃは、アセチルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物に付与された意味を有するが、ただし式（ＩＩ）及び式（ＶＩＩ）の化合物においてＲ２は水素以外であるものとする）の化合物に変換する、請求項１、２及び４のいずれか１項に記載の方法。
7. 式（ＶＩＩ）：
   

   

   の化合物を、式（ＶＩＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＶＩＩ）と同義である）の対応する遊離アルコールに変換することをさらに含む、請求項６に記載の方法。
8. 請求項７記載の式（ＶＩＩＩ）のアルコールを、酸化剤と反応させて、式（ＩＸ）：
   

   

   （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＶＩＩ）で付与された意味を有する）の対応する化合物を得ることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
9. Ｒ２が、請求項１又は２において付与された水素以外の意味の１つを有する、式（ＩＩ）のアミド化合物を、さらに脱水剤と反応させて、式（Ｘａ）：
   

   

   （式中、ｎ及びＲ_１は、式（ＩＩ）と同義であり、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、非置換又は置換のアルキル、あるいは一緒になって非置換又は置換のアルキレン架橋を形成する）の化合物を得る、請求項１又は２に記載の方法。
10. 還元剤の存在下で、式（Ｘａ）の化合物を、式（Ｘｂ）：
    

    

    （式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項９の式（Ｘａ）の化合物と同義である）の化合物に還元することをさらに含む、請求項９に記載の方法。
11. 請求項６に記載の式（ＶＩＩ）の化合物。
12. ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ_１が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基である、式（ＩＩ）の化合物を、ボランジ−低級アルキルスルフィドの存在下で還元して、式（ＸＩＩ）：
    

    

    （式中、符号及び部分は、上記と同義である）の対応するインドールの形成をもたらす、請求項１又は２に記載の方法。
13. ｉ）ｎ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ独立して、請求項１に記載のとおりであり、Ｒ _１ が、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のヘテロシクリル、アルキルスルホニル、スルホニルアルキル、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノスルホニルアルキル、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、ハロゲン、シアノ、カルボキサミド、Ｎ−モノ−又はＮ，Ｎ−ジ置換のカルボキサミド、非置換又は置換のアルコキシカルボニル、非置換又は置換のアルコキシ、ホルミル又は他のアルカノイル、非置換又は置換のアルケニル、非置換又は置換のアルキニル、非置換又は置換のシクロアルキル、アルカノイルオキシ、Ｎ−モノ−若しくはＮ，Ｎ−ジ置換又は非置換のアミノ、あるいはボロン酸又はそのエステルの残基である、式（ＩＩ）の化合物の反応を、ホウ水素化アルカリ金属及び三フッ化ホウ素エーテラートの存在下で行ない、そして
    ii）ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンとの反応と、それに続く、脱水素化又は酸化剤による酸化によって、式（ＸＩＶ）：
    

    

    （式中、ｎ、Ｒ_１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上記と同義である）の化合物に変換することをさらに含む、請求項１又は２に記載の方法。
14. ハロスクシンイミドとの反応によるハロゲンＲ_１の求電子置換反応、又は硝酸との反応によるニトロの求電子置換反応から生じる部分Ｒ_１を、請求項１２記載の式（ＩＩ）の化合物（ここで、ｎはゼロであり、他の置換基は、請求項１又は２に記載のとおりである）に導入し、式（ＸＶＩ）：
    

    

    （式中、Ｈａｌは、ニトロ又はハロゲンであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物に付与された意味を有する）の化合物を導く方法。
15. 式（ＩＩ^１）：
    

    

    （式中、ｎは、１又は２であり、Ｒ_１は、非置換若しくは置換のアリール又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１又は２の式（ＩＩ）で付与された意味を有する）の化合物の製造方法であって、
    スズキのカップリング条件又は類似の条件下で、式（Ａ）：
    Ａｒ−ＢＹ_２ （Ａ）
    （式中、Ａｒは、非置換又は置換のアリール又はヘテロシクリルであり、Ｙは、ＯＨである）の化合物と、
    請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物を反応させ（ただし、各場合において、ｎは１又は２であり、Ｒ_１はハロゲンとする）、
    対応する式（ＩＩ^１）の化合物とする方法。
16. 請求項１２に記載の式（ＩＩ）の化合物（ただし、各々の式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１であり、Ｒ_１はハロゲンである）の反応により、式（ＩＩ^２）の化合物にする方法であって、
    

    

    （式中、Ｚは、非置換又は置換のアルキルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ、式（ＩＩ）と同義である）
    ソノガシラのカップリング条件又はそれに類似する条件下での、式（Ｂ）：
    

    

    （式中、Ｚは、非置換又は置換のアルキルである）の化合物とのカップリングにより、対応する式（ＩＩ^２）の化合物を得る方法。
17. 請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物（ただし、各々の式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１であり、Ｒ_１はハロゲンである）の反応により、式（ＩＩ^３）の化合物にする方法であって、
    

    

    （式中、Ｚ＊は、非置換又は置換のアルキル、非置換又は置換のアリール、非置換又は置換のアリールスルホニル、非置換又は置換のアルキルスルホニル、（Ｙ）_２Ｎ−スルホニル（Ｙは、それぞれ独立して水素、あるいは非置換又は置換のアルキルである）であり、あるいは、Ｚ＊は、アルコキシカルボニル、シアノ、又は非置換若しくは置換のヘテロシクリルであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）、
    ヘック反応の条件又はそれに類似する条件下での、式（Ｃ）：
    

    

    （式中、Ｚ＊は、前記のとおりである）の化合物とのカップリングによって、対応する式（ＩＩ^３）の化合物を得る方法。
18. 請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物（ただし、各々の式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１であり、Ｒ_１はハロゲンである）の反応により、式（ＩＩ^４）の化合物にする方法であって、
    

    

    （式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（ＩＩ）の化合物と同義である）
    パラジウム触媒の存在下での、シアン化物塩との反応よる方法。
19. 請求項３に記載の式（ＩＩ）の化合物（ただし、各々の式（ＩＩ）の化合物において、ｎは１であり、Ｒ_１はハロゲンである）の反応により、式（ＩＩ^５）の化合物にする方法であって、
    

    

    （式中、Ｒ_５は、非置換若しくは置換のアルキル又は非置換若しくは置換のアリールであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、式（ＩＩ）の化合物と同義である）
    対応するアルコールＲ_５−ＯＨの存在下での、ＣＯとの反応による方法。
20. 請求項７に記載の式（ＶＩＩＩ）の化合物。
21. 請求項８に記載の式（ＩＸ）の化合物。
22. 請求項１４に記載の、式ＸＶＩの化合物又はその塩。
23. 請求項１５に記載の、式ＩＩ^１の化合物又はその塩。
24. 請求項１６に記載の、式ＩＩ^２の化合物又はその塩。
25. 請求項１７に記載の、式ＩＩ^３の化合物又はその塩。
26. 請求項１８に記載の、式ＩＩ^４の化合物又はその塩。
27. 請求項１９に記載の、式ＩＩ^５の化合物又はその塩。