CN1048706A

CN1048706A - 3-取代乙烯基头孢菌素衍生物及其制备方法

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Publication number: CN1048706A
Application number: CN90104598A
Authority: CN
Inventors: 佐生学; 山内博; 山中基资; 中村隆晴; 政; 杉山功; 小松雄毅; 根木茂人
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1989-07-13
Filing date: 1990-07-12
Publication date: 1991-01-23
Also published as: KR910002872A; DE69026761D1; NO903112L; NO903112D0; US5151417A; EP0408034B1; EP0408034A1; DE69026761T2; HU904182D0; FI903387A0; PT94693A; CA2021025A1; AU5894090A; IL94946A0

Abstract

下式所示的3-取代乙烯基头孢菌素衍生物：

式中R¹代表羟基或低级烷氧基，X代表氮原子或式-CH＝基团，R²代表羧基或由保护基保护的羧基，R³的定义如本文所述，及其药物上可以接受的盐是强力抗菌剂。本文还介绍了它们的制备方法，这些方法中的中间体以及含有这些化合物的组合物。

Description

本发明涉及具有卓越药效的新的3-取代乙烯基头孢菌素衍生物及其制备方法。

下述噻唑基乙酰氨基头孢菌素衍生物的3-位引入取代或未取代乙烯基的衍生物是公知的化合物。

欧洲专利申请30630号公开了7-酰氨基-3-乙烯基头孢菌素衍生物，包括下式所代表的化合物：

式中R是低级烷基，低级链烯基，低级链炔基或羧基低级烷基。

此外，日本公开特许89089/1984公开了下式代表的化合物，即，7-取代-3-乙烯基-3-头孢化合物：

式中R¹代表氨基或由一个或多个保护基保护的氨基，R²代表羧基或由保护基保护的羧基。

另一方面，日本公开特许491/1987公开了下式代表的化合物：

式中R³是氢原子或普通的氨基保护基，R⁴是氢原子或含有1-4个碳原子的直链或支链烷基，含2-4个碳原子的链烯基或链炔基，含有3-6个碳原子的环烷基，含有3-6元环或4-10个碳原子的环烷基烷基或含有2-4个碳原子的烷酰基，R⁵是氢原子或含有1-3个碳原子的低级烷基，含有1-3个碳原子的低级烷氧基，或含有2-3个碳原子的低级烷酰氧基，和R⁶是氢原子或生理学上可以水解的酯基，例如，乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基，1-（乙氧羰基氧基）乙基或4-甘氨酰氧基苯甲酰氧基甲基。

但是，在这些化合物中没有一个具有足够的抗菌作用，因此，很有必要找到更有效的衍生物。

为开发出更好的3-取代乙烯基头孢菌素衍生物，本发明者进行了长期的竭尽全力的研究。结果发现：下文介绍的3-取代乙烯基头孢菌素衍生物具有卓越的抗菌活性。具体地讲，现已发现：这些3-取代乙烯基头孢菌素衍生物对各种病原性衍生物具有很高的对抗作用，并且在用作口服抗菌剂时特别有效，由此完成了本发明。

因此，本发明提供了下式（Ⅰ）所示的3-取代乙烯基头孢菌素衍生物及其药物上可以接受的盐，以及上述化合物及其盐的制备方法。

式（Ⅰ）为：

式中

R¹代表羟基或低级烷氧基;

X代表氮原子或由式-CH＝代表的基团;

R²代表羧基或由保护基保护的羧基;

R³代表：

（1）环烷基，

（2）由式-CH₂OCONHR⁴代表的基团，式中R⁴代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基，

（3）下式基团

中R⁵和R⁶相同或不同，并分别代表氢原子，低级烷基，低级烷氧基，氨基或卤原子，

（6）下式基团

式中R⁷和R⁸相同或不同，并分别代表氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基或者R⁷和R⁸与和它们键连的氮原子一道形成吗啉环，或

（7）下式基团：

式中Y是式-CH₂-或代表的基团，其前提是，当X是氮原子时，R³只代表式（7）

基团，式中，Y的定义与前述定义相同。

本发明化合物具有卓越的抗菌作用，尤其可用作口服抗菌剂。

在本发明的上述定义中，由R¹，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸代表的可例举的低级烷基包括：1-6碳直链或支链烷基，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，特丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基1-甲基丙基，和1-乙基-2-甲基丙基。在这些基团中，优选基团是甲基，乙基，丙基和异丙基，特别优选者是甲基和乙基。

此外，可例举的R¹，R⁵和R⁶所代表的低级烷氧基包括：由上述烷基衍生的低级烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，和叔丁氧基，而甲氧基则是最优选的。

R⁵和R⁶代表的卤原子意指氯，溴和氟原子。

就R⁴的定义而言，术语“卤代低级烷氧基”意指如前所述的低基烷基，其中，由卤原子，特别是由氟原子取代该基团中的任何一个或多个氢原子。

此外，可例举的环烷基包括含有3-6个碳原子的环烷基，其中，最优选者是环丙基。

R²代表羧基或由保护基保护的羧基。可例举的羧基保护基包括：低级烷基，例如，甲基，乙基和叔丁基;取代或未取代的苯基取代的低级烷基，例如，对甲氧基苄基，对硝基苄基，3，4-二甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯甲基和苯乙基;囟代低级烷基，例如，2，2，2-三氯乙基，和2-碘乙基;低级烷酰氧基低级烷基，例如，新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基和2-新戊酰氧乙基;高级烷酰氧基低级烷基，例如，十六酰氧乙基，十七酰氧甲基，和1-十六酰氧乙基;低级烷氧基-羰基氧基-低级烷基，例如，甲氧基羰基氧基甲基，1-丁氧羰基氧基乙基，1-叔丁氧羰基氧基乙基，1-乙氧羰基氧基乙基和1-（异丙氧羰基氧）乙基;羧基-低基烷基，例如，羧甲基和2-羧乙基;杂环基，例如，3-苯并呋喃酮基;取代或未取代的苯甲酰氧-低级烷基，例如，4-甘氨酰氧苯甲酰氧甲基和4-[N-（叔丁氧羰基）甘氨酰氧基]苯甲酰氧甲基;（取代二氧杂环戊基）低级烷基，例如，（5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊-4-基）甲基;环烷基-取代的低级烷酰氧-低级烷基，例如，1-环己基乙酰氧乙基，和环烷氧基羰基氧-低级烷基，例如，1-环己基氧羰基氧基乙基。简言之，只要通过适宜的方法能将其除去而得到羧酸的任何基团均可作为保护基。

可例举的药物上可以接受的盐包括：碱金属盐，例如，钠盐和钾盐;季铵盐，例如，铵盐，四乙铵盐，内铵盐;碱土金属盐，例如，钙盐和镁盐;无机酸盐，例如，盐酸盐，溴氢酸盐，碘氢酸盐，硫酸盐，碳酸盐，碳酸氢盐;有机羧酸盐，例如，乙酸盐，马来酸盐，乳酸盐，酒石酸盐;有机磺酸盐，例如，甲磺酸盐，羟甲磺酸盐，羟乙基磺酸盐，牛磺酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐;氨基酸盐，例如，精氨酸盐，赖氨酸盐，丝氨酸盐，天冬氨酸盐，谷氨酸盐，和甘氨酸盐;及胺盐，例如，三甲胺盐，三乙胺盐，吡啶盐，普鲁卡因盐，皮拷啉盐，二环己基胺盐，N，N′-二苄基亚乙基二胺盐，N-甲基葡糖胺盐，二乙醇胺盐，三乙醇胺盐，三（羟甲胺）甲烷盐，苯乙基苄胺盐。

另外，本发明还提供了生产式（Ⅰ）化合物及其盐的各种方法，这些方法包括：

生产方法1

[当式（Ⅰ）中，X是式-CH＝基团，R³是式-CH₂OCONHR⁴代表的（2）基团，（其中，R⁴的定义如前），或由下式

代表的（3）基团，或由下式

代表的（4）基团时]

按照下述方法可以得到下式（Ⅳ）代表的化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅳ）为：

式中R¹和R²的定义如前;R^3′的定义与前述生产方法1下括弧内R³的定义相同，该方法是由下述式（Ⅱ）代表的化合物或其盐与下述式（Ⅲ）代表的化合物或其反应活性衍生物或其盐反应，并根据要求除去氨基，羟基或羧基的保护基，式（Ⅱ）为：

式中R²和R^3′的定义如前，式（Ⅲ）为：：

式中，R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基，R¹⁰代表羟基，低级烷氧基或由保护基保护的羟基。

上述反应可在惰性溶剂中于-50℃至50℃的反应温度下进行，所述惰性溶剂包括：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，二甲基亚砜，苯，甲苯或己烷。根据所采用保护基的类型，通过惯用方法除去各保护基。

采用惯用方法，通过酯化反应，可将保护基引入羧基。

可例举的氨基保护基包括：甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，苯乙酰基，噻吩乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，三苯甲基，对甲氧苄基，二苯甲基，亚苄基，对硝基亚苄基，间硝基亚苄基，3，4-亚甲基二氧基亚苄基和间氯亚苄基。

可例举的肟基保护基R包括三苯甲基，和四氢吡喃基。

当R³是由式-CH₂OCONHR⁴代表的（2）基团，式中R⁴的定义如前时，也可采用下述方法。

下述式（Ⅴ）化合物或其盐与式R⁴-N＝C＝O（R⁴的定义如前）代表的异氰酸烷基酯反应，然后，根据需要除去氨基，羟基或羧基的保护基，可以制得下述式（Ⅵ）化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅴ）为：

式中R²，R⁹和R¹⁰的定义如前，式（Ⅵ）为

式中R¹，R²和R⁴的定义如前。

上述反应可以在惰性溶剂中，在-10℃至50℃反应温度下进行，所述惰性溶剂包括：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二甲基亚砜，苯，甲苯或己烷。根据所使用保护基的类型，通过惯用方法可以除去各保护基。

可例举的氨基保护基的例子包括：甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，苯乙酰基，噻吩乙酰基，叔丁氧羰基，苄氧羰基，三苯甲基，对甲氧苄基，二苯甲基，亚苄基，对硝基亚苄基，间硝基亚苄基，3，4-亚甲二氧基亚苄基，间氯亚苄基。

可例举的肟基保护基包括三苯甲基和四氢吡喃基。

当式（Ⅰ）中R⁴是氢原子时，也可采用上述方法。

即，由式（Ⅶ）化合物或其盐与卤代磺酰基异氰酸酯反应，然后，按要求除去氨基，羟基或羧基的保护基，可以制得式（Ⅷ）代表的各个化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅶ）为：

式中R⁹，R¹⁰和R²的定义如前，式（Ⅷ）为：

式中R¹和R²的定义如前。

生产方法2

[当式（Ⅰ）中，X是式-CH＝基团，R³是（1）环烷基，（5）式

代表的基团之一，其中R⁵和R⁶的定义如前，（6）式

代表的基团，式中R⁷和R⁸的定义如前，式（7）式

代表的基团，式中Y的定义如前]

通过下述方法制得了式（Ⅺ）代表的化合物及其药物上可以接受的盐，式（Ⅺ）为：

式中R¹和R²的意义同前，R^3′的定义与前述生产方法2下括弧中R³的定义完全相同，该方法是由式（Ⅸ）化合物或其盐与式（Ⅹ）化合物反应，然后按照要求除去氨基，羟基或羧基的保护基，式（Ⅸ）为：

式中R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基，R¹⁰代表羟基，由保护基保护的羟基或低级烷氧基，R²的定义同前，ph代表苯基，式（Ⅹ）为：

式中R^3″的定义如前。

上述反应可以在惰性溶剂中，于-10℃至50℃的反应温度下进行。所述溶剂包括：二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，丙酮，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，二甲亚砜，苯，甲苯或己烷。根据所采用保护基的类型，可通过惯用方法除去各保护基。

R¹中氨基保护基的实例包括：甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，苯乙酰基，噻吩乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基，三苯甲基，对甲氧基苄基，二苯甲基，亚苄基，对硝基亚苄基，间硝基亚苄基，3，4-亚甲二氧基亚苄基，和间氯亚苄基。

R¹中可例举的羟基保护基包括三苯甲基和四氢吡喃基。

就生产方法2而言，可举例下述具体的反应式加以描述：

（A）

在所有的上述反应（A）-（D）中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰和Y的定义如前。

生产方法3

当式（Ⅰ）中X代表氮原子时，采用类似于前述生产方法2的方法也可制得本发明的目标化合物。

具体地讲，用下式基团

代替下式基团

即可制得式（Ⅺ）所代表的本发明题目化合物。

可通过举例法来描述下述具体的反应路线：

式中R¹，R²，R⁹，R¹⁰，和Y的定义如前。

当本发明所包括的所有化合物中，（例如，在上述详细描述的制备方法1-3的最后步骤中所得到的目标化合物），R²是羧基时，通过下述方法可以将该目标化合物转化为R²是被护羧基的化合物或转化为它们的盐，该方法是：采用本领域公知的方法在最后所得到的目标化合物中引入封闭羧基的保护基或转化成它们的盐。例如，采用通常的酯化法很容易完成上述转化。无须说明，由此转化而得的化合物及其盐也属于本发明的范畴。

按照前述方法所得的本发明化合物具有卓越的抗菌活性，并且，尤其可用作口服抗菌剂。

所有的本发明化合物的急性毒性值[LD₅₀（小鼠，口服）]为2g/kg或更大。

在将本发明化合物用作口服抗菌剂时，其剂量可根据下述情况改变：年龄，性别，体重，患者的敏感性，给药途径，给药时间，给药间隔，制剂性质，有效成份的种类，等等。可以（但不限于）按照100mg至5g的剂量，口服或腹膜内给药，每天1-4次，施用本发明化合物。

就口服给药的固体制剂而言，将主要成分加到任意的赋形剂中，所述赋形剂包括：粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂，矫味剂等，然后，按本领域公知的方法制成片剂，包衣片剂，颗粒剂，粉剂，胶囊剂。

可例举的赋形剂包括：乳糖，谷物淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨糖，结晶纤维素和二氧化硅。可例举的粘合剂包括：聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，***胶，黄蓍胶，明胶，虫胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶。可例举的润滑剂包括：硬脂酸镁，滑石粉，聚乙烯二醇，硅土，氢化植物油。作为着色剂，可以采用制药领域规定的着色剂，可例举的矫味剂包括：可可粉，薄荷醇，芳香酸，薄荷油，Borneo樟脑细粉和桂皮粉。当然，可以用糖，明胶或其他类似的物质给这些片剂或颗粒剂包衣。

就注射剂而言，采用本领域公知的方法，将主要成分任意地与pH调节剂，缓冲剂，悬浮剂，助溶剂，稳定剂，等渗剂，防腐剂等混合，制成静脉注射剂，皮下注射剂或肌内注射剂。在本发明中，采用常用技术可任意地将注射液冻干。

下文给出的实施例用以更详细地描述本发明，而不对本发明构成任何限制。

在实施例之前的制备实施例介绍合成本发明目标化合物所采用的原料化合物的合成实例。在下述化学结构式中缩写“Trt”代表三苯甲基。

制备实施例1

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸-4-甲氧基苯甲基酯（9.07g;7.27mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛（1.8g;10.34mmol）溶于二氯甲烷（100ml）中，于室温下搅拌16小时，减压蒸掉溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1），得到题目化合物（4.99g;4.46mmol;60%）。

NMR-（CDCl₃）δ：

0.20（6H，bs，CH₃x2），1.04（9H，bs，C（CH₃）₃），

3.40-3.60（2H，m，CH₂），3.88（3H，s，OCH₃），

4.20-4.40（2H，m，-CH₂OSi），5.00-5.20（1H，m，CH），

5.28（2H，s，CO₂CH₂），5.60-6.40（3H，m，CH，-CH＝CH-），

6.56（1H，噻唑-H），6.90-7.80（34H，m，Ph-Hx34）

制备实施例2

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-羟基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将制备实施例1制得的化合物（4.99g;4.36mmol）溶于丙酮（50ml）中，然后在该溶液中加入1N盐酸（10ml），于室温下搅拌2小时，减压蒸除丙酮后，加入水，然后用乙酸乙酯提取，用水洗涤提取液，用饱和食盐水洗涤，加入硫酸镁干燥提取液，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，得到题目化合物（2.2g;2.14mmol;49.0%）。NMR（CDCl₃）δ：

3.24（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.80（3H，s，OCH₃），

3.90-4.10（2H，m，-CH₂O-），5.02（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.16（2H，s，CO₂CH₂-），5.60-6.00（2H，m，CH，＝CH-），

6.14（1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝），6.42（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.70（34H，pH-Hx34）

Mass（m/Z）：1029（M⁺），1030（M⁺+1）

制备实施例3

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

在充氮下，将制备实施例2所得化合物（386mg;0.375mmol）溶于无水四氢呋喃（15ml）中，冷却至-50℃，向该溶液中滴加氯磺酰基异氰酸酯（0.08ml;0.919mmol）。将所得混合物在-20℃搅拌1小时后，向该混合物中加入pH7的缓冲液和乙酸乙酯，并将其逐步加热至室温，将该混合物搅拌20分钟，用水洗涤乙酸乙酯层，然后用饱食盐水洗涤。加入硫酸镁使该溶液干燥，减压浓缩溶剂，然后将该乙酸乙酯溶液滴加到正己烷（80ml）中，过滤收集由此而得的结晶沉淀，干燥，得到题目化合物（400mg;0.372mmol;99.4%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.26（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.78（3H，s，OCH₃），

4.25-4.50（2H，m，CH₂），4.80（2H，brs，OCONH₂），

5.00（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.16（2H，s，-CO₂CH₂-），

5.50-5.70（1H，m，＝CH-），5.96（1H，dd，J＝8.4，4.8Hz，CH），

6.24（1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝），6.46（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.70（34H，m，PhHx34）

Mass（m/Z）：1072（M⁺），1073（M⁺+1）

制备实施例4

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯甲基酯（10.5g;10.30mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛（2.58g;14.83mmol）溶于二氯甲烷（100ml）中，于室温下搅拌16小时，减压蒸掉溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1），得到题目化合物（4.30g;4.72mmol;45.8%）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.20（6H，brs，CH₃x2），1.04（9H，brs，O（CH₃）₃），

3.55-3.80（2H，m，CH₂），3.92（3H，s，OCH₃），

4.10（3H，s，OCH₃），4.10-4.30（2H，m，-CH₂OSi），

5.10-5.30（3H，m，CH，CO₂CH₂），

5.70-6.40（3H，m，CH，-CH＝CH-），

6.60-7.60（20H，m，噻唑-H，Ph-Hx19）

制备实施例5

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将由制备实施例4制得的化合物（4.30g;4.72mmol）溶解在丙酮（50ml）中，向该溶液中加入1N盐酸（10ml），然后，于室温下搅拌2小时，减压蒸除丙酮后，加入水，用乙酸乙酯提取，先用水，再用饱和食盐水洗涤提取液，加入硫酸镁干燥提取液，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，由此，得到题目化合物（2.1g;2.62mmol;55.0%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.34（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.72（3H，s，OCH₃），

4.00（3H，s，OCH₃），3.85-4.15（2H，m，-CH₂O-），

5.00（1H，d，J＝5.1Hz，CH），5.08（2H，s，CO₂CH₂），

5.55-5.95（2H，m，CH，＝CH-），6.10（1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝），

6.56（1H，s，噻唑-H），6.70-7.40（19H，m，Ph-Hx19）

制备实施例6

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸-4-甲氧基苯基甲基酯

将由制备实施例5制得的化合物（2.1g;2.619mmol）溶于无水四氢呋喃（30ml）中，充氮下，冷却至-50℃，在该溶液中滴加氯磺酰异氰酸酯（1ml;11.49mmol）。将所得混合物在-20℃搅拌1小时后，在该混合物中加入pH的缓冲液（30ml）和乙酸乙酯，然后逐步加热至室温。将该混合物搅拌20分钟，先用水，再用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，加入硫硫酸镁溶液干燥，减压浓缩溶剂，然后将该乙酸乙酯溶液加到正己烷（200ml）中，过滤收集由此沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物（1.4g;1.657mmol;63.3%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.24（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.72（3H，s，OCH₃），

3.98（3H，s，OCH₃），4.30-4.60（2H，m，CH₂），

4.84（2H，brs，OCONH₂），5.00（1H，d，J＝5.1Hz，CH），

5.08（2H，s，CO₂CH₂-），5.50-5.95（2H，m，CH，＝CH-），

6.17（1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝），6.54（1H，s，噻唑-H），

6.70-7.40（19H，m，Ph-Hx19）

制备实施例7

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将由制备实施例2制得的化合物（2.0g;1.944mmol）溶于无水四氢呋喃（40ml），加入异氰酸甲酯（887mg;15.548mmol）和三乙胺（催化量）。将所得混合物在60℃加热4小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝9.5∶5），得到题目化合物（1.0g;0.920mmol;47.3%）。

NMR（CDCl₃）δ：

2.66（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.25（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.74（3H，s，OCH₃），

4.30-4.70（2H，m，CH₂），5.02（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.10（2H，s，CO₂CH₂），5.55-5.80（1H，m，＝CH-），

5.96（1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH），

6.18（1H，d，J＝11.8HZ，-CH＝），6.40（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.60（34H，m，ph-Hx34）

制备实施例8

7-甲酰氨基-3-（3-2H-四唑基-1-丙烯-1-基）-3-头孢-4-羧酸对甲氧苄基酯（E-异构体）（A）

7-甲酰氨基-3-（3-1H-四唑基-1-丙烯-1-基）-3-头孢-4-羧酸对甲氧苄基酯（E-异构体）（B）

将7-甲酰氨基-3-[（E）-3-碘-1-丙烯-1-基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（19.2g）溶解在二甲基甲酰胺（96ml）中，然后在冰冷却下加入1H-四唑钠盐（Tz.Na）（3.2g）。在同一温度下将所得混合物搅拌30分钟后，将反应混合物加到冷却的由1N盐酸和乙酸乙酯组成的混合溶剂中，分离有机层，先用水，再用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，将该溶液减压浓缩，进行柱层析，由此得到两种题目化合物（A）和（B）（6.2g和3.6g）[薄层层析表明：化合物（A）的Rf较小，（B）的Rf值较大]。

NMR（CDCl₃）δ：

（A）：3.75（3H，s），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.14（2H，s），

5.65-6.15（2H，m），6.70-7.30（m），8.15（1H，s），8.58（1H，s）

（B）：3.76（3H，s），4.93（1H，d，J＝5Hz），5.16（2H，s），

5.60-6.20（2H，m），6.50-7.40（m），8.15（1H，s），

8.42（1H，s）

制备实施例9

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基氨基乙酰氨基]-3-（3-1H-四唑基-1-丙烯-1-基）-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（E-异构体）

先将制备实施例8所得的化合物（B）（1g）溶解在甲醇-四氢呋喃（%）溶液（20ml）中，然后加入浓盐酸（1ml），继之在室温下搅拌7小时，蒸掉溶剂，加入乙酸乙酯和5%的碳酸氢钠水溶液，用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥，经减压蒸馏，得到7-氨基衍生物（940mg）。然后将该化合物溶于二甲基甲酰胺（28ml）中，继之加入2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基亚氨氧基乙酸（1.33g），1-羟基苯并***（325mg）和二环己基碳化二亚胺（459mg）。将所得混合物在室温下搅拌12小时，反应完成后，滤掉沉淀出的二环己基脲，并将残留物加到由乙酸乙酯和水组成的混合溶剂中。收集有机层，用饱和食盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥，蒸掉溶剂后，残留物经柱层析纯化，得到题目化合物（1.61g）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.23（2H，brs），3.70（3H，s），4.86（1H，d，J＝5Hz），

5.0-5.25（4H，m），5.65-6.05（2H，m），6.36（1H，s），

6.60-7.60（m），8.30（1H，s）

制备实施例10

7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲基氨基乙酰氨基]-3-（3-2H-四唑基-1-丙烯-1-基）-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（E-异构体）

在类似于制备实施例9的方法，由制备实施例8所得化合物（A）制得了题目化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

3.25（2H，brs），3.72（3H，s），4.70-5.00（3H，m），

5.15（2H，s），5.55-6.10（2H，m），6.36（1H，s），

6.50-7.60（m），8.42（1H，s）

制备实施例11

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

（1）将式（ⅰ）代表的化合物（69g）溶解在二甲基亚砜（DMSO）（690ml）和水（210ml）的混合物中，然后加入氧化亚铜（17.9g），将所得混合物加热到50℃，30分钟后，用冰将该混合物冷却，滤出不溶物。在所得滤液中加入乙酸乙酯，然后分层，用水洗涤乙酸乙酯溶液，然后用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残留物用***和乙酸乙酯的混合溶剂结晶，由此得到粗结晶（7.4g）。该结晶不经纯化直接干燥，然后用于下一步反应。

（2）先将前述步骤得到的结晶溶解在四氢呋喃（THF）（185ml）中，然后，在-50℃至-60℃加入氯磺酰异氰酸酯（3.5ml），1小时后，将该反应混合物加到冰冷却的磷酸盐缓冲液（300ml）中。当该混合溶液回升至室温后，加入乙酸乙酯，然后使之分层，用饱和盐水洗涤所得到的有机层，然后用硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂后，残留物经柱层析纯化，得到化合物（ⅱ）（530mg）。

将由此得到的化合物（ⅱ）（530mg）混悬于THF和甲醇的1∶1混合物（30ml）中，加入浓盐酸（0.53ml）。将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，再加入浓盐酸（0.53ml），将该混合物搅拌4小时。减压蒸除溶剂，然后加入乙酸乙酯和5%的碳酸氢钠水溶液。使该混合物分层，用饱和盐水洗涤所得有机层，然后用硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，由此得到题目化合物（500mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

3.75（3H，s），4.48（2H，d，J＝6Hz），5.15（1H，d，J＝5Hz），

5.17（2H，s），5.76（1H，dd，J＝8Hz，5Hz），6.0-6.3（1H，m），

6.51（2H，brs），6.73（1H，d，J＝16Hz），6.90（2H，d，J＝9Hz），

7.33（2H，d，J＝9Hz），8.10（1H，s），9.05（1H，d，J＝8Hz）

（3）先将步骤（2）所得化合物（500mg），（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酸（706mg），和羟基苯并***（HOBT）HO（173mg）溶解在二甲基甲酰胺（DMF）（10ml）中，然后在该混合物中加入N，N′-二环己基碳化二亚胺（DDC）（24.4mg），搅拌4小时。滤出生成的脲素后，将滤液倒入乙酸乙酯和水的混合物中，使所得溶液分层，先用水，再用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂后，使残留物进行柱层析，得到化合物（ⅲ）（620mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.26（2H，brs），3.73（3H，s），4.43（2H，d，J＝6Hz），

4.80（2H，brs），4.90（1H，d，J＝5Hz），5.16（2H，s），

5.6-6.0（2H，m），6.40（1H，s），6.70-7.5（m）.

实施例1

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸钠

将由制备实施例3制得的化合物（1.14g;1.062mmol）溶于苯甲醚（8ml）中，冰冷却下滴加三氟乙酸（10ml）。将所得混合物在室温下搅拌2小时，减压蒸掉三氟乙酸，将残留物滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸掉溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，并将其溶于甲醇（10ml）中，然后加入乙酸钠（262mg;3.194mmol），减压蒸掉溶剂，在异丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经硅胶柱层析纯化（含5%水的甲醇），减压浓缩洗脱液，然后冷冻干燥，由此得到题目化合物（208mg;0.424mmol;39.9%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

3.77（2H，ABq，J＝16.3Hz，CH₂），4.50-4.70（2H，dm，CH₂），

5.04（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.20-5.30（1H，m，＝CH-），

5.59（1H，dd，J＝8.4，4.8Hz，CH），6.45（2H，brs，OCONH₂），

6.64（1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝），6.66（1H，s，噻唑-H）

7.09（2H，s，-NH₂），9.40（1H，brs，-CONH-），

11.00（1H，brs，＝N-OH）

Mass（m/Z）：490（M⁺），491（M⁺+1）

实施例2

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将实施例1制得的化合物（167mg;0.341mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（3ml）中，冰冷却下滴加新戊酸碘甲基酯（83mg;0.343mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水再用饱和食盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压蒸馏。残留物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯∶甲醇＝48∶2）。减压浓缩洗脱液，然后将其滴加到正己烷（40ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此得到题目化合物（56mg;0.096mmol;28.2%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.16（9H，s，C（CH₃）₃），3.60（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.30-4.50（2H，dm，CH₂），5.24（1H，d，J＝5.1Hz，CH），

5.60-5.70（1H，m，＝CH-），5.75-5.85（3H，m，CH，CO₂CH₂O），

6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.52（2H，brs，OCONH₂），

6.66（1H，s，噻唑-H），7.10（2H，s，NH₂），

9.47（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），11.28（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：582（M⁺），583（M⁺+1）

将该题目化合物（47mg;0.079mmol）溶解在二氯甲烷（1ml）中，冰冷却下滴加7N HCl/***溶液，然后搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐（42mg;0.066mmol;84%）。

实施例3

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯

将实施例1所得的化合物（220mg;0.449mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（4ml）中，冰冷却下，滴加2-乙基丁酸碘甲基酯（95%;121mg;0.449mmol）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液。将所得混合物搅拌40分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤该反应混合物，加入硫酸镁，使该混合物干燥，然后减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（乙酸乙酯∶甲醇＝48∶2）。浓缩洗脱液，然后将其滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（110mg;0.184mmol;41.1%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.80-0.90（6H，m，CH₂CH₃x2），1.45-1.60（4H，m，CH₂CH₃x2），

2.20-2.30（1H，m，

），3.61（2H，ABq，J＝17.8Hz，CH₂），

4.35-4.50（2H，dm，CH₂），5.25（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.60-5.70（1H，m，＝CH-），5.75-5.85（3H，m，CO₂CH₂O，CH），

6.28（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.52（2H，brs，OCONH₂），

6.66（1H，s，噻唑-H），7.10（2H，s，NH₂），

9.47（1H，d，J＝8.4Hz，CONH），11.28（1H，brs，＝N-OH）

Mass（m/Z）：596（M⁺），597（M⁺+1）

然后，将题目化合物（44mg;0.074mmol）溶于乙酸乙酯（2ml）中，冰冷却下，加入7N盐酸/***溶液（0.02ml），继之，搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐（40mg;0.063mmol;85.4%）。

实施例4

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸1-（环己基乙酰氧）乙酯

将实施例1制得的化合物（140mg;0.285mmol）溶解在无水二甲基甲酰胺（3ml）中，然后在冰冷却下滴加环己基乙酸1-碘代乙酯（85mg;0.387mmol）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液。将所得混合物搅拌40分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得反应混合物。加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀，然后干燥，由此得到题目化合物（30mg;0.047mmol;16.5%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.85-1.00（2H，m，CH₂），1.05-1.25（3H，m，CH₂CH），

1.43 and 1.44（3H，d，J＝5.5Hz，CO₂CHCH₃O），

1.55-1.70（6H，m，CH₂x3），2.21（2H，d，J＝6.6Hz，OCOCH₂-），

3.58 and 3.60（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.30-4.50（2H，m，CH₂O-），

5.23 and 5.24（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.55-5.70（1H，m，＝CH-），5.80-5.90（1H，m，CH），

6.22 and 6.26（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），

6.51（2H，brs，OCONH₂），6.65（1H，s，thiazole-H），

6.84 and 6.91（1H，q，J＝5.5Hz，OCHCH₃O-），

7.12（2H，brs，NH₂），9.46 and 9.47（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），

11.31（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：636（M⁺），637（M⁺+1）

将题目化合物（30mg;0.047mmol）溶于乙酸乙酯（2ml）中，然后，在冰冷却下，滴加7N盐酸/***溶液（0.02ml），然后，搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐（28mg;0.042mmol;88.5%）。

实施例5

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸1-（3-甲基戊酰氧基）乙基酯

将实施例1制得的化合物（220mg;0.408mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（3ml）中，在冰冷却下，滴加3-甲基戊酸1-碘代乙基酯（110mg;0.407mmol）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液。将所得混合物搅拌40分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得反应混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（52mg;0.085mmol;20.9%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.80-0.90（6H，m，CH₃x2），

1.10-1.25 and

1.25-1.40（2H，m，CH₂），1.70-1.80（1H，m，CH），

1.43 and 1.45（3H，d，J＝5.5Hz，CH-CH₃），

2.05-2.15 and 2.25-2.35（2H，m，COCH₂），

3.59 and 3.60（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.35-4.50（2H，m，CH₂），

5.23 and 5.25（1H，d，J＝4.9Hz，CH），

5.55-5.70（1H，m，＝CH-），5.80-5.90（1H，m，CH），

6.23 and 6.26（1H，d，J＝12.8Hz，-CH＝），

6.51（2H，brs，OCONH₂），6.66（1H，s，噻唑-H），

6.86 and 6.92（1H，q，J＝5.5Hz，OCH（CH₃）-），

7.18（2H，brs，NH₂），9.47 and 9.48（1H，d，J＝8.2Hz，CONH），

11.34（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

另外，将题目化合物（20mg;0.033mmol）溶于乙酸乙酯（2ml）中，然后，在冰冷却下滴加7N盐酸/***溶液（0.02ml），继之搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐（18mg;0.028mmol;84.3%）。

实施例6

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸1-（2-乙基丁酰氧）乙基酯

将实施例1制得的化合物（200mg;0.408mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（3ml）中，冰冷却下，滴加2-乙基丁酸1-碘代乙基酯（110mg;0.407mmol）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液，将所得混合物搅拌40分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤该反应混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压浓缩，将该浓缩液滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（54mg;0.088mmol;21.7%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.80-0.90（6H，m，CH₃x2），

1.40-1.55（7H，m，CH₂CH₃x2，CHCH₃），

2.15-2.25（1H，m，OCOCH＜），

3.59 and 3.60（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.35-4.50（2H，m，-CH₂O），

5.24 and 5.25（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.55-5.70（1H，m，＝CH-），5.80-5.90（1H，m，CH），

6.23 and 6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），

6.51（2H，brs，OCONH₂），6.66（1H，s，噻唑-H），

6.86 and 6.90（1H，q，J＝5.5Hz，OCH（CH₃）-），

7.15（2H，brs，NH₂），9.47 and 9.48（1H，d，J＝8.2Hz，CONH），

11.31（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

另外，将题目化合物（24mg;0.039mmol）溶于乙酸乙酯（2ml）中，在冰冷却下滴加7N盐酸/***溶液（0.02ml），继之搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，由此得到题目化合物的盐酸盐（18mg;0.028mmol;71.3%）。

实施例7

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例6制得的化合物（960mg;1.136mmol）溶于苯甲醚（8ml）中，在冰冷却下滴加三氟乙酸（10ml）。将所得混合物在室温下搅拌2小时，减压蒸除三氟乙酸，并将残留物滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，将该结晶溶于甲醇（10ml）中，然后加入乙酸钠（262mg;3.194mmol），减压蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经反相硅胶柱层析纯化（含5%水的甲醇）。减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（138mg;0.274mmol;24.1%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

3.54（2H，ABq，J＝16.5Hz，CH₂），3.84（3H，s，＝N-OCH₃），

4.50-4.70（2H，dm，CH₂），5.04（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.20-5.30（1H，m，＝CH-），5.57（1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH），

6.50（2H，brs，OCONH₂），6.63（1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝），

6.74（1H，s，噻唑-H），7.20（2H，s，NH₂），

9.52（1H，d，J＝8.1Hz，CONH）

Mass（m/Z）：504（M⁺），505（M⁺+1）

实施例8

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基）]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将实施例7所得的化合物（116mg;0.230mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（2ml）中，在冰冷却下，滴加新戊酸碘代甲基酯（56mg;0.231mmol）的无水二甲基甲酰胺（1ml）溶液，将所得混合物搅拌40分钟，将乙酸乙酯加到反应混合物中，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得反应混合物，加入硫酸镁，使该混合物干燥，减压蒸除溶剂，将该混合物浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（94mg;0.158mmol;68.5%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.17（9H，s，C（CH₃）₃），3.62（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

3.84（3H，s，＝N-OCH₃），4.30-4.50（2H，dm，CH₂），

5.25（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，＝CH-），

5.75-5.85（3H，m，CH，CO₂CH₂O-），

6.27（1H，d，J＝11.4Hz，-CH＝），6.50（2H，brs，-OCONH₂），

6.75（1H，s，噻唑-H），7.22（2H，brs，NH₂），

9.61（1H，d，J＝8.1Hz，CONH）

Mass（m/Z）：596（M⁺），597（M⁺+1）

另外，将题目化合物（47mg;0.079mmol）溶解在乙酸乙酯（2ml）中，在冰冷却下加入7N盐酸/***溶液（0.02ml），然后，搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐。

实施例9

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基）-3-头孢-4-羧酸钠

将由制备实施例7所得的化合物（1g;0.920mmol）溶解在苯甲醚（8ml）中，冰冷却下滴加三氟乙酸（10ml）。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩之，将浓缩液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中。过滤收集结晶，将该结晶加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压下蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，将这些结晶溶于甲醇（20ml）中，然后加入乙酸钠（226mg;2.755mmol）。减压下蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经反相硅胶柱层析纯化（含5%水的甲醇），减压浓缩洗脱液，然后冷冻干燥，由此得到题目化合物（250mg;0.496mmol;53%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.56（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.52（2H，ABq，J＝16.3Hz，CH₂），4.50-4.70（2H，dm，CH₂），

5.03（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.20-5.30（1H，m，＝CH-），

5.58（1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH），

6.63（1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝），6.65（1H，s，噻唑-H），

6.99（1H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），7.09（2H，s，NH₂），

9.38（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），11.20（1H，brs，＝N-OH）

Mass（m/Z）：504（M⁺），505（M⁺+1）

实施例10

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将实施例9制得的化合物（110mg;0.218mmol）溶于无水二甲基甲酰胺（3ml）中，在冰冷却下滴加新戊酸碘代甲基酯（53mg;0.219mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液。将所得混合物搅拌30分钟，然后在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使之干燥。将该混合物减压浓缩，并将该浓缩液加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（86mg;0.144mmol;66.2%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.16（9H，s，C（CH₃）₃），2.55（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.60（2H，ABq，J＝17.8Hz，CH₂），4.35-4.55（2H，dm，CH₂），

5.24（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，＝CH-），

5.75-5.85（3H，m，CH，CO₂CH₂O），

6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.66（1H，s，噻唑-H），

6.98（1H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），7.12（2H，s，NH₂），

9.47（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），11.30（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：596（M⁺），597（M⁺+1）

另外，将题目化合物（44mg;0.074mmol）溶于乙酸乙酯中，冰冷却下滴加7N盐酸/***溶液（0.04ml），然后搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得到题目化合物的盐酸盐（40mg;0.063mmol;85.4%）。

实施例11

7-[2-（2-氨基噻唑）-4-肟基乙酰氨基]-3-（3-1H-四唑基-1-丙烯基-1-基）-3-头孢-4-羧酸

将由制备实施例9制得的化合物（1.61g）溶解在苯甲醚（12ml）中，然后在冰冷却下加入三氟乙酸（20.1ml）。在该温度下，将所得混合物搅拌1小时，减压蒸除溶剂，加入异丙醚，过滤收集沉淀出的结晶，将后者溶于甲酸和水的混合溶剂（70ml）中，然后于室温下搅拌4小时。待反应完成后，加入水，滤除不溶物，减压蒸发滤液，然后使之进行反相柱层析（ODS），由此得到题目化合物（423mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

5.12（1H，d，J＝5Hz），5.75（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），

6.0-6.35（1H，m），6.59（1H，s），6.80（1H，d，J＝16Hz），

7.03（2H，brs），8.91（1H，s），9.39（1H，d，J＝8Hz），

11.19（1H，s）

实施例12

7-[2-（2-氨基噻唑）-2-肟基乙酰氨基]-3-[3-2H-四唑基-1-丙烯基-1-基）-3-头孢-4-羧酸

按类似于实施例11的方法，由制备实施例10所得化合物制得了题目化合物。

NMR（DMSO-d₆）δ：

5.11（1H，d，J＝5Hz），5.73（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），

5.93-6.35（1H，m），6.59（1H，s），6.78（1H，d，J＝16Hz），

7.04（2H，brs），9.31（1H，s），9.39（1H，d，J＝8Hz），

11.17（1H，s）

实施例13

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例11中所得的化合物（ⅲ）（620mg）溶于苯甲醚（3.1ml）中，冰冷却下滴加三氟乙酸（TFA）（6.2ml），然后搅拌2.5小时，减压蒸除溶剂后，将残留物加到异丙醚（OPE）中，过滤收集沉淀出的结晶，在该结晶中加入74%的甲酸（20ml），然后于室温下搅拌2小时，在该反应混合物中加入水后，滤除不溶物，将该滤液进行减压蒸馏，在残留物中加入乙酸钠水溶液。所得溶液进行ODS层析，将含产物的洗脱液冻干，得到题目化合物（113mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

4.42（2H，d，J＝6.6Hz），5.00（1H，d，J＝4.8Hz），

5.5-5.7（2H，m），6.45（2H，brs），6.65（1H，s），

6.98（1H，d，J＝16Hz），7.09（2H，s），9.41（1H，brs）

制备实施例12

7β-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和5-嘧啶甲醛（0.8g）在二氯甲烷（40ml）中搅拌12小时，将该反应混合物浓缩至约15ml，然后将浓缩液进行硅胶柱层析，合并含产物的洗脱液，浓缩得到一油状物，将该油状物滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，由此得到题目化合物（1.8g）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.18，3.51（2H，ABq，J＝18Hz），3.82（3H，s），4.10（3H，s），

5.12（1H，d，J＝5Hz），5.20（2H，s），

5.98（1H，dd，J＝5Hz，9Hz），6.51（1H，d，J＝14Hz），

6.77（1H，s），6.78（1H，d，J＝14Hz），6.96（2H，ABq，J＝8Hz），

7.22-7.55（17Hz，m），8.62（2H，s），9.12（1H，s）

制备实施例13

7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（4g）与5-嘧啶甲醛（0.8g）一道在二氯甲烷中搅拌12小时。将该反应混合物浓缩至约15ml，然后使之进行硅胶柱层析。合并含有产物的洗脱液，浓缩得到一油状物，将后者滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（1.5g）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.00，3.40（2H，ABq，J＝18Hz），3.82（3H，s），

5.08（1H，d，J＝5Hz），5.10（2H，s），

6.05（1H，dd，J＝5Hz，9Hz），6.35，6.52（2H，ABq，J＝14Hz），

6.70（1H，s），6.85（2H，ABq，J＝8Hz），7.22-7.55（32H，m），

8.50（2H，s），8.91（1H，s）

制备实施例14

7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-（2-甲基嘧啶）-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和2-甲基嘧啶-5-甲醛（0.5g）一道在二氯甲烷（40ml）中搅拌12小时，将该反应混合物浓缩至约15ml，然后使之进行硅胶柱层析纯化，合并含产物的洗脱液，浓缩得到一油状物，然后者滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（2.3g）。

制备实施例15

7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-[（E）-（4-氨基嘧啶）-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和4-氨基嘧啶-5-甲醛（0.5g）一道在二氯甲烷（10ml）中搅拌12小时，加入乙酸乙酯（100ml），用水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，然后浓缩，将油状残留物进行硅胶柱层析，合并含有产物的洗脱液，浓缩，将残留物溶解在少量氯仿中，将所得溶液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（1.0g）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.4-3.6（1H，m），3.72（3H，s），4.10（1H，ABq，J＝18Hz），

5.2-5.3（3H，m），5.83（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.58（1H，s），

6.83（2H，d，J＝8Hz），7.00-7.40（32H，m），7.3-7.8（2H，m），

8.10（1H，s），8.23（1H，s），8.70（1H，s），

9.85（1H，d，J＝8Hz）

制备实施例16

7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-（4-甲氧嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和4-甲氧基嘧啶-5-甲醛（0.5g）一道在二氯甲烷（40ml）搅拌12小时。将该反应混合物浓缩，将所得油状物进行硅胶柱层析，合并含产物的洗脱液，将残留物溶于少量氯仿中，并将所得溶液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（1.6g）。

NMR（CDCl₃）δ：

2.98，3.31（2H，ABq，J＝18Hz），3.78（3H，s），3.98（3H，s），

5.02（1H，d，J＝5Hz），5.13（2H，s），

6.00（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.40（1H，s），

6.43，6.65（2H，ABq，J＝12Hz），6.78（1H，d，J＝8Hz），

6.85（2H，ABq，J＝8Hz），7.10-7.40（32H，m），8.20（1H，s），

8.58（1H，s），8.61（1H，s），8.83（1H，s），

制备实施例17

7β-[（Z）-2-甲氧基亚氨基-2-（2-三苯甲基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（E）-（吡嗪-5-基）乙烯]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-甲氧基亚氨基-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和2-吡嗪甲醛（0.3g）一道在二氯甲烷（40ml）中搅拌12小时，将反应混合物浓缩至约15ml，然后进行硅胶柱层析，合并含产物的洗脱液，浓缩，得到一油状物，将后者滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（0.8g）。

制备实施例18

7β-[（Z）-2-（2-甲氧亚氨基-2-（三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（E），（Z）-（4，6-二氯嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-甲氧亚氨基-2-（2-三苯甲基氨噻唑-4-基）乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基]-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯（3g）和4，6-二氯嘧啶-5-甲醛（0.7g）一道在二氯甲烷（40ml）中搅拌12小时，将该反应混合物浓缩，然后进行硅胶柱层析纯化，合并含产物的洗脱液，浓缩得到一油状物，将后者加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集所得沉淀由此得到题目化合物（0.6g）。

实施例14

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例1的化合物（1.8g）加到三氟乙酸（3ml）的苯甲醚（3ml）溶液中，然后反应1小时。加入异丙醚（50ml），过滤收集所得沉淀，并将其溶于含有乙酸钠（0.5g）的甲醇（20ml）中，将该溶液减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），由此得到题目化合物粗品，将后者溶于水（15ml）中，然后经反相硅胶层析纯化，得到题目化合物（500mg）。

NMR（D₂O）δ：

3.43，3.76（2H，ABq，J＝18Hz），4.11（3H，s），

5.42（1H，d，J＝4.7Hz），5.92（1H，d，J＝4.7Hz），6.67（2H，s），

7.14（1H，s），8.82（2H，s），9.08（1H，s）

实施例15

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧基甲基酯

将7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4羧酸钠（100mg）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（2ml）中，然后加入新戊酰氧基碘甲烷（50mg）。反应1小时，加入乙酸乙酯（30ml），用水（30ml）洗涤所得反应混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，向残留物中加入***，过滤收集所得沉淀，得到题目化合物（80mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.2（9H，s），3.10，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），4.00（3H，s），

5.10（1H，d，J＝5Hz），5.7-6.0（3H，m），

6.42，6.65（2H，ABq，J＝12Hz），6.82（1H，s），

7.53（1H，d，J＝10Hz），8.53（2H，s），9.00（1H，s），

实施例16

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例13所得化合物（1.5g）加到三氟乙酸（3ml）的苯甲醚（3ml）溶液中，然后反应1小时。加入异丙醚（50ml），过滤收集所得沉淀，将后者溶于甲酸（15ml），搅拌3小时，减压蒸除溶剂，加入异丙醚，过滤收集所得沉淀，将其溶于含有乙酸钠（0.5g）的甲醇（20ml）中，将所得溶液减压浓缩，然后加入异丙醇，由此得到题目化合物粗品，将后者溶于水（15ml）中，然后经反相硅胶层析纯化，得到题目化合物（150mg）。

NMR（D₂O）δ：

3.43，3.77（2H，ABq，J＝17.6Hz），5.44（1H，d，J＝4.4Hz），

6.68（2H，s），7.12（1H，s），8.82（2H，s），9.08（1H，s）

实施例17

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧基甲基酯

将实施例16化合物（100mg）溶于N，N-二甲基乙酰胺（2ml）中，然后加新戊酸碘甲基酯（50mg），反应1小时，加入乙酸乙酯（50ml），用水洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，在残留物中加入乙酸，过滤收集生成的固体，由此得到题目化合物。

1.22（9H，s），3.08，3.50（2H，ABq，J＝18Hz），

5.14（1H，d，J＝5Hz），5.7-6.1（3H，m），

6.48，6.73（2H，ABq，J＝12Hz），6.95（1H，s），8.60（2H，s），

8.98（1H，s）

实施例18

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯

将实施例16的化合物（100mg）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（2ml）中，然后加入2-乙基丁酸碘代甲基酯（50mg），反应1小时，加入乙酸乙酯（50ml）。用水洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，在残留物中加入***，过滤收集所得固定，得到题目化合物（55mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.88（6H，t，J＝8Hz），1.4-1.8（4H，m），2.1-2.4（1H，m），

3.24，3.48（2H，ABq，J＝18Hz），5.14（1H，d，J＝5Hz），

5.87（2H，s），5.80-6.10（1H，m），

6.52，6.75（2H，ABq，J＝12Hz），6.97（1H，s），8.60（2H，s），

8.97（1H，s）

实施例19

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸1-（异丙氧基羰基氧基）乙酯

将实施例16的化合物（100mg）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（2ml）中，然后加入1-（异丙氧基羰基氧基）碘代乙烷（50mg），反应1小时，加入乙酸乙酯（50ml）。用水洗涤所得混合物，用硫酸镁干燥，然后减压浓缩，在残留物中加入***，过滤收集所得固体，得到题目化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

1.35（6H，d，J＝7Hz），1.56 and 1.62（3H，d，J＝3Hz）

3.08，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），4.80-5.00（1H，m），

5.13（1H，d，J＝5Hz），5.8-6.1（2H，m），

6.44，6.50，6.77 and 6.79（2H，ABq，J＝12Hz），

6.91 and 6.93（1H，s），8.58 and 8.60（2H，s），

8.97 and 8.99（1H，s）

实施例20

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸（5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊烷-4-基）甲基酯

将实施例16的化合物（100mg）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（2ml）中，然后加入4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烷-2-酮（50mg）。反应1小时，加入乙酸乙酯，用水洗涤所得混合物，在残留物中加入醚，过滤收集所得固体，由此得到题目化合物（15mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

2.1（3H，s），3.2-3.5（2H，m），4.77，

4.96（2H，ABq，J＝14Hz），5.23（1H，d，J＝5Hz），

5.82（1H，dd，J＝5Hz，8Hz），6.50（2H，s），6.62（1H，s），

8.60（2H，s），8.97（1H，s）

实施例21

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（2-甲基嘧啶）-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例14所得化合物（2.3g）加到三氟乙酸（3ml）的苯甲醚（3ml）溶液中，然后反应1小时，加入异丙醚（50ml），过滤收集所得沉淀，并将其溶解在甲酸（15ml）中，然后搅拌3小时，减压蒸除溶剂，加入异丙醚，过滤收集所得沉淀，并将其溶于含有乙酸钠（0.8g）的甲醇（20ml）中，所得溶液进行减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），由此得到题目化合物粗品，将其溶解在水（15ml）中，然后经反相硅胶层析纯化，制得题目化合物（170mg）。

NMR（D₂O）δ：

2.77（3H，s），3.39，3.72（2H，ABq，J＝17.6Hz），

5.43（1H，d，J＝4.7Hz），5.96（1H，d，J＝4.7Hz），6.65（2H，s），

7.11（1H，s），8.70（2H，s）

实施例22

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（2-甲基嘧啶）-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

以类似于实施例21的方法，由7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-4-[（Z）-2-（2-甲基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠（110mg）制得了题目化合物（80mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.2（9H，s），2.65（2H，s），3.15，3.45（2H，ABq，J＝18Hz），

5.14（1H，d，J＝5Hz），5.6-6.1（3H，m），6.42，

6.63（2H，ABq，J＝12Hz），6.85（1H，s），8.45（2H，s）

实施例23

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（4-氨基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例15所得化合物（1.0g）加到三氟乙酸（2ml）的苯甲醚（12ml）溶液中，然后反应1小时，加入异丙醚（50ml），过滤收集形成的沉淀，将其溶解在甲酸（10ml）中，然后搅拌3小时，减压蒸掉溶剂，加入异丙醚，过滤收集生成的沉淀，并将其溶于含有乙酸钠（0.5g）的甲醇（20ml）中。将所形成的溶液减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），得到题目化合物粗品，将该粗品溶于水（15ml）中，然后经反相硅胶层析纯化，制得题目化合物（105mg）。

NMR（D₂O）δ：

3.88，3.98（1H，ABq，J＝16.9Hz），5.44（1H，d，J＝4.4Hz），

5.99（1H，d，J＝4.4Hz），6.74，7.28（2H，ABq，J＝16.1Hz），

7.13（1H，s），8.40（1H，s），8.45（1H，s）

实施例24

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（4-氨基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯二盐酸盐

将实施例23的化合物（100mg）溶解在N，N-二甲基乙酰胺（1ml）中，然后加入新戊酸碘甲酯（50mg），反应1小时，并将其慢慢地倒入醚（50ml）中，过滤收集所得沉淀，将其溶于0.2N的盐酸溶液中，经反相硅胶层析纯化，得到题目化合物（20mg）。

NMR（DMSO）δ：

1.14（9H，s），3.70，4.16（2H，ABq，J＝18Hz），

5.31（1H，d，J＝5.1Hz），5.8-5.9（3H，m），

5.95（1H，d，J＝5.1Hz），6.73（1H，s），

6.94，7.26（1H，ABq，J＝16Hz），8.45（1H，s），8.68（1H，s），

9.57（1H，d，J＝8.4Hz）

实施例25

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲氧基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将由制备实施例16所得的化合物（1.6g）加到三乙酸（2ml）的苯甲醚（1.2ml）溶液中，然后反应1小时，加入异丙醚（50ml），过滤收集形成的沉淀。将其溶解在甲酸（10ml）中，然后搅拌3小时，减压蒸除溶剂，加入异丙醚，过滤收集所得沉淀，将其溶解在含有乙酸钠（0.8g）的甲醇（20ml）中，将该溶液减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），得到题目化合物粗品，将该产物溶于水（15ml）中，然后进行反相硅胶层析纯化，制得题目化合物（115mg）。

NMR（D₂O）δ：

3.37，3.68（2H，ABq，J＝17.6Hz），4.15（3H，s），

5.38（1H，d，J＝4.4Hz），5.92（1H，d，J＝4.4Hz），

6.58，6.67（2H，ABq，J＝12.1Hz），7.10（1H，s），8.46（1H，s），

8.72（1H，s）

实施例26

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲氧基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

以类似于实施例21的方法，由7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（肟基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4-甲氧基嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠（100mg）制得了题目化合物（75mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.21（9H，s），3.10，3.43（2H，ABq，J＝18Hz），4.00（3H，s），

5.12（1H，d，J＝5Hz），5.7-6.1（3H，m），6.61（2H，s），

6.90（1H，s），8.26（1H，s），8.57（1H，s）

实施例27

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（吡嗪-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例17的化合物（0.8g）加到三氟乙酸（2ml）的苯甲醚（2ml）溶液中，然后反应1小时，加入异丙醚（50ml），过滤收集所得沉淀，将其溶解在含有乙酸钠（0.3g）的甲醇（20ml）中，将所得溶液减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），得到题目化合物粗品，将其溶解在水（15ml）中，经反相硅胶层析纯化，得到题目化合物（110mg）。

NMR（D₂O）δ：

3.89，4.01（2H，ABq，J＝17.2Hz），4.12（3H，s），

5.44（1H，d，J＝4.8Hz），5.97（1H，d，J＝4.8Hz），

6.96（1H，d，J＝16.1Hz），7.15（1H，s），

7.78（1H，d，J＝16.1Hz），8.52（1H，d，J＝2.5Hz），

8.63（1H，d，J＝2.5Hz，1.1Hz），8.79（1H，d，J＝1.1Hz）

实施例28

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（吡嗪-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

以类似于实施例27的方法，由7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（吡嗪-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠（100mg）制得了题目化合物（65mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.22（9H，s），3.76，3.98（2H，ABq，J＝18Hz），4.10（3H，s），

5.20（1H，d，J＝5Hz），6.0-6.3（3H，m），6.97，

8.09（2H，ABq，J＝18Hz），7.00（1H，s），8.45（1H，d，J＝2Hz），

8.57（1H，dd，J＝2Hz，1Hz），8.67（1H，d，J＝1Hz）

实施例29

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（4，6-二氯嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠和

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（E）-2-（4，6-二氯嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例18化合物加到三氟乙酸（1.5ml）的苯甲醚（1.5ml）溶液中，然后反应1小时，加入异丙醚（50ml），过滤收集所得沉淀，将其溶于含有乙酸钠（0.3g）的甲醇（10ml）中，将该溶液减压浓缩，然后加入异丙醇（30ml），由此得到题目化合物粗品，将后者溶于水（15ml）中，然后进行反相硅胶层析纯化，制得题目化合物（120mg）。

（Z）异构体

NMR（D₂O）δ：

3.42，3.77（2H，ABq，J＝17.1Hz），4.10（3H，s），

5.36（1H，d，J＝4.8Hz），5.88（1H，d，J＝4.8Hz），

6.54，6.73（2H，ABq，J＝12.1Hz），7.12（1H，s），8.80（1H，s）（E）异构体

NMR（D₂O）δ：

3.93，4.02（2H，ABq，J＝16.9Hz），4.13（3H，s），

5.45（1H，d，J＝4.8Hz），5.98（1H，d，J＝4.8Hz），

6.81，7.57（2H，ABq，J＝16.5Hz），7.16（1H，s），8.73（1H，s）

制备实施例19

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N，N-二甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸-4-甲氧基苯基甲基酯

在室温下，将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（1-三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（34.46g;27.63mmol）和N，N-二甲基氨甲酰氧乙醛（4g;30.53mmol）的二氯甲烷（150ml）溶液搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），制得题目化合物（11.3g;10.26mmol;37.1%）。

NMR（CDCl₃）δ：

2.84（6H，s，N（CH₃）₂），3.32（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

3.78（3H，s，OCH₃），4.30-4.70（2H，m，CH₂），

5.06（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.16（2H，bs，CO₂CH₂-），

5.50-6.10（2H，m，CH，＝CH-），6.26（1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝），

6.40-7.50（35H，m，噻唑-H，Ph-Hx34）

实施例30

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N，N-二甲基氨甲酰氧基）-1-基）丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将三氟乙酸（30ml）在冰冷却下滴加到制备实施例19化合物（3.5g;3.179mmol）的苯甲醚（28ml）溶液中，于室温下搅拌2小时，该反应混合物经减压浓缩后，将浓缩液滴加到异丙醚（60ml）和正己烷（180ml）的混合溶剂中。过滤收集沉淀出的结晶，并将其加到90%的甲酸（30ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂后，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，并将其溶解在甲醇（60ml）中，加入乙酸钠（782mg;9.533mmol），减压蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗产品结晶，该粗结晶经ODS柱层析纯化（含8%的甲醇），减压浓缩洗脱液，冷冻干燥，得到题目化合物（310mg;0.598mmol;18.8%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.83（6H，s，N（CH₃）₂），3.53（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.55-4.75（2H，dm，CH₂），5.02（1H，d，J＝4.7Hz，CH），

5.15-5.20（1H，m，＝CH-），5.57（1H，dd，J＝8.2，4.7Hz，CH），

6.62（1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝），6.65（1H，s，噻唑-H），

7.09（2H，s，NH₂），9.37（1H，d，J＝8.2Hz，CONH）

Mass（m/Z）：518（M⁺），519（M⁺+1）

实施例31

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N，N-二甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

在冰冷却下，将新戊酸碘代甲基酯（56mg;0.231mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液滴加到实施例30化合物（120mg;0.232mmol）的无水二甲基甲酰胺（2ml）溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，向该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤有机层，在该溶液中加入硫酸镁使之干燥，将该溶液减压浓缩，然后将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，干燥，由此得到题目化合物（98mg;0.161mmol;69.2%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.15（9H，s，C（CH₃）₃），2.81（6H，s，N（CH₃）₂），

3.61（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），4.40-4.60（2H，dm，CH₂），

5.24（1H，d，J＝5.1Hz，CH），5.65-5.70（1H，m，＝CH-），

5.80（2H，ABq，J＝6.0Hz，CO₂CH₂O），5.80-5.85（1H，m，CH），

6.28（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.66（1H，s，噻唑-H），

7.11（2H，s，NH₂），9.46（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），

11.29（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/Z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

冰冷却下，将7N盐酸/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（80mg;0.131mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，将所得混合物搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，并将残留物溶解在四氢呋喃（2ml）中，将该溶液滴加到正己烷（20ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此制得题目化合物的盐酸盐（42mg;0.065mmol;49.6%）。

实施例32

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（1-吗啉羰基氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

（1）7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（1-吗啉羰基氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲酯的合成：

将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（24g;17.46mmol）和1-吗啉羰基氧基乙醛（4g;23.12mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液在室温下搅拌16小时，减压蒸除溶剂后，残留物经硅胶柱层析（正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1）纯化，由此得到题目化合物（3.4g;2.98mmol;17.1%）。

（2）7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（1-吗啉羰基氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠的合成：

在冰冷却下，将三氟乙酸（24ml）滴加到7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（1-吗啉羰基氧）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（3.0g;2.63mmol）（由步骤（1）制得）的苯甲醚（22ml）溶液中。在室温下将该混合物搅拌2小时。该混合物经减压浓缩后，将所得浓缩液滴加到异丙醚（60ml）和正己烷（180ml）的混合溶剂中。过滤收集沉淀出的结晶，并将其加到90%的甲酸（30ml）中，然后于室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂，用异丙醚研磨残留物，过滤收集结晶，将该结晶溶解在甲醇（60ml）中，然后加入乙酸钠（647mg;7.89mmol），减压蒸除溶剂，用2-丙醇研磨粗产物，然后过滤收集粗结晶，后者经ODS柱层析纯化（含8%水的甲醇），减压浓缩洗脱液，然后冻干，由此得到题目化合物（300mg;0.54mmol;20.4%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

3.15（4H，s，CH₂x2），3.55（4H，m，CH₂x2），

3.68（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），4.60-4.75（2H，dm，CH₂），

5.06（1H，d，J＝4.9Hz，CH），5.30-5.35（1H，m，＝CH-），

5.62（1H，dd，J＝8.0，4.9Hz，CH），6.62（1H，d，J＝10.2Hz，

-CH＝），6.63（1H，s，噻唑-H），7.14（2H，s，NH₂），

9.44（1H，d，J＝8.0Hz，CONH）.

Mass（m/Z）：560（M^-），561（M⁺+1）

制备实施例20

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（9.07g;7.27mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷氧乙醛（1.8g;10.34mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1），由此得到题目化合物（4.99g;4.36mmol;60.0%）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.20（6H，bs，CH₃x2），1.04（9H，bs，C（CH₃）₃），

3.40-3.60（2H，m，CH₂），3.88（3H，s，OCH₃），

4.20-4.40（2H，m，-CH₂OSi），5.00-5.20（1H，m，CH），

5.28（2H，s，CO₂CH₂），5.60-6.40（3H，m，CH，-CH＝CH-），

6.56（1H，s，噻唑-H），6.90-7.80（34H，m）

制备实施例21

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-羟基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将1N-盐酸（10ml）加到制备实施例20所得化合物（4.99g;4.36mmol）的丙酮（50ml）溶液中，于室温下搅拌2小时，减压蒸除丙酮后加入水，然后用乙酸乙酯提取，用水洗涤提取液，然后用饱和盐水洗涤，加入硫酸镁使该提取液干燥，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1），由此得到题目化合物（2.2g;2.14mmol;49.0%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.24（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.80（3H，s，OCH₃），

3.90-4.10（2H，m，-CH₂O-），5.02（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.16（2H，s，CO₂CH₂-），5.60-6.00（2H，m，CH，＝CH-），

6.14（1H，d，J＝12.5Hz，-CH＝），6.42（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.70（34H，m）

Mass（m/z）：1029（M⁺），1030（M⁺+1）

制备实施例22

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸甲酯（887mg;15.548mmol）和三乙胺（催化量）加到制备实施例21所得化合物（2g;1.944mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中，将所得混合物在60℃加热4小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝95∶5），由此得到题目化合物（1g;0.920mol;47.3%）。

NMR（CDCl₃）δ：

2.66（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.25（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.74（3H，s，OCH₃），

4.30-4.70（2H，m，CH₂），5.02（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.10（2H，s，CO₂-CH₂），5.55-5.80（1H，m，＝CH-），

5.96（1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH），

6.18（1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝），6.40（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.60（34H，m）

制备实施例23

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯（10.5g;10.30mmol）和叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙醛（2.58g;14.83mmol）的二氯甲烷（100ml）溶液在室温下搅拌16小时，减压蒸除溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝2.5∶1），得到题目化合物（4.30g;4.72mmol;45.8%）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.20（6H，br-s，CH₃x2），1.04（9H，br-s，C（CH₃）₃），

3.55-3.80（2H，m，CH₂），3.92（3H，S，OCH₃），

4.10（3H，s，OCH₃），4.10-4.30（2H，m，-CH₂OSi），

5.10-5.30（3H，m，CH，CO₂CH₂），

5.70-6.40（3H，m，CH，-CH＝CH-），

6.60-7.60（20H，m，噻唑-H）

制备实施例24

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-羟基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将1N-盐酸（10ml）加到制备实施例23所得化合物（4.30g;4.72mmol）的丙酮（50ml）溶液中，然后于室温下搅拌2小时，减压蒸除丙酮后，加入水，然后用乙酸乙酯提取，先用水，再用饱和盐水洗涤提取液，加入硫酸镁使之干燥，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1），得到题目化合物（2.1g;2.62mmol;55.5%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.34（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），3.72（3H，s，OCH₃），

4.00（3H，s，OCH₃），3.85-4.15（2H，m，-CH₂O-），

5.00（1H，d，J＝5.1Hz，CH），5.08（2H，s，CO₂CH₂），

5.55-5.95（2H，m，CH，＝CH-），6.10（1H，d，J＝11.5，-CH＝），

6.56（1H，s，噻唑-H），6.70-7.40（19H，m）

制备实施例25

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸甲酯（2g;35.057mmol）和三乙胺（催化量）加到制备实施例24所得化合物（2.8g;3.493mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中。将所得混合物在60℃°加热7小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝95∶5），得到题目化合物（1.54g;1.795mmol;51.4%）。

制备实施例26

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-异丙基氨甲酰氧）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸异丙基酯（520mg;6.110mmol）和催化量的三乙胺加到制备实施例21所得化合物（2.8g;2.721mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中。将所得混合物在60℃°加热6小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝20∶1），得到题目化合物（1.9g;1.706mmol;62.7%）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.12（6H，t，J＝5.8Hz，CH（CH₃）₂），

3.28（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

3.60-3.80（1H，m，CH（CH₃）₂），3.76（3H，s，OCH₃），

4.25-4.60（2H，m，CH₂），5.04（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.14（2H，s，CO₂CH₂-），5.50-5.80（1H，m，＝CH-），

5.98（1H，dd，J＝8.1，4.8Hz，CH），

6.26（1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝），6.40（1H，s，噻唑-H），

6.70-7.40（34H，m）

制备实施例27

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-乙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸乙酯（1.1g;15.5mmol）和催化量的三乙胺加到制备实施例21所得化合物（2g;1.944mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中，将所得混合物在60℃°加热4小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝95∶5），由此得到题目化合物（1.1g;1.0mmol;50%）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.00（3H，t，J＝7Hz，CH₂CH₃），3.10（2H，m，CH₂CH₃），

3.20-3.60（2H，m，CH₂），3.77（3H，s，OCH₃），

4.40-4.80（2H，m，CH₂），5.07（1H，d，J＝5Hz，CH），

5.14（2H，s，-CO₂CH₂-），5.55-6.00（2H，m，CH，＝CH-），

6.22（1H，d，J＝12Hz，-CH＝），6.39（1H，s，噻唑-H），

6.80-7.60（34H，m）

制备实施例28

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-（2-氯乙基）氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸2-氯代乙酯（1.6g;15.2mmol）和催化量的三乙胺加到制备实施例21所得化合物（2g;1.944mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中，将所得混合物在60℃°加热4小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝95∶5），由此得到题目化合物（0.6g;0.53mmol;27%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.2-3.7（6H，m，CH₂CH₂Cl，CH₂），3.78（3H，s，OCH₃），

4.3-4.6（2H，m，CH₂），5.05（1H，d，J＝5Hz，CH），

5.15（2H，s，CO₂CH₂），5.60-6.00（2H，m，CH，CH＝），

6.22（1H，d，J＝12Hz，CH＝），6.38（1H，s，噻唑-H），

6.70-7.50（34H，m）

制备实施例29

7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-烯丙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将异氰酸烯丙基酯（1.3g;15.6mmol）和催化量的三乙胺加到制备实施例21所得化合物（2g;1.944mmol）的无水四氢呋喃（40ml）溶液中。将所得混合物在60℃°加热4小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化（二氯甲烷∶丙酮＝95∶5），由此得到题目化合物（1g;0.90mmol;46%）。

实施例33

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

在冰冷却下，将三氟乙酸（10mg）滴加到制备实施例22所得化合物（1g;0.920mmol）的苯甲醚（8ml）溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2小时，将该混合物减压浓缩，并将该浓缩液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中。过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，将这些结晶溶解在甲醇（20ml）中，然后加入乙酸钠（226mg;2.755mmol）。减压蒸掉溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集结晶，该粗结晶经硅胶柱ODS层析纯化（含5%水的甲醇），将洗脱液减压浓缩，然后冻干，由此得到题目化合物（1250mg;0.496mmol;53.9%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.56（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.52（2H，ABq，J＝16.3Hz，CH₂），4.50-4.70（2H，dm，CH₂），

5.03（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.20-5.30（1H，m，＝CH-），

5.58（1H，dd，J＝8.1H，4.8Hz，CH），

6.63（1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝），6.65（1H，s，噻唑-H），

6.99（1H，m，NH-CH₃），7.09（2H，s，NH₂），

9.38（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），

11.20（1H，br-s，＝N-OH）

Mass（m/z）：504（M⁺），505（M⁺+1）

实施例34

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（53mg;0.219mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液在冰冷却下滴加到实施例33所得化合物（110mg;0.218mmol）的无水二甲基甲酰胺（3ml）溶液中，将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，用水洗涤所得混合物，然后用饱和食盐水洗涤，加入硫酸镁使之干燥，然后进行减压浓缩，将该浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此得到题目化合物（86mg;0.144mmol;66.2%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.16（9H，s，C（CH₃）₃），2.55（3H，d，J＝4.4Hz，NH-CH₃），

3.60（2H，ABq，J＝17.8Hz，CH₂），4.35-4.55（2H，dm，CH₂），

5.24（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，＝CH-），

5.75-5.85（3H，m，CH，CH₂），6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），

6.66（1H，s，噻唑-H），6.98（1H，m，NH-CH₃），

7.12（2H，s，NH₂），9.47（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），

11.30（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/z）：596（M⁺），597（M⁺+1）

另外，在冰冷却下，将7N盐酸/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（44mg;0.074mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，然后搅拌20分钟，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，由此得到题目化合物的盐酸盐（40mg;0.063mmol;85.4%）。

实施例35

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧甲基酯

在冰冷却下，将2-乙基丁酸碘代甲基酯（61mg;0.238mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液滴加到实施例33所得化合物（120mg;0.238mmol）的无水二甲基甲酰胺（3ml）溶液中，将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤该混合物，加入硫酸镁使之干燥，然后减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此得到题目化合物（102mg;0.167mmol;70.3%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.80-0.90（6H，m，CH₂CH₃x2），1.45-1.60（4H，m，CH₂CH₃x2），

2.20-2.30（1H，m，CH（C₂H₅）₂），

2.56（3H，d，J＝4.6Hz，NHCH₃），

3.61（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），4.35-4.55（2H，dm，CH₂），

5.24（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，＝CH-），

5.80-5.85（3H，m，CO₂CH₂，CH），

6.28（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.66（1H，s，噻唑-H），

6.99（1H，m，NHCH₃），7.12（2H，s，NH₂），

9.47（1H，d，J＝8.4Hz，CONH），11.30（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

另外，在冰冷却下，将7N盐酸/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（44mg;0.072mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，然后搅拌20分钟，将正己烷（20ml）加到该反应混合物中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此制得题目化合物的盐酸盐（38mg;0.059mmol;81.6%）。

实施例36

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸1-（新戊酰氧）乙基酯

在冰冷却下，将新戊酸1-碘代乙基酯（94mg;0.367mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液滴加到实施例33所得化合物（155mg;0.308mol）的无水二甲基甲酰胺（2.5ml）溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此得到题目化合物（46mg;0.075mmol;24.5%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.13 and 1.15（9H，s，C（CH₃）₃），

1.43，1.45（3H，d，J＝5.5Hz，OCH（CH₃）O），

2.55（3H，d，J＝4.8Hz，NHCH₃），

3.59，3.60（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.35-4.55（2H，dm，CH₂），5.23，5.25（1H，d，J＝5.2Hz，CH），

5.55-5.70（1H，m，＝CH-），5.85-5.90（1H，m，CH），

6.23，6.26（1H，d，J＝11.0Hz，-CH＝），

6.65，6.66（1H，s，噻唑-H），

6.81，6.88（1H，q，J＝5.5Hz，OCH（CH₃）O），

6.98（1H，m，NHCH₃），7.11（2H，s，NH₂），

9.46（1H，d，J＝8.2Hz，CONH），11.29（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

此外，在冰冷却下，将7N盐酸/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（40mg;0.066mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，然后搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，将残留物溶于四氢呋喃（2ml）中，将所得溶液滴加到正己烷（20ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此制得题目化合物的盐酸盐（38mg;0.059mmol;89.0%）。

实施例37

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸2，2-二甲基-3-甲氧基丙烯基氧甲基酯

在冰冷却下，将2，2-二甲基-3-甲氧基丙酸碘代甲酯（80mg;0.249mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液滴加到实施例33所得化合物（148mg;0.294mmol）的无水二甲基甲酰胺（2.5ml）溶液中，将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，然后减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（100mg;0.160mmol;54.3%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.12（6H，s，OCOC（CH₃）₂CH₂-），

2.55（3H，d，J＝4.4Hz，NHCH₃），3.22（3H，s，OCH₃），

3.33（2H，s，CH₂OCH₃），3.56（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），

4.35-4.55（2H，dm，CH₂），5.24（1H，d，J＝5.1Hz，CH），

5.60-5.70（1H，m，＝CH-），5.80（1H，ABq，J＝6.0Hz，OCH₂OCO），

5.80-5.90（1H，m，CH），6.28（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），

6.66（1H，s，噻唑-H），6.99（1H，m，NHCH₃），

7.12（2H，s，NH₂），9.47（1H，d，J＝8.1Hz，CONH），

11.30（1H，s，＝N-OH）

Mass（m/z）：626（M⁺），627（M⁺+1）

另外，在冰冷却下将7N盐酸/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（40mg;0.064mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，然后搅拌20分钟，减压蒸除溶剂，并将残留物溶于四氢呋喃（2ml）。将所得溶液滴加到正己烷（20ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物的盐酸盐（38mg;0.057mmol;89.5%）。

实施例38

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

在冰冷却下，将三氟乙酸（16mg）滴加到制备实施例25所得化合物（1.54g;1.795mmol）的苯甲醚（16ml）溶液中。在室温下将所得混合物搅拌2小时，然后将其减压浓缩，将所得浓缩液滴加到异丙醚（40ml）和正己烷（160ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶加到90%的甲酸（20ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压收集结晶，将该结晶溶解在甲醇（40ml）中，然后加入乙酸钠（442mg;5.388mmol），减压下蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集该粗结晶，后者经ODS柱层析纯化（含5%水的甲醇），减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（200mg;0.386mmol;21.5%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.56（3H，d，J＝4.4Hz，NHCH₃），

3.53（2H，ABq，J＝16.5Hz，CH₂），3.84（3H，s，OCH₃），

4.50-4.70（2H，dm，CH₂），5.03（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.20-5.30（1H，m，＝CH-），5.55（1H，dd，J＝8.0，4.8Hz，CH），

6.62（1H，d，J＝12.1Hz，-CH＝），6.74（1H，s，噻唑-H），

7.00（1H，m，NH-CH₃），7.19（2H，s，NH₂），

9.51（1H，d，J＝8.0Hz，CONH）

Mass（m/Z）：518（M⁺），519（M⁺+1）

实施例39

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（58mg;0.240mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液在冰冷却下滴加到实施例38所得化合物（120mg;0.232mmol）的无水二甲基甲酰胺（2ml）溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，将该溶液减压浓缩，并将该浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（80mg;0.131mmol;56.5%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.16（9H，s，C（CH₃）₃），2.55（3H，d，J＝4.4Hz，NHCH₃），

3.62（2H，ABq，J＝17.8Hz，CH₂），3.84（3H，s，OCH₃），

4.35-4.55（2H，dm，CH₂），5.25（1H，d，J＝4.8Hz，CH），

5.60-5.70（1H，m，＝CH-），5.75-5.85（3H，m，CH，CO₂CH₂O），

6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.75（1H，s，噻唑-H），

6.99（1H，m，NHCH₃），7.20（2H，s，NH₂），

9.61（1H，d，J＝8.1Hz，CONH）

Mass（m/z）：610（M⁺），611（M⁺+1）

另外，在冰冷却下，将7N-HCl/***溶液（0.04ml）滴加到题目化合物（40mg;0.066mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，搅拌20分钟后，减压蒸除溶剂，将残留物溶解在四氢呋喃（2ml）中，将所得溶液滴加到正己烷（20ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物的盐酸盐（38mg;0.059mmol;89.0%）。

实施例40

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-异丙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

在冰冷却下，将三氟乙酸（18ml）滴加到制备实施例26所得化合物（1.9g;1.706mmol）的苯甲醚（16ml）溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物减压浓缩，并将浓缩液滴加到异丙醚（40ml）和正己烷（160ml）的混合溶剂中。过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶加到90%的甲酸中，然后在室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，并将其溶解在甲醇（40ml）中，然后加入乙酸钠（420mg;5.120mmol）。减压下蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经ODS柱层析纯化（含8%水的甲醇）。减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（400mg;0.75mmol;440%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.04（6H，d，J＝6.6Hz，C（CH₃）₃），

3.53（2H，ABq，J＝16.5Hz，CH₂），

3.55-3.65（1H，m，CH（CH₃）₂），4.50-4.70（2H，dm，CH₂），

5.05（1H，m，CH），5.25-5.35（1H，m，＝CH-），

5.60（1H，bs，CH），6.64（1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝），

6.66（1H，s，噻唑-H），7.03（1H，m，NHCH（CH₃）₂），

7.10（2H，s，NH₂），9.44（1H，bs，CONH）

Mass（m/z）：532（M⁺），533（M⁺+1）

实施例41

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-异丙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（55mg;0.227mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液，在冰冷却下，滴加到实施例40所得化合物（120mg;0.225mmol）的无水二甲基甲酰胺（2ml）溶液中。将该反应混合物搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯。先用水，再用饱和盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使该混合物干燥，将该混合物减压浓缩，并将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（84mg;0.134mmol;59.8%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.04（6H，d，J＝6.8Hz，CH（CH₃）₂），1.15（9H，s，-CH（CH₃）₃），

3.55-3.65（1H，m，CH（CH₃）₂），

3.61（2H，ABq，J＝18.0Hz，CH₂），4.35-4.55（2H，dm，CH₂），

5.25（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，＝CH-），

5.75-5.85（3H，m，CH，CO₂CH₂O），

6.27（1H，d，J＝11.5Hz，-CH＝），6.66（1H，s，噻唑-H），

7.05（1H，d，J＝7.6Hz，NHCH-），7.12（2H，bs，NH₂），

9.47（1H，d，J＝8.2Hz，CONH）

Mass（m/z）：624（M⁺），625（M⁺+1）

另外，将7N-HCl/***溶液（0.04ml）在冰冷却下滴加到题目化合物（50mg;0.080mmol）的乙酸乙酯（2ml）溶液中，搅拌20分钟。减压蒸除溶剂，将残留物溶于四氢呋喃（2ml）中，将所得溶液滴加到正己烷（20ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物的盐酸盐（44mg;0.067mmol;83.2%）。

实施例42

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-乙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将三氟乙酸（3ml）在冰冷却下滴加到制备实施例27所得化合物（1.1g;1.0mmol）的苯甲醚（3ml）溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩，将浓缩液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中。过滤收集沉淀出的结晶，并将其加到90%的甲酸（10ml）中，然后在室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶并将其溶解在甲醇（20ml）中，然后加入乙酸钠（300mg;5mmol）。减压蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经ODS柱层析纯化（含7%水的甲醇）。减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（210mg;0.41mmol;41%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.00（3H，t，J＝7.0Hz，CH₂CH₃），

2.99（2H，dq，J＝12Hz，7Hz，CH₂CH₃），

3.54（2H，ABq，J＝16.5Hz，CH₂），

4.60（2H，d，ABq，J＝5.6Hz，14Hz，CH₂），

5.04（1H，d，J＝5.1Hz，CH），5.20-5.30（1H，m，-CH＝），

5.50-5.65（1H，m，CH），6.61（1H，d，J＝15.5Hz，-CH＝），

6.65（1H，s，氮基噻唑-H），7.00（1H，t，J＝7Hz，NH），

7.09（2H，s，NH₂），9.42（1H，m，NH）

实施例43

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-乙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（37mg;0.16mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液在冰冷却下滴加到实施例42化合物（82mg;0.15mmol）的无水二甲基甲酰胺（3ml）溶液中，将得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤该混合物，加入硫酸镁使之干燥，将该混合物减压浓缩，并将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，由此得到题目化合物（60mg;0.096mmol;65%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.00（3H，t，J＝7.0Hz，CH₃），1.15（9H，s，C（CH₃）₃），

2.98（2H，dq，J＝3.3Hz，7Hz，CH₂CH₃），

3.64（2H，ABq，J＝18Hz，CH₂），4.35-4.60（2H，m，CH₂），

5.28（1H，d，J＝4.7Hz，CH），5.60-5.75（1H，m，-CH＝），

5.80（1H，dd，J＝4.7Hz，7.7Hz，CH），5.81（2H，s，CH₂），

6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.83（1H，s，噻唑-H），

7.15（1H，t，J＝3.3Hz，NH），9.68（1H，d，J＝7.7Hz，NH）

实施例44

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-（2-氯乙基）氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将三氟乙酸（3ml）在冰冷却下滴加到制备实施例28所得化合物（0.6g;0.53mmol）的苯甲醚（3ml）溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后进行减压浓缩，将浓缩液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶，并将其加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶，并将其溶解在甲醇（20ml）中，然后加入乙酸钠（300mg;5mmol）。减压蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经ODS柱层析纯化（含7%水的甲醇），减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（140mg;0.25mmol;48%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

3.38（2H，m，NHCH₂），3.59（2H，t，J＝6.8Hz，CH₂Cl），

3.53（2H，ABq，J＝16.5Hz，CH₂），

4.60（2H，d，ABq，J＝7Hz，13.9Hz，CH₂），

5.03（1H，d，J＝4.8Hz，CH），5.03（1H，m，-CH＝），

5.58（1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz，-CH），

6.64（1H，d，J＝12.8Hz，-CH＝），

6.65（1H，s，噻唑-H），7.09（2H，s，NH₂）

实施例45

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-（2-氯乙基）氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（37mg;0.16mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液在冰冷却下滴加到实施例44所得化合物（80mg;0.14mmol）的无水二甲基甲酰胺（3ml）溶液中。将所得混合物搅拌30分钟。加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使之干燥，将该混合物进行减压浓缩，并将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中，过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（63mg;0.1mmol;71%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.15（2H，s，C（CH₃）₃），

3.29（2H，dt，J＝5.9Hz，12.1Hz，NHCH₂），

3.58（2H，t，J＝12.1Hz，CH₂Cl），3.5-3.9（2H，m，CH₂），

4.3-4.6（2H，m，CH₂），5.28（1H，d，J＝4.7Hz，CH），

5.5-5.65（1H，m，＝CH-），5.77（1H，dd，J＝4.7Hz，7.8Hz，CH），

5.84（2H，ABq，J＝3.3Hz，CH₂O），

6.29（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.83（1H，s，噻唑e-H），

7.45（1H，t，J＝5.9Hz，NH），9.68（1H，d，J＝7.8Hz，NH）

实施例46

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-烯丙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将三氟乙酸（3ml）在冰冷却下滴加到制备实施例29所得化合物（1g;0.9mmol）的苯甲醚（3ml）溶液中，将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后进行减压浓缩，将浓缩液滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶，并将该结晶加到90%的甲酸（10ml）中，然后于室温下搅拌3小时。减压蒸除溶剂，在异丙醇中研磨残留物，过滤收集粗结晶，后者经ODS柱层析（含10%水的甲醇）纯化，减压浓缩洗脱液，然后冻干，得到题目化合物（80mg;0.15mmol;17%）。

NMR（D₂O-d₆）δ：

3.62（2H，ABq，J＝17Hz，CH₂），3.84（2H，d，J＝4.8Hz，NHCH₂），

4.55-4.85（2H，m，CH₂），4.87（2H，ABq，J＝17.1Hz，CH₂），

5.25（1H，dd，J＝1.5Hz，10.3Hz，＝CH₂），

5.30（1H，dd，J＝1.5Hz，17.2Hz，＝CH₂），

5.42（1H，d，J＝4.7Hz，CH），5.78-5.87（1H，m，＝CH-），

5.92-6.03（1H，m，-CH＝），5.97（1H，d，J＝4.7Hz，CH），

6.32（1H，d，J＝11.8Hz，-CH＝），7.12（1H，s，噻唑-H）

实施例47

7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-（2-烯丙基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将新戊酸碘代甲基酯（24mg;0.1mmol）的无水二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液在冰冷却下滴加到实施例46所得化合物（50mg;0.09mmol）的无水二甲基甲酰胺（3ml）溶液中。将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得混合物，加入硫酸镁使之干燥，减压浓缩，将浓缩液滴加到正己烷（50ml）中。过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（35mg;0.06mmol;61%）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.15（9H，s，C（CH₃）₃），3.55-3.77（4H，m，CH₂，CH₂），

4.35-4.65（2H，m，CH₂），

5.04（1H，dd，J＝1.4Hz，10.2Hz，＝CH₂），

5.10（1H，dd，J＝1.4Hz，17.2Hz，＝CH₂），

5.25（1H，d，J＝5.1Hz，CH），5.60-5.70（1H，m，-CH＝），

5.70-5.90（4H，m，-CH＝，OCH₂，CH），

6.27（1H，d，J＝11.7Hz，-CH＝），6.67（1H，s，噻唑-H）

制备实施例30

7β-[（Z）-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯（34.4g）和四氢呋喃-2-甲醛（6.0g）溶解在二氯甲烷（400ml）中，然后于室温下搅拌29小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶层析纯化（苯∶乙酸乙酯＝9∶1），得到题目化合物（10.5g）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.5-2.1（4H，m），

非对映体

3.7-3.9（2H，m），3.80（3H，s），4.07（3H，s），4.30（1H，m），

5.06（1H，d，J＝4.8Hz，6-位 tion），5.17（2H，s），

5.55（0.5H，dd，J＝4Hz，8.4Hz），

5.60（0.5H，dd，J＝11.4Hz，8.4Hz），

5.90（1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz，7-位 ion），

6.21（0.5H，d，J＝11.5Hz），6.27（0.5H，d，J＝11.5Hz），

6.87（2H，d，J＝7.8Hz），7.01（0.5H，s），7.07（0.5H，s），

7.1-7.4（17H，m）

制备实施例31

7β-[（Z）-2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯（13.4g）和5-氧代四氢呋喃-2-甲醛（1.6g）溶解在二氯甲烷（150ml）中，然后于室温下搅拌10小时，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶层析纯化（苯∶乙酸乙酯＝9∶1），由此得到两种题目化合物[（A）（Rf值：大）：3.06g;（B）（Rf值：小）2.46g]。

NMR（CDCl₃）δ：

（A）（Rf value：large）

1.90-2.05（1H，m），2.30-2.60（3H，m），

3.27，3.55（2H，ABq，J＝18.5Hz），3.80（3H，s），

4.07（3H，s），4.80-4.85（1H，m），5.07（1H，d，J＝4.8Hz），

5.10-5.20（2H，m），5.55（1H，dd，J＝11.4Hz，8.4Hz），

5.90（1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz），6.35（1H，d，J＝11.4Hz），

7.07（1H，s）

（B）（Rf value：small）

1.85-1.95（1H，m），2.30-2.60（3H，m），

3.35，3.55（2H，ABq，J＝18.5Hz），3.80（3H，s），

4.07（3H，s），4.85-4.93（1H，m），5.05（1H，d，J＝4.8Hz），

5.10-5.20（2H，m），5.60（1H，dd，J＝11.2Hz，8.4Hz），

5.90（1H，dd，J＝4.8Hz，8Hz），6.36（1H，d，J＝11.2Hz），

7.05（1H，s）

制备实施例32

7β-[2-（5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯

将7β-[2-（5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（10g）和四氢呋喃-2-甲醛（1g）溶于二氯甲烷（100ml）中，然后于室温下搅拌16小时。

减压浓缩，残余物于硅胶柱上层析（苯∶乙酸乙酯＝9∶1），得到题目化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

1.5-2.1（4H，m），3.45，3.57（2H，ABq，J＝18.5Hz），

3.7-3.9（2H，m），3.79（3H，s），4.10（3H，s），

4.25-4.35（1H，m），5.04（1H，d，J＝4.7Hz），5.1-5.2（3H，m），

5.59（1H，m），5.92（1H，dd，J＝4.7Hz，8.0Hz），

6.25（1H，d，J＝11.2Hz），6.85（2H，d，J＝8Hz），6.86（1H，s），

7.1-7.4（17H），7.77（1H，s）

实施例48

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例30中得到的化合物（4.6g）加入苯甲醚（28ml）和三氟乙酸（32.2ml）中，在冰冷却下搅拌2小时。加入异丙醚（350ml），过滤收集沉淀出来的结晶，干燥，加入5%碳酸氢钠水溶液中，滤除不溶物，经反相硅胶柱层析（甲醇∶水＝15∶85），得到标题化合物的旋光异构体（A）（Rf：大;290mg）和（B）（Rf：小;273mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

（A）1.5-2.0（4H，m），

3.41，3.48（2H，ABq，J＝16.9Hz，2-位），3.62（1H，m），

3.76（1H，m），3.84（3H，s），4.20（1H，m），

5.02（1H，d，J＝5.1Hz，6-位），5.54-5.60（2H，m），

6.74（1H，s），6.92（1H，d），7.21（2H，s），

9.53（1H，d，J＝8Hz）

（B）1.5-2.0（4H，m），

3.40，3.46（2H，ABq，J＝16.9Hz，2-位），3.63（1H，m），

3.77（1H，m），3.84（3H，s），4.20（1H，m），

4.99（1H，d，J＝4.8Hz，6-位），

5.53-5.59（2H，m，7-位），6.73（1H，s），6.91（1H，d），

7.20（2H，s），9.53（1H，d，J＝8Hz）

实施例49

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例30中得到的化合物（3.25g）加入苯甲醚（19.5ml）和三氟乙酸（39ml）中，冰冷却下搅拌35分钟，加入异丙醚（400ml），过滤收集沉淀出来的结晶，干燥，溶于甲醇（300ml）中，加入乙酸钠（1.8g），搅拌5分钟，蒸去甲醇，加入异丙醇，过滤收集不溶物，用异丙醚洗，干燥后将其溶于水中，滤除不溶物，经反相硅胶柱层析（甲醇∶水＝15∶85），得标题化合物（98ml）。

NMR（D₂O）δ：

1.4-2.05（4H，m），

3.27，3.57（2H，ABq，J＝19Hz，2-位），3.62（1H，m），

3.72（1H，m），4.40（1H，m），

5.11（1H，d，J＝4.8Hz，6-位），5.46（1H，m），

5.66（1H，d，J＝4.8Hz，7-位），6.07（1H，d，J＝11.5Hz），

6.90（1H，s）

实施例50

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧基亚氨基乙酰基]-3-（三苯甲基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苯基甲基酯（16.3g）和四氢呋喃-2-甲醛（2.9g）溶于二氯甲烷（200ml）中，室温下搅拌20小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶层析纯化（苯∶乙酸乙酯＝9∶1），得化合物。

将苯甲醚（16.8ml）和三氟乙酸（19.6ml）加入上述化合物中，冰冷却下搅拌2小时，加入异丙醚（200ml），过滤收集沉淀出的结晶，干燥后，加入90%甲酸水溶液，所得混合物于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，将饱合的乙酸钠水溶液加入残余物中，滤除不溶物，经反相硅胶柱层析纯化（甲醇∶水＝15∶85），得旋光异构体（A）（Rf：大;25mg）和（B）（Rf：小;25mg）。

NMR（D₂O）δ：

（A）1.48-2.03（4H，m），3.40（2H，m，2-位），3.62（1H，m），

3.75（1H，m），4.19（1H，m），

4.99（1H，d，J＝5.1Hz，6-位），

5.51-5.57（2H，m，7-位），6.67（1H，s），

6.87（1H，d，J＝16.1Hz），7.08（2H，br，H₂N），11.25（1H，br）

（B）1.48-1.99（4H，m），3.40（2H，m，2-位），3.63（1H，m），

3.77（1H，m），4.19（1H，m），

4.98（1H，d，J＝5.1Hz，6-位），

5.50-5.58（2H，m，7-位），6.66（1H，s），

6.89（1H，d，J＝15.8Hz），7.09（2H，s），9.40（1H，br），

11.26（1H，br）

实施例51

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸特戊酰氧基甲基酯

将实施例48制得的化合物（A）（100mg）溶于N，N-二甲基乙酰胺（5ml）中，滴入特戊酸碘甲基酯（55mg）的N，N-二甲基乙酰胺（1ml）溶液，搅拌30分钟，将乙酸乙酯加入反应混合物中，用水洗得到的混合物，然后用饱和食盐水洗，硫酸镁干燥。

减压浓缩溶剂，加入乙酸乙酯（2ml）和异丙醚（50ml），过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得标题化合物（98mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

1.23（9H，s），1.6-2.2（4H，m），

3.57，3.73（2H，ABq，2-位），3.83（1H，m），

3.92（1H，m），4.22（3H，s），4.43（1H，m），

5.13（1H，d，J＝4Hz），5.85-6.1（4H，m），6.98（1H，s），

7.04（1H，d，J＝15.8Hz），7.25（2H，s），7.50（1H，d，J＝8Hz）

同样，将特戊酸碘甲基酯（27.5mg）与化合物（B）（50mg）反应，得标题化合物（B）（51mg）[（A）的旋光异构体]。

NMR（CDCl₃）δ：

1.23（9H，s），1.55-2.15（4H，m），

3.56，3.71（2H，ABq，J＝18Hz，2-位，3.82（1H，m），

3.94（1H，m），4.10（3H，s），4.45（1H，m），

5.09（1H，d，J＝4.7Hz，6-位），5.86-5.93（3H，m），

6.04（1H，dd，J＝15.6Hz，5.7Hz），7.00（1H，s），

7.04（1H，d，J＝15.6Hz），7.55（1H，br）

实施例52

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例31制得的两种化合物（6.9g）加入苯甲醚（34ml）和三氟乙酸（51ml）中，冰冷却下搅拌2小时，加入异丙醚（200ml），过滤收集沉淀出来的结晶。

结晶干燥后，加入90%甲酸水溶液，得到的混合物温室下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，加入饱和的乙酸钠水溶液，滤除不溶物，经反相硅胶层析纯化，得题目化合物，非对映体。

NMR（D₂O）δ：

1.9-2.0（1H，m），2.27-2.40（1H，m），2.45-2.60（2H，m），

3.45-3.60（2H，m），3.89（3H，s），5.05-5.15（2H，m），

5.65-5.70（1H，m），5.81（1H，dd，J＝7.3Hz，15.9Hz），

6.65（1H，d，J＝15.9Hz），6.86（1H，s）

实施例53

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸特戊酰氧基甲基酯

将实施例52制得的化合物溶于N，N-二甲基乙酰胺（3.8ml）中，滴入特戊酸碘甲基酯（70mg）的N，N-二甲基乙酰胺（0.1ml）的溶液，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯，用水洗反应混合物，然后用饱和的食盐水洗，硫酸镁干燥。

减压浓缩溶剂，将乙酸乙酯（2ml）10%（W/W）盐酸/乙酸乙酯（0.2ml）和异丙醇（50ml）加到残余物中，过滤收集沉淀出的结晶，干燥，得标题化合物（157mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.15（3H，s），1.85-1.98（1H，m），2.30-2.60（1H，m），

3.90（3H，s），5.05（1H，d，J＝4.9Hz），5.20-5.25（1H，m），

5.80-5.90（3H，m），6.27（1H，dd，J＝4.9Hz，8Hz），

6.77（1H，d，J＝15Hz），6.88（1H，s），9.80（1H，d，J＝8Hz）

实施例54

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸2-乙基丁酰氧基甲基酯

将丁酸碘代甲基-2-乙基酯（45mg）和无水二甲基甲酰胺（0.1ml）溶液滴加到实施例52所得化合物（90mg）的二甲基乙酰胺（2ml）溶液中，然后搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，先用水，再用饱和食盐水洗涤所得混合物，然后用硫酸镁干燥。

减压蒸除溶剂，在残留物中加入乙酸乙酯（2ml）和异丙醚（50ml），过滤收集沉淀出的结晶，然后干燥，得到题目化合物（89mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.75-0.85（6H，m），1.40-1.60（4H，m），1.93-2.00（1H，m），

2.20-2.65（m），3.83（3H，s），5.05（1H，d，J＝4.9Hz，

5.20-5.23（1H，m），5.80-5.90（3H，m），

6.24（1H，dd，J＝4.9Hz，8Hz），6.74（1H，s），

6.78（1H，d，J＝15Hz），7.10（2H，s），9.65（1H，d，J＝8Hz）

实施例55

7β-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

按类似于实施例50的方法，将7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸（16.3g）和5-氧代四氢呋喃-2-甲醛（1.6g）溶解在二氯甲烷（200ml）中，然后在室温下搅拌10小时，减压除去溶剂，残留物经硅胶层析纯化（苯∶乙酸乙酯＝9∶1），由此得到一化合物。

将苯甲醚（27ml）和三氟乙酸（41ml）加到该化合物中，然后在冰冷却下搅拌2小时，加入异丙醚（200ml），过滤收集沉淀出的结晶，将该结晶干燥后，加入90%的甲酸水溶液（100ml），将所得混合物在室温下搅拌1.5小时，减压蒸除溶剂，在残留物中加入饱和乙酸钠水溶液，滤除不溶物，经反相硅胶层析纯化（甲醇∶水＝15∶85），由此得到题目化合物（2.35mg）。

NMR（D₂O）δ：

1.90-2.03（1H，m），2.30-2.42（1H，m），2.45-2.60（2H，m），

3.45-3.60（2H，m），5.05-5.15（2H，m），5.70-5.75（1H，m），

5.85（1H，dd，J＝7.3Hz，15.9Hz），6.67（1H，d，J＝15.9Hz），

6.87（0.5H，s），6.88（0.5H，s）

实施例56

7β-[2-（5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基）-（Z）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例32制得化合物（1.8g）加到苯甲醚（5ml）和三氟乙酸（8ml）中，然后于室温下搅拌2小时，该反应混合物经减压浓缩后，加入异丙醚（50ml），过滤收集沉淀出的结晶，将其干燥后，加到5%的碳酸氢钠水溶液中。滤除不溶物，经反相硅胶层析纯化（甲醇∶水＝15∶85），得到旋光异构体（A）（Rf值：大;30mg），和（B）（Rf值：小;33mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

异构体（A）

1.5-2.04（4H，m），3.65-3.82（2H，m，2-位），

3.68（3H，s），4.22（1H，m），

5.04（1H，d，J＝5.4Hz，6-位），5.55-5.65（2H，m），

6.93（1H，d，J＝15.4Hz），8.16（2H，s），9.52（1H，d，J＝10Hz）

异构体（B）

1.5-2.00（4H，m），3.2-3.5（2H，m，2-位），

3.6-3.8（2H，m），3.90（3H，s），4.1-4.2（1H，m），

4.96（1H，d，J＝5.0Hz，6-位），5.5-5.6（2H，m），

6.84（1H，d，J＝16Hz），8.1（2H，s），9.50（1H，d，J＝10Hz）

制备实施例33

7β-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-环丙基乙烯基]-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯

将7β-[（Z）-2-（三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-三苯甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（三苯基正膦亚基）甲基-3-头孢-4-羧酸4-甲氧基苄基酯（8.2g）和环丙基甲醛（5ml）溶解在二氯甲烷（40ml）中，然后在室温下搅拌16小时。减压蒸除溶剂后，残留物经硅胶柱层析纯化，得到题目化合物（1.1g）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.40（2H，m），0.80（2H，m），1.40（1H，m），

3.36（2H，ABq，J＝18.0Hz），3.78（3H，s），4.80-5.05（2H，m），

5.14（2H，s），5.80-6.15（2H，m），6.40（1H，s），

6.70-7.40（35H，m）

实施例57

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-环丙基乙烯基]-3-头孢-4-羧酸钠

将制备实施例33化合物（1.1g）溶解在苯甲醚（6ml）中，冰冷却下滴加三氟乙酸（8ml），将所得混合物在室温下搅拌2小时，减压蒸除三氟乙酸，并将残留物滴加到异丙醚（20ml）和正己烷（80ml）的混合溶剂中，过滤收集沉淀出的结晶。

将该结晶加到90%的甲酸（8ml）中，然后于室温下搅拌3小时，减压蒸除溶剂，在异丙醚中研磨残留物，过滤收集结晶。

将上述产物溶解在甲醇（10ml）中，然后加入乙酸钠（260mg），减压蒸除溶剂，在2-丙醇中研磨粗产物，过滤收集粗结晶，后者经反相硅胶层析纯化，由此得到题目化合物（130mg）。

NMR（DMSO-d₆）δ：

0.33（2H，m），0.76（2H，m），1.62（1H，m），

3.69（2H，ABq，J＝16.5Hz），4.65（1H，dd，J＝11.7Hz，9.9Hz），

5.05（1H，d，J＝4.8Hz），5.57（1H，dd，J＝8.1Hz，4.8Hz），

6.53（1H，d，J＝11.7Hz），6.66（1H，s），7.10（2H，s），

9.39（1H，brs），11.43（1H，s）

实施例58

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-环丙基乙烯基]-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯

将实施例57化合物（170mg）溶解在二甲基甲酰胺（2ml）中，先在冰冷却下滴加新戊酸碘代甲基酯（90mg）的二甲基甲酰胺（0.5ml）溶液，将所得混合物搅拌30分钟，在该反应混合物中加入乙酸乙酯，然后先用水，再用饱和盐水洗涤，在所得溶液中加入无水硫酸镁和活性炭，将该溶液干燥并脱色，蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得到题目化合物（74mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.49（2H，m），0.86（2H，m），1.22（9H，s），1.43（1H，m），

3.64（2H，ABq，J＝17.8Hz），5.06（1H，t，J＝11.0Hz），

5.14（1H，d，J＝5.2Hz），5.82（2H，brs），

5.92（1H，d，J＝5.2Hz），6.17（1H，d，J＝11.0Hz），

7.07（1H，s），10.70（1H，brs）

实施例59

7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（E）-环丙基乙烯基]-3-头孢-4-羧酸1-乙酰氧乙酯

按实施例57化合物（318mg）溶解在二甲基甲酰胺（4.4ml）中，在冰冷却下，在上述溶液中滴加1-乙酰氧乙基溴（120mg）的二甲基甲酰胺（2ml）溶液，将所得混合物搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，滤除沉淀，先用水，再用饱和盐水洗涤滤液，加入无水硫酸镁使之干燥，减压蒸除溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化，得到题目化合物（18mg）。

NMR（CDCl₃）δ：

0.48（2H，m），0.84（2H，m），1.43（1H，m），

1.53（3H，d，J＝5.5Hz），2.09（3H，s），

3.64（2H，ABq，J＝17.6Hz），5.04（1H，m），

5.13 and 5.14（1H，d，J＝5.3Hz in total），5.86（1H，m），

6.21 and 6.24（1H，d，J＝12.1Hz in total），

6.97 and 7.07（1H，q，J＝5.5Hz in total），7.05（1H，s），

10.37（1H，brs）

为解释本发明的用途，下文试验将提供本发明典型化合物抗菌活性的试验数据。

1.受试化合物：

将实施例所述化合物中的典型化合物分成几组，采用本领域公知的方法测定了每组化合物的体外抗菌活性。

2.结果

表1-6归纳了实验结果。

Claims

1、用于制备下式所示3-取代乙烯基头孢菌素衍生物或其药物上可接受盐的方法，该衍生物的通式为：

式中

R¹代表羟基或低级烷氧基；

X代表氮原子或式-CH=基团；

R²代表羧基或由保护基保护的羧基；和

R³代表：

(1)环烷基，

(2)式-CH₂OCONHR⁴代表的基团，式中R⁴是氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基，

(3)下式基团

(4)下式基团

(5)下式基团之一

式中R⁵和R⁶相同或不同，并分别是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，氨基或卤原子，

(6)下式基团

式中R⁷和R⁸相同或不同，并分别是氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基，或者R⁷和R⁸与和它们相连的氮原子一道形成吗啉环，

(7)下式基团：

式中Y是式-CH₂-或

代表的基团，其前提是，当X是氮原子时，R³只代表式(7)

基团，式中Y的意义如前，该方法包括

[A]用于制备下式(Ⅳ)或其药物上可以接受的盐的方法，式(Ⅳ)为：

式中R²代表羧基或由保护基保护的羧基，R³¹代表式-CH₂OCONHR⁴代表的基团，其中R⁴是氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基，或

R¹⁰代表羟基，低级烷氧基或由保护基保护的羟基，该方法包括下述式(Ⅱ)化合物或其盐与式[a]所示化合物或其活性衍生物或其盐反应，根据需要除去氨基，羟基或羧基的保护基，式(Ⅱ)为：

式中R²帮R³¹的定义同前，式[a]为：

式中R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基，和R¹⁰的定义同前；

[B]用于制备下式(Ⅵ)化合物或其药物上可以接受的盐的方法，式(Ⅵ)为：

式中R²代表羧基或由保护基保护的羧基；R⁴代表氢原子，低级烷基，卤代低基烷基或低级链烯基；和R¹⁰代表羟基，低级烷氧基或由保护基保护的羟基，该方法包括

由下列式(Ⅴ)化合物或其盐与R⁴定义同前的式R⁴-N=C=0异氰酸烷基酯反应，并根据需要除去氨基，羟基或羧基的保护基，式(Ⅴ)为：

式中R²和R¹⁰的定义同前，R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基；

[C]制备下述式(Ⅵ)化合物或其药物上可以接受的盐的方法，式(Ⅵ)为：

式中R²代表羧基或由保护基保护的羧基；和R¹⁰代表羟基，低级烷氧基或由保护基保护的羟基，该方法包括由下述式(Ⅴ)化合物或其盐与卤代磺酰基异氰酸酯反应，并根据需要除去氨基，羟基或羧基的保护基，式(Ⅴ)为：

式中R²和R¹⁰的定义如前，R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基；

[D]制备下述式(Ⅺ)化合物或其药物上可以接受的盐的方法，式(Ⅺ)为：

式中R²代表羧基或由保护基保护的羧基；R³¹代表环烷基或由下式之一代表的基团

式中R⁵和R⁶相同或不同，并分别是氢原子，低级烷氧基，氨基或卤原子，由下式代表的基团

式中R⁷和R⁸相同或不同，并分别是低级烷基，R⁷和R⁸与和它们相连的氮原子一道形成吗啉环，或者是下式基团

式中Y是-CH₂-或；和R¹⁰代表羟基，由保护基保护的羟基或低级烷氧基，该方法包括下述式(Ⅸ)化合物或其盐与下述式(Ⅹ)化合物反应，然后根据需要除去氨基，羟基或羧基的保护基；式(Ⅸ)为：

式中R⁹代表氨基或由保护基保护的氨基，R²和R¹⁰的定义同前，ph代表苯基；式(Ⅹ)为：

式中R³¹的定义同前。

2、按权利要求1的方法，用于制备下式化合物或其药物上可以接受的盐：

式中R¹，R²和R³的定义同权利要求1所述。

3、按权利要求2的方法，其中R³是环烷基。

4、按权利要求1的方法，其中R³是式-CH₂OCONHR⁴基团，式中R⁴是氢原子或低级烷基。

5、按权利要求1的方法，其中R³是下式基团。

6、按权利要求1的方法，其中R³是式

基团。

7、按权利要求1的方法，其中R³是式基团，式中R⁵和R⁶相同或不同，并分别是氢原子，低级烷基，低级烷氧基，氨基或囟原子。

8、按权利要求1的方法，其中R³是式基团，式中R⁷和R⁸相同或不同，并分别是氢原子，低级烷基，卤代低级烷基或低级链烯基，或者R⁷和R⁸与和它们相连的氮原子一道形成吗啉环。

9、按权利要求1的方法，其中R³是式

基团，式中Y是式-CH₂--或

基团，其前提是当X是氮原子时，R³仅代表式（7）

基团，式中Y的定义同前。

10、按权利要求2的方法，其中R³是式

基团。

11、按权利要求2的方法，其中R³是式

基团。

12、按权利要求2的方法，其中R³是式

基团。

13、按权利要求2的方法，其中R³是式基团。

14、按权利要求2的方法，其中R³是式基团。

15、按权利要求2的方法，其中R³是式

基团。

16、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N，N-二甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

17、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

18、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（5-氧代四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

19、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[（E）-2-（四氢呋喃-2-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

20、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7β-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-肟基乙酰氨基]-3-[（Z）-2-（嘧啶-5-基）乙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

21、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7-[2-（2-氨基噻唑）-2-肟基乙酰氨基]-3-（3-2H-四唑基-1-丙烯基-1-基）-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

22、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-（Z）-3-氨甲酰氧基-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

23、按权利要求1的方法，用于制备下式所示的7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基]-3-[（Z）-3-（N-甲基氨甲酰氧基）-1-丙烯基]-3-头孢-4-羧酸或其药物上可接受的盐：

24、一种抗菌组合物，它包括抗菌有效量的权利要求1所述化合物或其药物上可以接受的盐和药物上可以接受的载体。