CN1972941A - 作为crf拮抗剂的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种有效地作为被认为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂的CRF受体拮抗剂，所述疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔兹海姆氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合症、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症、疼痛等等。提供了上式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物，其与CRF受体有很高的亲和性，并且有效地拮抗被认为与CRF相关的疾病。

Description

作为CRF拮抗剂的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及一种被认为与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)有关的疾病的治疗剂，所述疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔兹海姆氏病、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合症、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症、疼痛等等。
背景技术
CRF是一种包括41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且CRF被认为在对抗应激的生物学反应中具有核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。对于CRF，存在下述两种通路：其中CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺***作用于外周免疫***或交感神经***的通路，以及其中CRF起中枢神经***中的神经递质作用的通路(见CorticotropinReleasing Factor：Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide)，29-52页，1990)。对切除垂体的大鼠和正常大鼠的脑室内给予CRF可引起两种类型大鼠产生焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，表明CRF参与了下丘脑-垂体-肾上腺***和CRF作为中枢神经***中的神经递质发挥作用的通路。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了与CRF相关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF与下述病症有关：抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨庭顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、炎症、免疫相关疾病等。最近有报道称，CRF也与癫痫、脑梗塞、脑缺血、脑水肿和脑外伤有关(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。因此，CRF受体拮抗剂可用作所述疾病的治疗剂。
WO04/058767、WO02/002549和WO00/053604公开了作为CRF受体拮抗剂的吡咯并吡啶和吡咯并嘧啶衍生物。但并没有公开本发明中提供的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效地作为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂的CRF受体拮抗剂，所述疾病例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨庭顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、脱发、肠易激综合症、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症、疼痛等等。
本发明的发明人认真地研究了与CRF受体具有很高亲和性的用四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物，由此完成了本发明。
本发明是下面解释的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶衍生物。
由下式[I]表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或其N-氧化物、或其药学可接受的盐和水合物：
Figure A20058002096300091
(其中四氢吡啶由下式[II]所示：
其中，四氢吡啶环在四氢吡啶环的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X所表示的基团取代；
X是羟基、氰基、-CO2R7或-CONR7aR7b；
Y是N或CR8；
条件是当Y是CR8时，则X是羟基；
R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2是氢或C1-5烷基；
R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m是选自0、1、2、3、4和5的整数；
n是0或1；
条件是当X是羟基或-CONR7aR7b并且n是0时，则m是选自1、2、3、4和5的整数；
R4是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R9)R10；
R5和R6相同或不同，并且独立地是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
条件是当R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-时，则X是羟基；
R7是氢或C1-5烷基；
R7a和R7b相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；
R8是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R14；
R9和R10相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11和R12相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13是氢或C1-5烷基；
R14是氢或C1-5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中的芳基或杂芳基是未取代的，或者被一个或多个选自下述基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25；
R15是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R16是氢或C1-5烷基；
R17和R18相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R19是氢或C1-5烷基；
R20是氢或C1-5烷基；
R21是氢或C1-5烷基；
R22和R23相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R24和R25相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
r是1或2)。
本发明的说明书中使用的术语有下列含义。
术语“C1-5烷基”指的是具有1至5个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基或类似物。
术语“C1-5烷氧基”指的是具有1至5个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基或类似物。
术语“C1-5烷氧基-C1-5烷基”指的是具有所述C1-5烷氧基作为取代基的取代的C1-5烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或类似物。
术语“羟基-C1-5烷基”指的是具有羟基的取代的C1-5烷基，例如羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、4-羟丁基、5-羟戊基或类似物。
术语“C3-8环烷基”指的是具有3至8个碳原子的环状烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或类似物。
术语“C3-8环烷基-C1-5烷基”指的是具有所述C3-8环烷基作为取代基的取代的C1-5烷基，例如环丙基甲基、环丙基乙基、环戊烷乙基或类似物。
术语“C3-8环烷氧基”指的是具有3至8个碳原子的环状烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或类似物。
术语“C1-5烷硫基”指的是具有1至5个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基或类似物。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘原子。
术语“芳基”指的是具有至少一个芳香环的具有6至12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基或类似物。
术语“杂芳基”指的是具有至少一个芳香环的具有5至12个环原子的单环或双环基团，其中，所述至少一个芳香环在其芳香环中具有相同或不同的选自氮、氧和硫的1到4个原子，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]噻二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或类似物。
术语“C2-5烯基”指的是具有2至5个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、异丙烯基、烯丙基或类似物。
术语“C2-5炔基”指的是具有2至5个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或类似物。
术语“C1-5烷基亚磺酰基”指的是具有1至5个碳原子的直链或支链的烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基或类似物。
术语“C1-5烷基磺酰基”指的是具有1至5个碳原子的直链或支链的烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基或类似物。
术语“芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基是未取代的、或者被一个或多个选自下述基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25”包括，例如，2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲硫基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲硫基苯基、2，6-二溴-4-异丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基吡啶-5-基、2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基、6-二甲氨基-2-甲基吡啶-3-基、2，3-二氢苯并[1，4]二噁烷-5-基和苯并[1，3]二噁烷-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噻二唑-4-基、5，7-二甲基苯并[1，2，5]噁二唑-4-基、2-异丙氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲基吡啶-3-基、2-溴-6-甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-二甲氨基吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、2，4-二甲基-6-二甲氨基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基吡啶-3-基、2，4，6-三甲基嘧啶-5-基、4，6-二甲基-2-二甲氨基嘧啶-5-基、5-碘-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-甲氨基吡啶-2-基、3-二甲氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-甲氨基吡啶-2-基、3-氯-5-甲基吡啶-2-基、3-氨基-5-甲基吡啶-2-基、5-甲基-3-硝基吡啶-2-基、5-二乙氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、5-氯-3-甲基吡啶-2-基、5-二甲氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氨基-3-甲基吡啶-2-基、3-甲基-5-硝基吡啶-2-基、3-溴-5-甲基吡啶-2-基、4-氯-2，5-二甲氧基苯基、4，5-二甲基-2-甲氧基苯基、5-氟-2，4-二甲基苯基、2，4-二甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、2-溴-4，5-二甲氧基苯基、2-溴-5-氟-4-甲氧基苯基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、2，5-二氯-4-甲氧基苯基、2，4-二氯-5-氟苯基、2-氯-5-氟-4-甲氧基苯基、2，4，5-三氯苯基、2-氯-5-氟-4-甲基苯基、5-氟-4-甲氧基-2-甲基苯基、4，5-二甲氧基-2-甲基苯基、5-氯-4-甲氧基-2-甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基、4-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基、4，6-二甲基吡啶-3-基、2-氯-4-异丙基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氨基-2-氯苯基、2-氯-4-二甲基氨基甲酰基苯基、2-氯-4-甲基氨基甲酰基苯基、4-氨基甲酰基-2-氯苯基、2-氯-4-甲基磺酰基苯基、4-羧基-2-氯苯基、2-氯-4-碘苯基、2-溴-4-甲硫基苯基、2-溴-4-甲基亚磺酰基苯基、2-溴-4-二甲氨基苯基、2-溴-4-甲基磺酰基苯基、2-溴-4-环戊基苯基、2-溴-4-叔丁基苯基、2-溴-4-丙基苯基、2-溴-4-甲基苯基、2-溴-4-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-甲氧基苯基、2-溴-4-乙氧基苯基、4-异丙基-2-甲基磺酰基苯基、4-环戊基-2-甲硫基苯基、4-丁基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙苯基、2-二甲氨基-4-异丙基苯基、2-碘-4-异丙基苯基、2-氟-4-甲基苯基、2，4-二氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氯-4-羟苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-羟基-4-甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲硫基苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、4-异丙基-2-甲氧基苯基、2-氯-4-氰基苯基、2-氯-4-乙氧基羰基苯基、2-氯-4-甲氨基苯基、4-氰基-2-三氟甲基苯基、4-氰基-2-甲基苯基、2-甲基-4-三氟甲氧基苯基、2-氰基-4-三氟甲基苯基、4-羧基氨基-2-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-三氟甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲氧基羰基苯基、2-乙基-4-甲氧基苯基、2-甲酰基-4-甲氧基苯基、4-氯-2-三氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基-2-甲基苯基、2-氰基-4-甲氧基苯基、4-羟基-2-三氟甲基苯基、4-异丙基-2-三氟甲基苯基、4-二乙氨基-2-甲基苯基、4-氟-2-三氟甲基苯基、4-丙氧基-2-三氟甲基苯基、4-二甲氨基-2-甲硫基苯基、4-异丙基-2-异丙硫基苯基、2-乙硫基-4-异丙基苯基、4-甲氨基-2-甲硫基苯基、2-甲硫基-4-丙酰苯基、4-乙酰基-2-甲硫基苯基、4-氰基-2-甲硫基苯基、4-甲氧基-2-甲硫基苯基、4-乙基-2-甲硫基苯基、4-溴-2-甲硫基苯基、4-异丙基-2-甲基亚磺酰基苯基、2，4-二甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-异丙基苯基、4，6-二甲基-2-异丙烯基苯基、2-乙酰基-4，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-三氟甲基苯基、2，6-二甲基-4-异丙烯基苯基、4-乙酰基-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三乙苯基、4，6-二甲基-2-甲硫基苯基、4，6-二甲基-2-碘苯基、2-氟甲氧基-4，6-二甲基苯基、4，6-二甲基-2-异丙氧基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、2，6-二氯-4-乙氧基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，6-二溴-4-乙氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、2，6-二溴-4-甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2，4-二溴-6-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯-6-甲基苯基、4-氯-2，6-二甲氧基苯基、2，4-二氯-6-甲氧基苯基、4，6-二氯-2-甲硫基苯基、4，6-二氯-2-三氟甲基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙苯基、4，6-二甲基-2-甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-甲基苯基、2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯基、4，6-二甲基-2-乙氧基苯基、6-羟基-2，4-二甲基苯基、4-氰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、6-氟-2-甲氧基-4-甲基苯基、4-乙酰基-2-甲氧基-6-甲基苯基、2-氯-4，6-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基-4-乙氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、4，6-二溴-2-三氟甲氧基苯基、2-溴-4-二甲氨基-6-甲氧基苯基、4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基、4，6-二甲氧基-2-丙氧基苯基、4，6-二氯-2-丙氧基苯基、2-溴-6-羟基-4-甲氧基苯基、2，4，6-三氟苯基、2-溴-6-氟-4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-2，6-二甲基苯基、2，6-二甲基-4-乙氧基苯基、2，6-二甲基-4-异丙氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲硫基苯基、2，6-二甲基-4-甲磺酰基苯基、2，6-二甲基-4-甲亚磺酰基苯基、2，3-二氯苯基、4-甲氧基-2，3-二甲基苯基、2-氯-3-氟-4-甲氧基苯基、2，3，4-三氯苯基、4-甲氧基-2，5-二甲基苯基。
本发明中的“药学可接受的盐”包括，例如，与无机酸的盐，例如与硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸盐或类似物的盐；与有机酸的盐，例如与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；与一种或多种金属离子的盐，例如与锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类似物的盐；与胺类的盐，例如与氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、N，N-双苄基乙撑二胺或类似物的盐。
本发明的化合物包括任何异构体，例如非对映体、对映体、几何异构体和互变异构形式。在结构式[I]所示的化合物中，如果环氨基有一个或多个手性碳和/或在Ar和吡咯并嘧啶(或吡咯并嘧啶)环之间有轴手性，则可以存在几种立体异构体(非对映体或对映体)。本发明的化合物包括所有独立的异构体和异构体的外消旋和非外消旋混合物。
本发明化合物的优选例子如下所述。
即，优选下式[I]所示的化合物、其独立的异构体、其异构体或N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和其水合物：
(其中所述的四氢吡啶由下式[II]所示：
其中，四氢吡啶环在该四氢吡啶环的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基团所取代；
X是羟基、氰基或-CO2R7；
Y是N或CR8；
条件是当Y是CR8时，则X是羟基；
R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2是氢或C1-5烷基；
R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m是选自0、1、2、3、4和5的整数；
n是0或1；
条件是当X是羟基，并且n是0时，m是选自1、2、3、4和5的整数；
R4是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R9)R10；
R5和R6相同或不同，并且独立地是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
条件是当R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-时，则X是羟基；
R7是氢或C1-5烷基；
R8是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R14；
R9和R10相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11和R12相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13是氢或C1-5烷基；
R14是氢或C1-5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基是未取代的，或被一个或多个选自下列基团的相同或不同的基团所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25；
R15是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R16是氢或C1-5烷基；
R17和R18相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R19是氢或C1-5烷基；
R20是氢或C1-5烷基；
R21是氢或C1-5烷基；
R22和R23相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R24和R25相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
r是1或2)。
更优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是N。更优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是羟基；m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0；R1和R2是氢。进一步优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是羟基；m是选自1、2和3的整数；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基)。
还优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是氰基。更优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是N；X是氰基；m是0或1；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基)。
还优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是CR8；X是羟基。更优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是CH；X是羟基；m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0；R1和R2是氢。进一步优选结构式[I]所示的化合物，其中Y是CH；X是羟基；m是选自1，2和3的整数；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25(其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基)。
优选R1是氢。
优选R2是氢。
优选R3是氢。
优选R4是C1-3烷基。更优选R4是甲基。
优选R5是C1-3烷基。更优选R5是甲基。
优选R6是氢或C1-3烷基。更优选R6是氢或甲基。
当X是羟基时，优选m是选自1、2和3的整数，优选n是0。
当X是氰基时，优选m是0或1，优选n是0。
优选Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：氯、溴、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和二甲氨基。更优选Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：氯、溴和C1-3烷基。
结构式[I]所示的化合物可以通过，例如，下述反应方案1和2中所示的方法制备[在下述反应方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、n、X、Y和Ar如上所定义；L是氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基；Xa是羟基、氰基、-C(＝O)O-C1-5烷基或-CONR7aR7b；Ra是C1-5烷基；Rb是C1-5烷基或苯基；Rc是C1-5烷氧基或-NR7aR7b]。
反应方案1
步骤1：
化合物(3)(本发明的一种化合物)，可以通过将化合物(1)和化合物(2)在惰性溶剂中，或不在溶剂中，在有碱或无碱的存在下反应获得。这里的碱包括，例如，胺类，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和类似物；无机碱类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺类，例如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；以及格氏试剂，例如甲基溴化镁和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，例如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和选自这些惰性溶剂的溶剂的混合物。
反应方案2
步骤2：
化合物(6)可以通过将化合物(4)和化合物(5)在惰性溶剂或没有任何溶剂的情况下，在有碱或无碱的存在下反应获得。这里的碱包括，例如，胺类，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和类似物；无机碱类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺类，例如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；以及格氏试剂，例如甲基溴化镁和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，例如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤3：
通过使用Protective Group in Organic Synthesis(T.W.Greene，P.G.M.Wuts；第三版，1999，John Wiley & sons，Inc.)中所述的方法将乙缩醛转化为酮，将化合物(6)转化为化合物(7)。
步骤4：
通过将化合物(7)和化合物(8)或化合物(9)在惰性溶剂中在有或无碱的存在下反应，化合物(7)可转化为化合物(10)。这里的碱包括，例如，胺类，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶和类似物；无机碱类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；金属醇化物类，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和类似物；金属酰胺类，例如氨基钠、二异丙基氨基锂和类似物；以及格氏试剂，例如甲基溴化镁和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，例如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤5：
通过常规的酯水解法，在惰性溶剂中使用酸或碱从化合物(10)获得化合物(11a)和化合物(11b)的混合物。这里，酸包括，例如，无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、硝酸或类似物；有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲基磺酸和类似物。碱包括，例如，无机碱类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠和类似物；惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和选自这些惰性溶剂的溶剂混合物。
步骤6：
化合物(12)(本发明的化合物)，可以通过常规的羧基酰胺化、羧基酯化或羧基烷基化方法，在惰性溶剂中在有或无碱的存在下从化合物(11b)合成。羧基酰胺化或羧基酯化的常规方法是：例如，经由通过化合物(11b)和卤代甲酸酯(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)或酰基氯(例如，苯甲酰氯或新戊酰氯)的反应获得的混合酸酐的反应；在例如N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCl)、羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、氰磷酸二乙酯或类似物的缩合剂，以及任选的例如1-羟基苯并***(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺、4-二甲氨基吡啶或类似物的添加剂的存在下的反应；或者经由通过化合物(11b)和例如亚硫酰氯、草酰氯或类似物的卤化剂的反应而获得的酸酐的反应；羧基烷基化的常规方法是在有或无加速反应的添加剂(例如NaI和KI)的情况下使用例如烷基卤或烷基磺酸酯的烷化剂的反应。碱包括，胺类，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和类似物；无机碱类，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、氢化钠和类似物。惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水和选自这些惰性溶剂的溶剂的混合物。
本发明的化合物可以在惰性溶剂中使用无机酸、有机酸、无机碱或有机碱转化成盐，所述的无机酸例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲基磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物；无机碱例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝或类似物；有机碱例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己胺、2-氨基乙醇、N，N-双苄基乙撑二胺或类似物。惰性溶剂包括，例如，醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇和类似物；醚类，例如二***、四氢呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷和类似物；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯和类似物；酯类如乙酸乙酯、甲酸乙酯和类似物；酮类，例如丙酮，甲乙酮和类似物；酰胺类，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺和类似物；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水和选自这些惰性溶剂的溶剂的混合物。
本发明的化合物可以用作治疗被认为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂。为此目的，本发明的化合物可以通过常规的制备技术加入常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶剂等制成片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂、散剂、溶液、乳剂、悬液、注射剂和类似物。
本发明的化合物可以以每天0.1至500mg的用药量给予成年患者，可以一次或分几次经口或经胃肠外给药。根据疾病的种类、患者的年龄、体重和症状可适当增加或减少用药量。
具体实施方式
本发明根据下面的实施例和检测实施例具体地解释，但并不限于这些实施例。
实施例1
2-{1-[1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}乙醇(化合物1-014)的合成
1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]-4-羟基吡啶(1.0g)、在20ml CHCl3中的三乙胺(0.61g)、三氟甲基磺酸酐(0.61mL)的悬液在冰浴中冷却，混合物搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液，并分离。有机层用盐水冲洗，在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩获得粗的1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯(2.19g)。将1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-3，6-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基三氟甲基磺酸酯的粗品溶解在N-甲基吡咯烷酮(1.5mL)中，然后加入2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-乙醇(2.5mL)和N，N-二异丙基乙胺(2.3g)。在密封管中在140℃将混合物加热4小时。冷却至室温后，反应混合物倒入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，并分离。有机层用盐水冲洗，在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩，残留物用柱色谱(硅胶洗脱液为己烷∶乙酸乙酯＝1/1)纯化获得固体。固体用乙酸乙酯冲洗得到标题化合物(25mg)。
实施例2
2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基}乙醇(化合物1-013)的合成
Figure A20058002096300251
7-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-4-氯-2，5-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(1.0g)、2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-乙醇(0.9g)和N，N-二异丙基乙胺(1.1g)的混合物在密封管中在100℃加热5小时。冷却至室温后，反应混合物倒入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，并分离。有机层用盐水冲洗，在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩，残留物用柱色谱(硅胶洗脱液为己烷∶乙酸乙酯＝2/1)纯化获得固体。固体用乙酸乙酯冲洗得到标题化合物(69mg)。
实施例3
{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-乙酸(化合物1-015)的合成
Figure A20058002096300252
(1)4-氯-7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(5.0g)、和在25ml乙二醇中的4-哌啶酮缩乙二醇(3.0g)的混合物在150℃加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物倒入乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液的混合物中，并分离。有机层用水冲洗3次，用盐水冲洗，在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩得到固体，固体用异丙醚冲洗得到8-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，4-二噁烷-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.87g)。
Figure A20058002096300261
(2)8-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，4-二噁烷-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(3.77g)和2.9M HCl(10ml)/THF(10ml)的混合物在室温搅拌17小时。向混合物中加入2.9M HCl(10ml)并在40℃加热5小时。溶剂减压蒸馏，残留物用饱和NaHCO3水溶液制成碱性，并用乙酸乙酯萃取三次。有机层在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩，残留物用柱色谱(硅胶：Wako凝胶C200，洗脱液为己烷∶乙酸乙酯＝9/1)纯化获得无定形的1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮(3.7g)。
(3)在冰冷却的条件下在3分钟内向60％NaH(273mg)在THF(10ml)的悬液中加入乙基磷脂酰乙酸二乙酯(1.7g)。去掉冰浴，混合物在室温下搅拌15分钟。在室温下在5分钟内向混合物中加入1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-酮(3.49g)在THF(10ml)中的溶液，混合物搅拌30分钟。向混合物中加入饱和NH4Cl水溶液，减压将THF馏出。残留物位于乙酸乙酯和盐水之间，有机层在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩，残留物用柱色谱(硅胶：Wako凝胶C200，洗脱液为己烷∶乙酸乙酯＝5/1)纯化获得无定形的{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亚基}-乙酸乙酯(3.83g)。
(4){1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亚基}-乙酸乙酯(2.22g)和在水(1ml)和EtOH(8ml)的混合物中的KOH(929mg)的混合物在80℃加热1小时。反应混合物用10％HCl在冰浴中中和，过滤收集沉淀的固体，获得{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-亚基}-乙酸和{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-乙酸的混合物。分离混合物，用柱色谱(硅胶：Wako凝胶C200，洗脱液为CHCl3∶MeOH＝40/1)纯化得到固体的标题化合物(0.40g)。
实施例4
2-{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-N-甲基-乙酰胺(化合物1-017)的合成
向{1-[7-(2，6-二溴-4-三氟甲基-苯基)-2，5，6-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基}-乙酸(175mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(67mg)和1-羟基苯并***(67mg)的DMF(1ml)溶液中加入40％甲胺/水(30μl)，将混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的NH4Cl水溶液、水和饱和的NaHCO3水溶液冲洗，在Na2SO4上干燥和过滤。滤液减压浓缩，残留物用柱色谱(硅胶：Wako凝胶C200，洗脱液为CHCl3∶MeOH＝30/1)纯化获得固体。固体用异丙醚冲洗得到标题化合物(89mg)。
表1
Figure A20058002096300291
*1：Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，结晶用溶剂：EtOAc＝乙酸乙酯，IPE＝二异丙醚
非结晶化合物的分析数据描述如下。
1-007：
MS(ES，Pos)：500(M+Na)+，506(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.01(6H，t，J＝7.6Hz)，1.93(3H，s)，1.95-2.20(4H，m)，2.37(3H，s)，2.48(3H，s)，2.51-2.64(2H，m)，3.61-3.72(2H，m)，4.12-4.24(2H，m)，6.77-6.88(2H，m).
1-008：
1-008：
MS(ES，Pos)：486(M+Na)+，488(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.02(6H，t，J＝7.6Hz)，2.05-2.30(4H，m)，2.44(3H，d，J＝1.1Hz)，2.49(3H，s)，2.51-2.67(2H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.18-4.30(2H，m)，6.60-6.63(1H，m)，6.82-6.89(1H，m)，7.35(2H，s).
1-015：
NMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.39(3H，s)，2.19-2.62(2H，m)，2.50(3H，s)，3.08-3.16(2H，m)，3.63-3.3.82(2H，m)，4.02-4.18(2H，m)，5.70-5.81(1H，m)，7.95(1H，d，J＝0.8Hz).
1-018：
NMR(200MHz，CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.38(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，2.48(3H，s)，2.98(3H，s)，3.04(3H，s)，3.11-3.20(2H，m)，3.61-3.3.80(2H，m)，4.02-4.15(2H，m)，5.56-5.68(1H，m)，7.95(2H，s).
1-019：
MS(ES，Pos)：568(M+1)+，570(M+3)+，572(M+5)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.36-2.42(3H，m)，2.49(3H，s)，2.58-2.68(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.5Hz)，4.16-4.25(2H，m)，6.71-6.79(1H，m)，7.93-7.99(2H，m).
1-020：
MS(ES，Pos)：568(M+1)+，570(M+3)+，572(M+5)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ2.06(3H，s)，2.36-2.42(3H，m)，2.50(3H，s)，2.53-2.62(2H，m)，3.68(2H，t，J＝5.7Hz)，4.15-4.24(2H，m)，6.78-6.87(1H，m)，7.93-7.99(2H，m).
*2：将用柱色谱纯化的化合物静置后获得晶体。
*3：1HCl盐
检测实施例[CRF受体结合试验]
猴扁桃体膜用作受体制剂。
125I-CRF用作125I-标记的配基。
通过在The Journal of Neuroscience，7，88(1987)中描述的下列方法使用125I-标记的配基进行结合反应。
受体膜的制备：
猴扁桃体在含有10mM MgCl2和2mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)中匀浆，以48,000×g离心，沉淀用Tris-HCl缓冲液冲洗一次。冲洗的沉淀悬浮在含有10mM MgCl2、2mM EDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位/ml抑肽酶的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7.0)中，得到膜制剂。
CRF受体结合试验：
将膜制剂(0.3mg蛋白/ml)、125I-CRF(0.2nM)和检测药物在25℃反应2h。反应完成后，用0.3％聚乙烯亚胺处理的玻璃滤器(GF/C)对反应混合物进行抽滤，玻璃滤器用含有0.01％Triton X-100的磷酸盐缓冲盐水冲洗三次。冲洗后，滤纸的放射活性在γ计数仪中进行测量。
当在有1μM CRF存在下进行反应时，125I-CRF的结合量作为125I-CRF非特异性结合的程度，125I-CRF的总结合程度和125I-CRF非特异性结合程度之间的差值作为125I-CRF特异性结合的程度。通过将指定浓度(0.2nM)的125I-CRF与各种浓度的每种检测药物在上面所述的条件下进行反应得到抑制曲线。从抑制曲线中确定在125I-CRF的结合被抑制50％(IC50)时检测药物的浓度。
结果发现化合物1-001、1-002、1-005、1-006、1-007、1-008、1-009、1-010、1-012、1-014可作为典型化合物的例子，其IC50值为100nM或以下。
[本发明的有益效果]
根据本发明，提供了与CRF受体具有很高亲和性的化合物。这些化合物可有效地对抗被认为与CRF相关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔茨海默氏病、帕金森病、亨庭顿舞蹈症、进食障碍、高血压、胃肠疾病、药物依赖、脑梗塞、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关疾病、遗传性早秃、肠易激综合症、睡眠障碍、癫痫、皮炎、精神***症、疼痛、等等。

Claims (12)

1.一种由下式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物：
其中所述的四氢吡啶由下式[II]所表示：
其中，所述的四氢吡啶环在该四氢吡啶环的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基团所取代；
X是羟基、氰基、-CO2R7或-CONR7aR7b；
Y是N或CR8；
条件是当Y是CR8时，则X是羟基；
R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2是氢或C1-5烷基；
R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m是选自0、1、2、3、4和5的整数；
n是0或1；
条件是当X是羟基或-CONR7aR7b，并且n是0时，m是选自1、2、3、4和5的整数；
R4是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R9)R10；
R5和R6相同或不同，并且独立地是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或者R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
条件是当R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-时，则X是羟基；
R7是氢或C1-5烷基；
R7a和R7b相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；
R8是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R14；
R9和R10相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11和R12相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13是氢或C1-5烷基；
R14是氢或C1-5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的，或者被一个或多个选自下列基团的相同或不同的基团所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25；
R15是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R16是氢或C1-5烷基；
R17和R18相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R19是氢或C1-5烷基；
R20是氢或C1-5烷基；
R21是氢或C1-5烷基；
R22和R23相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R24和R25相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
r是1或2。
2.一种由下式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其独立的异构体、其异构体或其N-氧化物的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物：
其中所述的四氢吡啶由下式[II]所表示：
Figure A2005800209630004C2
其中，所述的四氢吡啶环在该四氢吡啶环的4-位或5-位上被-(CR1R2)m-(CHR3)n-X基团所取代；
X是羟基、氰基或-CO2R7；
Y是N或CR8；
条件是当Y是CR8时，则X是羟基；
R1是氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2是氢或C1-5烷基；
R3是氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m是选自0、1、2、3、4和5的整数；
n是0或1；
条件是当X是羟基，并且n是0时，m是选自1、2、3、4和5的整数；
R4是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基或-N(R9)R10；
R5和R6相同或不同，并且独立地是氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R11)R12、-CO2R13、氰基、硝基、C1-5烷硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；或R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-或-CH＝CH-CH＝CH-；
条件是当R5和R6一起形成-CH2-CH2-CH2-CH2-时，则X是羟基；
R7是氢或C1-5烷基；
R8是氢、C1-5烷基、卤素、氰基或-CO2R14；
R9和R10相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R11和R12相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R13是氢或C1-5烷基；
R14是氢或C1-5烷基；
Ar是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未取代的，或者被一个或多个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5烷基亚磺酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R15、-C(＝O)R16、-CONR17R18、-OC(＝O)R19、-NR20CO2R21、-S(O)rNR22R23、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R24)R25；
R15是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R16是氢或C1-5烷基；
R17和R18相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R19是氢或C1-5烷基；
R20是氢或C1-5烷基；
R21是氢或C1-5烷基；
R22和R23相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
R24和R25相同或不同，并且独立地是氢、C1-5烷基、C3-8环烷基或C3-8环烷基-C1-5烷基；
r是1或2。
3.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中，Y是N；X、m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6和Ar如权利要求2所定义。
4.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中，Y是N；X是羟基；m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0；R1和R2是氢；R4，R5，R6和Ar如权利要求2所定义。
5.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是N；X是羟基；m是选自1、2和3的整数；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基。
6.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是N；X是氰基；R1、R2和R3是氢；m、n、R4、R5、R6和Ar如权利要求2所定义；其独立的异构体或其异构体的消旋或非消旋混合物，或其药学可接受的盐类和水合物。
7.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是N；X是氰基；m是0或1；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基。
8.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是CR8；X是羟基；m、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8和Ar如权利要求2所定义。
9.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是CH；X是羟基；；m是选自1、2、3、4和5的整数；n是0；R1和R2是氢；R4、R5、R6和Ar如权利要求2所定义。
10.根据权利要求2所述的由结构式[I]所表示的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶衍生物、其独立的异构体、或者其异构体的外消旋或非外消旋混合物、或者其药学可接受的盐和水合物，其中Y是CH；X是羟基；m是选自1、2和3的整数；n是0；R1和R2是氢；R4是C1-5烷基；R5和R6相同或不同，并且独立地是氢或C1-5烷基；Ar是苯基，其中所述的苯基被两个或三个选自下列基团的相同或不同的取代基所取代：卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R24)R25，其中R24和R25相同或不同，并且独立地是氢或C1-3烷基。
11.一种CRF受体拮抗剂，包括根据权利要求1至10中任何一项所述的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物作为活性成分。
12.根据权利要求1至10任何一项所述的四氢吡啶取代的吡咯并嘧啶或吡咯并吡啶衍生物、其药学可接受的盐或其水合物在制备CRF受体拮抗剂中的应用。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2552503C (en) 2004-01-06 2011-09-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives
ATE356129T1 (de) 2004-01-06 2007-03-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Triazacyclopenta(cd)indenderivate
RU2006128580A (ru) 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, замещенные циклической аминогруппой
JP2007161585A (ja) 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
DE102006042143A1 (de) * 2006-09-08 2008-03-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Neue substituierte Bipyridin-Derivate und ihre Verwendung
DE102006056739A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Substituierte 4-Amino-3,5-dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
DE102006056740A1 (de) * 2006-12-01 2008-06-05 Bayer Healthcare Ag Cyclisch substituierte 3,5-Dicyano-2-thiopyridine und ihre Verwendung
US7738257B2 (en) * 2006-12-13 2010-06-15 Intel Corporation Microelectronic device including bridging interconnect to top conductive layer of passive embedded structure and method of making same
DE102007035367A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Bayer Healthcare Ag Substituierte Aryloxazole und ihre Verwendung
DE102007036076A1 (de) 2007-08-01 2009-02-05 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Dipeptoid-Produgs und ihre Verwendung
DE102007061763A1 (de) 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Substituierte azabicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102007061764A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-25 Bayer Healthcare Ag Anellierte Cyanopyridine und ihre Verwendung
DE102008013587A1 (de) * 2008-03-11 2009-09-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl-substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
EP2297104B1 (de) * 2008-05-29 2013-08-07 Bayer Intellectual Property GmbH 2-alkoxy-substituierte dicyanopyridine und ihre verwendung
DE102008062567A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Dipeptoid-Prodrugs und ihre Verwendung
DE102009006602A1 (de) * 2009-01-29 2010-08-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkylamino-substituierte Dicyanopyridine und deren Aminosäureester-Prodrugs
DE102010030688A1 (de) 2010-06-30 2012-01-05 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dicyanopyridine und ihre Verwendung
US20120058983A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Adenosine A1 agonists for the treatment of glaucoma and ocular hypertension

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1689161A (en) * 1925-11-06 1928-10-23 Charles A Skultin Highway crossing
US2941454A (en) * 1957-10-21 1960-06-21 Cedeno Arturo Olivero Traffic intersection
US3945745A (en) * 1974-08-05 1976-03-23 Chang Amos I T Traffic flow control systems
US6187781B1 (en) * 1997-03-26 2001-02-13 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-Tetrahydropyridylpyrimidine derivatives
EP1449843A1 (en) * 1999-03-11 2004-08-25 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. Intermediates for the preparation of carbamoyl tetrahydropyridine derivatives
AR028782A1 (es) * 2000-07-05 2003-05-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados heterociclicos tetrahidropiridino o piperidino
US20020076276A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Troemel David Eric Butzek-troemel roundabout or "spiralabout"
CN1649848A (zh) * 2001-04-30 2005-08-03 葛兰素集团有限公司 作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物
AR042667A1 (es) * 2002-12-26 2005-06-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de pirrolopirimidina y pirrolopiridina sustituidos con un grupo amino ciclico
RU2006128580A (ru) * 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, замещенные циклической аминогруппой
ATE356129T1 (de) * 2004-01-06 2007-03-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Triazacyclopenta(cd)indenderivate

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