JP2001151777A - カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体 - Google Patents
カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＣＲＦが関与すると考えられる疾患、例えば
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物の提供、及
びこの化合物の製造のために必要な合成中間体を提供す
ること。 【解決手段】 式 【化１７】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ
1-5アルキル基若しくはフェニル基を示すか、又はＲ1及
びＲ2は一緒になって隣接する窒素原子と共に５〜８員
の飽和ヘテロ環基を示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アル
キル基を示し、Ｙ1−Ｙ2は(Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)、(Ｒ6)Ｃ
＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ又はＮ＝Ｃ(Ｒ 8)を示し、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5
アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ
メトキシ基、アミノ基又はＣ1-5アルキルアミノ基を示
す。ここで、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又は
Ｃ1-5アルキル基を示し、Ｒ6は水素原子又はＣ1-5アル
キル基を示し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ
1-5アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシルメチ
ル基又は式ＣＨ2ＣＯＮＲ11(Ｒ 12)で示される基を示
し、Ｒ8は水素原子又はカルバモイル基を示す。］で表
されるカルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩、及びその製造中間体。
うつ症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、
ハンチントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、
薬物依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部
外傷、炎症、免疫関連疾患等に有効な化合物の提供、及
びこの化合物の製造のために必要な合成中間体を提供す
ること。 【解決手段】 式 【化１７】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ
1-5アルキル基若しくはフェニル基を示すか、又はＲ1及
びＲ2は一緒になって隣接する窒素原子と共に５〜８員
の飽和ヘテロ環基を示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アル
キル基を示し、Ｙ1−Ｙ2は(Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)、(Ｒ6)Ｃ
＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ又はＮ＝Ｃ(Ｒ 8)を示し、
Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲ
ン原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5
アルキルチオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロ
メトキシ基、アミノ基又はＣ1-5アルキルアミノ基を示
す。ここで、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又は
Ｃ1-5アルキル基を示し、Ｒ6は水素原子又はＣ1-5アル
キル基を示し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ
1-5アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシルメチ
ル基又は式ＣＨ2ＣＯＮＲ11(Ｒ 12)で示される基を示
し、Ｒ8は水素原子又はカルバモイル基を示す。］で表
されるカルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体又はそ
の医薬上許容される塩、及びその製造中間体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、うつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、脳梗
塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫関連疾患な
どCorticotropin Releasing Factor（ＣＲＦ）が関与し
ているとされる疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＲＦは４１個のアミノ酸から成るホル
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると、両ラットで不安様症状が惹起される（Pharmaco
l. Rev., 43,425-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-
100, 1990）。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−
副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質
として機能する経路が考えられる。
モンであり（Science, 213, 1394-1397, 1981;J. Neuro
sci., 7, 88-100, 1987）、ストレスに対する生体反応
の中核的役割を果たしていることが示唆されている（Ce
ll. Mol. Neurobiol., 14, 579-588, 1994; Endocrino
l.,132, 723-728, 1994; Neuroendocrinol. 61, 445-45
2,1995)。ＣＲＦは視床下部−下垂体−副腎系を介して
末梢の免疫系、交感神経系に作用する経路と中枢神経系
において神経伝達物質として機能する２つの経路がある
（in CorticotropinReleasing Factor: Basic and Clin
ical Studies of aNeuropeptide, pp 29-52, 1990）。
下垂体除去ラット及び正常ラットにＣＲＦを脳室内投与
すると、両ラットで不安様症状が惹起される（Pharmaco
l. Rev., 43,425-473, 1991; Brain Res. Rev., 15,71-
100, 1990）。すなわち、ＣＲＦは視床下部−下垂体−
副腎系に対する関与と中枢神経系において神経伝達物質
として機能する経路が考えられる。
【０００３】ＣＲＦが関与した疾患は、１９９１年にOw
ens及びNemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-4
74, 1991) でまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近では、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷にもＣＲＦが関与していることが報告されていること
より（Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol.
31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 199
6; Brain Res. 744, 166-170, 1997）、ＣＲＦ受容体拮
抗薬はこれら疾患の治療剤としても有用である。
ens及びNemeroff の総説（Pharmacol. Rev., 43, 425-4
74, 1991) でまとめられている。すなわち、うつ症、不
安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチント
ン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存
症、炎症、免疫関連疾患などにＣＲＦが関与している。
最近では、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷にもＣＲＦが関与していることが報告されていること
より（Brain Res. 545, 339-342, 1991; Ann. Neurol.
31, 48-498, 1992; Dev. Brain Res. 91, 245-251, 199
6; Brain Res. 744, 166-170, 1997）、ＣＲＦ受容体拮
抗薬はこれら疾患の治療剤としても有用である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、うつ
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。
症、不安症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハン
チントン舞踏病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物
依存症、てんかん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外
傷、炎症、免疫関連疾患など、ＣＲＦが関与していると
される疾患の治療剤又は予防剤に有効なＣＲＦ拮抗薬を
提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らはカルバモイ
ルテトラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結
果、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す新規カルバモイル
テトラヒドロピリジン誘導体を見出し、更にこの新規カ
ルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体合成に必要な合
成中間体であるピロロピリミジン誘導体、ピロール誘導
体及びカルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンを見出し、本発明を完成した。
ルテトラヒドロピリジン誘導体について鋭意検討した結
果、ＣＲＦ受容体に高い親和性を示す新規カルバモイル
テトラヒドロピリジン誘導体を見出し、更にこの新規カ
ルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体合成に必要な合
成中間体であるピロロピリミジン誘導体、ピロール誘導
体及びカルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンを見出し、本発明を完成した。
【０００６】以下、本発明を説明する。
【０００７】本発明は、下記式[１]
【０００８】
【化７】
【０００９】［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水
素原子、Ｃ1-5アルキル基若しくはフェニル基を示す
か、又はＲ1及びＲ2は一緒になって隣接する窒素原子と
共に式
素原子、Ｃ1-5アルキル基若しくはフェニル基を示す
か、又はＲ1及びＲ2は一緒になって隣接する窒素原子と
共に式
【００１０】
【化８】
【００１１】（式中、ＡはＣＨ2、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-5アル
キル、Ｏ又はＳである。）で示される５〜８員の飽和ヘ
テロ環基を示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アルキル基を
示し、Ｙ1−Ｙ2は(Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)、(Ｒ6)Ｃ＝Ｎ、Ｎ
＝Ｎ、(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ又はＮ＝Ｃ(Ｒ8)を示し、Ｘ1、Ｘ2
及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ 1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキル
チオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、アミノ基又はＣ1-5アルキルアミノ基を示す。ここ
で、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ1-5ア
ルキル基を示し、Ｒ6は水素原子又はＣ1-5アルキル基を
示し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1 -5アルコ
キシカルボニルメチル基、カルボキシルメチル基又は式
ＣＨ2ＣＯＮＲ1 1(Ｒ12)（式中、Ｒ11及びＲ12は同一又
は異なって水素原子又はＣ1-5アルキル基を示すか、又
はＲ11及びＲ12は一緒になって隣接する窒素原子と共に
式
キル、Ｏ又はＳである。）で示される５〜８員の飽和ヘ
テロ環基を示し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アルキル基を
示し、Ｙ1−Ｙ2は(Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)、(Ｒ6)Ｃ＝Ｎ、Ｎ
＝Ｎ、(Ｒ7)Ｎ−ＣＯ又はＮ＝Ｃ(Ｒ8)を示し、Ｘ1、Ｘ2
及びＸ3は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ 1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキル
チオ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ
基、アミノ基又はＣ1-5アルキルアミノ基を示す。ここ
で、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ1-5ア
ルキル基を示し、Ｒ6は水素原子又はＣ1-5アルキル基を
示し、Ｒ7は水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1 -5アルコ
キシカルボニルメチル基、カルボキシルメチル基又は式
ＣＨ2ＣＯＮＲ1 1(Ｒ12)（式中、Ｒ11及びＲ12は同一又
は異なって水素原子又はＣ1-5アルキル基を示すか、又
はＲ11及びＲ12は一緒になって隣接する窒素原子と共に
式
【００１２】
【化９】
【００１３】（式中、ＢはＣＨ2、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-5アル
キル、Ｏ又はＳである。）で示される５〜８員の飽和ヘ
テロ環基を示す。）で示される基を示し、Ｒ8は水素原
子又はカルバモイル基を示す。］で表されるカルバモイ
ルテトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容され
る塩である。このうち、Ｒ1及びＲ2が水素原子である化
合物群が好ましく、更にこのうち、Ｒ3がメチル基であ
り、Ｙ1−Ｙ2が（Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は異なって水素又はメチル基である化合物群が
より好ましい。
キル、Ｏ又はＳである。）で示される５〜８員の飽和ヘ
テロ環基を示す。）で示される基を示し、Ｒ8は水素原
子又はカルバモイル基を示す。］で表されるカルバモイ
ルテトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容され
る塩である。このうち、Ｒ1及びＲ2が水素原子である化
合物群が好ましく、更にこのうち、Ｒ3がメチル基であ
り、Ｙ1−Ｙ2が（Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は異なって水素又はメチル基である化合物群が
より好ましい。
【００１４】また、他の本発明は、下記式[２]
【００１５】
【化１０】
【００１６】（式中、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アルキル
基を示し、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ
1-5アルキル基を示し、Ｘ4は水酸基、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を示し、Ｘ5はハロゲン原子、Ｃ1-5ア
ルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキルチオ基、
トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示
す。）で表されるピロロピリミジン誘導体である。
基を示し、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ
1-5アルキル基を示し、Ｘ4は水酸基、塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子を示し、Ｘ5はハロゲン原子、Ｃ1-5ア
ルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキルチオ基、
トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示
す。）で表されるピロロピリミジン誘導体である。
【００１７】また、他の本発明は、下記式[３]
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素
原子又はＣ1-5アルキル基を示し、Ｘ5はハロゲン原子、
Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキル
チオ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキ
シ基を示す。）で表されるピロール誘導体である。
原子又はＣ1-5アルキル基を示し、Ｘ5はハロゲン原子、
Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキル
チオ基、トリフルオロメチル基又はトリフルオロメトキ
シ基を示す。）で表されるピロール誘導体である。
【００２０】また、他の本発明は、下記式[４]
【００２１】
【化１２】
【００２２】で表される４−又は５−カルバモイル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン又はその医薬上許
容される塩である。
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン又はその医薬上許
容される塩である。
【００２３】本発明の式[１]における(Ｒ2)Ｒ1ＮＣＯ基
の置換位置は４位又は５位である。また、本発明におい
て使用される用語は以下のとおり定義される。Ｃ1-5ア
ルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５個
のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル
基、イソペンチル基などが挙げられる。
の置換位置は４位又は５位である。また、本発明におい
て使用される用語は以下のとおり定義される。Ｃ1-5ア
ルキル基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５個
のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
tert−ブチル基、シクロプロピルメチル基、ペンチル
基、イソペンチル基などが挙げられる。
【００２４】飽和ヘテロ環基は、後記の反応式中に示さ
れる式(１０)の化合物が提供されればいずれの飽和ヘテ
ロ環基であっても合成することが可能であるので特に制
限はないが、環を形成する原子として窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を有していていてもよい５〜８員の飽和
ヘテロ環基を意味する。それらは、例えばピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基などが挙げられ
る。
れる式(１０)の化合物が提供されればいずれの飽和ヘテ
ロ環基であっても合成することが可能であるので特に制
限はないが、環を形成する原子として窒素原子、酸素原
子又は硫黄原子を有していていてもよい５〜８員の飽和
ヘテロ環基を意味する。それらは、例えばピロリジノ
基、ピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、
ピペラジノ基、４−メチルピペラジノ基などが挙げられ
る。
【００２５】ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ1-5アルコキシ
基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアル
コキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基など
が挙げられる。Ｃ1-5アルキルチオ基とは直鎖状又は分
岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアルキルチオ基を意味
し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などが挙げ
られる。
子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｃ1-5アルコキシ
基とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアル
コキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブト
キシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基など
が挙げられる。Ｃ1-5アルキルチオ基とは直鎖状又は分
岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアルキルチオ基を意味
し、例えばメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ
基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチ
オ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などが挙げ
られる。
【００２６】Ｃ1-5アルキルアミノ基とは直鎖状又は分
岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアルキル基の１個又は２
個で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基などが挙げられる。Ｃ1-5アルコキシカ
ルボニルメチル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子
数１〜５個のアルコキシ基で置換されたカルボニルメチ
ル基を意味し、例えばメトキシカルボニルメチル基、エ
トキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチ
ル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカ
ルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、
ペンチルオキシカルボニルメチル基、イソペンチルオキ
シカルボニルメチル基などが挙げられる。
岐鎖状の炭素原子数１〜５個のアルキル基の１個又は２
個で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ
基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、プロピルアミノ基、ジプロピルアミノ基、イソプ
ロピルアミノ基などが挙げられる。Ｃ1-5アルコキシカ
ルボニルメチル基とは、直鎖状又は分岐鎖状の炭素原子
数１〜５個のアルコキシ基で置換されたカルボニルメチ
ル基を意味し、例えばメトキシカルボニルメチル基、エ
トキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチ
ル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカ
ルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、
ペンチルオキシカルボニルメチル基、イソペンチルオキ
シカルボニルメチル基などが挙げられる。
【００２７】式ＣＨ2ＣＯＮＲ11(Ｒ12)で示される基と
は、例えばカルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル基、Ｎ−プロピルカルバモイルメ
チル基、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ
−イソプロピルカルバモイルメチル基、ピロリジノカル
ボニルメチル基、ピペリジノカルボニルメチル基、モル
ホリノカルボニルメチル基、ピペラジノカルボニルメチ
ル基などが挙げられる。
は、例えばカルバモイルメチル基、Ｎ−メチルカルバモ
イルメチル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル
基、Ｎ−エチルカルバモイルメチル基、Ｎ,Ｎ−ジエチ
ルカルバモイルメチル基、Ｎ−プロピルカルバモイルメ
チル基、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイルメチル基、Ｎ
−イソプロピルカルバモイルメチル基、ピロリジノカル
ボニルメチル基、ピペリジノカルボニルメチル基、モル
ホリノカルボニルメチル基、ピペラジノカルボニルメチ
ル基などが挙げられる。
【００２８】また、本発明における医薬上許容される塩
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。
とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢
酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン
酸、クエン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸
などの有機酸との塩などである。
【００２９】
【発明の実施の形態】式[１]、[２]、[３]及び[４]の化
合物は、以下によって製造することができる（以下の反
応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ
1−Ｙ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は前記と同意義で
あり、Ｒ9とＲ10は同一又は異なってＣ1-5アルキル基又
はベンジル基を、Ｒ13はＣ1-5アルキル基を、Bocはtert
−ブトキシカルボニル基を、Ｘ6は塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基又は
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
合物は、以下によって製造することができる（以下の反
応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｙ
1−Ｙ2、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、Ｘ4及びＸ5は前記と同意義で
あり、Ｒ9とＲ10は同一又は異なってＣ1-5アルキル基又
はベンジル基を、Ｒ13はＣ1-5アルキル基を、Bocはtert
−ブトキシカルボニル基を、Ｘ6は塩素原子、臭素原
子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼン
スルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基又は
トリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示す。）
【００３０】
【化１３】
【００３１】本発明化合物であるカルバモイルテトラヒ
ドロピリジン誘導体(３)は、４−又は５−カルバモイル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体(１)を化
合物(２)と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反
応させることによって得られる。
ドロピリジン誘導体(３)は、４−又は５−カルバモイル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体(１)を化
合物(２)と塩基の存在下又は非存在下、不活性溶媒中反
応させることによって得られる。
【００３２】ここで塩基とは、例えばトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。
ン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩
基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナト
リウム等の無機塩基、ナトリウムメトキサイド、ナトリ
ウムエトキサイド、カリウム tert−ブトキサイド等の
アルコラート類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプ
ロピルアミド等の金属アミド類、メチルマグネシウムブ
ロマイド等のグリニヤール試薬類である。不活性溶媒と
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２
−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
アミド類、アセトニトリル、水又はこれらの溶媒から選
択された混合溶媒等である。
【００３３】
【化１４】
【００３４】４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン誘導体(４)は、Ｎ−メチル−４−アルコ
キシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
(５)のメチル基の変換とそれに続く加水分解によって合
成される１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カ
ルボン酸(７)をＮ−保護、アミド化、脱Ｎ−Ｂｏｃとい
う一連の操作によって得ることができる。
ヒドロピリジン誘導体(４)は、Ｎ−メチル−４−アルコ
キシカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
(５)のメチル基の変換とそれに続く加水分解によって合
成される１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カ
ルボン酸(７)をＮ−保護、アミド化、脱Ｎ−Ｂｏｃとい
う一連の操作によって得ることができる。
【００３５】ここで、メチル基の変換とはＮ−メチル基
をアルコキシカルボニル基で置換することを示し、例え
ばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ベンジルなどのハロ蟻
酸エステル類とジイソプロピルエチルアミンなどの有機
塩基または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下又は非
存在下、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム等の
不活性溶媒中反応することを示す。加水分解とは化合物
(６)のＮ−置換基の除去とエステル基の加水分解を示
し、例えば臭化水素酸などの酸性条件下又は水酸化バリ
ウムなどの塩基性条件下反応することを示す。Ｎ−保護
とは化合物(７)のＮＨ基をtert−ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ）で保護することを示し、例えば(Ｂｏｃ)2Ｏ
等を用いる通常の方法でＮ−Ｂｏｃ化を行うことができ
る。アミド化とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等
の酸ハライド経由のアミド化、クロロ蟻酸エチル、クロ
ロ蟻酸イソブチル等のハロ蟻酸エステル類を用いた混合
酸無水物経由のアミド化、又は１−（３,３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１,３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイ
ミダゾール等の縮合剤を用いた一般的なアミド化を示
す。脱Ｎ−Ｂｏｃとは一般的なＢｏｃ基を除去する反応
を示し、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジオキサン、水等の不活性溶媒中で、例えばトリ
フルオロ酢酸、塩化水素又は蟻酸等を反応させることを
示す。エステルの加水分解、Ｎ−保護及び脱Ｎ−Ｂｏｃ
についてはPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,
THEODORA W. GREENE and PETER G.M. WU TS著に記載の
方法を用いることができる。
をアルコキシカルボニル基で置換することを示し、例え
ばクロロ蟻酸エチル、クロロ蟻酸ベンジルなどのハロ蟻
酸エステル類とジイソプロピルエチルアミンなどの有機
塩基または炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下又は非
存在下、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム等の
不活性溶媒中反応することを示す。加水分解とは化合物
(６)のＮ−置換基の除去とエステル基の加水分解を示
し、例えば臭化水素酸などの酸性条件下又は水酸化バリ
ウムなどの塩基性条件下反応することを示す。Ｎ−保護
とは化合物(７)のＮＨ基をtert−ブトキシカルボニル基
（Ｂｏｃ）で保護することを示し、例えば(Ｂｏｃ)2Ｏ
等を用いる通常の方法でＮ−Ｂｏｃ化を行うことができ
る。アミド化とは、例えば酸クロリド又は酸ブロミド等
の酸ハライド経由のアミド化、クロロ蟻酸エチル、クロ
ロ蟻酸イソブチル等のハロ蟻酸エステル類を用いた混合
酸無水物経由のアミド化、又は１−（３,３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１,３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、シアノリン酸ジエチル又はカルボニルジイ
ミダゾール等の縮合剤を用いた一般的なアミド化を示
す。脱Ｎ−Ｂｏｃとは一般的なＢｏｃ基を除去する反応
を示し、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、ジオキサン、水等の不活性溶媒中で、例えばトリ
フルオロ酢酸、塩化水素又は蟻酸等を反応させることを
示す。エステルの加水分解、Ｎ−保護及び脱Ｎ−Ｂｏｃ
についてはPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS,
THEODORA W. GREENE and PETER G.M. WU TS著に記載の
方法を用いることができる。
【００３６】
【化１５】
【００３７】５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン誘導体(１２)は、Ｎ−Boc−４−ピペリ
ドン(１３)の炭酸ジアルキルとの縮合反応、還元、水酸
基の脱離、続いて加水分解によって誘導されるＮ−Boc
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−カルボン
酸(１８)より、前記Ｎ−Boc−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−４−カルボン酸(９)から４−カルバモイル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体(４)への
合成法と同様にして得ることができる。
ヒドロピリジン誘導体(１２)は、Ｎ−Boc−４−ピペリ
ドン(１３)の炭酸ジアルキルとの縮合反応、還元、水酸
基の脱離、続いて加水分解によって誘導されるＮ−Boc
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−カルボン
酸(１８)より、前記Ｎ−Boc−１,２,３,６−テトラヒド
ロピリジン−４−カルボン酸(９)から４−カルバモイル
−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン誘導体(４)への
合成法と同様にして得ることができる。
【００３８】ここで、炭酸ジアルキルとの縮合とは、例
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウム tert−ブトキサイド等のアルコラート類、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属
アミド類等の塩基の存在下、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類等の不活性溶媒中で、
例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキル
類と反応することを示す。還元とは、一般的なケトンの
アルコールへの還元を示し、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム等の無機還元剤による還元、或いはパラジウム／カ
ーボン、酸化白金等を用いた水素添加による還元等を示
す。水酸基の脱離とは化合物(１６)の水酸基を脱離基に
変換して反応することを示し、例えば塩化チオニル、ト
リフェニルホスフィン−四臭化炭素等によるハロゲン
化、例えばアセチルクロリド等によるアシル化或いは例
えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルク
ロリド、トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等によるスルホニル化の後、例
えば１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン又はピリジン等の塩基処理により脱離反応すること
を示す。加水分解とは、通常のエステルの加水分解を示
し、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩
基を用い、例えばアルコール、水等の不活性溶媒中で反
応することを示す。エステルの加水分解についてはPROT
ECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GR
EENE and PETER G. M. WUTS著に記載の方法を用いるこ
とができる。
えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の無機塩基、
ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カ
リウム tert−ブトキサイド等のアルコラート類、ナト
リウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属
アミド類等の塩基の存在下、例えばメタノール、エタノ
ール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類等の不活性溶媒中で、
例えば炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸ジアルキル
類と反応することを示す。還元とは、一般的なケトンの
アルコールへの還元を示し、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム等の無機還元剤による還元、或いはパラジウム／カ
ーボン、酸化白金等を用いた水素添加による還元等を示
す。水酸基の脱離とは化合物(１６)の水酸基を脱離基に
変換して反応することを示し、例えば塩化チオニル、ト
リフェニルホスフィン−四臭化炭素等によるハロゲン
化、例えばアセチルクロリド等によるアシル化或いは例
えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルク
ロリド、トルエンスルホニルクロリド又はトリフルオロ
メタンスルホン酸無水物等によるスルホニル化の後、例
えば１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデ
セン又はピリジン等の塩基処理により脱離反応すること
を示す。加水分解とは、通常のエステルの加水分解を示
し、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等の塩
基を用い、例えばアルコール、水等の不活性溶媒中で反
応することを示す。エステルの加水分解についてはPROT
ECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, THEODORA W. GR
EENE and PETER G. M. WUTS著に記載の方法を用いるこ
とができる。
【００３９】
【化１６】
【００４０】本発明化合物であるピロール誘導体(２３)
は、アニリン誘導体(１９)と化合物(２０)を、例えばｐ
−トルエンスルホン酸、塩化水素又は塩化亜鉛等の有機
酸、無機酸又はルイス酸の存在下、例えばトルエンなど
の炭化水素系の溶媒中共沸脱水条件下反応し、この反応
混合物にマロノニトリル(２１)を加え、共沸脱水条件
下、或いは１５０〜２５０℃に加熱し溶媒を留去しなが
ら反応することによって得ることができる。又、ピロー
ル誘導体(２３)は、アニリン誘導体(１９)とエチリデン
マロノニトリル誘導体(２２)を、不活性溶媒中又は無溶
媒で塩基の存在下又は非存在下、室温から２５０℃の温
度範囲で反応することによっても得ることができる。こ
こで不活性溶媒とは、例えばエタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン等の
炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類等を示し、塩基とは，例えば水素
化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の有機塩基
である。
は、アニリン誘導体(１９)と化合物(２０)を、例えばｐ
−トルエンスルホン酸、塩化水素又は塩化亜鉛等の有機
酸、無機酸又はルイス酸の存在下、例えばトルエンなど
の炭化水素系の溶媒中共沸脱水条件下反応し、この反応
混合物にマロノニトリル(２１)を加え、共沸脱水条件
下、或いは１５０〜２５０℃に加熱し溶媒を留去しなが
ら反応することによって得ることができる。又、ピロー
ル誘導体(２３)は、アニリン誘導体(１９)とエチリデン
マロノニトリル誘導体(２２)を、不活性溶媒中又は無溶
媒で塩基の存在下又は非存在下、室温から２５０℃の温
度範囲で反応することによっても得ることができる。こ
こで不活性溶媒とは、例えばエタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、トルエン、ベンゼン等の
炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシ
エタン等のエーテル類等を示し、塩基とは，例えば水素
化ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、ピリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン等の有機塩基
である。
【００４１】また、ピロール誘導体(２３)を、例えば無
水酢酸などの酸無水物等を、例えば酢酸等の不活性溶媒
中、氷冷下〜１５０℃の温度で反応後、例えば燐酸等の
無機酸で氷冷下〜１５０℃の温度にて処理することによ
って、本発明化合物であるピロロピリミジン誘導体（２
４）を得ることができる。さらに、ピロロピリミジン誘
導体(２４)を、例えばオキシ塩化リンなどのハロゲン化
剤と、室温から１５０℃の温度にて反応することによ
り、本発明化合物である誘導体(２５)に導くことができ
る。
水酢酸などの酸無水物等を、例えば酢酸等の不活性溶媒
中、氷冷下〜１５０℃の温度で反応後、例えば燐酸等の
無機酸で氷冷下〜１５０℃の温度にて処理することによ
って、本発明化合物であるピロロピリミジン誘導体（２
４）を得ることができる。さらに、ピロロピリミジン誘
導体(２４)を、例えばオキシ塩化リンなどのハロゲン化
剤と、室温から１５０℃の温度にて反応することによ
り、本発明化合物である誘導体(２５)に導くことができ
る。
【００４２】本発明の化合物は、ＣＲＦが関与している
とされる疾患の治療剤又は予防剤として有用である。こ
の目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結
合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用
の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製すること
ができる。本発明の化合物は、成人の患者に対して０.
１〜５００ｍｇ／日を１日１回又は数回に分けて経口又
は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の
種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減すること
ができる。
とされる疾患の治療剤又は予防剤として有用である。こ
の目的のためには、本発明の化合物を常用の増量剤、結
合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤などを添加し、常用
の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、
粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤などに調製すること
ができる。本発明の化合物は、成人の患者に対して０.
１〜５００ｍｇ／日を１日１回又は数回に分けて経口又
は非経口で投与することができる。この投与量は疾患の
種類、患者の年齢、体重、症状により適宜増減すること
ができる。
【００４３】
【発明の効果】本発明により、ＣＲＦ受容体に高い親和
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。
性を示す化合物が提供された。これらの化合物はＣＲＦ
が関与すると考えられる疾患、例えばうつ症、不安症、
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏
病、摂食障害、高血圧、消化器疾患、薬物依存症、てん
かん、脳梗塞、脳虚血、脳浮腫、頭部外傷、炎症、免疫
関連疾患等に有効である。
【００４４】
【実施例】以下に実施例及び試験例を示し、本発明を具
体的に説明する。 実施例１ ４−(４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)−２,５−ジメチル−７−(４−イソ
プロピル−２−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジンの合成 １）エチル １−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン−４−カルボキシラート１０８.９ｇとジイソ
プロピルエチルアミン４１.６ｇをベンゼン６４０ｍｌ
に溶解し、クロロ蟻酸エチル２７９.１ｇを７０分かけ
て滴下した。３０分間加熱還流後、反応溶液を室温まで
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。この
反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エ
チル＝７：１）にて精製し、油状のエチル １−エトキ
シカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−
４−カルボキシラート１０４.４ｇを得た。
体的に説明する。 実施例１ ４−(４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)−２,５−ジメチル−７−(４−イソ
プロピル−２−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジンの合成 １）エチル １−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロ
ピリジン−４−カルボキシラート１０８.９ｇとジイソ
プロピルエチルアミン４１.６ｇをベンゼン６４０ｍｌ
に溶解し、クロロ蟻酸エチル２７９.１ｇを７０分かけ
て滴下した。３０分間加熱還流後、反応溶液を室温まで
冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いだ。この
反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩
水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸エ
チル＝７：１）にて精製し、油状のエチル １−エトキ
シカルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−
４−カルボキシラート１０４.４ｇを得た。
【００４５】２）エチル １−エトキシカルボニル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシ
ラート１０４.４ｇに４７％臭化水素酸１５００ｇを加
え、１００時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮
し、粗の１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カ
ルボン酸 臭化水素酸塩を得た。得られた粗の１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸 臭化
水素酸塩をジオキサン０.４８ｌと２Ｍの水酸化ナトリ
ウム水溶液０.４８ｌの混合溶液に溶解し、二炭酸tert
−ブチル１０５.２ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反
応溶液を減圧下濃縮後、１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液
１.４ｌを注ぎ、析出した１−tert−ブトキシカルボニ
ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボ
ン酸の結晶１００.５ｇを濾取した。
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボキシ
ラート１０４.４ｇに４７％臭化水素酸１５００ｇを加
え、１００時間加熱還流した。反応溶液を減圧下濃縮
し、粗の１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カ
ルボン酸 臭化水素酸塩を得た。得られた粗の１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸 臭化
水素酸塩をジオキサン０.４８ｌと２Ｍの水酸化ナトリ
ウム水溶液０.４８ｌの混合溶液に溶解し、二炭酸tert
−ブチル１０５.２ｇを加え、室温で一晩攪拌した。反
応溶液を減圧下濃縮後、１Ｍの硫酸水素カリウム水溶液
１.４ｌを注ぎ、析出した１−tert−ブトキシカルボニ
ル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボ
ン酸の結晶１００.５ｇを濾取した。
【００４６】３）１−tert−ブトキシカルボニル−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸２
０.０ｇをクロロホルム４００ｍｌとジメチルホルムア
ミド１００ｍｌの混合溶液に溶解し、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物１４.２ｇと１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１
７.７ｇを加え室温にて４０分間攪拌した。反応溶液を
氷冷し、２８％アンモニア水溶液５.６ｍｌを加え、６
時間攪拌した。反応溶液を室温まで昇温後、減圧下濃縮
し、５％硫酸水素カリウム水溶液を注いだ。反応混合物
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１
−tert−ブトキシカルボニル−４−カルバモイル−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン５.１ｇの結晶を得
た。
２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−カルボン酸２
０.０ｇをクロロホルム４００ｍｌとジメチルホルムア
ミド１００ｍｌの混合溶液に溶解し、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物１４.２ｇと１−(３−ジメチル
アミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１
７.７ｇを加え室温にて４０分間攪拌した。反応溶液を
氷冷し、２８％アンモニア水溶液５.６ｍｌを加え、６
時間攪拌した。反応溶液を室温まで昇温後、減圧下濃縮
し、５％硫酸水素カリウム水溶液を注いだ。反応混合物
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液と飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１
−tert−ブトキシカルボニル−４−カルバモイル−１,
２,３,６−テトラヒドロピリジン５.１ｇの結晶を得
た。
【００４７】４）１−tert−ブトキシカルボニル−４−
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン３.
７ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢
酸１３ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。反応溶液を
減圧下濃縮し、粗の４−カルバモイル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩４.１ｇの
結晶を得た。粗の４−カルバモイル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル
に溶解し、塩化水素を吹き込んだ後減圧下濃縮し、４−
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩の結晶を得た。ｍ.ｐ. ２４３−２４５℃
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン３.
７ｇをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢
酸１３ｍｌを加え室温にて１時間攪拌した。反応溶液を
減圧下濃縮し、粗の４−カルバモイル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩４.１ｇの
結晶を得た。粗の４−カルバモイル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル
に溶解し、塩化水素を吹き込んだ後減圧下濃縮し、４−
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン
塩酸塩の結晶を得た。ｍ.ｐ. ２４３−２４５℃
【００４８】４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン 塩酸塩を飽和炭酸水素に溶解し、クロ
ロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮しフリー体
の４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンの結晶を得た。ｍ.ｐ. １０４−１０６℃
ヒドロピリジン 塩酸塩を飽和炭酸水素に溶解し、クロ
ロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮しフリー体
の４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンの結晶を得た。ｍ.ｐ. １０４−１０６℃
【００４９】５）４−カルバモイル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩０.２５ｇと
４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(イソプロピル−２
−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.３５ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、ジイ
ソプロピルエチルアミン０.３９ｇを加え、７.５時間加
熱還流後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝６０：１）にて精製し、酢酸エチル−ジ
エチルエーテル混合溶媒中結晶化させ、４−(４−カル
バモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−
イル)−２,５−ジメチル−７−(４−イソプロピル−２
−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.１７ｇを得た。
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩０.２５ｇと
４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(イソプロピル−２
−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.３５ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、ジイ
ソプロピルエチルアミン０.３９ｇを加え、７.５時間加
熱還流後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を
飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。
乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム
−メタノール＝６０：１）にて精製し、酢酸エチル−ジ
エチルエーテル混合溶媒中結晶化させ、４−(４−カル
バモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１−
イル)−２,５−ジメチル−７−(４−イソプロピル−２
−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピ
リミジン０.１７ｇを得た。
【００５０】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。
と物性データを表１に記した。
【００５１】実施例２ ４−(５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピ
リジン−１−イル)−７−(４−イソプロピル−２−メチ
ルチオフェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジンの合成 １）油性の水素化ナトリウム６.２ｇをヘキサンで２回
洗浄後、テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、少量の
油性の水素化カリウムと炭酸ジエチル１４.８ｇを加
え、加熱還流しながら１−tert−ブトキシカルボニル−
４−ピペリドン１０.０ｇのテトラヒドロフラン溶液を
１０分間で滴下した。さらに５.５時間加熱還流後、反
応溶液を氷冷し、０.８Ｍの硫酸水素カリウム水溶液２
００ｍｌを注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１〜４：１）にて精製し
１−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリドン１１.９ｇの結晶を得た。
リジン−１−イル)−７−(４−イソプロピル−２−メチ
ルチオフェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロ
ロ［２,３−ｄ］ピリミジンの合成 １）油性の水素化ナトリウム６.２ｇをヘキサンで２回
洗浄後、テトラヒドロフラン３０ｍｌに懸濁し、少量の
油性の水素化カリウムと炭酸ジエチル１４.８ｇを加
え、加熱還流しながら１−tert−ブトキシカルボニル−
４−ピペリドン１０.０ｇのテトラヒドロフラン溶液を
１０分間で滴下した。さらに５.５時間加熱還流後、反
応溶液を氷冷し、０.８Ｍの硫酸水素カリウム水溶液２
００ｍｌを注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ヘキサン−酢酸エチル＝１５：１〜４：１）にて精製し
１−tert−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−４−ピペリドン１１.９ｇの結晶を得た。
【００５２】２）１−tert−ブトキシカルボニル−３−
エトキシカルボニル−４−ピペリドン６.１ｇをエタノ
ール６０ｍｌに溶解し、酸化白金１００ｍｇを加え、水
素雰囲気下室温で２時間攪拌した。セライトで酸化白金
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジンを得た。ここで得た粗の１−tert−ブトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジンをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン１１.４ｇと４−ジメチルアミノピリジン
０.５５ｇを加えた後、氷冷下メタンスルホニルクロリ
ド６.２ｇを滴下し、室温で５.５時間攪拌した。反応溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾
別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキシカ
ルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルメタンスルホナートを得た。ここで得た粗の１−tert
−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル メタンスルホナートをベンゼン５０ｍ
ｌに溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７
−ウンデセン３.４ｇを加え、３０分間加熱還流した。
室温まで冷却後、反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶
液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１０：１〜６：１）にて精製し、油状
の１−tert−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
ニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン５.３ｇを得
た。
エトキシカルボニル−４−ピペリドン６.１ｇをエタノ
ール６０ｍｌに溶解し、酸化白金１００ｍｇを加え、水
素雰囲気下室温で２時間攪拌した。セライトで酸化白金
を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジンを得た。ここで得た粗の１−tert−ブトキ
シカルボニル−３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキ
シピペリジンをクロロホルム１００ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン１１.４ｇと４−ジメチルアミノピリジン
０.５５ｇを加えた後、氷冷下メタンスルホニルクロリ
ド６.２ｇを滴下し、室温で５.５時間攪拌した。反応溶
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾
別後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキシカ
ルボニル−３−エトキシカルボニルピペリジン−４−イ
ルメタンスルホナートを得た。ここで得た粗の１−tert
−ブトキシカルボニル−３−エトキシカルボニルピペリ
ジン−４−イル メタンスルホナートをベンゼン５０ｍ
ｌに溶解し、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７
−ウンデセン３.４ｇを加え、３０分間加熱還流した。
室温まで冷却後、反応溶液を５％硫酸水素カリウム水溶
液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１０：１〜６：１）にて精製し、油状
の１−tert−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボ
ニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン５.３ｇを得
た。
【００５３】３）Ｎ−Boc−５−エトキシカルボニル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン２.５ｇをエタノー
ル５ｍｌに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０
ｍｌを加え室温で４時間攪拌後、反応溶液に５％硫酸水
素カリウム水溶液を加え溶液を酸性にした。反応混合物
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキシカル
ボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸の結晶を得た。ここで得た１−tert−ブトキシ
カルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５
−カルボン酸をクロロホルム１５ｍｌとジメチルホルム
アミド２ｍｌの混合溶液に溶解し、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物１.６ｇと１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２.０ｇ
を加え室温にて３０分間攪拌後、反応溶液を氷冷し、２
８％アンモニア水溶液０.６４ｍｌを加え１時間攪拌し
た。反応溶液を室温まで昇温後、減圧下濃縮し、５％硫
酸水素カリウム水溶液を注いだ。反応混合物を酢酸エチ
ルにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１−tert−
ブトキシカルボニル−５−カルバモイル−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン１.４ｇの結晶を得た。
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン２.５ｇをエタノー
ル５ｍｌに溶解し、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０
ｍｌを加え室温で４時間攪拌後、反応溶液に５％硫酸水
素カリウム水溶液を加え溶液を酸性にした。反応混合物
を酢酸エチルにて抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、粗の１−tert−ブトキシカル
ボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５−カ
ルボン酸の結晶を得た。ここで得た１−tert−ブトキシ
カルボニル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−５
−カルボン酸をクロロホルム１５ｍｌとジメチルホルム
アミド２ｍｌの混合溶液に溶解し、１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール水和物１.６ｇと１−(３−ジメチルアミ
ノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２.０ｇ
を加え室温にて３０分間攪拌後、反応溶液を氷冷し、２
８％アンモニア水溶液０.６４ｍｌを加え１時間攪拌し
た。反応溶液を室温まで昇温後、減圧下濃縮し、５％硫
酸水素カリウム水溶液を注いだ。反応混合物を酢酸エチ
ルにて抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
と飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘ
キサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製し、１−tert−
ブトキシカルボニル−５−カルバモイル−１,２,３,６
−テトラヒドロピリジン１.４ｇの結晶を得た。
【００５４】４）１−tert−ブトキシカルボニル−５−
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン１.
１ｇをクロロホルム４.０ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸４.０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した。反応
溶液を減圧下濃縮し、粗の５−カルバモイル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩１.
４ｇのアモルファスを得た。粗の５−カルバモイル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢
酸塩を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を吹き込んだ後減
圧下濃縮し、５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン 塩酸塩の結晶を得た。ｍ．ｐ． ２７
０−２７２℃
カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン１.
１ｇをクロロホルム４.０ｍｌに溶解し、トリフルオロ
酢酸４.０ｍｌを加え室温にて３０分間攪拌した。反応
溶液を減圧下濃縮し、粗の５−カルバモイル−１,２,
３,６−テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩１.
４ｇのアモルファスを得た。粗の５−カルバモイル−
１,２,３,６−テトラヒドロピリジン トリフルオロ酢
酸塩を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を吹き込んだ後減
圧下濃縮し、５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン 塩酸塩の結晶を得た。ｍ．ｐ． ２７
０−２７２℃
【００５５】５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラ
ヒドロピリジン 塩酸塩を飽和炭酸水素に溶解し、クロ
ロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮しフリー体
の５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンの結晶を得た。ｍ．ｐ． １２２−１２４℃
ヒドロピリジン 塩酸塩を飽和炭酸水素に溶解し、クロ
ロホルムにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮しフリー体
の５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジンの結晶を得た。ｍ．ｐ． １２２−１２４℃
【００５６】５）５−カルバモイル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩０.２７ｇと
４−クロロ−７−(４−イソプロピル−２−メチルチオ
フェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン０.３６ｇをエタノール４ｍｌに溶解
し、ジイソプロピルエチルアミン０.３９ｇを加え８.５
時間加熱還流した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム−メタノール＝６０：１）にて精製し、酢
酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒中結晶化させ、４
−(５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル)−７−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン０.１２ｇを得た。
トラヒドロピリジン トリフルオロ酢酸塩０.２７ｇと
４−クロロ−７−(４−イソプロピル−２−メチルチオ
フェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン０.３６ｇをエタノール４ｍｌに溶解
し、ジイソプロピルエチルアミン０.３９ｇを加え８.５
時間加熱還流した後、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムに
て乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
クロロホルム−メタノール＝６０：１）にて精製し、酢
酸エチル−ジエチルエーテル混合溶媒中結晶化させ、４
−(５−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリ
ジン−１−イル)−７−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−２,５,６−トリメチル−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン０.１２ｇを得た。
【００５７】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。
と物性データを表１に記した。
【００５８】実施例３ ２−[６−(４−カルバモイル−１,２,３,６−テトラヒ
ドロピリジン−１−イル)−２−メチル−８−オキソ−
９−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル)−
８,９−ジヒドロプリン−７−イル]−アセタミドの合成 １）６−クロロ−９−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−２−メチル−８,９−ジヒドロプリン−
８−オン０.７０ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷下油性の水素化ナトリウム８０ｍｇを加え４
０分間攪拌後、ブロモ酢酸エチルエステル０.３９ｇを
加え、室温に昇温後さらに２０分間攪拌し、水を注い
だ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、抽出液を飽和
食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝４：１）にて精製し、油状のエチル ２−[６
−クロロ−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプ
ロピル−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプ
リン−７−イル]アセタ−ト０.８５ｇを得た。
ドロピリジン−１−イル)−２−メチル−８−オキソ−
９−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル)−
８,９−ジヒドロプリン−７−イル]−アセタミドの合成 １）６−クロロ−９−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−２−メチル−８,９−ジヒドロプリン−
８−オン０.７０ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶
解し、氷冷下油性の水素化ナトリウム８０ｍｇを加え４
０分間攪拌後、ブロモ酢酸エチルエステル０.３９ｇを
加え、室温に昇温後さらに２０分間攪拌し、水を注い
だ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出後、抽出液を飽和
食塩水にて洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾
燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン−酢酸
エチル＝４：１）にて精製し、油状のエチル ２−[６
−クロロ−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプ
ロピル−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプ
リン−７−イル]アセタ−ト０.８５ｇを得た。
【００５９】２）エチル ２−[６−クロロ−２−メチ
ル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イル]ア
セタート０.８３ｇをメタノール３ｍｌと水１ｍｌの混
合溶液に溶解後、水酸化ナトリウム８０ｍｇを加え、室
温で３０分間攪拌した。反応溶液を水を注ぎ、反応混合
物をクロロホルムにて抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後濾液を減圧下濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝８：１）にて精製し、
油状の２−[６−クロロ−２−メチル−８−オキソ−９
−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル)−８,
９−ジヒドロプリン−７−イル]酢酸０.４７ｇを得た。
ル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル−２−メチル
チオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イル]ア
セタート０.８３ｇをメタノール３ｍｌと水１ｍｌの混
合溶液に溶解後、水酸化ナトリウム８０ｍｇを加え、室
温で３０分間攪拌した。反応溶液を水を注ぎ、反応混合
物をクロロホルムにて抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後濾液を減圧下濃縮し
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒：クロロホルム−メタノール＝８：１）にて精製し、
油状の２−[６−クロロ−２−メチル−８−オキソ−９
−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェニル)−８,
９−ジヒドロプリン−７−イル]酢酸０.４７ｇを得た。
【００６０】３）２−[６−クロロ−２−メチル−８−
オキソ−９−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェ
ニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イル]酢酸０.４７
ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、−１５℃に冷
却後、Ｎ−メチルモルホリン０.１４ｇとクロロ蟻酸イ
ソブチル０.１９ｇを加え５分間攪拌後、２８％アンモ
ニア水溶液０.０８５ｍｌを加え室温まで昇温後一晩攪
拌し、水を注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
＝５０：１）にて精製し、油状の２−[６−クロロ−２
−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル−２−
メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イ
ル]アセタミド０.４１ｇを得た。
オキソ−９−(４−イソプロピル−２−メチルチオフェ
ニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イル]酢酸０.４７
ｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、−１５℃に冷
却後、Ｎ−メチルモルホリン０.１４ｇとクロロ蟻酸イ
ソブチル０.１９ｇを加え５分間攪拌後、２８％アンモ
ニア水溶液０.０８５ｍｌを加え室温まで昇温後一晩攪
拌し、水を注いだ。反応混合物を酢酸エチルにて抽出
後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別
後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール
＝５０：１）にて精製し、油状の２−[６−クロロ−２
−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル−２−
メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−７−イ
ル]アセタミド０.４１ｇを得た。
【００６１】４）５−カルバモイル−１,２,３,６−テ
トラヒドロピリジン 塩酸塩０.１６ｇと２−[６−クロ
ロ−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル
−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−
７−イル]アセタミド０.４０ｇとジイソプロピルエチル
アミン０.３８ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、水を数
滴加えた後、１７時間加熱還流した。反応溶液を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝７：１）にて
精製後、酢酸エチルにて結晶化させ、２−[６−(４−カ
ルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１
−イル)−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロ
ピル−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリ
ン−７−イル]−アセタミド０.２２ｇを得た。
トラヒドロピリジン 塩酸塩０.１６ｇと２−[６−クロ
ロ−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロピル
−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリン−
７−イル]アセタミド０.４０ｇとジイソプロピルエチル
アミン０.３８ｇをエタノール４ｍｌに溶解し、水を数
滴加えた後、１７時間加熱還流した。反応溶液を減圧下
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：クロロホルム−メタノール＝７：１）にて
精製後、酢酸エチルにて結晶化させ、２−[６−(４−カ
ルバモイル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−１
−イル)−２−メチル−８−オキソ−９−(４−イソプロ
ピル−２−メチルチオフェニル)−８,９−ジヒドロプリ
ン−７−イル]−アセタミド０.２２ｇを得た。
【００６２】本化合物及び同様にして得た化合物の構造
と物性データを表１に記した。
と物性データを表１に記した。
【００６３】
【表１】
【００６４】
【表２】
【００６５】
【表３】
【００６６】
【表４】
【００６７】
【表５】
【００６８】
【表６】
【００６９】
【表７】
【００７０】
【表８】
【００７１】
【表９】
【００７２】
【表１０】
【００７３】実施例４ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カ
ルボニトリルの合成 ４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾトリフルオリド５.
５ｇ、アセトイン１.９ｇ及びトシル酸３４ｍｇをトル
エン１５ｍｌに溶解し、共沸脱水しながら２.５時間加
熱還流した。反応溶液にマロノニトリル１.４２ｇを加
え、１８０℃で濃縮しながら４時間加熱した。反応溶液
に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、放
置後結晶化して２−アミノ−４,５−ジメチル−１−
(２,６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)
ピロール−３−カルボニトリル１.２ｇを得た。 ｍ.ｐ. １５８−１６１℃
−４−トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カ
ルボニトリルの合成 ４−アミノ−３,５−ジブロモベンゾトリフルオリド５.
５ｇ、アセトイン１.９ｇ及びトシル酸３４ｍｇをトル
エン１５ｍｌに溶解し、共沸脱水しながら２.５時間加
熱還流した。反応溶液にマロノニトリル１.４２ｇを加
え、１８０℃で濃縮しながら４時間加熱した。反応溶液
に水を加え、クロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製し、放
置後結晶化して２−アミノ−４,５−ジメチル−１−
(２,６−ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)
ピロール−３−カルボニトリル１.２ｇを得た。 ｍ.ｐ. １５８−１６１℃
【００７４】同様にして以下の化合物を得た。 ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−イソプロピルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ｍ.ｐ. ２０５−２０７℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４,６−トリブ
ロモフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２１４−２１６℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２０６−２０８℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メチルフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １８６−１８９℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メチルチオフェニル)ピロール−３−カルボニト
リル ｍ.ｐ. １３６−１３８℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−フルオロフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル ｍ.ｐ. １５５−１５７℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メトキシフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.72(3H,s),2.07(3H,s),3.64(2
H,br s),3.82(3H,s),7.15(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=
2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；396(M-H)-,398(M+2-H)-,400(M
+4-H)- ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−
カルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.75(3H,s),2.06(3H,s),3.33(2
H,br s),7.56-7.63(1H,m),7.83-7.91(1H,m) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；474(M+Na)+,476(M+2+Na)+,478
(M+4+Na)+ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−
カルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.79(3H,s),2.19(3H,s),3.65(2
H,br s),7.61(2H,s) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；474(M+Na)+,476(M+2+Na)+,478
(M+4+Na)+ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カ
ルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.74(3H,s),2.08(3H,s),3.55(2
H,br s),7.95(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；458(M+Na)+,460(M+2+Na)+,462
(M+4+Na)+
−４−イソプロピルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ｍ.ｐ. ２０５−２０７℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４,６−トリブ
ロモフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２１４−２１６℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２０６−２０８℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メチルフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １８６−１８９℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メチルチオフェニル)ピロール−３−カルボニト
リル ｍ.ｐ. １３６−１３８℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−フルオロフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル ｍ.ｐ. １５５−１５７℃ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−メトキシフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.72(3H,s),2.07(3H,s),3.64(2
H,br s),3.82(3H,s),7.15(1H,d,J=2.0Hz),7.51(1H,d,J=
2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；396(M-H)-,398(M+2-H)-,400(M
+4-H)- ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−
カルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.75(3H,s),2.06(3H,s),3.33(2
H,br s),7.56-7.63(1H,m),7.83-7.91(1H,m) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；474(M+Na)+,476(M+2+Na)+,478
(M+4+Na)+ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−
カルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.79(3H,s),2.19(3H,s),3.65(2
H,br s),7.61(2H,s) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；474(M+Na)+,476(M+2+Na)+,478
(M+4+Na)+ ２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カ
ルボニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.74(3H,s),2.08(3H,s),3.55(2
H,br s),7.95(1H,d,J=2.0Hz),8.12(1H,d,J=2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；458(M+Na)+,460(M+2+Na)+,462
(M+4+Na)+
【００７５】実施例５ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブ
ロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジンの合成 １）２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブ
ロモ−４−トリフルオロメチル)ピロール−３−カルボ
ニトリル１.２ｇと無水酢酸０.８２ｇを酢酸３ｍｌに溶
解し、３０分間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢
酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−
[３−シアノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール
−２−イル)アセタミドを得た。ここで得た粗のＮ−[３
−シアノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ−
４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−
２−イル)アセタミドに８５％りん酸を３ｍｌ加え、１
３０℃で０.５時間加熱した。反応溶液に水を加え、ク
ロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、放置後結晶化して
２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−ト
リフルオロメチルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン０.６７ｇを得た。
ロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジンの合成 １）２−アミノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブ
ロモ−４−トリフルオロメチル)ピロール−３−カルボ
ニトリル１.２ｇと無水酢酸０.８２ｇを酢酸３ｍｌに溶
解し、３０分間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢
酸エチルにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−
[３−シアノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール
−２−イル)アセタミドを得た。ここで得た粗のＮ−[３
−シアノ−４,５−ジメチル−１−(２,６−ジブロモ−
４−トリフルオロメチルフェニル)−１Ｈ−ピロール−
２−イル)アセタミドに８５％りん酸を３ｍｌ加え、１
３０℃で０.５時間加熱した。反応溶液に水を加え、ク
ロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し
た。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン
−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、放置後結晶化して
２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−ト
リフルオロメチルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン０.６７ｇを得た。
【００７６】ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.99(3H,s),2.43
(3H,s),2.44(3H,s),7.96(2H,d,J=0.7Hz),11.56(1H,br
s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；476(M-H)-,478(M+2-H)-,480(M
+4-H)- 同様にして以下の化合物を得た。 ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−ク
ロロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.18(1H,d,J=2.2Hz),11.80
(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；442(M-H)-,444(M+2-H)-,446(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メ
チルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H,s),1.90(3H,s),2.19
(3H,s),2.29(3H,s),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.95(1H,d,J=
2.2Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；422(M-H)-,424(M+2-H)-,426(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４，６−トリブロモフ
ェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ
ン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),8.20(2H,s),11.84(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；486(M-H)-,488(M+2-H)-,490(M
+4-H)-,492(M+6-H)-. ２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−イ
ソプロピルフェニル)− ３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オ
ン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.31(6H,d,J=7.0Hz),1.98(3H,
s),2.45(6H,s),2.95(1H,sept,J=7.0Hz),7.54(2H,s),12.
18(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；450(M-H)-,452(M+2-H)-,454(M
+4-H)-
(3H,s),2.44(3H,s),7.96(2H,d,J=0.7Hz),11.56(1H,br
s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；476(M-H)-,478(M+2-H)-,480(M
+4-H)- 同様にして以下の化合物を得た。 ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−ク
ロロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),8.10(1H,d,J=2.2Hz),8.18(1H,d,J=2.2Hz),11.80
(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；442(M-H)-,444(M+2-H)-,446(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メ
チルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H,s),1.90(3H,s),2.19
(3H,s),2.29(3H,s),7.74(1H,d,J=2.2Hz),7.95(1H,d,J=
2.2Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；422(M-H)-,424(M+2-H)-,426(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４，６−トリブロモフ
ェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジ
ン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.91(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),8.20(2H,s),11.84(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；486(M-H)-,488(M+2-H)-,490(M
+4-H)-,492(M+6-H)-. ２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−イ
ソプロピルフェニル)− ３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オ
ン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；1.31(6H,d,J=7.0Hz),1.98(3H,
s),2.45(6H,s),2.95(1H,sept,J=7.0Hz),7.54(2H,s),12.
18(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；450(M-H)-,452(M+2-H)-,454(M
+4-H)-
【００７７】２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−メチルチオフェニル)−３,７−ジヒドロピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H,s),2.22(3H,s),2.28
(3H,s),2.42(3H,s),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=
2.0Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；454(M-H)-,456(M+2-H)-,458(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−フ
ルオロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.94(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),7.97(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),8.06(1H,dd,J=3.5,1.
9Hz),11.86(1H,br s). ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；426(M-H)-,428(M+2-H)-,430(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メ
トキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85(3H,s),2.18(3H,s),2.27
(3H,s),3.76(3H,s),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=
2.0Hz),11.72(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；438(M-H)-,440(M+2-H)-,442(M
+4-H)-. ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−ト
リフルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.92(3H,s),2.19(3H,s),2.28
(3H,s),7.95-8.02(1H,m),8.23-8.30(1H,m),11.86(1H,br
s). ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；492(M-H)-,494(M+2-H)-,496(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−ト
リフルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.90(3H,s),2.19(3H,s),2.28
(3H,s),8.06(2H,s),11.85(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；492(M-H)-,494(M+2-H)-,496(M
+4-H)-
ロモ−６−メチルチオフェニル)−３,７−ジヒドロピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.88(3H,s),2.22(3H,s),2.28
(3H,s),2.42(3H,s),7.51(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=
2.0Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；454(M-H)-,456(M+2-H)-,458(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−フ
ルオロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.94(3H,s),2.20(3H,s),2.28
(3H,s),7.97(1H,dd,J=8.8,1.9Hz),8.06(1H,dd,J=3.5,1.
9Hz),11.86(1H,br s). ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；426(M-H)-,428(M+2-H)-,430(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メ
トキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.85(3H,s),2.18(3H,s),2.27
(3H,s),3.76(3H,s),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.66(1H,d,J=
2.0Hz),11.72(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；438(M-H)-,440(M+2-H)-,442(M
+4-H)-. ２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−ト
リフルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.92(3H,s),2.19(3H,s),2.28
(3H,s),7.95-8.02(1H,m),8.23-8.30(1H,m),11.86(1H,br
s). ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；492(M-H)-,494(M+2-H)-,496(M
+4-H)- ２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−ト
リフルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.90(3H,s),2.19(3H,s),2.28
(3H,s),8.06(2H,s),11.85(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；492(M-H)-,494(M+2-H)-,496(M
+4-H)-
【００７８】２）２,５,６−トリメチル−７−(２,６−
ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−３,７−
ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン０.６
７ｇにオキシ塩化リン１.３ｍｌを加え、１００℃で０.
５時間加熱し、冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、放置後結晶化して４
−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロ
モ−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン０.６６ｇを得た。 ｍ.ｐ. ２０２−２０４℃
ジブロモ−４−トリフルオロメチルフェニル)−３,７−
ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン０.６
７ｇにオキシ塩化リン１.３ｍｌを加え、１００℃で０.
５時間加熱し、冷却した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥
剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、放置後結晶化して４
−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブロ
モ−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン０.６６ｇを得た。 ｍ.ｐ. ２０２−２０４℃
【００７９】同様にして以下の化合物を得た。 ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブ
ロモ−４−イソプロピルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １７３−１７５℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４,６−
トリブロモフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
ジン ｍ.ｐ. ２１６−２１８℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２０６−２０８℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−メチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２１５−２１７℃
ロモ−４−イソプロピルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １７３−１７５℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４,６−
トリブロモフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
ジン ｍ.ｐ. ２１６−２１８℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２０６−２０８℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−メチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２１５−２１７℃
【００８０】４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−
(２,４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル)−７Ｈ−
ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. ２４９−２５１℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−フルオロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−
ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １７０−１７２℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−メトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−
ｄ]ピリミジン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.02(3H,s),2.41(3H,s),3.75(3
H,s),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz). ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；458(M+H)+,460(M+2+H)+,462(M
+4+H)+ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピ
ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １４８−１５０℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブ
ロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピ
ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １４１−１４３℃
(２,４−ジブロモ−６−メチルチオフェニル)−７Ｈ−
ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. ２４９−２５１℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−フルオロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−
ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １７０−１７２℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−メトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−
ｄ]ピリミジン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.02(3H,s),2.41(3H,s),3.75(3
H,s),7.57(1H,d,J=2.0Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz). ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；458(M+H)+,460(M+2+H)+,462(M
+4+H)+ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピ
ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １４８−１５０℃ ４−クロロ−２,５,６−トリメチル−７−(２,６−ジブ
ロモ−４−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピ
ロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １４１−１４３℃
【００８１】実施例６ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリルの合成 ６−クロロ−２,４−ジブロモアニリン５.３ｇと２−
(２−ブロモ−１−メチルエチリデン)マロノニトリル
３.５ｇの混合物をイソプロパノール１０ｍｌとテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液に溶解した後、１２０
℃で濃縮しながら２時間加熱した。反応溶液に水を注
ぎ、クロロホルムにて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、放置後結
晶化して２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロ
モ−６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル１.９ｇを得た。 ｍ.ｐ. １９７−１９９℃
クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリルの合成 ６−クロロ−２,４−ジブロモアニリン５.３ｇと２−
(２−ブロモ−１−メチルエチリデン)マロノニトリル
３.５ｇの混合物をイソプロパノール１０ｍｌとテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液に溶解した後、１２０
℃で濃縮しながら２時間加熱した。反応溶液に水を注
ぎ、クロロホルムにて抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、放置後結
晶化して２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロ
モ−６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリ
ル１.９ｇを得た。 ｍ.ｐ. １９７−１９９℃
【００８２】同様にして以下の化合物を得た。 ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４,６−トリブロモ
フェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２０８−２１０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メチルチオフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １２７−１３０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メトキシフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １２２−１２５℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,６−ジブロモ−４−
トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ｍ.ｐ. １７８−１８０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メチルフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １６９−１７１℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−カルボ
ニトリル ｍ.ｐ. １５８−１６０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,６−ジブロモ−４−
トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−カルボ
ニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.16(3H,d,J=1.1Hz),3.76(2H,b
r s),5.87(1H,d,J=1.1Hz),7.58(2H,d,J=0.8Hz) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；436(M-H)-,438(M+2-H)-,440(M
+4-H)- ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H,s),3.66(2H,br s),5.8
7(1H,s),7.92(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；444(M+Na)+,446(M+2+Na)+,448
(M+4+Na)+
フェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. ２０８−２１０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メチルチオフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １２７−１３０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メトキシフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １２２−１２５℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,６−ジブロモ−４−
トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ｍ.ｐ. １７８−１８０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
メチルフェニル)ピロール−３−カルボニトリル ｍ.ｐ. １６９−１７１℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−カルボ
ニトリル ｍ.ｐ. １５８−１６０℃ ２−アミノ−４−メチル−１−(２,６−ジブロモ−４−
トリフルオロメトキシフェニル)ピロール−３−カルボ
ニトリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.16(3H,d,J=1.1Hz),3.76(2H,b
r s),5.87(1H,d,J=1.1Hz),7.58(2H,d,J=0.8Hz) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；436(M-H)-,438(M+2-H)-,440(M
+4-H)- ２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−
トリフルオロメチルフェニル)ピロール−３−カルボニ
トリル ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.12(3H,s),3.66(2H,br s),5.8
7(1H,s),7.92(1H,d,J=2.0Hz),8.10(1H,d,J=2.0Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；444(M+Na)+,446(M+2+Na)+,448
(M+4+Na)+
【００８３】実施例７ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジンの合成 １）２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−
６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリル１.
９ｇと無水酢酸１.４８ｇを酢酸５ｍｌに溶解し、３０
分間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルに
て抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−[３−シアノ−
４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニ
ル)−１Ｈ−ピロール−２−イル)アセタミドを得た。こ
こで得た粗のＮ−[３−シアノ−４−メチル−１−(２,
４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール
−２−イル)アセタミドに８５％りん酸を８ｍｌ加え、
１３０℃で０.５時間加熱した。反応溶液に水を加え、
クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、放置後析出した
結晶を酢酸エチルにて洗浄し、２,５−ジメチル−７−
(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−３,７−ジヒ
ドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン１.１ｇを
得た。
−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジンの合成 １）２−アミノ−４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−
６−クロロフェニル)ピロール−３−カルボニトリル１.
９ｇと無水酢酸１.４８ｇを酢酸５ｍｌに溶解し、３０
分間加熱還流した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルに
て抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を
濾別後、濾液を減圧下濃縮し、粗のＮ−[３−シアノ−
４−メチル−１−(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニ
ル)−１Ｈ−ピロール−２−イル)アセタミドを得た。こ
こで得た粗のＮ−[３−シアノ−４−メチル−１−(２,
４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−１Ｈ−ピロール
−２−イル)アセタミドに８５％りん酸を８ｍｌ加え、
１３０℃で０.５時間加熱した。反応溶液に水を加え、
クロロホルムにて抽出後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し、放置後析出した
結晶を酢酸エチルにて洗浄し、２,５−ジメチル−７−
(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−３,７−ジヒ
ドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン１.１ｇを
得た。
【００８４】ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.22(3H,s),2.31
(3H,d,J=1.1Hz),6.80(1H,d,J=1.1Hz),8.06(1H,d,J=2.1H
z),8.14(1H,d,J=2.1Hz),11.91(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；428(M-H)-,430(M+2-H)-,432(M
+4-H)- 同様にして以下の化合物を得た。 ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メチル
フェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.96(3H,s),2.21(3H,s),2.32
(3H,d,J=1.1Hz),6.75(1H,d,J=1.1Hz),7.70(1H,d,J=2.1H
z),7.91(1H,d,J=2.1Hz),11.86(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；408(M-H)-,410(M+2-H)-,412(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４，６−トリブロモフェニ
ル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−
４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.23(3H,s),2.31(3H,J=1.1H
z),6.78(1H,d,J=1.1Hz),8.16(2H,s),11.90(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；472(M-H)-,474(M+2-H)-,476(M
+4-H)-,478(M+6-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メチル
チオフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.21(3H,s),2.31(3H,d,J=1.1
Hz),2.41(3H,s),6.67(1H,d,J=1.1Hz),7.50(1H,d,J=2.1H
z),7.83(1H,d,J=2.1Hz),11.86(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；440(M-H)-,442(M+2-H)-,444(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３
−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(3H,s),2.33(3H,d,J=1.2
Hz),6.84(1H,d,J=1.2Hz),8.31(2H,d,J=0.6Hz),11.94(1
H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；462(M-H)-,464(M+2-H)-,466(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メトキ
シフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(3H,s),2.29(3H,d,J=1.1
Hz),3.74(3H,s),6.66(1H,d,J=1.1Hz),7.47(1H,d,J=2.0H
z),7.62(1H,d,J=2.0Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；424(M-H)-,426(M+2-H)-,428(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−トリフ
ルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H,s),2.47(3H,s),6.48(1
H,s),7.51-7.58(1H,m),7.82-7.87(1H,m),10.64(1H,br
s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；478(M-H)-,480(M+2-H)-,482(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−トリフ
ルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.43(3H,s),2.48(3H,s),6.47(1
H,s),7.57(2H,s),10.62(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；478(M-H)-,480(M+2-H)-,482(M
+4-H)-
(3H,d,J=1.1Hz),6.80(1H,d,J=1.1Hz),8.06(1H,d,J=2.1H
z),8.14(1H,d,J=2.1Hz),11.91(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；428(M-H)-,430(M+2-H)-,432(M
+4-H)- 同様にして以下の化合物を得た。 ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メチル
フェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミ
ジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；1.96(3H,s),2.21(3H,s),2.32
(3H,d,J=1.1Hz),6.75(1H,d,J=1.1Hz),7.70(1H,d,J=2.1H
z),7.91(1H,d,J=2.1Hz),11.86(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；408(M-H)-,410(M+2-H)-,412(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４，６−トリブロモフェニ
ル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−
４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.23(3H,s),2.31(3H,J=1.1H
z),6.78(1H,d,J=1.1Hz),8.16(2H,s),11.90(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；472(M-H)-,474(M+2-H)-,476(M
+4-H)-,478(M+6-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メチル
チオフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.21(3H,s),2.31(3H,d,J=1.1
Hz),2.41(3H,s),6.67(1H,d,J=1.1Hz),7.50(1H,d,J=2.1H
z),7.83(1H,d,J=2.1Hz),11.86(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；440(M-H)-,442(M+2-H)-,444(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−トリフ
ルオロメチルフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３
−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.22(3H,s),2.33(3H,d,J=1.2
Hz),6.84(1H,d,J=1.2Hz),8.31(2H,d,J=0.6Hz),11.94(1
H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；462(M-H)-,464(M+2-H)-,466(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−メトキ
シフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン−４−オン ＮＭＲ(DMSO-d6)δ(ppm)；2.20(3H,s),2.29(3H,d,J=1.1
Hz),3.74(3H,s),6.66(1H,d,J=1.1Hz),7.47(1H,d,J=2.0H
z),7.62(1H,d,J=2.0Hz),11.79(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；424(M-H)-,426(M+2-H)-,428(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ−６−トリフ
ルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.41(3H,s),2.47(3H,s),6.48(1
H,s),7.51-7.58(1H,m),7.82-7.87(1H,m),10.64(1H,br
s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；478(M-H)-,480(M+2-H)-,482(M
+4-H)- ２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ−４−トリフ
ルオロメトキシフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ[２,
３−ｄ]ピリミジン−４−オン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.43(3H,s),2.48(3H,s),6.47(1
H,s),7.57(2H,s),10.62(1H,br s) ＥＳＩＭＳ(Neg)ｍ／ｚ；478(M-H)-,480(M+2-H)-,482(M
+4-H)-
【００８５】２）２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブ
ロモ−６−クロロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン１.０ｇにオキシ塩化
リン３.２ｍｌを加え、１００℃で０.５時間加熱し、冷
却した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、放置後析出した結晶をヘキサン−エ
ーテルで洗浄し、４−クロロ−２,５−ジメチル−７−
(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジン０.７６ｇを得た。 ｍ.ｐ. １５７−１５９℃
ロモ−６−クロロフェニル)−３,７−ジヒドロピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン−４−オン１.０ｇにオキシ塩化
リン３.２ｍｌを加え、１００℃で０.５時間加熱し、冷
却した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾
液を減圧下濃縮し、放置後析出した結晶をヘキサン−エ
ーテルで洗浄し、４−クロロ−２,５−ジメチル−７−
(２,４−ジブロモ−６−クロロフェニル)−７Ｈ−ピロ
ロ[２,３−ｄ]ピリミジン０.７６ｇを得た。 ｍ.ｐ. １５７−１５９℃
【００８６】同様にして以下の化合物を得た。 ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４,６−トリブ
ロモフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １６２−１６４℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２０３−２０５℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン ｍ.ｐ. １７５−１７７℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １５３−１５５℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン ｍ.ｐ. １５９−１６１℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １５７−１５９℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.54(3H,d,J=1.1Hz),2.68(3H,
s),6.82(1H,d,J=1.1Hz),7.60(2H,d,J=0.9Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；498(M+H)+,500(M+2+H)+,502(M
+4+H)+,504(M+6+H)+
ロモフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １６２−１６４℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メチルチオフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]
ピリミジン ｍ.ｐ. ２０３−２０５℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピ
リミジン ｍ.ｐ. １７５−１７７℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １５３−１５５℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−メチルフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリ
ミジン ｍ.ｐ. １５９−１６１℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,４−ジブロモ
−６−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ｍ.ｐ. １５７−１５９℃ ４−クロロ−２,５−ジメチル−７−(２,６−ジブロモ
−４−トリフルオロメトキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ
[２,３−ｄ]ピリミジン ＮＭＲ(CDCl3)δ(ppm)；2.54(3H,d,J=1.1Hz),2.68(3H,
s),6.82(1H,d,J=1.1Hz),7.60(2H,d,J=0.9Hz) ＥＳＩＭＳ(Pos)ｍ／ｚ；498(M+H)+,500(M+2+H)+,502(M
+4+H)+,504(M+6+H)+
【００８７】試験例［ＣＲＦ受容体結合実験］ 受容体標品としてラット前頭皮質膜を用いた。125Ｉ標
識リガンドとして125Ｉ−ＣＲＦを用いた。125Ｉ標識リ
ガンドを用いた結合反応は、The Journal of Neuroscie
nce,７,８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行
った。 受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ2及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。 ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍｇタンパク質
／ｍｌ）、125Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及び被験薬を、
２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０.３％ポリ
エチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／
Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.０１％Trito
nX-100を含むリン酸緩衝化生理食塩水で３度洗浄した。
洗浄後、濾紙の放射能をガンマーカウンターにて測定し
た。
識リガンドとして125Ｉ−ＣＲＦを用いた。125Ｉ標識リ
ガンドを用いた結合反応は、The Journal of Neuroscie
nce,７,８８(１９８７年)に記載された以下の方法で行
った。 受容体膜標品の調製：ラット前頭皮質を１０ｍＭＭｇＣ
ｌ2及び２ｍＭ ＥＤＴＡを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝
液（ｐＨ７.０）でホモジナイズし,４８,０００×ｇで
遠心分離し、沈渣をトリス塩酸緩衝液で１度洗浄した。
沈渣を１０ｍＭＭｇＣｌ2、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１％
ウシ血清アルブミン及び１００カリクレインユニット／
ｍｌアプロチニンを含む５０ｍＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７.０）に懸濁し、膜標品とした。 ＣＲＦ受容体結合実験：膜標品（０.３ｍｇタンパク質
／ｍｌ）、125Ｉ−ＣＲＦ（０.２ｎＭ）及び被験薬を、
２５℃で２時間反応させた。反応終了後、０.３％ポリ
エチレンイミンで処理したガラスフィルター（ＧＦ／
Ｃ）に吸引濾過し、ガラスフィルターを０.０１％Trito
nX-100を含むリン酸緩衝化生理食塩水で３度洗浄した。
洗浄後、濾紙の放射能をガンマーカウンターにて測定し
た。
【００８８】１μＭ ＣＲＦ存在下で反応を行った時の
結合量を、125Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の125Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら125Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ50）を求めた。その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ
50値を示す代表的化合物は、表１における以下のCom.N
o.の化合物であった。 Com.No.：０１，０２，０７，１２，３９，４４，４
６，４７，５１，５３，６１，６３，６６，６９，７
２，７８，７９，８７，８８，８９，９３，９７，１０
４，１０７，１１６，１１８
結合量を、125Ｉ−ＣＲＦの非特異結合とし、総結合と
非特異結合との差を特異結合とした。一定濃度（０.２
ｎＭ）の125Ｉ−ＣＲＦと濃度を変えた被験薬を上記の
条件で反応させることで抑制曲線を得、この抑制曲線か
ら125Ｉ−ＣＲＦ結合を５０％抑制する被験薬の濃度
（ＩＣ50）を求めた。その結果、１００ｎＭ以下のＩＣ
50値を示す代表的化合物は、表１における以下のCom.N
o.の化合物であった。 Com.No.：０１，０２，０７，１２，３９，４４，４
６，４７，５１，５３，６１，６３，６６，６９，７
２，７８，７９，８７，８８，８９，９３，９７，１０
４，１０７，１１６，１１８
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｋ 31/52 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/02 5/02 9/10 9/10 9/12 9/12 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 29/00 29/00 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 211/78 211/78 473/00 473/00 (72)発明者 熊谷 利仁 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 冨沢 一雪 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 BB05 BB06 CC08 EE03 EE04 EE05 FF02 GG04 HH04 4C054 AA05 CC01 EE38 FF38 4C069 AC07 BA01 BC23 4C086 AA03 CB05 CB06 CB07 CB08 GA07 NA14 ZA05 ZA06 ZA12 ZA16 ZA22 ZA39 ZA42 ZA66 ZB08 ZB11 ZC04 ZC39 ZC42
Claims (7)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、Ｃ
1-5アルキル基若しくはフェニル基を示すか、又はＲ1及
びＲ2は一緒になって隣接する窒素原子と共に式 【化２】 （式中、ＡはＣＨ2、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-5アルキル、Ｏ又は
Ｓである。）で示される５〜８員の飽和ヘテロ環基を示
し、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アルキル基を示し、Ｙ1−
Ｙ2は(Ｒ4)Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)、(Ｒ6)Ｃ＝Ｎ、Ｎ＝Ｎ、(Ｒ7)
Ｎ−ＣＯ又はＮ＝Ｃ(Ｒ8)を示し、Ｘ1、Ｘ2及びＸ3は同
一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ 1-5アルキ
ル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキルチオ基、トリ
フルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基
又はＣ1-5アルキルアミノ基を示す。ここで、Ｒ4とＲ5
は同一又は異なって水素原子又はＣ1-5アルキル基を示
し、Ｒ6は水素原子又はＣ1-5アルキル基を示し、Ｒ7は
水素原子、Ｃ1-5アルキル基、Ｃ1 -5アルコキシカルボニ
ルメチル基、カルボキシルメチル基又は式ＣＨ2ＣＯＮ
Ｒ1 1(Ｒ12)（式中、Ｒ11及びＲ12は同一又は異なって水
素原子又はＣ1-5アルキル基を示すか、又はＲ11及びＲ
12は一緒になって隣接する窒素原子と共に式 【化３】 （式中、ＢはＣＨ2、ＮＨ、Ｎ-Ｃ1-5アルキル、Ｏ又は
Ｓである。）で示される５〜８員の飽和ヘテロ環基を示
す。）で示される基を示し、Ｒ8は水素原子又はカルバ
モイル基を示す。］で表されるカルバモイルテトラヒド
ロピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩。 - 【請求項２】飽和ヘテロ環基がピロリジノ基、ピペリジ
ノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ピペラジノ基
又は４−メチルピペラジノ基である請求項１に記載のカ
ルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上
許容される塩。 - 【請求項３】Ｒ1及びＲ2が水素原子である請求項１に記
載のカルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体又はその
医薬上許容される塩。 - 【請求項４】Ｒ3がメチル基であり、Ｙ1−Ｙ2が（Ｒ4)
Ｃ＝Ｃ(Ｒ5)であり、Ｒ4及びＲ5が同一または異なって
水素又はメチル基である請求項３に記載のカルバモイル
テトラヒドロピリジン誘導体又はその医薬上許容される
塩。 - 【請求項５】 式 【化４】 （式中、Ｒ3は水素原子又はＣ1-5アルキル基を示し、Ｒ
4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ1-5アルキル
基を示し、Ｘ4は水酸基、塩素原子、臭素原子又はヨウ
素原子を示し、Ｘ5はハロゲン原子、Ｃ1-5アルキル基、
Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキルチオ基、トリフルオ
ロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示す。）で表
されるピロロピリミジン誘導体。 - 【請求項６】 式 【化５】 （式中、Ｒ4とＲ5は同一又は異なって水素原子又はＣ
1-5アルキル基を示し、Ｘ5はハロゲン原子、Ｃ1-5アル
キル基、Ｃ1-5アルコキシ基、Ｃ1-5アルキルチオ基、ト
リフルオロメチル基又はトリフルオロメトキシ基を示
す。）で表されるピロール誘導体。 - 【請求項７】 式 【化６】 で表される４−又は５−カルバモイル−１,２,３,６−
テトラヒドロピリジン又はその医薬上許容される塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000066205A JP2001151777A (ja) | 1999-03-11 | 2000-03-10 | カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6500499 | 1999-03-11 | ||
| JP11-65004 | 1999-03-11 | ||
| JP18562899 | 1999-06-30 | ||
| JP11-185628 | 1999-06-30 | ||
| JP11-258353 | 1999-09-13 | ||
| JP25835399 | 1999-09-13 | ||
| JP2000066205A JP2001151777A (ja) | 1999-03-11 | 2000-03-10 | カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001151777A true JP2001151777A (ja) | 2001-06-05 |
Family
ID=27464525
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000066205A Withdrawn JP2001151777A (ja) | 1999-03-11 | 2000-03-10 | カルバモイルテトラヒドロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001151777A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050656A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Eisai Co., Ltd. | １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 |
-
2000
- 2000-03-10 JP JP2000066205A patent/JP2001151777A/ja not_active Withdrawn
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004050656A1 (ja) * | 2002-12-04 | 2004-06-17 | Eisai Co., Ltd. | １，３−ジヒドロ−イミダゾール縮合環化合物 |
| KR100867484B1 (ko) * | 2002-12-04 | 2008-11-06 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 1,3-디히드로이미다졸 축합 고리 화합물 |
| US7524847B2 (en) | 2002-12-04 | 2009-04-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Fused 1,3-dihydro-imidazole ring compounds |
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Legal Events
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| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070306 |
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| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080610 |