JP6460991B2 - 抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤 - Google Patents

抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6460991B2
JP6460991B2 JP2015532025A JP2015532025A JP6460991B2 JP 6460991 B2 JP6460991 B2 JP 6460991B2 JP 2015532025 A JP2015532025 A JP 2015532025A JP 2015532025 A JP2015532025 A JP 2015532025A JP 6460991 B2 JP6460991 B2 JP 6460991B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
membered
ring
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2015532025A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015528502A5 (ja
JP2015528502A (ja
Inventor
ベンセン，ダニエル
ボーチャード，アレン
チェン，ツィヨン
フィン，ジョン，エム．
ラム，タン，ト
リー，スク，ジョン
リ，シャオミン
タリ，レスリ，ウィリアム
テン，ミン
トロゾス，マイケル
ツァン，ジュンフ
ジュン，マイケル，イー．
ライトストーン，フェリス，シー
ウォン，セルジオ，イー．
ニュエン，トーン，ビー．
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp and Dohme LLC filed Critical Merck Sharp and Dohme LLC
Publication of JP2015528502A publication Critical patent/JP2015528502A/ja
Publication of JP2015528502A5 publication Critical patent/JP2015528502A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6460991B2 publication Critical patent/JP6460991B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Description

本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、参照により本明細書に組み込まれる２０１２年９月１２日出願の米国特許仮出願第６１／７００１５９号の優先権を主張する。
本開示は、抗生物質として有用な医薬品化学、詳細には、その化合物および医薬組成物の分野に関する。詳細には、三環式ジャイレース化合物は、ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素を阻害する。細菌感染症を処置する関連方法および新規の中間体を使用して化合物を作製する方法も企図されている。
抗菌薬は、使用される細菌において耐性を最終的に引き起こすので、細菌感染症は、継続的な医学的問題を呈示する。したがって、細菌感染症の治療および予防において使用するための、病原細菌に対して有効性を有する新薬が必要とされている。
抗菌薬を開発するためのターゲットの１つは、ＤＮＡ複製に必要なＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素である。ジャイレース阻害剤は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＲＥ４０，２４５に開示されている。
ＧｙｒＢ酵素ポケットは、Wigley, D.B.ら、Nature, 351(6328), 624-629, 1991において詳細に特徴決定されている。他にも、Tsai FTら、The high-resolution crystal structure of a 24-kDa gyrase B fragment from E. coli complexed with one of the most potent coumarin inhibitors, clorobiocin, Proteins. 1997年5月; 28(1):41-52を参照されたい。
ＰａｒＥ酵素ポケットは、Bellon, S.ら、Crystal structures of Escherichia coli topoisomerase IV ParE subunit (24 and 43 kilodaltons): a single residue dictates differences in novobiocin potency against topoisomerase IV and DNA gyrase, Antimicrob. Agents Chemother. 48: 1856-1864 (2004)において詳細に特徴決定されている。これらの参考文献は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
対照的に、発明者としてHurleyらが指名されている特許公報は、プロテインキナーゼ媒介性の癌などの疾患および状態に有用なプロテインキナーゼ阻害剤を対象とする。例えば、ＵＳ２００８／００５１４１４、ＵＳ２００９／０１４３３９９、およびＵＳ２００９／００９９１６５を参照されたい。
本出願と同じ譲受人により出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４は、三環式ジャイレース阻害剤を開示しており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載の化合物を含む式Ｉの三環式ジャイレース化合物は、ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）およびトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）酵素を阻害する。
一部の態様では、特許請求の範囲は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に先に開示されてはいないが、そこに開示されている化合物種の範囲内に該当し得る予想外に有利な化合物種を除いて、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されている化合物を含まない。例えば、一部の態様では、本特許請求の範囲は、式Ｉ’：
の構造を有する化合物または薬学的に適切なその塩、エステル、およびプロドラッグを含まない
［式中、
Ｌは、ＯまたはＳであり；
Ｒ８は、Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さと、約３．３Å以下の幅とを有する相互作用性置換基であり；
Ｘ、ＹおよびＺは、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺからなる群から独立に選択されるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺのうちの２個以下がＮであり、
ＲＸは、Ｈ、またはＣＲＸ中の炭素からＲＸ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であり；
ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用性置換基であり；
ＲＺは、Ｈ、またはＣＲＺ中の炭素からＲＺ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であり；
Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環を有する１個または複数の縮合環を形成していてもよく；
Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の位置にＣＨを有し；
Ｒ４は：
Ｈ；
置換されていてもよいＯＲａ；
第二級または第三級アミンのＮを介してＣ環に結合している置換されていてもよい第二級または第三級アミン；あるいは
０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する置換されてもよい５〜１０員の不飽和環式または複素環式残基であり；
任意選択の置換基は、０〜３個の非干渉性置換基であり；
Ｒａは、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ４置換基は、結合配座におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下へ約３Åを超えて突出しておらず；
Ｒ４は、化合物が結合配座にある場合に、Ｒ２またはＺを立体的に干渉しない］。
本明細書に記載の化合物は、式Ｉ
または薬学的に適切なその塩、エステル、およびプロドラッグの構造を有し得る
［式中、
Ｌは：
ａ）ＯまたはＳ；あるいは
ｂ）ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、またはＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
であり；
Ｒ８は：
ａ）Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さと、約３．３Å以下の幅とを有する相互作用性置換基であるか；あるいは
ｂ）化合物が式ＩＩ：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか
（式中、
Ｒ８ａは、Ｈ、または隣接する窒素からＲ８ａ中の末端原子まで約１Å〜約３．３Åの長さと、約３．３Å以下の幅とを有する相互作用性置換基であり；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｄは、
または薬学的に許容されるその塩であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ８ｅは、（ＣＲ８ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであり、ここで、各Ｒ８ｇは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ８ｆは、水素、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、Ｏ、Ｎ、およびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ１２ヒドロカルビル環を形成してよく；
Ｒ８ｊおよびＲ８ｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基である）；
ｃ）化合物が式ＩＩ’：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか；あるいは
ｄ）Ｒ９に連結して、化合物が式ＩＩＩ：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基を形成しており
（式中、Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）；
Ｒ９は：
ａ）Ｈであるか；あるいは
ｂ）Ｒ８中のＮと連結して、化合物が式ＩＩＩの構造を有する、プロドラッグ含有置換基を形成しており；
Ｒ２は、
ａ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＨを有するか；
ｂ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有するか；
ｃ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
ｄ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
ｅ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であり；ここで、Ｒ２の６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＨ２を有するか；
ｆ）以下のｆ）のｉ）からｆ）のｉｉｉ）のいずれかにおいて、Ｌが、２個以上の員をその主鎖中に含有する場合に
ｉ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、
ｉｉ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環、あるいは
ｉｉｉ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であり；
ここで、ａ）〜ｆ）中のＲ２の２個の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環、５員のヘテロアリール環、あるいは６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環と共に１個または複数の縮合環を形成していてよいか；
ｇ）化合物が式ＩＶ：
または薬学的に許容されるその塩の構造を有するプロドラッグ含有置換基であり
（式中、Ｒ２ａは、ａ）〜ｆ）においてのとおり、Ｒ２に由来する酸素残基を含有する）；ここで、Ｒ２はＯＨ基を有し、Ｒ２ＯＨは、Ｒ２ａ中の酸素残基で置き換えられており、酸素残基は、Ｐに連結しているか；
ｈ）Ｒ４と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ２は、Ｒ４に結合しているａ）〜ｆ）において記載したとおりの環であり；Ｒ２の６員の環がＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、Ｌへの結合点に対する６員の環のメタ位またはパラ位を介して結合しているか；
ｉ）
であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立に、それぞれＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、または非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである）；あるいは
ｊ）
からなる群から選択され；
Ｒ４は：
ａ）Ｈであるか；
ｂ）置換されていてもよいＯＲａであり；ここで、Ｒａは、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであるか；
ｃ）第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合している置換されていてもよい第二級または第三級アミンであるか；
ｄ）０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜１０員の不飽和環式または複素環式残基であり；
ここで、任意選択の置換基は０〜３個の非干渉性置換基であり；
ａ）〜ｄ）のＲ４置換基は、結合配座におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下へ約３Åを超えて突出しておらず；
Ｒ４は、化合物が結合配座にある場合に、Ｒ２またはＺを立体的に干渉しないか；
ｅ）化合物が、式Ｖまたは式Ｖ’：
または薬学的に許容されるその塩の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか
（式中、
Ｒ４ａは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおり非プロドラッグＲ４に由来する酸素残基を含有し、非プロドラッグＲ４はＯＨ基を有し、Ｒ４ＯＨは、Ｒ４ａ中の酸素残基で置き換えられており、酸素残基はＰに連結しており；
Ｒ４’−ＮＨは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおり非プロドラッグＲ４に由来し、
非プロドラッグＲ４は、第一級アミンを含有し、第一級アミン中のＮＨは、Ｒ４残基をＣ＝Ｏに連結しており；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｄは、
または薬学的に許容されるその塩であり；
ＱはＣＨまたはＮであり；
Ｒ４ｅは、（ＣＲ４ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであり、ここで、各Ｒ４ｇは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく；
ｎは０〜２であり；
Ｒ４ｆは、水素、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、一緒になって、環を形成してよく；
Ｒ４ｊおよびＲ４ｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基である）；
ｆ）化合物が式ＩＩ”
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか；
ｇ）Ｒ２と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、非干渉性置換基で置換されていてもよいか；
ｈ）Ｚと一緒になって、縮合環を形成しているか；あるいは
ｉ）
からなる群から選択され：
Ｘは、ＮまたはＣＲＸであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、またはＣＲＸ中の炭素からＲＸ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲＹであり、ここで、ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用性置換基であり；
Ｚは、
ａ）ＮまたはＣＲＺであり、ここで、ＲＺは、Ｈ、またはＣＲＺ中の炭素からＲＺ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であるか；あるいは
ｂ）Ｒ４に連結しているＣであり、ここで、化合物は式ＶＩ：
の構造を有し
（式中、
Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であり；
Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは非干渉性置換基であり；
Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｍおよびＲ４ｎのいずれかの上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成していてもよく；
破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、かつＲ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任選択の二重結合を示し；
Ｒ４ｏは：
１）７員のＤ環が形成され、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよい結合；あるいは
２）８員のＤ環が形成され、ＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の１員の連結；
３）９員のＤ環を形成し、Ａ環に隣接する員がＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の２員の連結
であり；
Ｄ環は、少なくとも１個のＮを主鎖中に含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有し；
Ｄ環は、結合配座におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下へ約３Åを超えて突出しておらず；
Ｄ環は、化合物が結合配座にある場合に、Ｒ２を立体的に干渉しない）；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、Ｙ、およびＺのうちの２個以下がＮであり、
式Ｉの化合物は、次の部分ｉ）〜ｖｉ）のうち少なくとも１つを有する：
ｉ）Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、またはＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであり；
ｉｉ）Ｒ８は：
ａ．化合物が式ＩＩ：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか
（式中、
Ｒ８ａは、Ｈ、または隣接する窒素からＲ８ａ中の末端原子まで約１Å〜約３．３Åの長さおよび約３．３Å未満の幅を有する相互作用性置換基であり；
Ｒ８ｂおよびＲ８ｃは独立に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｄは、
または薬学的に許容されるその塩であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ８ｅは、（ＣＲ８ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであり、各Ｒ８ｇは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ８ｆは、水素、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、Ｏ、ＮおよびＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含有するＣ３〜Ｃ１２ヒドロカルビル環を形成してよく；
Ｒ８ｊおよびＲ８ｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基である）；あるいは
ｅ）化合物が式ＩＩ’：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか；あるいは
ｃ）Ｒ９に連結して、化合物が式ＩＩＩ：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基を形成しており
（式中、Ｒ９ａは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである）；
ｉｉｉ）Ｒ９は、Ｒ８中のＮに連結して、化合物が式ＩＩＩの構造を有するプロドラッグ含有置換基を形成しており；
ｉｖ）Ｒ２は、
ｂ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有するか；
ｃ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
ｄ．０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、
ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
ｅ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であり；
ここで、Ｒ２の６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＨ２を有するか；
ｆ．以下のｅ．のｉからｅ．のｉｉｉのいずれかにおいて、Ｌが、２個以上の員をその主鎖中に含有する場合に、
ｉ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、
ｉｉ．０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環、あるいは
ｉｉｉ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であり；
ここで、ａ．〜ｅ．中のＲ２の２個の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環、５員のヘテロアリール環、または６員もしくは５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環と共に１個または複数の縮合環を形成していてよいか；
ｇ．化合物が式ＩＶ：
または薬学的に許容されるその塩の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか
（式中、Ｒ２ａは、ａ）〜ｆ）においてのとおり、Ｒ２に由来する酸素残基を含有し、ここで、Ｒ２はＯＨ基を有し、Ｒ２ＯＨは、Ｒ２ａ中の酸素残基と置き換えられており、酸素残基は、以下で詳細に検討するＰに連結している）；
ｈ． Ｒ４と一緒になって縮合環を形成していて、ここで、Ｒ２は、Ｒ４に結合しているａ）〜ｆ）において記載したとおりの環であり；Ｒ２の６員の環がＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、Ｌへの結合点に対する６員の環のメタ位またはパラ位を介して結合しているか；
ｉ．
であるか(式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立にそれぞれ、ＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、または非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、例えばＲ２ｂはＮであってよく、または例えばＲ２ｂはＮであってよく、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれ、ＣＲ２ｅ、例えば、ＣＨであってよい）；あるいは
ｉ．：
からなる群から選択され；
ｖ）Ｒ４は、
ａ．化合物が式Ｖまたは式Ｖ’：
または薬学的に許容されるその塩の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか
（式中、
Ｒ４ａは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおり非プロドラッグＲ４に由来する酸素残基を含有し、ここで、非プロドラッグＲ４はＯＨ基を有し、Ｒ４ＯＨは、Ｒ４ａ中の酸素残基で置き換えられており、酸素残基はＰに連結しており；
Ｒ４’−ＮＨは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおり非プロドラッグＲ４に由来し、ここで、非プロドラッグＲ４は第一級アミンを含有し、第一級アミン中のＮＨは、Ｒ４残基をＣ＝Ｏに連結しており；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｄは、
または薬学的に許容されるその塩であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４ｅは、（ＣＲ４ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであり、ここで、各Ｒ４ｇは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく；
ｎは０〜２であり；
Ｒ４ｆは、水素、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、一緒になって、環を形成してよく；
Ｒ４ｊおよびＲ４ｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基である）；
ｂ．化合物が式ＩＩ”
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であるか；
ｃ．Ｒ２と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、非干渉性置換基で置換されていてもよいか；
ｄ．Ｚと一緒になって、縮合環を形成しているか；あるいは
ｅ．
からなる群から選択され；
ｖｉ）Ｚは、Ｒ４に連結しており、ここで、化合物は、式ＶＩ：
の構造を有する
（式中、
Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であり；
Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは非干渉性置換基であり；
Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｎおよびＲ４ｍのいずれかの上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成してよく；
破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、かつＲ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示し；
Ｒ４ｏは：
１）７員のＤ環が形成され、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよい結合；
２）８員のＤ環が形成され、ＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の１員の連結；
３）９員のＤ環を形成し、Ａ環に隣接する員がＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の２員の連結
であり；
Ｄ環は、少なくとも１個のＮを主鎖中に含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有し；
Ｄ環は、結合配座におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下へ約３Åを超えて突出しておらず；
Ｄ環は、化合物が結合配座にある場合に、Ｒ２を立体的に干渉しない）］。
加えて、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４において先に開示されていない三環式ジャイレース阻害剤化合物の種類も、本明細書において開示する。
抗細菌感染症を処置するための化合物の使用方法および新規の中間体を使用しての化合物の作製方法も企図する。
これらの、および他の関連態様を、以下でさらに詳細に記載する。
本化合物上での受容体の制約、特に、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥ活性部位ポケット（結晶学的データによる）への三環式阻害剤の結合モードの略図である。長さを得るための測定は、Ａ環員の原子中心から活性部位ポケット上の最も近い非水素原子の原子中心までが測定される。この図は、Ｒ８に結合しているＣ原子から活性部位ポケット上の原子まで約６Å〜約８Å；ＸのＡ環原子から活性部位ポケット上の原子まで約４Å〜約５Å；ＹのＡ環原子から活性部位ポケット上の原子まで約４Å〜約６Å；およびＺのＡ環原子から活性部位ポケット上の原子まで約４Å〜約６Åの長さを示す。Ｒ８、Ｒ４、および環式Ｒ２置換基の相対位置が示されている。三環式足場（すなわち、Ａ、ＢおよびＣ環）の面内および面上の代表的なＧｙｒＢ／ＰａｒＥ活性部位ポケットの断面の近似的形状が示されている。実線を有する斜線エリアは、活性部位ポケットにより両面で覆われる阻害剤の領域を示している。加えて、三環式足場の平面の下の代表的なＧｙｒＢ／ＰａｒＥ活性部位ポケットの断面の近似的形状が示されている。連続線を有するハッチング部分は、活性部位ポケットの床面と接触する阻害剤の領域を示しており、三環式環系より上の面は、溶媒に露出される。保存された基質結合Ａｓｐ側鎖および構造的な水分子の近似的位置が、三環式足場とＡｓｐと水との間でみられる可能な水素結合（点線として示されている）の配座と共に、図１に示されている。活性部位ポケットの溶媒に露出した面および溶媒から遮蔽された面が強調されている。溶媒は、タンパク質の一部としてのＧｙｒＢ／ＰａｒＥ活性部位のインビボ環境を指し、これは、そのタンパク質が細胞内に位置する水性環境を一般に含む。他にも、Ｒ４部分は、一部の態様では、結合状態におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対して三環式環系の面より下へ約３Åを超えて突出しない。 Ｒ２が６員の環である化合物上での分子内制約の略図である。具体的には、分子幾何構造、および三環式阻害剤とＧｙｒＢ／ＰａｒＥ活性部位ポケットとの結合を可能にするために必要なＲ基の配座は、阻害剤足場上の特定の位置での置換基のサイズおよび構成を制約する。この図は、結合配座におけるＲ４置換基とＲ２またはＲＺ置換基との間の可能な立体干渉の領域を図示している。 ＧｙｒＢ／ＰａｒＥに結合した場合にＲ４内に包含される第一級アミンの相対的位置の例を示す図である。この図示は、図３には図示されていない第二級アミンにも当てはまる。三環式足場についてＲ４アミンがそのアミンを横切って占める体積は、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した第二級または第三級アミン、およびＣ環に結合していない第一級または第二級アミンを含む多様な一組のＲ４アミンを含有する三環式阻害剤との、フェカリス菌（E. faecalis）ＧｙｒＢの複合体の１７の異なる結晶構造からの三環式足場上のＲ４アミンと４個の異なる原子との間の距離に基づいて、４点の三辺測量手順を使用して決定した。第一級（または第二級、図示せず）アミンの相対位置は、活性部位の床で衝突を回避するために、三環式足場の面より上にある。
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、一部の態様では、１個または複数の「新たな」可変置換基で置き換えられている、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されている式Ｉ’中の変数、すなわち、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ８の１つまたは複数を含む。
加えて、化合物９．１、
化合物９．２、
または化合物１０．１１８
など、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に存在しない化合物種は、予想外の活性を有する。
心臓血管副作用は、薬物が不成功となる主な理由である。ｈＥＲＧ（ヒトエーテル−ａ−ｇｏ−ｇｏ関連遺伝子）の阻害は、心臓血管副作用、特に、ＱＴｃ間隔の延長を有する化合物を除去するための予測インビトロ酵素的スクリーンとして使用される（Valentin, J. British Journal of Pharmacology 2010, 159, 5-11）。化合物９．１および９．２は、シリーズ中の先行する化合物よりも、ｈＥＲＧアッセイにおいて予想外で、かつ優位に選択的であることが見出された。これらの化合物はまた、優れた広域スペクトル抗菌活性を有する。
式Ｉの化合物のある種の態様を、以下に補足説明する。上記の式Ｉにおいて、Ｌは、Ｒ２をＣ環に架橋するリンカーである。ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４および本明細書において詳述および例示されているとおり、ＬはＯまたはＳであってよい。Ｏリンカーは、有効な化合物をもたらす。加えて、Ｓリンカーも、例えば、Ｒ２が５員の環である場合には、有効な化合物をもたらす。一部の態様では、リンカーは、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、ＣＦ２、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、またはＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨであってもよい。理論に拘束されることはないが、これらのリンカーは、足場とＲ２との間に追加の柔軟性を付与することができ、このことは、ＰａｒＥとＧｙｒＢ活性部位との間の二重のターゲティングを改善し得る。
例えば、ＣＨ２リンカーを有する化合物には、以下：
が含まれる。
加えて、ＮＨリンカーを有する化合物には、以下：
が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」は、置換されていてもよい単環式および縮合二環式ヒドロカルビル部分を指す。環系の全体にわたる電子分布の点において芳香族性の特徴を有する任意の単環式または縮合環二環式系も、この定義に含まれる。典型的には、環系は５〜１２環員の原子を含有する。「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい芳香族単環式および縮合二環式複素環を指す。ヘテロ原子の包含は、５員の環、さらには６員の環の包含を可能にする。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖および環式一価置換基を含む。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびシクロプロピルが含まれる。明示されている場合、アルキル置換基は、１〜３個のＣ、１〜６個のＣ、または１〜８個のＣなどの１〜１０個のＣ（１〜１０個の炭素原子）を含有してよい。
本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル残基」は、炭素および水素のみを含有する残基を指す。ヒドロカルビル残基は、飽和または不飽和、脂肪族または芳香族、直鎖、分岐鎖、または単環、縮合環系、架橋環系もしくはスピロ環系を含む環式、またはヒドロカルビル基の組み合わせであってもよい。しかし、ヒドロカルビル残基は、そのように明示した場合、置換基残基の炭素および水素の員の他にヘテロ原子を含有してもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に特記した場合、ヒドロカルビル残基は、ヒドロカルビル残基の「主鎖」内にＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含有してもよい。ヒドロカルビル基は、直鎖アルキルおよびシクロアルキル基の組み合わせを含有するヘテロアルキルに連結した複素環基などの部分を含有するヒドロカルビルの組み合わせを含んでよい。
本明細書で使用する場合、「環式残基」は、炭素および水素のみを含有する環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、環式残基は、そのように明示した場合、置換基残基の炭素および水素の員の他に、ヘテロ原子を含有してよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に特記した場合、複素環残基は、環式残基の「主鎖」内にＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子を含有してもよい。一部の態様において、そのように明示した場合、環式残基は、脂環式またはシクロヘテロ脂肪族の残基である。飽和脂環式または飽和シクロヘテロ脂肪族残基は、各環員の間の飽和結合を含有する環を指す。
本明細書で使用する場合、「不飽和環式残基」は、炭素および水素のみを含有する少なくとも部分的に不飽和または芳香族の環式ヒドロカルビル残基を指す。しかし、不飽和環式残基は、そのように明示した場合、置換基残基の炭素および水素の員の他に、ヘテロ原子を含んでもよい。したがって、そのようなヘテロ原子を含有すると具体的に特記した場合、不飽和複素環残基は、不飽和環式残基の「主鎖」内にＯ、ＳまたはＮなどのヘテロ原子も含有してよい。
複素環基およびヘテロアリール基の文脈において、用語「員」または「員の」は、環を形成する全原子、炭素およびヘテロ原子Ｎ、Ｏおよび／またはＳを指す。したがって、６員の飽和シクロヘテロ脂肪族環の例はピペリジンであり、６員のヘテロアリール環の例はピリジンである。
結合配座は、酵素の内部のＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットに結合している場合に三環式ジャイレース化合物が仮定する配座（すなわち、原子の空間的配置）を指す。使用の際に、本化合物は、活性部位ポケットと相互作用し、ＡＴＰアーゼ活性を阻害することができる。化合物がＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットに結合している場合、一部の置換基が特定のアミノ酸と相互作用し、それにより、結合に関して自由回転する置換基の能力が抑制される。したがって、より有用な測定を行うことで、適正な置換基の寸法の決定に重要な距離を決定することができる。明示した場合、測定は、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットに仮説的に結合している化合物上の置換基の相対位置に基づく。本化合物に関する結合配座への言及は、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットを化合物と組み合わせて文字通りに包含すると解釈されるべきではない。結合配座は、通常、１種または複数の代表的な細菌性ＧｙｒＢまたはＰａｒＥオルソログの２４または４６ｋＤａのＡＴＰ結合ドメインを包含するタンパク質コンストラクトと複合体形成した阻害剤についてのＸ線結晶学的データからの３次元構造に由来する測定によって特徴決定される。該当するほとんどの病原性生物においてＧｙｒＢおよびＰａｒＥの酵素間で配列の一致度が高ければ、臨床的に関連する病原体からのタンパク質オルソログに由来する構造的な情報は、結合配座を記載するのに十分であるはずである。簡単には、結晶構造は次の方法を使用して生成される。該当するタンパク質（例えば、フェカリス菌（E. faecalis）ＧｙｒＢ、大腸菌（E. coli）ＧｙｒＢ、Ｆ．トゥラレンシス（F. tularensis）ＰａｒＥまたは大腸菌（E. coli）ＰａｒＥ）は、基準の大腸菌（E. coli）発現系において生成される。オープンリーディングフレームは発現プラスミド（例えば、ｐＥＴ２８ａ）へクローニングされ、適当な大（E. coli）腸菌発現株（例えば、ＢＬ２１（ＤＥ３））で発現される。結晶学に関しては、２４ｋＤａおよび４６ｋＤａのＡＴＰ結合領域が、金属アフィニティークロマトグラフィーによる精製を助けるためのＣ（Ｈｉｓ）６タグと共にクローニングされる。この強力なクロマトグラフィーステップは、典型的に、８０％超の純粋なタンパク質をもたらす。満足すべき純度（＞９５％）が達成されるまで必要に応じてイオン交換およびサイズ排除クロマトグラフィーを含む精製ステップが行われる。精製タンパク質が利用可能になれば、ＧｙｒＢまたはＰａｒＥと該当する阻害剤分子との複合体は、化学量論的に過剰な該当する阻害剤を溶液中の組み換えタンパク質ターゲットと混合し、確立された結晶化方法（典型的には、Drenth J. (1999) In Principles of protein x-ray crystallography. 第2版 Springer, New Yorkに記載されているような蒸気拡散）を使用して複合体を結晶化することによって生成される。結晶化されたら、Ｘ線回折データは、回転陽極またはシンクロトロン放射光源が発する単色Ｘ線を使用して、タンパク質−阻害剤複合体の単結晶で収集される。Ｘ線データ処理、解析、ならびに続く構造解明および精密化は、十分に確立された計算方法を使用して行われる（Drenth J.(1999) In Principles of protein x-ray crystallography. 第2版 Springer, New Yorkに概説）。
ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットと相互作用する本化合物上の相互作用性置換基は、化合物が結合配座にある場合、タンパク質内部の内に位置する置換基を含む。相互作用性置換基の相互作用は、一般に疎水性相互作用（阻害剤および活性部位ポケット上の親油性面の並置を促進する）、および化合物上の原子とＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットの原子との間のファンデルワールス力、双極子−双極子、クーロン力相互作用などの静電的相互作用、または水素結合を含む。例えば、Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹ、およびＲｚは、タンパク質の内部の様々な部分と相互作用する。Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹ、またはＲｚがＮＨ２またはＮＨＲ［式中、Ｒは、例えば、小さいアルキル基である］である場合、窒素上のＨ原子（複数可）は、化合物が結合し得るＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットの近傍に位置する窒素または酸素などの電気陰性原子と相互作用することができる。Ｒ８、Ｒｘ、ＲＹ、およびＲｚが無極性（例えば、メチル基）である場合、相互作用性置換基はまた、ファンデルワールス相互作用によってタンパク質の内部の原子と静電的に相互作用し、活性部位ポケットの相補的な親油性面を脱溶媒和して、好ましい疎水性相互作用を形成することができる。加えて、一部の態様では、活性部位の形状およびサイズは、活性部位ポケットと立体的に適合する化合物の置換基の寸法に制約を設けることがある。
明示した場合には、置換基の寸法を提示することができ、結合配座にある場合、化合物が位置するポケットの寸法と関連する。例えば、置換基の長さは、三環式足場上の原子から、三環式足場から最も遠くに位置する置換基の原子、すなわち、末端原子までの距離に基づき得ることができる。この距離は、三環式足場上のＣなどの最初の原子の中心から末端原子の中心までに基づき測定される。この距離は、置換基中の結合がエチルまたはＯＨ置換基のように一直線に並んでいないという事実に関係なく、直線で点から点まで測定される。
Ｒ８置換基の幅は、本化合物が結合配座にある場合、Ｒ８が存在する活性部位ポケット（Ｒ８ポケット）の寸法に関して、またそれがＲ８ポケットに配座を取る時のＲ８置換基に関して理解することができる。Ｒ８置換基は、一般に、本化合物が結合配座にある場合、Ｒ８に結合しているＡ環上のＣ原子および共通のＣ原子をＢ環と共有するメタ位の同じ環上のＣ原子を通って結ぶ軸に沿ってＲ８ポケットに突出する。Ｒ８置換基の幅は、化合物が結合配座にある場合、原子中心から、そのような軸に関してほぼ垂直に最も遠く離れた原子中心まで測定されたその最も幅の広い点での幅を指す。したがって、Ｒ８置換基は、化合物が結合配座にある場合、約３．３Åを超えない幅を有する配座を取ることができる。例えば、Ｒ８上のＮＨＭｅ部分は約２．８Åの幅を有する。この幅は、上記の軸から垂直に、Ｎ−Ｈプロトンに対してトランス配向したメチルプロトンの原子中心までの距離を、同じ軸から垂直にＮ−Ｈプロトンの中心までの距離と合計することにより誘導される。さらに、シクロプロピル置換基の幅は、シクロプロピル環の相対する面上の隣接する炭素原子上のプロトンの中心間の距離として測定しておよそ３．１Åである。
Ｒ８は、Ｈ、またはＡ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さおよび約３．３Å以下の幅を有する相互作用性置換基であってもよい。Ｒ８の長さは、結晶学的データに基づいて、三環式足場炭素から活性部位ポケットまでの長さに適合し、図１に示されるように約６Å〜約８Åまでである。一部の態様では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、ＯＨ、１〜３Ｃアルキル、アミノ−１〜３Ｃアルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＳＣＨ３、またはＮＨＣＯＨであり、Ｄは、重水素である。一部の態様では、Ｒ８は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、１〜３Ｃアルキル、アミノ−１〜３Ｃアルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピル、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＣｌ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＣＨ２、ＮＨＮＨ２、ＮＨＯＨ、ＮＨＮＨＣＨ３、ＮＨＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＳＣＨ３、またはＮＨＣＯＨである。例えば、Ｒ８は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＮＨＣＤ３、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ３、またはＮＨＣＨ３などのＮＨ２であってよい。
一部の態様では、Ｒ８は、プロドラッグ含有置換基であってよく、このプロドラッグは切断されて、上記のとおり、結晶学的データに基づき、三環式足場炭素から活性部位ポケットまでの長さに適した寸法を有する化合物を形成する。とりわけ式ＩＩなど、これらのプロドラッグを、以下でさらに詳細に記載する。
Ｒ９は、Ｈであってよいか、またはＲ８に連結して、以下でさらに詳細に記載する式ＩＩＩの構造を有する化合物など、プロドラッグ含有置換基を形成してよい。
Ｘ、Ｙ、およびＺは、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺからなる群から独立に選択することができるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下がＮである。ＲｘはＨであってもよいか、または、ＣＲＸ中の炭素からＲｘ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基である。ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用性置換基であってよい。例えば、ＲＹは、メトキシ置換基が３Åより長いので、メトキシ置換基ではない。Ｒｚは、Ｈであってよいか、または、ＣＲＺ中の炭素からＲｚ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基である。ＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺのこれらの長さは、図１に示される結晶学的データに基づいて、三環式足場炭素から活性部位ポケットまでの長さと比較して適切である。一部の態様では、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれＣＲＸ、ＣＲＹ、およびＣＲＺである。ＲＸは、ＨまたはＦなど、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであってよい。ＲＹは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＦ３など、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦであってよい。ＲＺは、Ｈ、ＣＨ３またはＦなど、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＦなどであってよい。
Ｚは、Ｒ４に連結しているＣであってよい。理論に拘束されることはないが、ＺがＲ４と一緒になって、縮合環を形成している場合、配座エントロピーが低減するので、効力および／または選択性が増大し得る。一部の態様では、Ｚは、Ｒ４に連結しているＣであってよく、化合物は、式ＶＩ：
の構造を有する。
Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであってよい。Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であってよい。Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであってよい。Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは非干渉性置換基である。非干渉性置換基には、アミン、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル、ＦまたはＣｌなどのハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミン、例えば、メチルアミンなどのアルキルアミンが含まれる。一部の態様では、置換されていてもよいＲ４ｌは、Ｏ、ＣＨ、ＮＨ、またはＮＣＨ３であってよい。置換されていてもよいＲ４ｍは、ＣＨ、ＣＨＣＨ２ＮＨ２、またはＣ＝ＮＨであってよい。置換されていてもよいＲ４ｎは、ＣＨ、ＮＨ、ＣＨ２、またはＣＨＮＨ２であってよい。
Ｒ４ｌおよびＲ４ｍ上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成していてよい。破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、Ｒ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示す。したがって、一部の態様では、式ＶＩは、式ＶＩａ：
の構造を有し得る。
点線は、非干渉性置換基で置換されていてもよい縮合環Ｅを形成するＲ４ｌおよびＲ４ｍ上の置換基を示している。
一部の態様では、Ｒ４ｌおよびＲ４ｍを連結するＥ環の一部は、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で置換されていてもよいＲ４ｌおよびＲ４ｍでＤ環に結合している、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１５ヒドロカルビル残基である。
例えば、Ｒ４ｌおよびＲ４ｍは、２個の非干渉性置換基と一緒に、クロロなどのハロゲンで置換されていてもよい０〜１個のＮ原子を含有する縮合芳香族の６員のＥ環を形成していてもよい。また、Ｒ４ｌおよびＲ４ｍは、２個の非干渉性置換基と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む縮合した５員の不飽和、部分不飽和、または飽和Ｅ環を形成していてもよい。例えば、Ｒ４ｌは、Ｎであってもよく、Ｒ４ｍと一緒であってよく、２個の非干渉性置換基は、縮合した５員の飽和複素環式Ｅ環を形成していてもよい。２個の非干渉性置換基と一緒のＲ４ｌおよびＲ４ｍの追加の例には、アミン置換基を含有してもよい縮合していてもよいか、スピロであってもよいか、または架橋していてもよい飽和５員、６員、７員、８員、または９員の環が含まれる。
Ｒ４ｎが、ＣまたはＮを介してＲ４ｏに結合しているＮＨまたはＣＨ２である場合、−Ｒ４ｎ−Ｒ４ｍ−Ｒ４ｌ−は、例えば、Ｅ環を形成している次の部分：
から選択されてよい。
Ｒ４ｎがＮＨである上記のこれらの部分のそれぞれについて、Ｒ４ｎは、ＣＨ２で置き換えられていてもよい。同様に、Ｒ４ｎがＣＨ２である場合、Ｒ４ｎは、ＮＨで置き換えられていてもよい。
Ｒ４ｏは、ａ）７員のＤ環が形成されていて、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってもよい結合；ｂ）８員のＤ環が形成されていて、ＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の１員の連結；ｃ）９員のＤ環を形成していて、Ａ環に隣接する員がＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよいＤ環の主鎖中の２員の連結であってよい。
加えて、−Ｒ４ｏ−Ｒ４ｎ−Ｒ４ｍ−Ｒ４ｌ−、すなわち、
は、次の部分：
から選択されてもよい。
一部の態様では、Ｄ環は、主鎖中に少なくとも１個のＮを含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有する。
一部の態様では、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎ上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成していてよい。破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、Ｒ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示す。したがって、一部の態様では、式ＶＩは、式ＶＩｂ：
の構造を有してよい。
一部の態様では、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎを連結するＦ環の部分は、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎでＤ環に結合しており、またＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１５ヒドロカルビル残基である。
理論に拘束されることはないが、Ｆ環が立体障害を回避し、酵素の活性部位への化合物の結合への干渉を回避すると、有用である。したがって、一部の態様では、Ｆ環が存在する場合、Ｒ４ｏは結合していなくてよい。Ｒ４ｏが１員の連結である場合、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎを連結するＦ間の部分は、存在する場合には、非置換のＣ１残基、またはＲ４ｍおよびＲ４ｎと共に非置換のシクロプロピル残基を形成するＦまたはＮＨ２置換基などの小さい置換基で置換されているＣ１であってよい。Ｒ４ｏが１員の連結である場合、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎを連結するＦ環の部分は、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有するＣ２〜Ｃ１５ヒドロカルビル残基であってよいが、しかしながら、Ｒ４ｎに直接隣接するＦ環上の位置は、非置換でも、またはＦもしくはＮＨ２などの小さな置換基で置換されていてもよい。Ｒ４ｏが２員の連結であり、かつＦ環が存在する場合、Ｆ環上のいずれの置換基も、立体障害および酵素結合の他の干渉を回避するために十分に離れていてよい。
例えば、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎは、２個の非干渉性置換基と一緒に、フルオロなどのハロゲンまたはＮＨ２で置換されていてもよい、０〜１個のＮ原子を含有する芳香族の６員のＦ環などの、縮合した６員の不飽和、部分不飽和、または飽和Ｆ環を形成していてよい。また、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎは、非干渉性置換基と一緒に、Ｏ、ＳおよびＮから選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、縮合した５員の不飽和、部分不飽和、または飽和Ｆ環を形成していてよい。例えば、Ｒ４ｍおよびＲ４ｎは、両方ともＣＨであってよく、また２個の非干渉性置換基と一緒に、縮合した５員の飽和複素環式Ｆ環を形成していてよい。２個の非干渉性置換基と一緒のＲ４ｍおよびＲ４ｎの追加の例には、縮合していてよいか、スピロであってよいか、またはアミン置換基を含有して架橋していてよい飽和５員、６員、７員、８員、または９員の環が含まれる。
理論に拘束されることはないが、Ｄ環が立体障害を回避し、酵素の活性部位への化合物の結合への干渉を回避すると、有用である。一部の態様では、Ｄ環は、結合配座におけるＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床に対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下へ約３Åを超えて突出しておらず；またＤ環は、化合物が結合配座にある場合に、Ｒ２を立体的に干渉しない。
一部の態様では、式ＶＩの化合物は、：
からなる群から選択されてよい。
上記化合物は、本明細書に記載されているとおりの他のＲ２置換基を使用して作製することもできる。
理論に拘束されることはないが、Ｒ２は、キナーゼおよびＨＳＰ９０などの真核生物のＡＴＰ結合タンパク質に対する選択性および効力を付与するのに有用であり得る。したがって、化合物の利益の一つには、キナーゼなどとの的外れの結合による、化合物の一部としてのＲ２の選択性に一部起因する毒性を回避することを含む。一般に、一部の態様では、化合物は真核生物キナーゼ用の強力な阻害剤ではない。一部の態様では、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で場合によって置換された、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環と１個または複数の縮合環を形成していてよい。例えば、Ｒ２は、置換されていてもよいピリミジニル、フェニル、またはピリジルなどの、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい６員のアリールまたはヘテロアリール環であってよい。一部の態様では、Ｒ２は、６員のヘテロアリールなどのヘテロアリール環である。一部の態様では、Ｒ２は、６員のアリールまたはヘテロアリール環において炭素原子を介してＬに結合してもよい。理論に拘束されることはないが、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットの溶媒遮蔽面は、その溶媒が遮蔽した面の近傍の、化合物上の置換基のサイズを限定し得る。したがって、Ｒ２に関して、６員のアリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合している位置の直ぐ隣の環位置にＣＨを含んでよい。一部の態様では、Ｒ２がＬに結合している環位置の直ぐ隣の環位置に、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環上のＮはない。
図２は、置換されていてもよい６員のヘテロアリール環としてのＲ２を図示しているが、置換基の位置決めはまた６員のアリール環にも当てはまる。この説明において、ＡおよびＥはＣである。ＲｂおよびＲｃは、結合配座において溶媒に面し、したがって、この位置での置換基は多様であってよく、プロドラッグを含んでよい。ＲｂとＲｃの間の環化は許容することができる。Ｒｄは部分的に溶媒に露出し、ＲｃとＲｄの間の環化（例えば、Ｒｄ位置においてＨ−結合アクセプターと共に）は許容することができる。Ｒｄでの大きい分岐基などの大きい置換基は、ポケットの外側の縁と衝突し得る。
一部の態様では、任意選択の置換基から形成される１個または複数の縮合環と組み合わせたＲ２の置換されていてもよい６員のアリールまたはヘテロアリール環は、置換されていてもよいインドリル、アザインドリル、ピリミドピリジル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プリニル、イミジゾピリジニル、フロピリジニル、イソインドリリニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ピロロピリジニル、ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジニル、ジヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイソインドリル、クロメニル、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサジアゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリン、アザインドリニル、または
からなる群から選択することができる。
同様に、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であってよく、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有する。
一部の態様では、Ｒ２は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４における６員のアリールまたはヘテロアリール基を含まない。
一部の態様では、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であってよく、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有する。
Ｌが１個の員をその主鎖中に含有する場合、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であってよく、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有する。
Ｌが１個の員をその主鎖中に含有する場合、Ｒ２は、０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であってよく；Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有する。
一部の態様では、ヘテロ芳香族性（heteraromaticity）を維持するために、Ｒ２がＯまたはＳを５員のヘテロアリールの主鎖中に含有する場合、１個のＯまたはＳが存在してよい。
さらに、Ｌが１個の員をその主鎖中に含有する場合、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であってよく；Ｒ２の６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２である場合、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＨ２を有する。
Ｌが２個以上の員をその主鎖中に含有する場合、Ｒ２は、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環；０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環、あるいは０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であってよい。
５員の複素環の例には、チアジアゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピロール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、フラン、およびチオフェンが含まれる。
Ｒ２の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環、５員のヘテロアリール環、あるいは６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環と共に１個または複数の縮合環を形成していてよい。５／６縮合環の例には、インドール、アザインドール、プリン、イミダゾールピリミジン、フロピリジニル、アザベンゾチアゾール、ピロロピリジニル、アザベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、アザベンゾチオフェン、アザベンゾトリアゾール、アザベンゾフラン、アザベンゾオキサゾール、またはアザインダゾールが含まれる。
Ｒ２の一部の種類には、
が含まれ得る。Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立にそれぞれ、ＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＨ３、もしくはＣＨ２ＯＨなどの非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである。ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４中のリーディング化合物と比較して、これらのＲ２種を含有する多くの化合物は、ある種の細菌に対して有意により有効である。一部の態様では、Ｒ２ｂはＮである。一部の態様では、Ｒ２ｄはＮである。加えて、Ｒ２ｂはＮであってよく、Ｒ２ｃおよびＲ２ｄは、それぞれＣＲ２ｅ、例えば、ＣＨであってよい。Ｒ２の例には、
が含まれる。
ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４の範囲内にカバーされ得るが、そこには開示されていない化合物の種類も、本明細書には含まれ得る。例えば、新たな種類には、
が含まれる。
一部の態様では、Ｒ２が、０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環、あるいは０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環であってよい化合物は、次の式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、および式ＩＸ：
の構造を有してよい。
破線は、少なくとも１個の任意選択の二重結合を示すことができる。Ａ１およびＡ２の１個が、＝Ｏで置換されている炭素原子である場合、少なくとも１個の二重結合は必要ではない。Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、およびＢ４は、独立に、置換されていてもよいＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、Ｎ、Ｏ、またはＳであり、任意選択の置換基は非干渉性置換基である。非干渉性置換基には、Ｃ１〜Ｃ６アルキルなどの、Ｏ、Ｓ、またはＮなどの０〜６個のヘテロ原子を含有するＣ１〜Ｃ１２ヒドロカルビル基、あるいは５員のもしくは６員の炭素環式、芳香族、もしくはヘテロ芳香環が含まれ、これらも同様に、非干渉性置換基で置換されていてもよい。非干渉性置換基には他にも、Ｏなど、＝Ｏ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アミノ、ＣＮ、またはＮ３が含まれ得る。Ｒ２上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成していてもよい。
Ｒ２には他にも、
が含まれ得る。５員の非芳香環には、
が含まれ得る。６員の非芳香環には、
が含まれ得る。
置換されていてもよいＲ２基の例には、
が含まれる。
Ｒ２が、０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環、あるいは０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員または５員の非アリールまたは非ヘテロアリール環である化合物には、
が含まれる。
ＧｙｒＢ／ＰａｒＥの活性部位ポケットの溶媒に露出した面は、図１中に図示されているように使用中である場合、化合物の部分が溶媒環境へ露出することを可能にする。一部の態様では、非干渉性置換基は、水溶媒環境との相溶性を得るために水溶性であってもよい。可能性のある溶媒環境の方向の置換基の比率は重要ではないが、当業者は、立体障害のない置換基が有用であることを理解する。したがって、溶媒に露出した置換基の比率は多様であり得る。
「相互作用性置換基」とは対照的に、分子の特定の位置は「非干渉性置換基」を許容すると記載することができる。これらの位置の置換基は、一般的に言って、全体として得られる分子の活性にそれほど重要ではないので、この用語が使用される。広範囲の様々な置換基をこれらの位置で用いることができ、特定の任意の置換基が「非干渉性」であるか否かを決定することは十分に当業者の技能の範囲内である。
本明細書で使用する場合、「非干渉性置換基」は、少なくとも１つの種類の細菌増殖を質的に阻害する、式Ｉの化合物などの本明細書に記載の化合物の能力を損なわずにしておく置換基である。例えば、非干渉性置換基は、３２μｇ／ｍｌ未満の最小阻止濃度（ＭＩＣ）に基づいて、または、１０ｎｍ未満のＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）のＡＴＰアーゼ活性の阻害に基づいて抗菌有効性を与える化合物の能力を残す。したがって、置換基は、ＭＩＣまたはＡＴＰアーゼ活性に基づいて、阻害度を改変することができる。しかし、式Ｉの化合物などの本明細書に記載の化合物が細菌性／ＡＴＰアーゼ活性を阻害する能力を保持する限り、置換基は「非干渉性」と分類される。ＤＮＡジャイレースＢ（ＧｙｒＢ）またはトポイソメラーゼＩＶ（ＰａｒＥ）のＡＴＰアーゼ活性を阻害する任意の化合物のＭＩＣまたは能力を決定するいくつかのアッセイが当技術分野で利用可能であり、いくつかは以下の実施例において例示される。例えば、ＡＴＰ加水分解からの無機リン酸の酵素依存性放出が測定される、組み合わせた分光測光アッセイは、ＡＴＰを添加してＧｙｒＢまたはＰａｒＥと共に培養する間に任意に選択された化合物の阻害剤活性を決定する。分子の活性と関係する特色はしっかりと定義される。当技術分野で理解されるように、「非干渉性置換基」が占める位置は、通常の部分によって置換されていてもよい。そのような置換の外側の限界を試験することは無関係である。化合物の重要な特色は、特殊性と共に本明細書に述べられるものである。
一部の態様では、あるＲ基の上の非干渉性置換基である置換基は、本明細書において検討されているとおりの立体障害、サイズ制限、および細菌を阻害する能力の対象である別のＲ基上の非干渉性置換基であってもよい。例えば、Ｒ２上の非干渉性置換基は、Ｒ４上の非干渉性置換基であってもよい。
Ｒ２は、環上に０〜３個の非干渉性置換基を有してよい。例えば、Ｒ２は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＮＨＯＨ、ＮＨＯＣＨ３、およびＮＯ２からなる群から選択される非干渉性置換基を有してよい。Ｒ２は、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＮＨＯＨ、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する置換されていてもよいＣ１〜１５ヒドロカルビル残基である置換基を有してもよい。置換は、炭素原子またはヘテロ原子上にあってもよく、したがって、Ｓ＝Ｏなどの基を許容する。ヘテロアリールがピリジン環を含有する場合、窒素原子はピリジンＮ−オキシドに酸化されていてもよい。したがって、ＯＨ置換基は酸化物の形態であってもよく、したがって、例えば、そのＮが環ヘテロ原子であるＮ−オキシドを有するピリジルを許容する。
０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有するＣ１〜１５ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖および一緒に連結している芳香環の組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
一部の態様では、Ｒ２上の２個の隣接する非干渉性置換基は１個または複数の縮合環を形成する。例えば、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環との１個または複数の縮合環の組み合わせは、５〜１５員および０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有し、ＯＨ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌなどで場合によって置換されていてもよい。
任意選択の置換基は、１個の位置、１〜２個の位置、または１〜３個の位置などのＬに隣接しないＲ２環構造の位置をすべて占めてよい。一部の態様では、１個の位置は場合によって置換されている。これらの置換基は、列挙されたものと同様の置換基で場合によって置換されていてもよい。もちろん、ハロなどの一部の置換基は、当業者に公知のようにさらには置換されない。
一部の態様では、Ｒ２は、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｏ−シクロプロピル、ＳＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＮＨ２で置換されていてもよいピリミジニルまたはピリジニルであってよい。
結合配座において溶媒露出され得るＲ２’の環上の非干渉性置換基は、プロドラッグなどの大きな置換基を含んでよい。
一部の態様では、Ｒ２は次のチャート１中の置換基から選択することができる。
チャート１
一部の態様では、Ｒ２は次のチャート２中の置換基から選択することができる。
チャート２
一部の態様では、Ｒ２は次のチャート２ａおよび２ｂ中の置換基から選択することができる。これらのＲ２基は、ＯＨを含むので、プロドラッグを作製するために有用である。
チャート２ａ
チャート２ｂ
別の態様では、Ｌ−Ｒ２は、
を含む。
図１および２は、本化合物が、Ｒ４結合軸に沿い、Ｒ４結合軸から０〜９０°の反時計回りに掃引した結合配座で溶媒に露出していることを示す。したがって、プロドラッグおよびＲ４上の置換基に対する選択は変動し得る。Ｒ４置換基の選択において、一部の態様では、Ｒ４基は、図２中に例示されている結合配座のＲ２またはＺ基に立体的に干渉しない。当業者は、立体障害を回避するために、Ｒ４上の原子は（結合配座において）、最も近い原子の原子間距離がそれらのファンデルワールス半径の合計未満になるように、Ｒ２またはＲｚ上の原子に接近するべきではないことを理解する。
加えて、一部の態様では、Ｒ４置換基は、結合配座のＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケットに対してＡ、ＢおよびＣ環の面より下に約３Åを超えて突出しない。「ＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合床ポケットに対して」は、Ｒ４の足場との結合点から約５〜６結合内で、面より下に約３Åを超えて突出しないことを指す。したがって、Ｒ４とＣ環との結合点から約５〜６結合を超えて離れて伸びるＲ４の部分は、これらの部分がＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケットの床によって抑制されないので、Ａ、ＢおよびＣ環の面より下約３Åを超えて突出してもよい。
当該距離は、結合配座において、三環式足場の原子中心に沿って配列した面からＲ４置換基上の最も遠位（面から）の原子中心までの垂直距離として定義される。
一部の態様では、Ｒ４はＨであってよい。
一部の態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいＯＲａであってもよく；ここで、Ｒａは、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである。一部の態様では、ＯがＲａに結合している位置に隣接する環位置は、ＯＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、またはＮＯなどの、主鎖に２個の原子を有するものなどの小さい置換基で置換されていてもよい。残りの位置においては、これらの位置の置換基が結合配座で溶媒に露出されると、置換基はより大きく多様になり得る。一部の態様では、Ｒａは、非置換ピリミジニルまたはＣＨ３もしくはＮＨ２で置換されたピリミジニルなどの、置換されていてもよいピリミジニルまたはピリジニルである。一部の態様では、ＯＲａは、チャート３中の次の置換基の１つである。
チャート３
一部の態様では、Ｒ４は、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、置換されていてもよい第二級または第三級アミンであってもよい。「第二級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している場合に、第二級アミンＮに結合した１個のＨを含有する、Ｎ含有置換基を指す。「第三級アミン」は、置換基が分子の残部に結合している場合に、第三級アミンＮに結合したＨを含有しない、Ｎ含有置換基を指す。
Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、置換されていてもよい第二級または第三級アミンである場合、Ｒ４は、Ｃ環に直接結合していない第一級または第二級アミンをさらに含んでもよい。「第一級アミン」は、置換基の残部に結合している場合に、第一級アミンＮに結合している２個のＨ原子を含有するアミン基を指す。この場合に、Ｃ環に直接結合していない「第二級アミン」に関して、第二級アミンは、置換基の残部に結合している場合に、第二級アミンＮに結合している１個のＨ原子を含有するアミン基を指す。Ｃ環に直接結合していない第一級または第二級アミンは、結合配座における化合物中に位置することができ、ここで、
ａ）ＹのＣまたはＮ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は、約７Å〜約１０．５Åであり；
ｂ）Ｒ８が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は約６Å〜約９Åであり；
ｃ）Ｒ４が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は約３．５Å〜約６Åであり；
ｄ）Ｒ２が結合しているＣ原子と第一級または第二級アミンＮとの間の距離は、約５Å〜約７．５Åである。
第一級または第二級アミンに関して「Ｃ環に直接結合していない」は、Ｃ環に第一級または第二級アミンを結ぶ結合の欠如を指す。
一部の態様では、Ｒ４は、１〜３個のＮ原子、０〜３個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を含有する、置換されていてもよい４〜１４員の飽和シクロヘテロ脂肪族の第三級アミン環系である、置換されていてもよい第三級アミンであってもよく、ここで、４〜１４員の飽和シクロヘテロ脂肪族の環系は、単環、縮合環系、架橋環系、またはスピロ環系である。
一部の態様では、Ｒ４は、第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、置換されていてもよい第三級アミンであってもよく、ここで、置換されていてもよい第三級アミンは、第三級アミンＮから２〜３原子離れた少なくとも１個の追加のＮを含有する。Ｎを隔てる原子は、同じ環に位置する必要はない。例えば、Ｎを隔てる１個の原子は環中にあってよく、第２の原子は置換基中に存在してよいか、またはＮを隔てる両原子とも、同一または異なる環の主鎖、または置換基中にあってよい。
一部の態様では、Ｒ４の置換されていてもよい第二級または第三級アミンは、チャート４中の次の置換基の一つである。
チャート４
一部の態様では、Ｒ４は、１〜２個の非干渉性置換基で置換された非環式の第二級または第三級アミンであってよい。
一部の態様では、Ｒ４は、置換されていてもよいピラゾリル、フェニル、ピペラジニル、ピリジニル、およびテトラヒドロピリジニルからなる群から選択することができる。
一部の態様では、Ｒ４は、０〜３個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５〜１０員の不飽和環式または複素環の残基であってもよい。任意選択の置換基は、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ２ＮＨ２からなる群から選択される０〜２個の任意選択の置換基を含んでもよい。一部の態様では、Ｒ４の、０〜３個のＮ、Ｏ、またはＳヘテロ原子を含有する、置換されていてもよい５〜１０員の不飽和環式または複素環の残基は、チャート５中の次の置換基の１つである。
チャート５
Ｒ４上の任意選択の置換基は、０〜３個の非干渉性置換基を含んでよい。Ｒ４上の非干渉性置換基は、ＯＨ、ＮＯ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、およびＮＯ２からなる群から選択される置換基であってよいか、あるいはＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３Ｈ、またはＮＯ２で置換されていてもよい、０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣｌ〜１５ヒドロカルビル残基である。置換は、Ｃ原子またはヘテロ原子上にあってもよく、したがって、Ｓ＝Ｏなどの基を許容する。加えて、ＯＨ置換基は酸化物の形態であってよく、したがって、例えば、そのＮが環ヘテロ原子であるＮ−オキシドを有するピリジルを許容する。０〜５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣ１〜１５ヒドロカルビル残基は、脂肪族の環または鎖と、一緒に連結している芳香環との組み合わせなどのヒドロカルビル基の組み合わせを含んでもよい。
一部の態様では、Ｒ４は、次のチャート６中の置換基から選択することができる。
チャート６
ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４および本明細書に開示されているＲ４の種類に加えて、Ｒ４には、ピロリジノンまたはピペリジノンなどの、＝Ｏで置換されているＲ４置換基が含まれ得る。
Ｒ４は、化合物が式Ｖまたは式Ｖ’：
または薬学的に許容されるその塩の構造を有するプロドラッグ含有置換基であってもよく
［式中、
Ｒ４ａは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおりの非プロドラッグＲ４に由来する酸素残基を含有し、ここで、非プロドラッグＲ４はＯＨ基を有し、Ｒ４ＯＨは、Ｒ４ａ中の酸素残基で置き換えられており、酸素残基はＰに連結しており；
Ｒ４’−ＮＨは、ｂ）〜ｄ）またはｇ）〜ｉ）においてのとおりの非プロドラッグＲ４に由来し、ここで、非プロドラッグＲ４は、第一級アミンを含有し、この第一級アミン中のＮＨは、Ｒ４残基をＣ＝Ｏに連結しており；
Ｒ４ｂおよびＲ４ｃは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｄは、
または薬学的に許容されるその塩であり；
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ４ｅは、（ＣＲ４ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであり、ここで、各Ｒ４ｇは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよく；
ｎは、０〜２であり；
Ｒ４ｆは、水素、ＯＨまたはＮＨ２で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、一緒になって、環を形成してよく；
Ｒ４ｊおよびＲ４ｋは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基である］；
Ｒ４は、化合物が式ＩＩ”：
の構造を有するプロドラッグ含有置換基であってもよい［式中、置換基は、本明細書に定義されているものと同じである］。
Ｒ４は、Ｒ２と一緒になって、縮合環を形成していてもよく、ここで、Ｒ４は、０〜６個のＯ、Ｓ、またはＮ原子を、Ｒ２基に結合するリンカーの主鎖中に含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、ここで、５〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、非干渉性置換基で置換されていてもよい。この縮合環は、上記でより詳細に検討されている。Ｒ４は、Ｚと一緒になって、本明細書においてより詳細に検討されている縮合環を形成していてもよい。
本化合物は、実施例において例示されている化合物のいずれかであってよい。
一部の態様では、チャート７中の化合物、またはＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４において記載されているいずれかの化合物は、本明細書に記載されている新たなプロドラッグと結合した活性部分であってよい。
チャート７
以下のチャート８中の化合物の新たな種類は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４には開示されていない。
チャート８
一部の態様では、チャート８中の化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されている化合物のうちの最も活性な種類よりも予想外に高い活性を有するか、またはＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されている化合物よりも低い活性を有すると予測されていたが、予想外に高い活性を有した。一部の態様では、チャート８中の化合物または本明細書に記載の他の化合物のｈＥＲＧ ＩＣ５０値は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されている化合物のうちの最も活性な種類よりも予想外に高い。
式Ｉを有する化合物など、本明細書に記載の化合物が１個または複数のキラル中心を含有する場合、光学的に純粋な形態、さらには立体異性体または鏡像体の混合物も企図される。
Ｒ２はＲ４と一緒になって、ＡＢＣ環と共に縮合環を形成することができる。理論に拘束されることはないが、Ｒ２がＲ４と一緒になって、縮合環を形成している場合、配座エントロピーが低減するので、効力および／または選択性が増大し得る。Ｌ、Ｒ２、およびＲ４の詳細を示していない以下の過度に簡略化した構造は、Ｒ４と一緒になって、ＡＢＣ環と縮合している環を形成しているＲ２を例示している：
縮合環の一部である場合、Ｒ２は、本明細書において記載されたとおりの環であってよい。理論に拘束されることはないが、Ｒ２とＲ４との結合点が立体障害を回避し、酵素の活性部位への化合物の結合への干渉を回避すると、有用である。一態様では、Ｌは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２、ＣＨＦ、またはＣＦ２などの単一の員をその主鎖中に有してよい。この場合、Ｒ２の６員の環が、ＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、Ｌへの結合点に関して６員の環のメタまたはパラ位を介して結合していてよい。Ｒ２の５員の環がＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、ＬがＲ２に結合する位置を除いて、Ｒ２の５員の環上の任意の位置を介して結合していてよい。もちろん、５員の環では、Ｌに結合している原子から除去された２個の原子である原子に結合点を有することが可能である。Ｒ２の６員または５員の環への結合点は、環中の炭素または窒素などの適切なヘテロ原子であってよい。
例えば、Ｒ２が、本明細書に記載されているとおりの６員の環、例えば、６員のアリール、ヘテロアリール、非アリール、または非ヘテロアリール環である場合、Ｒ２は、Ｌへの結合点に関してＲ２の６員の環のメタまたはパラ位を介してＲ４に結合していてよい。
図示されているとおり、Ｒ２がＲ４と一緒になって、メタ位で縮合環を形成していてよい化合物の例には、以下の１番目の化合物が含まれる。Ｒ２がＲ４と一緒になって、パラ位で縮合環を形成していてよい化合物の例には、以下の残りの３種の化合物が含まれる。
Ｌが、単一の員をその主鎖中に有し、Ｒ２が、本明細書に記載のとおりの５員の環、例えば、５員のアリール、ヘテロアリール、非アリール、または非ヘテロアリール環である場合、１位は、Ｌに結合する環員である。２位は、１位に隣接する５員の環中の位置にある環員である。３位は、２位に隣接する５員の環中の位置にある環員である。一部の態様では、Ｌが単一の員をその主鎖中に含有する場合、Ｒ２は、いずれの立体障害または酵素結合への干渉も回避するために、５員の環中の３位を介して、Ｒ４に結合していてよい。
しかしながら、Ｒ２は、１個より多い環を含有することができる。Ｒ２が多環式置換基である場合、その結合点が、Ｌに隣接する環中になければ、Ｒ４への結合点は、立体障害および他の酵素結合への干渉を回避するために、十分に離れていてよい。加えて、一部の態様では、Ｌが、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、またはＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨなど、１個より多い員をその主鎖中に有する場合、Ｒ２とＲ４との結合点は、立体障害および酵素結合への他の干渉を回避するために、十分に離れていてよい。
この場合のＲ４は、９〜１２員などの５〜１５員のヒドロカルビル残基リンカーであってよく、０〜６個のＯ、Ｓ、またはＮ原子を、Ｒ２基に結合しているヒドロカルビル残基リンカーの主鎖中に含有してよく、ここで、５〜１５員のヒドロカルビル残基リンカー中の原子は、非干渉性置換基で置換されていてもよい。一部の態様では、ヒドロカルビル残基リンカーは、飽和、部分不飽和、または不飽和であってよい。任意選択の置換基には、同様に非干渉性置換基で置換されていてもよいヘテロ原子を主鎖中に含有してもよいヒドロカルビル残基を含めた本明細書において記載されている任意の非干渉性置換基が含まれる。ヒドロカルビル残基は、Ｃ１〜Ｃ１０ヒドロカルビル残基、例えば、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、例えば、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アルキルであってよい。隣接する任意選択の置換基は、縮合環を形成することができる。任意選択の置換基の例は、ハロゲン、例えば、ＣｌまたはＦ、アミド、ＯＨ、＝Ｏ、アミノ、アミノＣ１〜Ｃ６シクロアルキル、およびアミノＣ１〜Ｃ６アルキルのうちの１つまたは複数であってよい。一部の態様では、例えば、Ｃ＝Ｏが、ヒドロカルビル残基リンカーの主鎖中で窒素に隣接している場合、アミドが形成されていてよい。
結合配座にある場合、Ｒ４リンカーは、Ａ、Ｂ、およびＣ環の面上の溶媒空間に対してオープンであるので、置換されていてもよいリンカーのサイズにかかわらず、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床で、干渉はほとんど予想されない。加えて、Ｒ４リンカーが結合するＣから約５Åの距離では、ＧｙｒＢ／ＰａｒＥ結合ポケット床の一部は、溶媒スペースに対してオープンであり、Ａ、Ｂ、およびＣ環の面の上および下の両方でのリンカーの自由な運動を可能にする。もちろん、コストを増大させ得る、その結果生じる医薬のサイズなどの薬物設計における実際的な考慮によって、リンカーのサイズは制限され得る。
化合物を作製する様々なプロセスも企図される。ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４中の化合物の範囲内にカバーされる化合物の種類についてのプロセスは、本明細書において開示されているプロセスによって作製される。置換基は、明示されない場合、式Ｉ中と同一の置換基である。Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合している、置換されていてもよい第二級または第三級アミンである一部の態様では、プロセスは、式Ｉの化合物を作製するために、
をＨＲ４で処理するステップを含み；この処理ステップの前に、保護基でＲ８を保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮではないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理ステップの後、場合によって保護基を除去するステップを場合によってさらに含む。
保護基は化学的選択性にとって有用であり、当技術分野で公知である。典型的な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）およびカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）が含まれた。保護基がＢＯＣである場合、酸を脱保護に使用することができ、保護基がＣｂｚである場合、接触水素化を脱保護に使用することができる。
直ぐ上の処理ステップの前に、本プロセスは、式ＸＸの化合物：
［式中、Ｇ１およびＧ２は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、およびＯ−ベンゾトリアゾール（ＯＢｔ）からなる群から独立に選択される脱離基であり；ここで、Ｒは、メチル、ベンジルおよびｐ−メトキシベンジルなどのＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、またはＮＯ２で置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含有するＣ１〜８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであってもよい］を塩基性条件下でＲ２ＬＨと反応させ、構造：
を有する化合物を作製するステップをさらに含んでよい。
一部の態様では、Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、置換されていてもよい第二級または第三級アミンである化合物はまた、
［式中、Ｇ２はＣｌ、Ｂｒ、ＦおよびＩからなる群から選択される脱離基である］をフェノール、チオフェノール、ヘテロアリールヒドロキシ、またはヘテロアリールチオールのアニオンなどのＲ２ＬＨで塩基性条件下で処理するステップを含み；また、直ぐ上の処理ステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮではないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理ステップの後に、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含むプロセスを使用して作製することができる。
直ぐ上の処理ステップの前に、本方法は、式ＸＸの化合物
［式中、Ｇ１は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩからなる群から選択される脱離基である］をＨＲ４と反応させて、
を作製するステップをさらに含んでもよい。
一部の態様では、ＬがＳである場合、Ｒ４が、第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合した、置換されていてもよい第二級または第三級アミンである化合物を作製するプロセスは、
［式中、Ｇ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）に由来する脱離基である］をＨＲ４で処理し、本明細書に記載の化合物を作製するステップを含んでよい。このプロセスはまた、直ぐ上の処理ステップの前に、Ｒ８を保護基で保護するステップ、または存在する場合、第二級または第三級アミンＮではないＲ４中のアミンを保護基で保護するステップ；および処理ステップの後に、Ｒ８およびＲ４を脱保護するステップを場合によってさらに含んでよい。
直ぐ上の処理ステップの前に、本プロセスは、
をＧ１Ｘ１［式中、Ｇ１Ｘ１は、ＳＯ２ハライド、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン（ＢＯＰ）、またはベンゾトリアゾール−ｌ−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ｐｙＢＯＰ）である］と反応させ、
を得るステップをさらに含んでよい。
直ぐ上の処理ステップの前に、本プロセスは、
を、Ｒ２Ｘ２（式中、Ｘ２はＢｒまたはＩである）とカップリングさせ、
を形成するステップをさらに含んでよい。
別の態様では、中間化合物は、
またはそのアミン保護された中間体の構造を有する［式中、Ｇ１およびＧ２は、ＳＨ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＳＲ、ＳＯＲ、ＳＯ２Ｒ、ＯＳＯ２Ｒ、ＯＡｒ、およびＯＢｔからなる群から独立に選択される脱離基であり；ＲはＣ１〜８アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ａｒは、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロ、またはＮＯ２で置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含有するアリールまたはヘテロアリールであり；Ｂｔはベンゾトリアゾールであり；Ｒ８は、Ａ環上の炭素結合点からＲ８中の末端原子まで約１Å〜約５Åの長さ、および約３．３Å以下の幅を有する相互作用性置換基であり；それぞれ、Ｎ、ＣＲＸ、ＣＲＹおよびＣＲＺからなる群から独立に選択されるが、ただし、Ｘ、ＹおよびＺは、Ｘ、ＹおよびＺの２個以下がＮであることを条件とし、ここで、Ｒｘは、Ｈ、またはＣＲＸ中の炭素からＲｘ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であり；ここで、ＲＹは、Ｈ、またはＣＲＹ中の炭素からＲＹ中の末端原子まで約１Å〜約３Åの長さを有する相互作用性置換基であり；ここで、ＲＺは、Ｈ、またはＣＲＺ中の炭素からＲＺ中の末端原子まで約１Å〜約２Åの長さを有する相互作用性置換基であり；ただし、Ｒ８はＣＨ３ではなく、かつＲ８がＯＣＨ３である場合は、ＲＸおよびＲＹはＯＨではない］。
中間化合物がアミン保護された中間体である場合、化合物中の１個または複数の窒素はカルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）またはＢＯＣで保護することができる。Ｇ１およびＧ２は、トシレート、メシれート、トリフレート、Ｏ−ピリミジン、Ｏ−フェニル、およびＯ−ピリジンからなる群から独立に選択される脱離基であってよい。
次のスキームは、本明細書の出発物質、中間体および化合物を作製する反応ステップの態様を略述し、これは実施例において詳述される。Ｒ２およびＲ４の置換基のための出発物質は、市販されているか、または文献に報告された方法を使用して当業者は作製することができる。
１．三環式ピリミド［４，５−ｂ］インドール核を調製するための一般手順
広範囲の様々なアミンおよび置換アミンを、スキーム１に示されているとおりのピリミドインドール系のＡ環に導入することができる。オルト−フルオロニトロベンゼンＳ１は、容易にアミンにより置換され、オルトアミノ類似体Ｓ２をもたらし得る。保護基は、出発物質中に組み込むことによって導入する（Ｓ３ｂにおいてのとおり）か、またはフルオロアリール置換反応後に導入する（Ｓ３ｃにおいてのとおり）ことができる。アルキルまたはアルコキシＲ８基を用いて、ニトロ化を、Ｒ８基Ｓ３ｄに対してオルトのニトロ基を導入するために使用することができる。ニトロ化反応が位置異性体の混合物を与える場合、クロマトグラフィーを所望の異性体を単離するために使用することができる。
スキーム１：置換されたフェニル出発物質を調製するための一般手順：
スキーム２は、広範囲の様々なピリジンおよびピリミジンの出発物質を調製するための一般法を略述する。４，６−ジヒドロキシピリミジンのニトロ化、続く、ＰＯＣｌ３を用いるヒドロキシル基のクロロ基への変換によって、中間体Ｓ４ｃが得られる。クロロを、アミンおよびアルコールに容易に置き換えることで、所望の中間体Ｓ３ｅを得ることができる。同様に、市販のピリジンＳ４ｄは、アミンおよびアルコールで容易に置換されて、中間体Ｓ３ｆを形成する。
スキーム２：置換されたピリミジンおよびピリジン出発物質を調製するための一般手順
オルトフルオロニトロ芳香族化合物Ｓ３は、シアノエチルアセテートまたはシアノマロナートでの処理、続く、酢酸中の亜鉛での還元によって、インドール、ならびに窒素置換されたインドールＳ６ａおよびＳ６ｂ（ピロロピリミジンおよびピロロピリジン）に変換される（スキーム２）。代わりに、ニトロ基は、亜硫酸水素ナトリウムなどの多くの代替還元剤で還元することができる。
スキーム３：インドール中間体の形成
インドール中間体を、スキーム４において示されているとおりに、三環式中間体に変換する。アミノエステルインドールＳ６ａをアシルイソチオシアネート（acylisothiocynate）と反応させ、続いて、塩基で処理すると、２位にＳＨおよび４位にＯＨを有する三環体Ｓ８ａが得られる。代わりに、アシルイソシネート、続いて、塩基で処理すると、三環体の２位および４位の両方にＯＨ置換基を有するＳ８ｂが得られる。これらは用途の広い中間体であり、それというのも、２位の硫黄での第１のアルキル化、続く、ＢＯＰまたはメシルクロリドなどの試薬での４位の活性化、続く、硫化物での置き換え、次いで、スルホンなどの試薬でのビススルホンＳ８ｆへの酸化によって、Ｓ８ａをビススルホンに変換することができるためである。
スキーム４．重要な三環式中間体の調製
代わりに、ジヒドロキシ核Ｓ８ｂは、ジクロロ三環体Ｓ８ｇに変換することができる。アミノニトリルインドール中間体Ｓ６ｂを、二硫化炭素およびアルコキシド（alkoide）での処理によってビススルホンに変換し、２，４ジチオール三環体（tricylcle）のアニオンを得ることができる。この中間体をその場でアルキル化し、次いで酸化して、ビススルホンＳ８ｆを得ることができる。
スキーム４．三環式中間体の調製（続き）
２．三環式を式Ｉの化合物へ変換するための一般手順
重要な三環式中間体を式Ｉの化合物に変換するには、複数の方法がある。
スキーム５において、中間体Ｓ８ｆまたはＳ８ｇのいずれかをビスアリールオキシ化合物９に変換することができる。Ｒ４がアミンまたはアルコキシドのいずれかである場合、４位のアリールオキシ基を、アミンまたはアルコールにより置き換えると、所望の式Ｉの化合物を得ることができる。一部の場合には、保護基をＳ８中間体および／またはＲ４基上で使用することが望ましい。それらの場合には、追加のステップが保護基を除去するために必要になることがある。
スキーム５：
別法として、初めにジクロロ三環式中間体Ｓ８ｇをＲ４基で処理し、次いで、続いて、Ｒ２ＯＨのアルコキシドで２位を置き換えることができる（スキーム６）。典型的には、この方法は、特にジアミンがＲ４基として使用される場合、保護基を必要とする。これらの場合には、保護基を除去すると、式Ｉの化合物が得られる。高価なＲ２ＯＨ基が使用される、またはＲ２基が電子に富む場合に、この方法は特に有用である。
スキーム６：
ＬがＳである場合、式Ｉの化合物は、スキーム７の方法によってＳ８ａから直接調製することができる。この方法では、スルフィドはアリールハライド（好ましくは、ヨードまたはブロモの芳香族）にカップリングされる。スルホニルハライドなどの試薬またはＢＯＰなどのカップリング試薬による４位のヒドロキシル基の活性化、続く、アミンでの置き換えは、所望の式Ｉの化合物をもたらす。
スキーム７
Ｒ４がアリールまたはヘテロアリールである式Ｉの化合物は、スキーム８に示されているとおりに作製することができる。この場合、ジクロロ中間体Ｓ８ｇは、鈴木カップリング条件を使用して、ボロン酸にカップリングされる。次いで、その結果生じた生成物をアルコキシドで処理して、式Ｉの化合物を得る。
スキーム８：
３．Ｒ２中間体を調製するための一般手順
以下のスキーム９中の環式アミンを、ブロモマロンアルデヒドで処理すると、６／５二環式化合物を生成することができる。ブロモ二環式化合物のパラジウムまたは塩基触媒加水分解を使用すると、アルコール最終生成物につなげることができる。
スキーム９：
スキーム１０に従って、ハライド出発物質を、触媒パラジウムにより、例えば、（１−エトキシビニル）トリエチルスタンナンとのＳｔｉｌｌｅカップリングに、続いて、酸性加水分解に掛けると、ケトン中間体が形成し得る。次いで、このケトン中間体を、例えば、ホウ水素化ナトリウムにより、アルコールに還元することができる。
スキーム１０：
４．式Ｉ（Ｌ＝ＮＨ、またはＬ＝ＣＨ２）化合物へと三環式核を変換するための一般手順
以下のスキーム１１に従って、ビス−スルホンを、ジアミンＲ４および塩基で処理した。次いで、アミノＲ２を加えた。酸脱保護は、所望の生成物をもたらし得る。より詳細には、１当量のＨＲ４を、室温においてＮＭＰ中のビス−スルホンおよび１当量のＫ２ＣＯ３の撹拌混合物に加えることができる。１２時間後に、ＬＣ／ＭＳは、反応の完了を示し得る。さらに２当量のＫ２ＣＯ３および少なくともさらに３当量のＨ２ＮＲ２を加えることができる。次いで、混合物を少なくとも１１０℃で３時間超加熱し、室温に冷却することができ、ＴＦＡを混合物に加えると、保護基を除去することができる。その結果生じた混合物を、減圧下で濃縮することができ、分取ＨＰＬＣ分離により、標的化合物を得た。
スキーム１１：
以下のスキーム１２に従って、Ｂｏｃ保護されたメチルアミン−インドールカルボン酸エステルおよびニトリルを、ジオキサン中のＨＣｌ（ｇ）に溶かし、一晩撹拌した。その結果生じた溶液を濃縮することができ、その結果生じた残基を、１：１のＨ２Ｏ中５％ＮａＯＨおよびＭｅＯＨの混合物溶液で再び溶かし、次いで、この溶液を、還流に加熱することができ、ＬＣＭＳを、反応の進行をモニターするために使用することができる。反応の完了の後に、溶液を、ＨＣｌなどで中和し、濃縮することができる。残渣を、例えば、逆相カラムによって精製すると、三環式（triclyco）ピリミジン核を得ることができる。次いで、三環式核を、ＮＭＰに溶かすことができ、カップリング試薬ＢＯＰおよびＫ２ＣＯ３などの塩基を加えることができる。その結果生じた中間体は、１〜２当量のモノ保護ジアミンで処理されてよく、その結果生じた溶液を一晩撹拌することができ、ＴＦＡを混合物に加えると、保護基を除去することができる。その結果生じた混合物を、減圧下および分取ＨＰＬＣ分離下で濃縮すると、標的化合物を得ることができる。
スキーム１２：
ビス−スルホンまたはジクロロ三環式核を使用する同様の方法を使用して、次のリンカー：ＣＨＦ、ＣＦ２、ＳＣＨ２、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＣＨ２、ＳＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＯＮＨ、ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ、ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ、またはＳＣＨ２ＣＨ＝ＣＨを有する化合物を作製する。
５．三環式核を式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶ’のプロドラッグ化合物に変換するための一般手順
以下のスキーム１３に従って、ビススルホンを、例えば、酸で脱保護する。次いで、脱保護された化合物を、ＨＬＲ２および塩基で、続いて、ＨＲ４で処理する。この化合物を、クロロメチルクロロホルメートなどのクロロアルキルクロロホルメートで処理する。塩素を、Ｒ８ｄＯ−および塩基で置き換える。Ｒ４およびＲ８ｄ上のいずれの保護基も除去することができる。
スキーム１３：
以下のスキーム１４に従って、塩素を、ヨウ化ナトリウムなどのヨウ化物塩の存在下での分子内環化を介して、窒素（Ｒ９＝Ｈ）に置き換える。Ｒ４中の保護基は、トリフルオロ酢酸などの酸性条件下で除去され得る。
スキーム１４：
以下のスキーム１５に従って、ビススルホンを、Ｒ２ＬＨでの置き換え、続く、Ｒ４中の遊離のアミンでのアミノ化を介して、Ｒ２およびＲ４に変換する。化合物を、ＮＥｔ（ｉ−Ｐｒ）２などの有機塩基の存在下で、クロロアルキルクロロホルメートで処理する。塩素を、ヨウ化ナトリウムの存在下でリン酸ジエステルＲ８ｄＯ−ＮＲ４ ＋の保護された塩により置き換える。Ｒ８中の保護基およびＲ８ｄ中のホスフェート保護基は、酸性条件下で除去され得る。以下のスキーム中の「Ｒ４’−ＮＨ」は、プロドラッグに結合しているＮＨを有する非プロドラッグＲ４基を表す。
スキーム１５：
以下のスキーム１６に従って、Ｒ２ａ中のヒドロキシル基を、アルキルホスホロクロリデートおよび塩基の存在下で、対応するジアルキルホスフェートに変換する。Ｒ８、Ｒ４中の保護基およびＲ２ａ中のホスフェート保護基を、酸性条件下で除去することができる。
スキーム１６：
以下のスキーム１７に従って、Ｒ４中のヒドロキシル基を、アルキルホスホロクロリデートおよび塩基の存在下で、対応するジアルキルホスフェートに変換する。Ｒ８、Ｒ４中の保護基およびＲ４中のホスフェート保護基は、酸性条件下で除去され得る。
スキーム１７：
以下のスキーム１７ａに従って、Ｒ４中のヒドロキシル基を、アルキルホスホロクロリデートおよび塩基の存在下で、対応するジアルキルホスフェートに変換する。Ｒ８、Ｒ４中の保護基およびＲ４中のホスフェート保護基は、酸性条件下で除去することができる。
スキーム１７ａ
６．三環式核を、式ＶＩにおいてのとおり、ＺがＲ４と一緒になっている式Ｉに変換するための一般手順
以下のスキーム１８ａ中のビス−スルホン中間体を出発物質として使用して、ＺがＲ４と一緒になっている式Ｉの化合物を作製することができる。ビス−スルホンを、アリールチオまたはアルキルチオおよび炭酸カリウムで初めに処理され得る。反応を、室温において、当量のチオ試薬で実施して、Ｒ４スルホンを位置選択的に置換する。次いで、その場で、ＨＬＲ２基を付加し、熱を適用して、ＬＲ２でのＲ２スルホンの置き換えを補助する。次いで、生成物のスルフィド基を、ｍＣＰＢＡによって酸化して、その結果生じるスルホンにし、これを次いで、リチウムヒドロキシにより加水分解する。ＰＯＣｌ３を使用して、ヒドロキシ官能基をＣｌに変換する。次いで、Ｒ４ｌ−Ｒ４ｎを、Ｒ４ｌを介して核に結合する。これは、金属錯体により触媒されるカップリングにより、またはアミン置換により起こり得る。Ｄ環を、Ｒ４ｏを介してＲ４ｎをＡ環にカップリングすることにより、形成する。例えば、Ｒ４ｎがアミンである場合、これを、ホルムアルデヒドおよび触媒量のＴＦＡで処理して、その結果生じるイミンを形成することができ、これは、自発的に環化してＡ環になる。
スキーム１８ａ
以下のスキーム１８ｂでは、中間体ビスメチルスルホニル１８．１を、式ＶＩの化合物を調製するための出発物質として使用した。１８．１のＲ４メチルスルホニルを、炭酸カリウムの存在下で、室温において、２−メチルピリミジン−５−オールにより選択的に置き換えて、生成物１８．３を得た。次いで、ＮＢＳによる１８．３の立体選択的臭素化を、４０℃においてＤＭＦ中で実施して、化合物１８．４を生じさせ、次いで、これを、Ｓｔｉｌｌｅカップリングによって、ビニル化合物１８．５に変換した。その場でのジヒドロキシル化、続く、１８．５の酸化的開裂によって、アルデヒド１８．６を直接得た。次いで、合成のこの段階で、異なるＲ２断片を導入することができる。典型的には、９０℃において、塩基の存在下で反応物を加熱することにより、ＯＲ２を、化合物１８．６のＲ２メチルスルホニルに置き換えることができる。Ｒ２がＲ４の２−メチルピリミジン−５−オールとは異なった場合には、３当量より多いＲ２ＯＨを使用して、ビス−メチルピリミジン生成物を最小化した。次いで、置換の生成物１８．７を、アミン１８．８で処理して、１８．９に変換した。反応温度は、アミン１８．８の反応性に依存して、室温から８０℃まで変動した。環式化合物１８．１２を１８．９から、１８．９のイミノ化、ジアゾニウム１８．１１の形成、および１８．１１の挿入からなるその場での３ステップシークエンスによるＣ−Ｈカルベン挿入を介して調製して、１８．１２を形成した。次いで、化合物１８．１２のＢｏｃ保護基を、室温においてＴＦＡにより除去して、式ＶＩａ化合物を得た。
スキーム１８ｂ：
以下のスキーム１８ｃ中の中間体１８．４を使用して、化合物１８．１７を調製した。化合物を初めに、Ｓｔｉｌｌｅカップリングにより対応するアリル１８．１３に変換した。次いで、１８．１３のＲ２メチルスルホニルを、炭酸カリウムの存在下で１００℃においてＯＲ２により置換して、生成物１８．１４を得た。ＮＭＯおよびＯｓＯ４による１８．１４のジヒドロキシル化により、ジオール１８．１５を得た。ＮａＯＨ水溶液でその場で処理し、加熱すると、ジオール１８．１５がＢｏｃ保護された１８．１６に環化された。予想されるとおり、１８．１７に加えて、他の類似体を、１８．１６から、そのヒドロキシル基の変換を介して作製することができる。
Ｒ４ａは、−ＨＮＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
などの可溶化基である。
スキーム１８ｃ：
スキーム１８ｃを使用して作成することができる化合物には、
が含まれる。
Ｒ２基を変えることにより、様々なＲ２基を有する追加の化合物を作製することもできる。
以下のスキーム１８ｄ中の中間体１８．１４を使用して、１８．２２の核を調製することができる。１８．１４のＲ４基を選択的に加水分解して、ヒドロキシ１８．１８を形成することができ、これは、ＰＯＣｌ３で処理されると、Ｃｌ １８．１９になる。１８．１９とビニルボロン酸との鈴木カップリングまたは１８．１９とトリブチル（ビニル）スズとのＳｔｉｌｌｅカップリングにより、ビニル１８．２０が得られる。次いで、この化合物を閉環複分解に掛けて、高度中間体１８．２１を形成する。１８．２２化合物は、１８．２１から、ヒドロアミノ化、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応、シクロプロパン化などの、アルケンの様々な反応を介して生じ得る。
スキーム１８ｄ：
スキーム１８ｄを使用することにより作製することができる化合物には、
が含まれる。
Ｒ２基を変えることにより、様々なＲ２基を有する追加の化合物を作製することができる。
以下のスキーム１９に従って、ＺがＲ４と一緒になっている式Ｉの化合物を、ジクロロ中間体から調製することができる。
スキーム１９
以下のスキーム２０中の式ＶＩａは、２つの異なる経路により合成することができる。第１の経路では、スキーム１８中での環化の前に、Ｅ環を形成して、Ｒ４ｌおよびＲ４ｍを一緒にする。環化は、スキーム１８においてのとおり生じる。
以下のスキーム２０中の式ＶＩａを、別の経路によって合成することができる。ジクロロ中間体（スキーム１９に示されている）を使用して、Ｅ環を初めに、金属錯体触媒カップリング、続く、Ｄ環形成により、核に接続させる。次いで、ＨＬＲ２基を、塩基および熱の存在下で、Ｃｌとのその置換を介して、組み立てる。
スキーム２０
以下のスキーム２１に従って、ジクロロ中間体を使用して、式ＶＩｂを調製することができる。これを初めに、二重置換もしくは二重金属錯体触媒カップリングを介して、または置換およびカップリングの組み合わせを介して、Ｆ環と反応させる。次いで、ＨＬＲ２基を、Ｃｌを置換する既知の手法で、核に結合させる。
スキーム２１
７．三環式コアを、Ｒ２がＲ４と一緒になっている式Ｉの化合物に変換するための一般手順
以下のスキーム２２中のビス−スルホン中間体は、４位スルホンを置換するために、チオール（この実施例では、ベンジルチオール）および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）で処理することができる。完了した後に、ＬＲ２を２位に導入するために、ＨＬＲ２および塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）を加えることができる。Ｒ２は、保護されていてもよい官能基を有してよい。この官能基は、例えば、二重結合、カルボン酸、チオール、アミンまたは別の官能基であってよい。次のステップにおいて、４位のチオールは、例えば、ＭＣＰＢＡを使用してのスルホンへの酸化により、脱離基に変換され得る。次に、この脱離基を、ＨＲ４により置き換えることができ、ここで、Ｒ４は、官能基（例えば、二重結合、カルボン酸、チオール、アミンまたは別の官能基）を有する。次に、Ｒ２およびＲ４にある官能基を、さらに修飾するか、または大環状化の用意ができているように延長することができる。当業者が利用可能な方法、例えば、閉環複分解またはマクロラクタム化（macro lactamization）を使用することにより、大環状環を形成することができる。
スキーム２２：
プロドラッグも式Ｉ’またはＩの化合物から調製することができる。本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、本明細書において定義される活性な親化合物にインビボで転換され得る化合物を表す。
加えて、プロドラッグは、親薬物と比較して、経口での生物学的利用能を増大させ得ている。プロドラッグの有益性は広く認められているが、多くの場合に、プロドラッグは、これらの優位性を達成できない。したがって、有効なプロドラッグを開発するためには、かなりの努力と研究が必要である。
本明細書に記載のプロドラッグは、親抗菌薬よりもかなり低い抗菌活性を有し、その結果、消化管に対して破壊性が低い。これらのプロドラッグは、血中で、活性な抗菌薬に変換されるので、これらは全身的に活性である。したがって、本プロドラッグは、細菌感染症を治癒する有益な効果は維持し得る一方で、胃腸管に対する親抗菌薬の重大な副作用は回避される。
加えて、本プロドラッグは、親抗菌薬と比較して、水溶性を増大させ得ていて、それによって、静脈内投与用のより良好な製剤を可能にしている。
一部の態様では、プロドラッグは、式ＩＩまたは式Ｖ’：
の構造を有し得る。Ｒ２、Ｒ４、およびＲ９は、本明細書に記載されている。
式ＩＩまたは式Ｖ’の薬物は、血中でエステラーゼにより切断されて、それぞれ次の式ＩＩａまたは式ＩＩａ’：
を有する活性な抗菌薬に変換され得る。
Ｒ８ａは、プロドラッグがインビボで切断されると、結合配座にある場合に、酵素ポケットに結合するような寸法を有する。例えば、Ｒ８ａは、Ｈ、または隣接する窒素からＲ８ａ中の末端原子まで約１Å〜約３．３Åの長さ、約３．３Å以下の幅を有する相互作用性置換基であってよい。一部の態様では、Ｒ８ａは、メチルなど、Ｈ、メチル、エチル、またはシクロプロピルである。
Ｒ８ｂまたはＲ８ｃは、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくは第三級ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例えば、Ｒ８ｂはメチルであってよく、Ｒ８ｃはＨであってよいか；またはＲ８ｃは、第三級ブチルであってよく、かつＲ８ｃはＨであってよい。一部の場合には、Ｒ８ｂまたはＲ８ｃの１個がＨであるか、または両方ともがＨである。
一部の態様では、Ｒ８ｄは、
または薬学的に許容されるその塩である。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知であり、金属カチオン、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはカリウム塩を含み、他にも、ＮＨ４ ＋またはアルキル化アミンなどのアミンカチオンを含む。
Ｑは、ＣＨなど、ＣＨまたはＮであってよい。
Ｒ８ｅは（ＣＲ８ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであってよく、ここで、ｎは、１など、０〜２であり、各Ｒ８ｇは、独立に、Ｈ２、ＨＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２など、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよい。塩基性アミンは、対象に投与された際に、血液などの水性環境中でのプロドラッグの溶解度を増大させる可溶化基である。
塩基性アミンはＮＲ８ｈＲ８ｉであってよく、ここで、Ｒ８ｈおよびＲ８ｉは、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であってよく、Ｒ８ｈおよびＲ８ｉは、一緒になって、１〜３個のＮ、または０〜３個のＯもしくはＳヘテロ原子を含有する縮合環を形成していてよい。例えば、塩基性アミンには、ピペリジニル（piperzinyl）、モルホリニル、メチルアミンなどのＣ１〜Ｃ２アルキルアミン、ジメチルアミンなどのＣ１〜Ｃ２ジアルキルアミン、またはＮＨ２が含まれ得る。
例えば、Ｒ８ｄは、
であってよい。
一部の態様では、Ｒ８ｆは、水素、またはメチル、エチル、プロピル、もしくはイソ−プロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、もしくはイソ−プロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ８ｆは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、または（ＣＨ２）４ＮＨ２であってよい。Ｒ８ｆは、メチルであってもよい。
加えて、Ｒ８ｅおよびＲ８ｆは、一緒になって、環を形成してよく；例えば、Ｒ８ｄは、
であってよい。
Ｒ８ｃは、
例えば、
または本明細書に記載の薬学的に許容されるその塩であってよい。Ｒ８ｊおよびＲ８ｋは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えば、第三級ブチルまたはベンジルなどのＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基であってよい。
例えば、一部の態様では、Ｒ８ｃは、
であってよい。
同様に、Ｒ４は、プロドラッグがインビボで切断されると、結合配座にある場合に、酵素ポケットに結合するような寸法を有する。
Ｒ４ｂまたはＲ４ｃは、それぞれ独立に、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくは第三級ブチルなどのＣ１〜Ｃ４アルキルであってよい。例えば、Ｒ４ｂはメチルであってよく、Ｒ４ｃはＨであってよいか；あるいはＲ４ｃは第三級ブチルであってよく、Ｒ４ｃはＨであってよい。一部の場合には、Ｒ４ｂまたはＲ４ｃの１個がＨであるか、または両方ともがＨである。
一部の態様では、Ｒ４ｄは、
または薬学的に許容されるその塩である。薬学的に許容される塩は、当技術分野で公知であり、金属カチオン、例えば、ナトリウム、マグネシウム、カルシウムまたはカリウム塩を含み、他にも、ＮＨ４ ＋またはアルキル化アミンなどのアミンカチオンを含む。
Ｑは、ＣＨなど、ＣＨまたはＮであってよい。
Ｒ４ｅは（ＣＲ４ｇ ２）ｎ−塩基性アミンであってよく、ここで、ｎは、１など、０〜２であり、各Ｒ８ｇは、独立に、Ｈ２、ＨＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２など、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであってよい。塩基性アミンは、対象に投与された際に、血液などの水性環境中でのプロドラッグの溶解度を増大させる可溶化基である。
塩基性アミンはＮＲ４ｈＲ４ｉであってよく、ここで、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは、独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択され、任意選択の置換基は、ＯＨ、ＮＨ２、またはＮＨＣＨ３であってよく、Ｒ４ｈおよびＲ４ｉは、一緒になって、１〜３個のＮ、または０〜３個のＯもしくはＳヘテロ原子を含有する縮合環を形成していてよい。例えば、塩基性アミンには、ピペラジニル、モルホリニル、メチルアミンなどのＣ１〜Ｃ２アルキルアミン、ジメチルアミンなどのＣ１〜Ｃ２ジアルキルアミン、またはＮＨ２が含まれ得る。
例えば、Ｒ４ｄは、
であってよい。
一部の態様では、Ｒ４ｆは、水素、またはメチル、エチル、プロピル、もしくはイソ−プロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキル、またはＯＨもしくはＮＨ２で置換されていてもよいメチル、エチル、プロピル、もしくはイソ−プロピルなどのＣ１〜Ｃ６アルキルである。例えば、Ｒ８ｆは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、または（ＣＨ２）４ＮＨ２であってよい。Ｒ４ｆは、メチルであってもよい。
加えて、Ｒ４ｅおよびＲ４ｆは、一緒になって、環を形成してよく；例えば、Ｒ４ｄは、
であってよい。
Ｒ４ｃは、
例えば、
または本明細書に記載の薬学的に許容されるその塩であってよい。Ｒ４ｊおよびＲ４ｋは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、例えば、第三級ブチルまたはベンジルなどのＣ１〜Ｃ８ヒドロカルビル残基であってよい。
例えば、一部の態様では、Ｒ４ｃは、
であってよい。
式ＩＩまたはＶ’の化合物の例には、
が含まれる。
一部の態様では、プロドラッグは、式ＩＩ’、ＩＩ”またはＩＩ”’：
の構造を有し得る
［式中、Ｒ基は、本明細書において定義するとおりである］。
一般に、上記で図示したとおり、これだけに限定されないが、１個より多いプロドラッグ置換基が化合物上に存在してよい。
一部の態様では、プロドラッグは、式ＩＩＩ：
の構造を有する。
Ｒ８ａは、式ＩＩについて上記で記載されたのと同じである。Ｒ９ａは、Ｈ、またはメチル、エチル、もしくは第三級ブチルなどのＣ１〜Ｃ４であってよい。同様に、式ＩＩＩの薬物は、血中でエステラーゼにより切断されて、上記の式ＩＩａを有する活性な抗菌薬に変換され得る。
式ＩＩＩの化合物の例は、
である。
プロドラッグはまた、式ＩＶもしくはＶ：
または本明細書に記載のとおりの薬学的に許容されるその塩の構造を有し得る。
ＯＨ基を含むか、またはＯＨで置換されている本明細書に記載の任意の適切なＲ２は、式ＩＶに到達するためのリン酸化を可能にし得る。したがって、Ｒ２ａは、Ｒ２に由来する酸素残基を含有し、ここで、Ｒ２はＯＨ基を有し、Ｒ２のＯＨは、リン酸化されると、Ｒ２ａ中の酸素残基で置き換えられ、その酸素残基は、ホスフェート基中のＰに連結している。
適切なＲ２基の例には、以下に示されている次のものが含まれ、これらは、Ｏリンカーに結合しているが、他のリンカーも使用することができる：
ＯＨ基を含むか、またはＯＨ基で置換されている本明細書に記載の任意の適切なＲ４は、式Ｖに到達するためのリン酸化を可能にし得る。したがって、Ｒ４ａは、非プロドラッグＲ４に由来する酸素残基を含有する。したがって、非プロドラッグＲ４がＯＨ基を有する場合、Ｒ４のＯＨは、リン酸化の際に、Ｒ４ａ中の酸素残基で置き換えられ、その酸素残基は、ホスフェート基中のＰに連結している。
ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２９１０４に開示されているＲ２およびＲ４置換基は、当技術分野で公知のとおり、−ＯＨでさらに置換されていてもよい。
式ＩＶまたは式Ｖのプロドラッグは、血液中のホスファターゼにより切断されて、ヒドロキシ基をそれぞれ含有するＲ２またはＲ４基を有する活性な抗菌薬に変換され得る。Ｒ２ａまたはＲ４ａは、それぞれヒドロキシ置換Ｒ２またはＲ４基を有する活性な抗菌化合物に由来してよく、ここで、プロドラッグが形成されると、ヒドロキシは、ホスフェートへの結合点となる。
式ＩＶを有する化合物の例は、
である。
式Ｖを有する化合物の例は、
である。
式Ｖ’を有する化合物の例は、
である。
プロドラッグの式、例えば、式ＩＩ〜ＶまたはＶ’が、Ｒ２、Ｒ４、またはＲ８基を含む場合、本明細書に記載の任意の適切なＲ２、Ｒ４、またはＲ８基を使用することができる。
プロドラッグを作製するための一般スキームは上記で示されている。
例えば、Ｒ４上でのプロドラッグの追加の例には、ＮＨＮＨＣＨ３、
が含まれる。
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩、エステル、またはプロドラッグもまた企図される。様々なプロドラッグ、塩、水和物、溶媒和物、および多形が、本明細書において開示された化合物から製造することができること、および「アイソトポマー」として知られる様々な同位体置換された変種（例えば、水素の代わりに重水素、炭素の代わりに１３Ｃ、窒素の代わりに１５Ｎ、またはリンの代わりに３２Ｐの置換によって）を容易に製造することができることを当業者は理解する。そのような誘導体はすべて、本開示の範囲内に企図される。
本化合物の多くは塩の形態であってよいが、医薬品化学の当業者は、塩の選択は決定的ではなく、他の薬学的に許容される塩を、周知の方法によって調製することができることを理解する。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties, Selection and Use.(P. Heinrich Stahl および Camille G. Wermuth編)International Union of Pure and Applied Chemistry, Wiley- VCH 2002およびL.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse、「Encyclopedia of Pharmaceutical .Technology」、 J. Swarbrick および J.C. Boylan編, 13巻, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, 453-499頁)は、そのような塩を詳細に論じている。
本明細書に記載の化合物は、実施例の全体にわたって述べられる構造、ならびに薬学的に許容されるその塩、エステル、およびプロドラッグを含む。一部の実施形態では、本化合物は、感染症を処置または阻止するための有効な抗生物質量の化合物を与える医薬品組成物または剤形である。
別の態様では、本開示は、１種または複数の生理学的に許容される界面活性剤、追加の担体、希釈剤、賦形剤、平滑化剤、懸濁化剤、フィルム形成物質、コーティング助剤、またはその組み合わせ；および本明細書において開示された組成物を含む医薬品組成物に関する。治療に使用する許容される追加の担体または希釈剤は、医薬品分野において周知であり、例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)に記載されている。保存剤、安定剤、色素、甘味料、香料、調味料などを医薬品組成物に提供することができる。例えば、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルは、保存剤として添加されてもよい。加えて、抗酸化剤および懸濁化剤が使用されてよい。様々な実施形態において、アルコール、エステル、硫酸化脂肪族アルコールなどを界面活性剤として使用することができ；スクロース、グルコース、ラクトース、デンプン、微結晶性セルロース、結晶化セルロース、マンニトール、軽質無水ケイ酸塩、アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどを賦形剤として使用することができ；ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油などを、平滑化剤として使用することができ；やし油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、醤油を、懸濁化剤または潤滑剤として使用することができ；セルロースまたは糖などの炭水化物の誘導体としての酢酸フタル酸セルロース、またはポリビニルの誘導体としての酢酸メチル−メタクリラートコポリマーを懸濁化剤として使用することができ；フタル酸エステルなどの可塑剤を懸濁化剤として使用することができる。
用語「医薬組成物」は、本明細書において開示された化合物と、希釈剤または追加の担体などの他の化学成分との混合物を指す。医薬品組成物は、生体への化合物の投与を容易にする。これらに限定されないが、経口、注入、エアゾール、非経口、および局所の投与を含めて、医薬品組成物を投与する複数の技法が当技術分野に存在する。一部の実施形態では、本明細書において開示された化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
用語「担体」は、細胞または組織中への化合物の組み込みを容易にする化合物を指す。
用語「希釈剤」は、該当する組成物を溶解し、さらには化合物の生物学的な活性型を安定させる、水で希釈される化合物を指す。緩衝液に溶解される塩は、当技術分野で希釈剤として利用される。リン酸緩衝生理食塩水はヒト血液の塩の条件を模倣しているので、一般に使用される緩衝液のひとつである。緩衝塩は低濃度で溶液のｐＨを制御することができるので、緩衝希釈剤は、化合物の生物学的活性をめったに修飾しない。本明細書で使用する場合、「賦形剤」は、これらに限定されないが、かさ、コンシステンシー、安定性、結合力、潤滑、崩壊力などを組成物へ提供するために組成物に添加される不活性の物質を指す。「希釈剤」は賦形剤の１タイプである。
用語「生理学的に許容される」は、化合物の生物学的活性および特性を廃止しない担体または希釈剤を指す。
本明細書において記載される医薬品化合物は、ヒト患者に、そのままで、または、組み合わせ治療におけるような他の活性成分（複数可）、または適切な担体もしくは賦形剤（複数可）と混合された医薬組成物で投与することができる。一部の実施形態では、剤形には、化合物がそのままで投与される形態が含まれる。加えて、剤形には医薬組成物が含まれ得る。いずれの場合も、当業者が理解するように、剤形は、特定の投与プロトコルの一部として細菌感染を治療するのに十分な量の化合物を含むことができる。本出願の化合物の製剤および投与の技法は、「Remington’s Pharmaceutical Sciences」、Mack Publishing Co . , Easton, PA, 第１８版, 1990に見出すことができる。
適切な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、局所、または腸の投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内の注入、さらには鞘内、直接的脳室内、腹腔内、鼻腔内、または眼内の注入を含む非経口の送達が含まれ得る。本化合物はまた、所定の速さでの遅延性および／または時間指定、パルス投与のために、デポー注入、浸透圧ポンプ、丸剤、経皮的（電子輸送を含む）貼付剤などを含む、持続放出または制御放出の剤形で投与することができる。
医薬組成物は、それ自体公知である方式で、例えば、通常の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、細粉化、乳化、カプセル化、封入、または錠剤化の方法によって製造することができる。
医薬組成物は、薬学的に使用することができる調製物中への活性化合物の加工を容易にする賦形剤および助剤を含む１種または複数の生理学的に許容される担体を使用する、任意の従来の方式で製剤化することができる。適当な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技法、希釈剤、担体、および賦形剤のいずれも、適切なものとして、および当技術分野で、例えば上記のRemington’s Pharmaceutical Sciencesにおいて理解されるように、使用することができる。
注射剤は、通常の形態で、液体の溶液または懸濁液のいずれかとして、注入の前に液体に溶解または懸濁させるために適した固体形態で、または乳濁液として調製することができる。適切な賦形剤は、例えば、水、食塩水、デキストロース、マンニトール、ラクトース、レシチン、アルブミン、グルタミン酸ナトリウム、塩酸システインなどである。加えて、所望の場合、注射可能な医薬組成物は、少量の湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などの無毒な補助物質を含有してよい。生理学的に適合する緩衝剤には、これらに限定されないが、ハンクス液、リンゲル液、または生理的食塩水緩衝剤が含まれる。所望の場合、吸収を増強する調製物を利用することができる。
経粘膜投与に関して、浸透すべきバリアに適した浸透剤を製剤に使用することができる。
例えば、大量注射または持続注入による非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性化合物の水溶液を含む。加えて、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として調製することができる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を上げる物質を含有してもよい。場合によって、懸濁液はまた、高濃度溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を上げる適切な安定剤または薬剤を含有してもよい。注入用の製剤は、単位剤形、例えば、アンプルで、または保存剤が添加された多回用量容器で提供することができる。本組成物は、油性か水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。代わりに、活性成分は、使用の前に、適切なビヒクル、例えば、無菌の発熱性物質を含まない水で構成するための粉末形態であってもよい。
経口投与に関しては、本組成物は、該当する組成物を、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体と混ぜ合せることにより容易に製剤化することができる。陽イオン性ポリマー担体に加えて使用することができるそのような担体は、処置される患者による経口摂取用の錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして組成物を製剤化することを可能にする。経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混ぜ合せ、その結果生じた混合物を場合によって粉砕し、所望の場合、錠剤または糖衣錠核を得るために適切な助剤を添加した後、顆粒剤の混合物を加工することによって得ることができる。適切な賦形剤は、詳細には、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、および／または、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、例えば、ポビドンなどのセルロース調製物である。所望の場合、架橋したポリビニルピロリドン（例えば、クロスポビドン）、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を加えることができる。糖衣錠核は適切なコーティングと共に提供される。この目的では、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含有してもよい濃縮糖液を使用することができる。染料または顔料を、識別のために、または活性化合物の投薬の異なる組み合わせを特徴づけるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口的に使用することができる医薬調製物には、ゼラチンできたプッシュフィットカプセル、さらにはゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤でできた軟質密閉カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によって安定剤と混合した活性成分を含有することができる。軟カプセル中で、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁していてよい。加えて、安定剤が添加されていてもよい。全ての経口投与用の製剤は、そのような投与に適した投与量とすべきである。
頬側投与に関しては、本組成物は、従来方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。頬粘膜および舌下への投与が企図される。
吸入による投与に関しては、本組成物は、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾール噴霧剤の形態で都合良く送達することができる。加圧エアゾールの場合、投与量単位は、一定量を送達するためのバルブを設けることにより決定することができる。本化合物の粉末ミックスおよびラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末基剤を含有する、吸入器または通気器において使用するための、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジを製剤化することができる。
本明細書において、眼内、鼻腔内、および耳介内送達を含む使用のための、医薬分野において周知の様々な医薬組成物がさらに開示される。これらの使用のための適切な浸透剤は、一般に当技術分野で公知である。そのような適切な医薬製剤は、無菌等張性となるように製剤化され、安定性および快適性のために緩衝化される場合が最も多く、かつ好ましい。鼻腔内送達用の医薬組成物には、正常な線毛作用を確実に維持するための鼻腔分泌物を多くの点で模擬するように調製される場合が多い点滴剤およびスプレー剤も含まれる。その全体が参照によって本明細書に組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)に開示されており、当業者に周知のように、適切な製剤は等張性であり、５．５〜６．５のｐＨを維持するためにわずかに緩衝化されている場合が最も多く、抗菌保存剤および好適な薬物安定剤を含む場合が最も多く、かつ好ましい。耳介内送達用の医薬製剤には、耳における局所適用のための懸濁液および軟膏が含まれる。そのような耳用製剤用の一般的な溶媒には、グリセリンおよび水が含まれる。
本組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することもできる。
前述の製剤に加えて、本組成物は、デポー調製物として製剤化することもできる。そのような長時間作用する製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。したがって、例えば、本化合物は、適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容される油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂と共に、あるいはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化することができる。
疎水性化合物に関しては、適切な医薬品担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー、および水相を含む共溶媒系であってよい。使用される一般的な共溶媒系は、無水エタノール中で体積を調整した、３％ｗ／ｖベンジルアルコール、８％ｗ／ｖの非極性界面活性剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ８０（商標）、および６５％ｗ／ｖポリエチレングリコール３００の溶液であるＶＰＤ共溶媒系である。もちろん、共溶媒系の比率は、その溶解度および毒性の特徴を損なうことなく相当に変えることができる。さらに、共溶媒成分の同一性を変えることができ、例えば、ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ８０（商標）の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を使用することができ、ポリエチレングリコールの分画のサイズを変えることができ、他の生体適合性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドンがポリエチレングリコールを代替することができ、他の糖または多糖がデキストロースを代替することができる。
細菌感染症を処置する方法は、本明細書に記載される治療用化合物の治療有効量を投与するステップを含むことができる。細菌感染症を処置するステップは、手術を受けている、もしくは受けようとしている対象、免疫無防備の対象、またはさもなければ本化合物が投与されなかった場合に感染する危険性がある対象などの感染の危険性が切迫した対象において、感染または感染の拡大を予防するために治療用化合物を予防的に投与することも含み得る。本化合物は、インフルエンザ菌（H. influenzae）、大腸菌（E. coli）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、フェカリス菌（E. faecalis）、フェシウム菌（E.facium）、肺炎桿菌（K. pneumonia）、Ａ．バウマニ（A. baumannii）、肺炎球菌（S. pneumoniae）、および緑膿菌（P. aeruginosa）を含む広範囲の細菌に対して阻害活性を示す。本化合物は、最も耐性の株、例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）に対して活性を示す。加えて、本化合物は、炭疽菌（B. anthracis）、類鼻疽菌（B. pseudomallei）、鼻疽菌（B. mallei）、野兎病菌（F. tularensis）、およびペスト菌（Y. psetis）を含むカテゴリＡ、Ｂ、およびＣすべての細菌性のバイオテロ防衛病原体に対して広範囲の活性を示す。実施例を参照されたい。本化合物は、比較的低濃度で優れた相対的抗生物質活性を有する。さらに、本化合物は、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌を含む様々なヒトおよび動物病原体に対して強力な抗菌活性を発揮することができる。一実施形態では、処置または寛解することができる細菌感染症はＭＲＳＡである。
細菌感染症を処置する方法は、腹腔内感染症、***症、またはメリオイドーシスも含む。腹腔内感染症には、併発されているか、または併発されていなくてよい腹膜炎、虫垂炎、膿瘍、敗血症、および胆嚢炎などの様々な感染症が含まれる。本明細書に記載の化合物は、大腸菌（E. coli）に起因し得る***症を処置するために使用することもできる。加えて、本明細書に記載の化合物は、類鼻疽菌（Burkholderia pseudomallei）に起因し得るメリオイドーシスを処置するために有用である。
本明細書に記載の組成物または医薬組成物は、任意の適切な手段により対象に投与することができる。投与の方法の非限定的な例には、とりわけ、当業者により活性化合物を生きている組織と接触させるのに適切と見なされる、（ａ）経口経路を介した投与（カプセル、錠剤、顆粒剤、スプレー剤、シロップ剤、または他のそのような形態での投与を包含する）、（ｂ）直腸、膣、尿道内、眼内、鼻腔内、または耳介内などの非経口経路を介した投与（水性懸濁液、油性調製物などとして、または点滴、スプレー剤、坐剤、膏薬、軟膏剤などとしての投与を包含する）、（ｃ）輸液ポンプ送達を含む皮下、腹腔内、静脈内、筋肉内、皮内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内などの注射を介した投与、ならびに（ｄ）局所投与が含まれる。
投与に適した医薬組成物は、その意図した目的を達成するのに有効な量で活性成分を含有する組成物を含む。一部の実施形態では、化合物の治療有効量は、例えば、哺乳動物の対象（例えば、ヒト）において細菌感染症を処置するのに有効な量である。用量として必要とされる本明細書に開示の化合物の治療有効量は、投与の経路、ヒトを含む処置される動物の種類、および考慮すべき特定の動物の身体的特徴に依存する。その用量は、所望の効果を達成するように適合させることができるが、体重、食事、併用薬剤などの因子および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。より具体的には、治療有効量は、疾患の徴候の予防、緩和もしくは寛解、または処置される対象の生存期間の延長に有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、特に本明細書において提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。
投与される有用なインビボ投薬量および特定の投与の様式が、年齢、体重および治療される哺乳動物種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の用途に応じて変化し得ることは、当業者には容易に明らかとなろう。有効な投薬量水準、すなわち、所望の結果を達成するのに必要な投薬量水準の決定は、当業者が通常の薬理学的方法を使用して実現することができる。典型的には、製品のヒト臨床適用を低い薬量水準で開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量水準を上げる。代わりに、許容されるインビトロ試験を使用して、確立された薬理学的方法を使用して本方法により同定された組成物の有用な用量および投与の経路を確定することができる。
ヒト以外の動物試験において、可能性のある製品の適用はより高い投薬量水準で開始し、所望の効果がもはや達成されなくなり、有害な副作用が消失するまで投薬量を減少させる。投薬量は、所望の効果および治療の指標に応じて広範囲に及び得る。典型的には、投与量は、約１０マイクログラム／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約１００マイクログラム／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり得る。代わりに、投薬量は、当業者により理解されるように、患者の表面積に基いて算出することができる。
本発明の医薬組成物の正確な製剤、投与の経路および投薬量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるFingl et al. 1975、「The Pharmacological Basis of Therapeutics」を参照されたい。特に第１章１頁を参照されたい）。一部の実施形態では、患者に投与される組成物の用量範囲は、患者の体重の約０．５〜約１０００ｍｇ／ｋｇであり得る。投薬量は、患者の必要性に応じて、単回投薬量または１日もしくは複数日の間に投与される２回以上の一連の投薬量であってよい。少なくとも一部の状態について化合物のヒト投薬量が確立されている場合、それらの同じ投薬量、または確立されたヒト投薬量の約０．１％〜約５００％、より好ましくは約２５％〜約２５０％である投薬量を使用することができる。新たに発見された医薬組成物の場合のようにヒト投薬量が確立されていない場合、適切なヒト投薬量は、動物における毒性試験および有効性試験により認定されたインビトロもしくはインビボ試験に由来するＥＤ５０もしくはＩＤ５０値、または他の適切な値から推測することができる。
主治医が、毒性または臓器不全が原因で投与を終了、中断、または調整する方法および時期を知っていることに留意されたい。逆に、主治医は、臨床応答が（毒性を除いて）十分ではない場合に処置をより高い水準に調整することも知っている。該当する障害の管理において投与される用量の規模は、処置される状態の重症度および投与の経路により変動する。症状の重症度は、例えば、ある程度は、標準的な予後評価方法により評価することができる。さらに、用量およびおそらく用量頻度もまた、個々の患者の年齢、体重、および応答に応じて変動する。上記で論じたものに匹敵するプログラムを獣医学において使用することができる。
正確な投薬量は薬物毎に決定されるが、ほとんどの場合、投薬量のある程度の一般化が可能である。成人のヒト患者の１日の投与レジメンは、例えば、活性成分約０．１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば５〜２００ｍｇの経口用量であり得る。他の実施形態では、活性成分約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約６０ｍｇ、例えば約１〜約４０ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量が使用される。薬学的に許容される塩の投与の場合、投薬量は遊離酸として計算することができる。一部の実施形態では、本組成物は１日当たり１から４回投与される。代わりに、本組成物は、静脈内持続点滴により、好ましくは最大で１日あたり約１０００ｍｇの用量で投与することができる。当業者には理解されるとおり、特定の状況において、特に侵襲性の疾患または感染症を有効に、かつ積極的に処置するために、本明細書に開示の化合物を、上述の好ましい投薬量範囲を上回る、またははるかに上回る量で投与することが必要となり得る。一部の実施形態では、本化合物は、継続的な治療期間、例えば１週間以上、または数カ月もしくは数年にわたって投与される。
投薬の量および間隔は、抗生物質効果、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を維持するのに十分な活性部分の血漿水準をもたらすために個別に調整することができる。ＭＥＣは化合物毎に変動するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するのに必要な投薬量は、個体の特徴および投与の経路に依存する。しかし、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを使用して、血漿中濃度を求めることができる。
投薬間隔はまた、ＭＥＣ値を使用して決定することができる。組成物は、時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％の間、最も好ましくは５０〜９０％の間、ＭＥＣを超える血漿水準を維持するレジメンを使用して投与されるべきである。
局所投与または選択的取り込みの場合、薬物の有効な局所濃度は血漿中濃度と関係がなくてもよい。
投与される組成物の量は、処置されている対象、対象の体重、感染症の重症度、投与の方式および処方する医師の判断に依存し得る。
本明細書に開示の組成物は、公知の方法を使用して有効性および毒性について評価することができる。例えば、本化合物の毒性は、哺乳動物などの細胞株、好ましくはヒトの細胞株に対するインビトロ毒性を求めることにより確立することができる。そのような試験の結果は、哺乳動物などの動物、またはとりわけヒトにおける毒性を予測するものである場合が多い。代わりに、マウス、ラット、ウサギ、またはサルなどの動物モデルにおける特定の化合物の毒性は、公知の方法を使用して求めることができる。特定の化合物の有効性は、インビトロの方法、動物モデル、またはヒト臨床試験などのいくつかの認知された方法を使用して確立することができる。認知されたインビトロのモデルは、ほぼ全てのクラスの症状について存在している。同様に、許容される動物モデルを使用して、そのような状態を処置するための化学物質の有効性を確立ことができる。有効性を求めるためのモデルを選択する場合、技術水準により、好適なモデル、用量、および投与の経路、およびレジメンを選択するように、当業者を誘導することができる。もちろん、ヒトにおける化合物の有効性を求めるために、ヒトの臨床試験を使用することもできる。
本組成物は、所望の場合には、活性成分を含有する１種または複数の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサー装置において提示することができる。そのパックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチックフォイルを含むことができる。そのパックまたはディスペンサー装置には投与指示書を添付することができる。そのパックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制している行政機関が定めた形態の容器に付随する注意書きも添付することができ、その注意書きは、その機関によるヒトまたは動物への投与のための薬物の形態の承認を反映している。そのような注意書きは、例えば、米国食品医薬品局（Food and Drug Administration）により処方薬について承認されたラベル付け、または承認された製品挿入物であってよい。適合する医薬品担体中に製剤化された化合物を含む組成物を調製し、好適な容器に入れ、適応症の治療のためにラベル付けすることもできる。
医薬品工業における一部の実施形態では、医薬組成物を製剤化する場合に実質的に純粋な物質を提供することが標準的な慣習となっている。したがって、一部の実施形態では、「実質的に純粋な」は、例えば、医薬品を使用するための適合性に影響しない少量の他の物質を含んでもよい、医薬品の製剤化に必要な純度の量を指す。一部の実施形態では、実質的に純粋な化合物は、少なくとも約９７重量％、９８重量％、９９重量％、または１００重量％の化合物など、少なくとも約９６重量％の化合物を含有する。
用語「およそ」、「約」、および「実質的に」は、本明細書で使用する場合、依然として所望の機能を果たすか、または所望の結果を達成する、明示された量に近い量を表す。例えば、用語「およそ」、「約」、および「実質的に」は、明示された量に対して１０％未満、５％未満、１％未満、０．１％未満、および０．０１％未満内の量を指すことができる。
（実施例）
化合物の調製
実施例１ａ−Ｒ２基の調製
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オールの調製：
市販されている６−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＫＯＨ（１．７ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５ｍＬ）の溶液に溶解し、次いでＬＣＭＳにより反応が完結するまで（３時間）、６５℃の油浴中で加熱した。後処理：室温に冷却し、濾過してＫＢｒ塩を除去し、濃ＨＣｌで中和し、回転蒸発によりＭｅＯＨの５０％を除去し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、固体が生成するまで濃縮し、超音波処理し、濾過して、灰白色固体１．１３ｇを得た。２回目として量０．０９１ｇを得た。標題化合物の全収量は１．２２ｇ（８９％）であり、これを更には精製せずに使用した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：１３４．２０（Ｍ＋）。
実施例１ｂ−Ｒ２基の調製
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−オールの調製：
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン：
丸底フラスコに、６−ブロモチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（４３０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３９２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍｌ）を仕込み、窒素で真空フラッシュ（３回）し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（８２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、真空フラッシュ（３回）し、１００℃の油浴中に入れた。１．５時間後、反応はＬＣＭＳにより完結していた。後処理：濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（５〜９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製した。無色油状物６１０ｍｇ（１１６％）を得、これはボロンから誘導された副生成物を不純物として含んでいた。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−オール：
アセトン（１０ｍｌ）に溶解した６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（５２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でオキソンの溶液（０．２Ｍ、１０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＬＣＭＳは１０分後に全ての出発物が消失していることを示した。後処理：反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテル（５×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ＲＰＬＣにより精製した。黄色粉体の収量は４８ｍｇ（１６％）であった。
実施例１ｃ−Ｒ２基の調製
５−クロロ−６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−オール：
ステップ１．５−Ｃｌ−６−ブロモピリジン−３−オール（１．１ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、２−エトキシビニルトリブチル錫（２．８６ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で５時間加熱した。混合物を真空下に濃縮し、アセトン（１０ｍＬ）に溶解した。２Ｎ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。次いで混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＰＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して黒色油状物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、メチルケトンを淡黄色固体として得た（１．０ｇ）。
ステップ２．ケトン（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）中溶液に、ＮａＢＨ４（６６６ｍｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３０分間加熱した。この期間後、混合物を濃縮し、酢酸エチルと水との間で分配した。水層を２Ｎ ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を淡赤色固体として得た（４７０ｍｇ、４８％）。1H-NMR (400 MHz) δ 8.12 (d, 1H), 7.23 (d, 2H), 5.20 (brs, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.16 (d, 1H), 1.45 (d, 3H).
実施例１ｄ−Ｒ２基の調製
３、４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの調製：
冷却器を装着した丸底フラスコに４−（ベンジルオキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．７６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（２．１２９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ、０．８Ｍ）を仕込み、次いで６５℃で終夜加熱し、この時点でＬＣＭＳは生成物にきれいに転化していることを示した。後処理：反応物をセライトを通して濾過した。濾液を濃縮して油状物とし、これは静置により固化した。質量回収＝１．９５ｇ（９１％）。この物質を更には精製せずに次のステップに使用した。
４−ヒドロキシ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：
丸底フラスコに４−（ベンジルオキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（６４６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）、ギ酸アンモニウム（５６８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍｌ、０．２Ｍ）を仕込んだ。得られた混合物を４０℃で１時間加熱し、この時点でＬＣＭＳは生成物にきれいに転化していることを示した。後処理：混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、ＲＰＬＣにより精製して、標題化合物を無色油状物として得た（２１５ｍｇ、５７％）。
実施例１ｄ−式Ｉの化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−２，４−ビス（（４−メトキシベンジル）スルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１３７ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−オール（８１ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ、以下に記載した調製）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．４４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．４０ｍｌ、０．５Ｍ）の混合物を８０℃で２時間加熱し、この時点でＬＣＭＳはｔｅｒｔ−ブチル（６−フルオロ−２，４−ビス（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメートに完全に転化していることを示した。暗茶褐色混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（１２７ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。生成物の生成がＬＣＭＳにより完結するまで（２時間）、同一温度で加熱を続けた。後処理：反応物を室温に冷却し、酢酸で中和し、ＲＰＬＣ（５〜９５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により最初に、次いでフラッシュクロマトグラフィー（５〜９５％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により更に精製した。白色粉体の収量は３２ｍｇ（２４％）であった。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６６０．３（Ｍ＋１）。
実施例１ｅ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（３２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を２５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）で３０分間処理し、トルエン（１ｍｌ）で希釈し、濃縮して油状物を得、ＲＰＬＣにより精製して、標題化合物２２ｍｇ（７９％）を灰白色固体として得、これはモノＴＦＡ塩であると同定された。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４６０．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｆ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：
モノフルオロ出発物をジフルオロ核に置き換えて、４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミンと同様に、標題化合物を調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４７８．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｇ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：
標題化合物を４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミンと同様に調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４７７．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｈ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（３−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４７４．２１（Ｍ＋１）。
実施例１ｉ−式Ｉの化合物の調製
１−（５−（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルオキシ）−３−クロロピリジン−２−イル）エタノール
標題化合物を上記した一般手順から調製して、標題化合物５６ｍｇ（３０％）を灰黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９８．２０（Ｍ＋１）。
実施例１ｊ−式Ｉの化合物の調製
１−（５−（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルオキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）エタノール
標題化合物を上記した一般手順から調製して、標題化合物５５ｍｇ（３４％）を灰黄色固体として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９８．２０（Ｍ＋１）。
実施例１ｋ−式Ｉの化合物の調製
４−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン：
標題化合物を４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミンと同様に調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｌ−式Ｉの化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート：
ビス−スルホン（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、アミン（４４８．７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９２．３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。水（２００ｍＬ）を混合物に加え、得られた沈殿物を濾過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粉体生成物１．２０ｇを得た（収率：９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル−２−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート：
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のメチルスルホン出発物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴中１５０℃に加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望のピークが生成し、出発物が消費されていることを示した。反応物を水性処理せずに精製した。ＲＰ ＩＳＣＯにより精製を行って、黄褐色固体８ｍｇを得た（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
エチル−２−（４−（５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルアミノ）チアゾール−４−カルボキシレート
出発物（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて溶解を促進させた。混合物を室温で５分間静置して終了させた。ＲＰ ＩＳＣＯにより、白色固体５．２ｍｇを所望の生成物のＴＦＡ塩として単離した（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１ｍ−式Ｉの化合物の調製
実施例１ｍにおいてと同様の順序および手順に従って、以下の化合物を合成した：
４−（５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ８−メチル−Ｎ２−（ピリド［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，８−ジアミン：
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４７１．２４（Ｍ＋１）。
実施例１ｎ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ８−メチル−Ｎ２−（２−メチルピリミジン−５−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，８−ジアミン。
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４３４．４４（Ｍ＋１）。
実施例１ｏ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ８−メチル−Ｎ２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，８−ジアミン。標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４１９．２２（Ｍ＋１）。
実施例１ｐ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ２−（３−イソプロピル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−Ｎ８−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，８−ジアミン。
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５０２．２６（Ｍ＋１）。
実施例１ｑ−式Ｉの化合物の調製
４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−Ｎ８−メチル−Ｎ２−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，８−ジアミン。
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４５９．２１（Ｍ＋１）。
実施例１ｒ−式Ｉの化合物の調製
ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中のメチルスルホン出発物（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−チオール（２０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（１７ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴中１５０℃に加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望のピークが生成し、出発物が消費されていることを示した。反応物を水性処理せずに精製した。ＲＰ ＩＳＣＯにより精製を行って、黄褐色固体２５ｍｇ（５８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ６５７（Ｍ＋＋１）。
実施例１ｓ−式Ｉの化合物の調製
出発物（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて溶解を促進させた。混合物を室温で５分間静置して終了させた。ＲＰ ＩＳＣＯにより、白色固体５．２ｍｇを所望の生成物のＴＦＡ塩として単離した（３０％）。ＬＣ／ＭＳ５５７（Ｍ＋＋１）。
実施例１ｔ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を上記した一般手順から調製した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４４３．１２（Ｍ＋１）。
実施例１ｕ−式Ｉの化合物の調製
６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール：
エチル２−アミノ−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート（３．５１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−（２−メチルピリミジン−５−イル）アセトニトリル（１．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を４Ｍジオキサン溶液５０ｍｌ中に加え、混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで過剰のジオキサン溶媒を除去し、残留物をＨ２Ｏ中５％ＮａＯＨ（５０ｍｌ）およびメタノール５０ｍｌ中に再度溶解し、溶液を２時間加熱還流し、次いで溶液を６Ｍ ＨＣｌで中和し、得られた溶液を濃縮した。残留物を逆相カラムにより精製して、所望の生成物６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール（６８０ｍｇ、２ステップで収率２０％）を得た、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
（Ｒ）−４−（７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（６）
６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に、氷水浴下Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、続いてＢＯＰ（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を３０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメート（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を上記溶液に加え、次いで混合物を４０℃に加温し、終夜（１２時間）撹拌し、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イル）カルバメートを得た（３３ｍｇ、収率６０％）。
Ｂｏｃ保護化化合物５（３０ｍｇ）をＤＣＭ中５０％ＴＦＡ（２ｍｌ）中に溶解し、混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮し、残留物を逆ＨＰＬＣにより精製して、最終化合物６（１２ｍｇ、収率４６％）を得た。
実施例１ｖ−Ｒ４の調製：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロプロピル）−３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（３．１５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中溶液を、−７８℃で１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１９．０ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、１−ブロモ−３−クロロプロパン（３．４０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温にゆっくり加温した。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物３．７５ｇ（収率８４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：２５９．７（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（３−ヨードプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロプロピル）−３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（３．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍｌ）中溶液をヨウ化ナトリウム（６．５２ｇ、４３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで終夜還流させた。反応物をエーテルで希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物４．６８ｇ（収率９２％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：３５１．２（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート：
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（３−ヨードプロピル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４．６８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５４ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、次いでヘキサン中２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１０．７ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）でゆっくり処理した。１５分後ＴＬＣは出発物が無いことを示している。反応物を酢酸（１．５３ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ）でクエンチし、室温に加温し、エーテルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物２．６１ｇ（収率８７％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２６．３（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート（０．２４３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０．１３９ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（４．３ｍｌ）中溶液を０℃に冷却し、次いで四塩化チタン（０．１０２ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）でゆっくり処理し、次いで加熱還流した。３時間後、反応物を室温に冷却し、エーテルで希釈し（白色沈殿物が生成）、セライト助剤を用いて濾過した。薄黄色濾液を濃縮して油状物とし、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴で０℃に冷却し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．０４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後ＬＣＭＳは主要なピークが生成物に対応していることを示している。反応物をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）で希釈し、濃縮し、逆相液体クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水）により精製し、回転蒸発器により濃縮した後、標題化合物を薄黄色固体として得た（４２０ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：３１７．４（Ｍ＋１）。
Ｎ−ベンジル−２−アザスピロ［３．４］オクタン−５−アミン二塩酸塩：
メタノール（５ｍＬ）を仕込んだフラスコを、塩化アセチル（０．５ｍＬ）で、続いてｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレート２，２，２−トリフルオロアセテート（０．４２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、混合物から溶媒をストリップ除去して、生成物を白色粉体として得た（２８０ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：２１７．３（Ｍ＋１）。
２−アザスピロ［３．４］オクタン−５−アミン二塩酸塩：
Ｐａｒｒシェーカーフラスコに、Ｎ−ベンジル−２−アザスピロ［３．４］オクタン−５−アミン二塩酸塩（２８６ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）およびメタノール（１０ｍＬ）を仕込み、次いで水素雰囲気下６０ｐｓｉで振盪した。２４時間後、混合物をセライトを通して濾過して、生成物を白色粉体として得た（１９７ｍｇ、定量的収率）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：１２７．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｗ−式Ｉの化合物の調製
更に化合物を、以下の通りの一般手順により調製した：
ビススルホンを最初にＲ２およびＫ２ＣＯ３で処理し、続いてＲ４を一度に加えた。ＴＦＡでＢｏｃを脱保護化することにより、最終生成物を得た。
１−（５−（（４−（５−アミノ−２−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）エタノール：
５，６−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２，４−ビス（メチルスルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（１７２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オール（１４８ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９４ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．７０ｍＬ）の混合物を９０℃で３０分間加熱し、次いで２−アザスピロ［３．４］オクタン−５−アミン二塩酸塩（１４０ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応はＬＣＭＳにより完結していた。粗製の混合物を逆相液体クロマトグラフィー（５〜９５％アセトニトリル／水）により直接精製し、凍結乾燥した後、標題化合物を薄黄色固体として得た（７３ｍｇ、収率２９％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９７．２（Ｍ＋１）。
実施例１ｘ−Ｒ２の調製：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−オール（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）に、室温でｍ−ＣＰＢＡ（１．１４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。収率：８０％。
実施例１ｙ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を実施例１ｘにおける上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９２．２２（Ｍ＋１）。
実施例１ａａ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を実施例１ｘにおける上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９２．１５（Ｍ＋１）。
実施例１ｂｂ−Ｒ２の調製
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−１−（フェニルメトキシ）エタンの合成
１（６０．１ｇ、０．４７ｍｏｌ）、臭化ベンジル（８０ｇ、０．４７ｍｏｌ）およびＨｇ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を終夜１５０℃に加熱した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。真空で蒸留（１８０℃）することにより、生成物２（９８ｇ、収率７０％）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.37-7.28 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.56 (d, 4H, J=5.2 Hz).
１−（メチルスルフィニル）−１−メチルチオ−３−（フェニルメトキシ）シクロブタンの合成
３（４５．１ｇ、０．３６ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下ｎ−ＢｕＬｉ（１４５ｍＬ、０．３６ｍｏｌ、２．５Ｍ）を−１０℃で滴下添加した。これをこの温度で更に２時間撹拌した。次いでこれを−７８℃に冷却し、２（４６．２ｇ、０．１５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中混合物を０．５時間かけて滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で更に２時間、室温で終夜撹拌した。これをＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／２、容量／容量）により精製して、生成物４（３０ｇ、収率７３％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):7.36-7.26 (m, 5H), 4.47 (d, 2H), 4.38-4.31 (m, 0.6H), 4.21-4.18 (m, 0.4H), 3.10-2.98 (m, 0.8H), 2.78-2.64 (m, 1.2 H), 2.55 (s, 1.2 H), 2.44 (s, 1.8 H), 2.42-2.15 (m, 2H), 2.12 (d, 3H).
３−（フェニルメトキシ）シクロブタン−１−オンの合成
化合物４（３０ｇ、０．１１ｍｏｌ）の乾燥エーテル（５００ｍＬ）中溶液に、温度を１０℃未満に維持しながらＨＣｌＯ４（２２．５ｍＬ、３５％）を０℃で滴下添加した。これを０℃で更に２時間、室温で終夜撹拌した。固体のＮａＨＣＯ３およびＭｇＳＯ４を加え、得られた混合物を室温で更に０．５時間撹拌した。これを濾過し、ケーキをエーテルで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４、容量／容量）により精製して、生成物５（１４．０ｇ、収率７２％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.25 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.40-4.34 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 4H).
３−（フェニルメトキシ）シクロブタン−１−オールの合成
５（１４．０ｇ、７９．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中混合物に、ＮａＢＨ４（３．３２ｇ、８７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で０．５時間かけて加えた。得られた混合物を０℃で更に２時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。溶媒を真空で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１Ｍ）によりクエンチした。有機溶媒を真空で除去し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／４、容量／容量）により精製して、生成物６（１４ｇ、収率９９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.39-7.27 (m, 5H), 4.43 (s, 2H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.37 (br, 1H), 2.05-1.89 (m, 2H).
５−（フェニルメトキシ）−２−［３−（フェニルメトキシ）シクロブトキシ］ピリミジンの合成
６（１０．５ｇ、５８．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中混合物に、ＮａＨ（３．０６ｇ、６０％、７６．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで７（１３．０ｇ、５８．９３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物を１０分かけて滴下添加した。全混合物を更に０．５時間撹拌し、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。これをＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えることによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（溶出液：ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／５、容量／容量）により精製して、生成物８（１０．０ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 2H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.05 (s, 2H), 4.76-4.68 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H).
２−（３−ヒドロキシシクロブトキシ）ピリミジン−５−オールの合成
８（８．８４ｇ、２４．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ２下ＢＣｌ３（１００ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、０．１ｍｏｌ）を−２０℃で加えた。得られた混合物を−２０℃で更に０．５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、次いでこれをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチした。溶媒を真空で除去して、粗生成物を得た。これをＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、固体を濾過により濾別した。ケーキをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、真空乾固して、生成物（２．２ｇ、収率５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H), 8.12 (s, 2H), 5.07 (br, 1H), 4.59-4.52 (m, 1H), 3.85-3.78 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).ＬＣＭＳ［移動相：６．０分で５０％水（０．１％ＴＦＡ）および５０％ＣＨ３ＣＮから５％水（０．１％ＴＦＡ）および９５％ＣＨ３ＣＮ、最後にこれらの条件下０．５分間］純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝１．８４分；ＭＳ計算値：１８２．２；ＭＳ実測値：１８３．１
実施例１ｃｃ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を実施例１ｘにおける上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５０７．１２（Ｍ＋１）。
実施例１ｄｄ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５０７．２１（Ｍ＋１）。
実施例１ｅｅ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４６５．５０（Ｍ＋１）。
実施例１ｆｆ−式Ｉの化合物の調製
標題化合物を上記一般手順により合成した。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４８３．４９（Ｍ＋１）。
実施例１ｇｇ−Ｎ−リンカーを有する式Ｉの化合物の調製：
以下の化合物も本明細書の手順を用いて作製した。
実施例１ｈｈ−式Ｉの化合物の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（メチルスルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート：
ビス−スルホン（１．０ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、アミン（４４８．７ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９２．３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７ｍＬ）中混合物を、室温で２４時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは反応が完結していることを示した。水（２００ｍＬ）を混合物に加え、得られた沈殿物を濾過し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。粉体生成物１．２０ｇを得た（収率：９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
モノ−スルホン（６０．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヘテロ芳香族アミン（１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中混合物を、１４０℃に１７時間加熱し、室温に冷却し、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を分取−ＨＰＬＣにかけて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７１．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１ｉｉ−式Ｉの化合物の調製
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のメチルスルホン出発物（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、エチル２−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔブトキシド（２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を油浴中１５０℃に加熱した。２時間後、ＬＣ／ＭＳは、所望のピークが生成し、出発物が消費されていることを示した。反応物を水性処理せずに精製した。ＲＰ ＩＳＣＯにより精製を行って、黄褐色固体８ｍｇ（２３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
薄茶褐色のベトベトした出発物（２５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で処理した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて溶解を促進させた。混合物を室温で５分間静置して終了させた。ＲＰ ＩＳＣＯにより、白色固体５．２ｍｇを所望の生成物のＴＦＡ塩として単離した（３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
プロドラッグの合成
実施例２ａ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２，４−ビス（メチルスルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（２）
１（２．２５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させて、２（定量的収率）を深オレンジ色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３７３。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（３）
２（１．７７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−メチルピリミジン−５−オール（１．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、反応をＬＣ／ＭＳにより点検した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（３．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた均一混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、３（１．３４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５。
クロロメチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−Ｂｏｃ−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（４）
３（０．６９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．６７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解したクロロメチルクロロホルメート（０．１７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、注射器により反応混合物中に滴下添加した。得られた黄色溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。黄色固体としての粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ２０：８０（容量／容量））により精製して、４（０．４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６２８。
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−Ｂｏｃ−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（５）
４（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（０．１２３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３時間撹拌した。３時間撹拌した後、得られた不均一混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、５（０．０５４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８０１。
ホスホノオキシメチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（６）
５（０．０５４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、２３℃で１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、６（０．０３７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９。
実施例２ｂおよび２ｃ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ−（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９）および−（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９）を実施例２ａに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例２ｄ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバモイルオキシ）メトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）
４（０．２５０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１００ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）および２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸セシウム（０．４８７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ；ＷＯ２００８／０１４１０８Ａ２に記載されている通りに調製した）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下２３℃で２４時間撹拌した。２４時間撹拌した後、得られた混合物をＨＰＬＣにより精製して、７（０．１８１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８３５。
（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（８）
７（０．１８１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、２３℃で１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、８（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６３５。
実施例２ｅ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９４）を実施例２ｄに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例２ｆ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
６−フルオロ−Ｎ−メチル−２，４−ビス（メチルスルホニル）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（２）
１（２．２５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させて、２（定量的収率）を深オレンジ色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝３７３。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（３）
２（１．７７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２−メチルピリミジン−５−オール（１．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）およびＫ２ＣＯ３（２．６３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＮＭＰ（１５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、反応をＬＣ／ＭＳにより点検した。ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（３．０３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を一度に加え、混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた不均一混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、３（１．３４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、５３％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５。
クロロメチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−Ｂｏｃ−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（４）
°（０．６９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびジ−イソプロピルエチルアミン（０．６７ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下０℃に冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）に溶解したクロロメチルクロロホルメート（０．１７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を、注射器により反応混合物中に滴下添加した。得られた黄色溶液を１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。黄色固体としての粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ２０：８０（容量／容量））により精製して、４（０．４１ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６２８。
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリルオキシ）メチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−Ｂｏｃ−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（５）
４（０．０５１ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．０２０ｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフェート（０．１２３ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３時間撹拌した。３時間撹拌した後、得られた不均一混合物を濾過し、ＨＰＬＣにより精製して、５（０．０５４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、８２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８０１。
ホスホノオキシメチル４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（６）
５（０．０５４ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、２３℃で１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下に蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、６（０．０３７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、９３％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９。
実施例２ｇおよび２ｈ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９）、（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８９）および（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１９）、それぞれを実施例２ｆに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例２ｉ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバモイルオキシ）メトキシ）−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７）
４（０．２５０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．１００ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）および２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）酢酸セシウム（０．４８７ｇ、１．３００ｍｍｏｌ，；特許ＷＯ２００８／０１４１０８Ａ２に記載されている通りに調製した）の無水ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下２３℃で２４時間撹拌した。２４時間撹拌した後、得られた混合物をＨＰＬＣにより精製して、７（０．１８１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８３５。
（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバモイルオキシ）メチル２−（ピペラジン−１−イル）アセテート（８）
７（０．１８１ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）中混合物を、２３℃で１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下により蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、８（０．１０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６３５。
実施例２ｊ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５９４）を実施例２ｉに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例２ｋ−Ｒ８でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６１９）を実施例２ｆに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
実施例２ｌ−Ｒ８およびＲ２でのプロドラッグの調製
一般スキームは以下である：
Ｎ−（５，６−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ホルムアミド−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（（２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチルホルムアミド（２）
１（０．１６７ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）のギ酸（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下８０℃で６時間撹拌した。過剰のギ酸を減圧下により蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、ジホルミル付加物２（０．１３０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３９）。
実施例２ｍ−Ｒ２でのプロドラッグの調製
一般スキーム
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（（２−（（Ｒ）−１−（（ジイソプロポキシホスホリル）オキシ）エチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−５，６−ジフルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（２）
１（０．２５０ｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下ｔ−ＢｕＯＫ（０．７３２ｍＬ、０．７３２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を２３℃で加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解したジイソプロピルホスホロクロリデート（０．１４７ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。１５分間撹拌した後、混合物を氷水（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２（０．２３７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８４７。
（Ｒ）−１−（５−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）エチル二水素ホスフェート（３）
２（０．２３７ｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（７．０ｍＬ）中反応混合物を、窒素雰囲気下８０℃で１６時間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（５−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−５，６−ジフルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）エチル二水素ホスフェート３（０．１１２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５６３）。
化合物１０．２５を出発物とし、同様の方法を用いて、
以下のプロドラッグを作製できる：
実施例２ｎ−Ｒ２でのプロドラッグの調製
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５６３）を、実施例２ｍに記載した手順と同様の手順を用い、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホロクロリデートを用いて調製した。
化合物１０．１１８を出発物とし、同様の方法を用いて、
以下のプロドラッグを作製できる：
実施例２ｏ−Ｒ２でのプロドラッグの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（（２−（（１Ｒ）−１−（（エトキシ（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）エチル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（２）
前ステップからの１（０．１２０ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３６ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下エチルホスホロジクロリデート（０．０２９ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。得られた混合物を５時間撹拌し、次いでｔ−ＢｕＯＫ（０．３６０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を混合物中に加えた。３０分間撹拌した後、混合物を氷水（１．０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ７５：２５（容量／容量））により精製して、２（０．０２５ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１８％）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝７７３。
（Ｒ）−１−（５−（（４−（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）エチルエチル水素ホスフェート（３）
前ステップにおける２（０．０４３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中反応混合物を、窒素雰囲気下２３℃で１５分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させ、粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、３（０．０３０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、９５％）を白色固体として得た（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５７３）。
上記プロドラッグ（ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５４５）を実施例２ｍに記載した手順と同様の手順を用いて調製した。
Ｒ２およびＲ４が結合している式Ｉの化合物の合成
以下の化合物を作製した：
実施例３ａ
を作製する方法
ジメチル５，５’−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，４−ジイル）ビス（オキシ））ジニコチネートの合成：
ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ビス（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（９１ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、メチル５−ヒドロキシニコチネート（１５７ｍｇ、１．０２２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で混合し、１１０℃で３０分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６１９．１（Ｍ＋１）。
ジメチル５−（（４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ニコチン酸の合成：
５，５’−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，４−ジイル）ビス（オキシ））ジニコチネート（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびヘキサン−１，６−ジアミン（７５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）中で混合し、１１０℃で２時間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（過剰）を加え、混合物を１００℃で５分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５６８．２（Ｍ＋１）。
大環状化：
５−（（４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ニコチン酸（２１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．２ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（４９．１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１、２ｍｌ）中にて混合した。混合物を１時間かけて４０℃に加温した。ＬＣＭＳは、生成物が極く痕跡量のみ生成していることを示した。ＥＤＣ（４２．６ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、ＤＣＭを減圧下に除去した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、大環状化合物（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋１）。
大環状化合物のＢｏｃ−脱保護化：
Ｂｏｃ−保護化大環状分子（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、１ｍｌ）と混合し、４０℃で１５分間加熱した。撹拌混合物にジエチルエーテル（８ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を加えた。沈殿した脱保護化大環状分子を、濾過によりこのＴＦＡ塩の形態で単離した（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、８５％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋１）。
実施例３ｂ
を調製する方法
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ビス（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（３６５ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）、フェニルメタンチオール（７２．６ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）を、０℃でＮＭＰ（４ｍｌ）中にて混合した。混合物を１時間かけて４０℃に加温した。混合物に２−（メチルチオ）ピリミジン−５−オール（２４９ｍｇ、１．７５３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）を加え、これを１１０℃で２時間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（２３０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５７９．３（Ｍ＋１）。
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルチオ）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および３−クロロベンゾペルオキソ酸（７７％、４０１ｍｇ、１．７８９ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（４ｍｌ）中にて混合した。混合物を２時間かけて４０℃に加温した。粗製の反応混合物をＬＣにより精製して、標題化合物（１８０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６４３．１（Ｍ＋１）。
２−（（５−（（４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびヘキサン−１，６−ジアミン（７０．５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で混合し、２５℃で１時間撹拌した。エチル２−メルカプトアセテート（１２２ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（過剰）を加え、混合物を１００℃で５分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６１５．１（Ｍ＋１）。
大環状化：
２−（（５−（（４−（（６−アミノヘキシル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸（３７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（８０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１、２ｍｌ）中にて混合した。混合物を１時間かけて４０℃に加温した。ＬＣＭＳは、生成物が極く痕跡量のみ生成していることを示した。ＥＤＣ（６９．２ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、ＤＣＭを減圧下に除去した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、大環状化合物（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５９７．１（Ｍ＋１）。
大環状化合物のＢｏｃ−脱保護化：
Ｂｏｃ−保護化大環状分子（２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、１ｍｌ）と混合し、４０℃で１５分間加熱した。撹拌混合物にジエチルエーテル（８ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を加えた。沈殿した脱保護化大環状分子を、濾過によりこのＴＦＡ塩の形態で単離した（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、８３％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９７．１（Ｍ＋１）。
２−（（５−（（４−（（４−アミノブチル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（６５ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびブタン−１，４−ジアミン（５３．５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で混合し、２５℃で１時間撹拌した。エチル２−メルカプトアセテート（１２２ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（過剰）を加え、混合物を１００℃で５分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（４３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６１５．１（Ｍ＋１）。
大環状化：
２−（（５−（（４−（（４−アミノブチル）アミノ）−８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸（４３ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２．２５ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（９７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１、２ｍｌ）中にて混合した。混合物を１時間かけて４０℃に加温した。ＬＣＭＳは、生成物が極く痕跡量のみ生成していることを示した。ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、ＤＣＭを減圧下に除去した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、大環状化合物（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、３４％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５６９．１（Ｍ＋１）。
大環状化合物のＢｏｃ−脱保護化：
Ｂｏｃ−保護化大環状分子（１４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、１ｍｌ）と混合し、４０℃で１５分間加熱した。撹拌混合物にジエチルエーテル（８ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を加えた。沈殿した脱保護化大環状分子を、濾過によりこのＴＦＡ塩の形態で単離した（１３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、９１％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）。
実施例３ｃ
を作製する方法
実施例３ｂにおいてと同様の方法を用いて、上記化合物を作製した。
実施例３ｄ
を作製する方法
（Ｒ）−２−（（５−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−４−（（２，２，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキソ−３，９，１５−トリオキサ−５，１３−ジアザヘプタデカン−７−イル）アミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸：
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−２−（（２−（メチルスルホニル）ピリミジン−５−イル）オキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノ−３−（３−Ｂｏｃ−アミノプロポキシ）プロピル）カルバメート（１７３ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で混合し、２５℃で３時間撹拌した。エチル２−メルカプトアセテート（１５０ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。２Ｍ ＮａＯＨ（過剰）を加え、混合物を１００℃で５分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（７３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６９％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：８４６．３（Ｍ＋１）。
（Ｒ）−２−（（５−（（４−（（１−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸：
（Ｒ）−２−（（５−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−４−（（２，２，１６，１６−テトラメチル−４，１４−ジオキソ−３，９，１５−トリオキサ−５，１３−ジアザヘプタデカン−７−イル）アミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸（７３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡ（４：１、１．５ｍｌ）と混合し、４０℃で１５分間加熱した。撹拌混合物にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。沈殿した標題化合物を濾過によりこのＴＦＡ（３回）塩の形態で単離した（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、８９％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４６９．２（Ｍ＋１）。
大環状化：
（Ｒ）−２−（（５−（（４−（（１−アミノ−３−（３−アミノプロポキシ）プロパン−２−イル）アミノ）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）チオ）酢酸（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３１ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１０２ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１、２ｍｌ）中にて混合した。混合物を１時間かけて４０℃に加温した。ＬＣＭＳは、生成物が極く痕跡量のみ生成していることを示した。ＥＤＣ（８８ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、ＤＣＭを減圧下に除去した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、大環状化合物（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、５７％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：５２８．１（Ｍ＋１）。
実施例３ｅ
を作製する方法
エチル２−（３−シアノ−５−ヒドロキシフェノキシ）アセテート：
３，５−ジヒドロキシベンゾニトリル（３．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．６８ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２５ｍｌ）中で混合した。２−クロロ酢酸エチル（３．２７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。粗製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ、３６．６％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：２２２．１（Ｍ＋１）。
ジエチル２，２’−（（（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（３−シアノ−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ジアセテート：
ｔｅｒｔ−ブチル（２，４−ビス（メチルスルホニル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−シアノ−５−ヒドロキシフェノキシ）アセテート（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）中で混合し、１１０℃で１時間加熱した。粗製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．９３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、５８％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：７５５．２（Ｍ＋１）。
エチル２−（３−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）アセテート：
ジエチル２，２’−（（（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２，４−ジイル）ビス（オキシ））ビス（３−シアノ−５，１−フェニレン））ビス（オキシ））ジアセテート（２００ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イルメチル）カルバメート（１４８ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１．５ｍｌ）中で混合し、１１０℃で２時間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７５％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：７２０．２（Ｍ＋１）。
２−（３−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）酢酸：
エチル２−（３−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）アセテート（１４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解した。メタノール（０．５ｍｌ）、水（０．２ｍｌ）および粉体化した水酸化リチウム（４７．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１０分間加熱した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、標題化合物（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：６９２．１（Ｍ＋１）。
２−（３−（（４−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）酢酸：
２−（３−（（８−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−４−（３−（（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）酢酸（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ／ＴＦＡの混合物（３：１、２ｍｌ）に溶解し、４０℃で３０分間加熱した。撹拌混合物にジエチルエーテル（８ｍｌ）およびヘキサン（２ｍｌ）を加えた。沈殿した標題化合物を濾過によりこのＴＦＡ塩の形態で単離した（９２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、９５％）。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４９２．２（Ｍ＋１）。
大環状化：
２−（３−（（４−（３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル）−６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イル）オキシ）−５−シアノフェノキシ）酢酸（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（７２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２３℃でＤＣＭ／ＮＭＰ（１：１、２ｍｌ）中にて混合した。ＥＤＣ（４７ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０℃で２時間加熱した。ＮＭＰ（１ｍｌ）を加え、ＤＣＭを減圧下に除去した。粗製の反応混合物をＲＰＬＣにより精製して、大環状化合物（６．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１７％）を得た。ＬＣＭＳｍ／ｚ：４７４．３（Ｍ＋１）。
実施例３ｆ
を作製する方法
を実施例３ｅと同様の手順を用いて作製した。
ＤおよびＥ環を有する式Ｉの化合物の合成
実施例４ａ
を作製する方法
６−フルオロ−４−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（１０）：
化合物（８）（２．９２３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、続いて（４−メトキシフェニル）メタンチオール（０．７７１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで２−メチルピリミジン−５−オール（１．１０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。これをＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２．４ｇ、８３％）。
６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール（１１）：
化合物（１０）（２．４８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．４８４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、水酸化リチウム（１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温から１００℃で１時間撹拌した。次いでこれをＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３９ｇ、９５％）。
４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（１２）：
化合物（１１）（１．０６ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）およびＮ−エチル−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これを氷（約５００ｇ）およびＮａＯＨ（２０ｇ）を含む１Ｌフラスコ中に注ぎ入れ、これを１時間静置した。次いでこれを酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４９２ｍｇ、５７％）。
４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（１４）：
化合物（１２）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（１３）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、ＤＭＦ（１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１時間還流させた。次いでこれをＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を黄色生成物として得た（１７ｍｇ、３７．８％）。
８−クロロ−４−フルオロ−Ｎ−メチル−１２−（（２−メチルピリミジン−５−イル）オキシ）−５，６−ジヒドロ−１Ｈ−１，６，１１，１３−テトラアザベンゾ［５，６］シクロオクタ［１，２，３，４−ｄｅｆ］フルオレン−２−アミン（１５）：
化合物（１４）（１３．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、ホルムアルデヒドの３７％溶液（０．１ｍｌ）、２滴のトリフルオロ酢酸およびモレキュラーシーブ、３Å、約３．５ｇを加えた。得られた混合物を６０℃で７時間加熱した。次いでモレキュラーシーブを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、Ｃ１８カラムにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１０．３ｍｇ、７４％）。
化合物（１６）：ＢｎＮＨＭｅ（３４．２ｇ、０．２８２ｍｏＬ）およびＫ２ＣＯ３（５０．６ｇ、０．３６７ｍｏＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、化合物１（５０．０ｇ、０．２８２ｍｏＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を１０℃未満で滴下添加した。添加後、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＴＣＬは反応が完結していることを示し、反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）により分配し、有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から５０／１、容量／容量）により精製して、生成物１６を淡黄色固体として得た。（６９．０ｇ、収率８７．９％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２７９。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.37 (m, 5H), 6.43 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 2.84 (s, 3H).
化合物１７：Ｋ２ＣＯ３（５７．６ｇ、０．４１７ｍｏＬ）およびエチルシアノアセテート（３５．４ｇ、０．３１３ｍｏＬ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２保護下化合物１６（５８．０ｇ、０．２０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、反応物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは出発物が消費されていることを示し、次いで反応混合物を酢酸エチル（４００ｍｌ）および水（１５００ｍｌ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、容量／容量）により精製して、生成物１７を淡黄色固体として得た。（６１．０ｇ、収率７９．２％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３７１。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 7.33 (m, 5H), 6.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (dd , J = 14.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１８：氷浴上で冷却した化合物１７（６１．０ｇ、０．１６４ｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４００ｍｌ）中撹拌溶液に、１０当量の亜鉛粉体を少しずつ加えた。添加後、反応物を６０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を回転蒸発により濃縮した後、残留物を酢酸エチル（４００ｍｌ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍｌ）により塩基性化した。次いで有機層を分離し、ブライン（２００ｍｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮した。次いで得られた暗色油状物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ、５／１からＤＣＭ、容量／容量）により精製して、生成物１８を淡黄色固体として得た（２６．０ｇ、収率４６．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３４２。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 8.02 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 15.2 Hz, 2H). 4.19 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
化合物１９：１８（１６．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、氷浴で冷却しながらエチルイソシアナトホルメート（ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で分割）を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で撹拌した。出発物を徐々に溶解し、次いで反応物から沈殿物が生成した。４時間後、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍｌ）に懸濁し、撹拌し、次いで濾過した。２つのバッチの濾過ケーキを合わせ、真空乾固して、生成物１９を淡黄色固体として得た（１４．４ｇ、収率６７．３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５７。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm)= 12.01 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 7.33 (m, 5H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.24 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
化合物２０：１９（９．１３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の水／ＥｔＯＨ（７５ｍｌ／２５ｍｌ）中撹拌懸濁液に、水２０ｍｌ中のＫＯＨ溶液を室温で加えた。添加後、得られた混合物を４時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５にまで酸性化すると生成物が沈殿した。固体を濾取し、最初に水（２００ｍｌ）で、次いで酢酸エチル（２００ｍｌ）で洗浄して、生成物２０を淡黄色固体として得た（５．９０ｇ、収率８７．１％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−１：３３７。1H-NMR (400 MHz, DMSO): δ (ppm) = 7.25 (m, 5H), 7.01 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.76 (s, 3H).
化合物２１：化合物２０（２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンを密封管中に入れた。反応混合物を１８５℃で１０時間加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れた。黄色固体を濾取し、減圧乾固して、２１（１．６ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２８６．０２。
化合物２２：化合物２１（２８５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（２−アミノフェニル）ボロン酸（１３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（２ｍｌ）および水（０．４ｍｌ）に溶解した。これを１００℃で１．５時間加熱し、次いでＣ１８カラムにより精製して、標題生成物を黄色固体として得た。
化合物２３：化合物２２のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、ホルムアルデヒドの３７％溶液（０．１ｍｌ）、２滴のトリフルオロ酢酸およびモレキュラーシーブ、４Å、約３．５ｇを加えた。得られた混合物を６０℃で５時間加熱した。モレキュラーシーブを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮して、粗製の黄色固体生成物を得た。これを精製せずに次のステップに使用した。
化合物２４：化合物２３（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（１ｍｌ）およびＤＭＳＯ（０．１ｍｌ）中溶液に、２−アミノピリミジン−５−オール（２１，７３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８０℃で１時間マイクロ波照射した。次いでこれをＣ１８カラムにより精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
化合物２５：化合物８（１２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（８８．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＮＭＰ（１ｍｌ）に溶解した。これを１１０℃で３０分間加熱した。次いでトリエチルアミン（０．１ｍｌ）および（ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（ピロリジン−２−イルメチル）カルバメートを加えた。得られた混合物を１１０℃で終夜加熱した。粗生成物をＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製した。集めた溶出液を回転蒸発により６０℃で濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびＴＦＡ（０．１ｍｌ）に再度溶解した。混合物を４０℃で３０分間撹拌した。次いでＤＣＭを蒸発により除去し、粗生成物を精製せずに次のステップに使用した。
化合物２６：前ステップにおける粗生成物２５をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解し、ホルムアルデヒドの３７％溶液（０．１ｍｌ）、２滴のトリフルオロ酢酸およびモレキュラーシーブ、４Å、約３．５ｇを加えた。得られた混合物を６０℃で６時間加熱した。モレキュラーシーブを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を回転蒸発により濃縮した。残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を黄色固体として得た。
実施例４ｂ：
を作製する方法
化合物２９．化合物２７（１４．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）および２−メチルピリミジン−５−オール（４．２９ｇ、３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１０．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で７時間撹拌した。次いでこれをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。水層を抽出し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により４０℃で濃縮した。できる限り痕跡量のＥｔＯＡｃを真空でジクロロメタンと共沸させることにより更に乾燥した。粗製の粘着性生成物（１７．２ｇ）を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５０３．５
化合物３０．粗製の化合物２９の無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）中溶液に、４０℃でＮＢＳ（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で２時間加熱し、更にＮＢＳ（５．３４ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４０℃で終夜続けた。次いでこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０〜６０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製した。合わせたフラクションの全容量の約半量を回転蒸発により除去した。次いで残った溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により４５℃で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（１３．９５ｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５８２．３
化合物３１．化合物３０（４．４ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液を９０℃で加熱し、空気を窒素でパージした。これにｔ−ブチルビニル錫（３．６ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を、続いて触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０１ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素下９０℃で１時間加熱した。次いでこれをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０〜８０％ＥｔＯＡｃ）を通して精製した。合わせた生成物のフラクションを、回転蒸発により全容量の半量を部分的に濃縮した。次いでこれを水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により４５℃で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（３．４８ｇ、８７％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５２９．１
化合物３２．化合物３１（１．０５７ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（７０３ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、過ヨウ素酸ナトリウム（２．１４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１４ｍｌ）に懸濁させ、氷水浴中で冷却した。２，６−ルチジン（４．２８６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いて触媒量の４％ＯｓＯ４水溶液（１ｍｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、更にＯｓＯ４（１ｍｌ）を加え、２時間反応を続けた。次いでこれをＥｔＯＡｃ（８０ｍｌ）を含むビーカー中に注ぎ入れた。粘着性物を濾別し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（１００ｍｌ）で抽出し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、室温で真空にて濃縮した。粗製の黄色固体生成物（１．０６ｇ）を更には精製せずに次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５３１．０
化合物３４．粗製の化合物３２（８４１ｍｇ、約１．５ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（３３０．３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９６７．４ｍｇ、７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中混合物を９０℃で１時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これにアミン１３（５０９．６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温から６０℃で２時間撹拌した。次いで反応物をＣ１８カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を黄色固体として得た（８９０ｍｇ、２ステップで６５．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５６１．４
化合物３５．化合物３４（４６０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（２００ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（６３２．４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および１０％ＮａＯＨ溶液（４ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間、次いで４０℃で３時間撹拌した。水層を除去し、ＤＣＭ（約６ｍｌ）で逆抽出した。次いで酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマーを合わせた有機層に加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次いでこれを回転蒸発により濃縮し、ＨＰＬＣを通して精製した。ジ−Ｂｏｃ保護化生成物をＴＦＡ（０．３ｍｌ）で室温にて１０分間処理し、ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を黄色のＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４７．０
この方法によっても作製できる化合物は以下を含む：
上記何れの化合物においてもＲ２基を変えることにより更に化合物を作製できる。
以下の化合物を本明細書の方法を用いて作製した：
実施例４ｃ
を作製する方法
化合物３７：化合物３６（１．１４５ｇ、２ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８００ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中混合物を、１００℃で１日間還流させた。次いでこれをＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製した。集めたフラクションをＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（８００ｍｇ、８３．２％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４８１．６。
化合物３８：化合物３７（８００ｍｇ、１．６６５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（６ｍｌ）中溶液に、ジエチルイソプロピルアミン（４３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を７０℃で１時間、次いで８０℃で１日間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これを氷約１００ｇを含むビーカー中に注ぎ入れた。沈殿物をＤＣＭ（８０ｍｌ）で溶解し、次いで溶液を抽出した。水層をＤＣＭ（５０ｍｌ×２）で逆抽出した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製した。集めたフラクションをＤＣＭで抽出し、回転蒸発により濃縮して、標題生成物を桃色固体として得た（５２５ｍｇ、７９％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３９９．１。
化合物３９：化合物３８（５２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に、トリブチル（ビニル）錫（８３５ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物溶液の雰囲気を窒素でパージした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９２．１ｍｍｏｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で２時間加熱し、次いで更にＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９２．１ｍｍｏｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１．５時間反応を続けた。次いでこれを室温に冷却し、Ｃ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製した。集めたフラクションをＤＣＭで抽出し、有機層を回転蒸発により濃縮して、標題生成物を赤茶褐色固体として得た（４２１．３ｍｇ、８２％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３９１．４。
化合物４０：化合物３９（４２．１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に、グラブス触媒（第一世代、１６．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌した。次いでこれを回転蒸発により濃縮し、ＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２１．９ｍｇ、５５％）。
化合物４０はヒドロアミノ化、ディールス−アルダー反応、シクロプロパン化等のアルケンの反応により、種々の化合物を作製するために使用できる。
項Ａ：
Ｒ２断片の合成
全ての市販されていない２−置換ピリミジノールは、ＵＳ５，１６２，５２９号または発行済み論文Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、６５巻（４号）、７５７〜７６４頁；２００９年に記載されている手順に従って調製した。
一般スキーム：
Ｒ＝シクロプロピル、イソブチル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨＦ３
実施例５ａ：
化合物Ａ２の調製：オキシ塩化リン（９６ｇ、０．６２ｍｏｌ）を０℃で無水ＤＭＦ（４６ｇ、０．６２ｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）を加え、ベンジルオキシアセトアルデヒドジエチルアセテート（４０ｇ、０．１８ｍｏｌ）を滴下添加した。完了した時点で、反応混合物を２．５時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。オレンジ色溶液を０℃で冷水（５００ｍＬ）中にゆっくり注ぎ入れ、２相混合物を１５分間撹拌した。有機相を水（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をジメチルアミン塩酸塩（５９ｇ、０．７２ｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液に滴下添加した。温度を約１５℃に維持しながら、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えることによりｐＨを８．５に調節した。溶液を１時間撹拌し、水（１００ｍＬ）中のヘキサフルオロリン酸ナトリウム（４０ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾取し、水で洗浄し、高真空下に乾燥して、化合物２（２２ｇ、収率：３０％）を淡ベージュ色固体として得、これを更には何ら精製せずに次のステップに使用した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 7.42-7.39 (m, 5H), 4.74 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.21 (s, 3H).
化合物Ａ３の調製：化合物Ａ２（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシミドアミド塩酸塩（５．６５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３（２．５ｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.44 (s, 2H), 7.46-7.28 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 2.18-2.12 (m, 1H), 0.99-0.90 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 2H).
化合物Ａ４の調製：化合物Ａ３（３．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ４（２．０ｇ、収率：９８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10.05 (s, 1H), 8.17 (s, 2H), 2.12-2.05 (m, 1H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.86-0.83 (m, 2H).ＬＣＭＳ［移動相：６分で２〜６０％アセトニトリル〜０．０５％ＴＦＡ、最後にこれらの条件下０．５分間］純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．５６４分；ＭＳ計算値：１３６．１；ＭＳ実測値：１３７．１（［Ｍ＋１］＋）
実施例５ｂ
化合物Ａ５の調製：化合物Ａ２（１４ｇ、３９ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシプロパンイミドアミド塩酸塩（５．６５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、炭酸カリウム（１６．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で１２時間加熱し、次いで室温に冷却し、氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ５（２．５ｇ、収率：２６％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.84 (s, 2H), 7.48 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.48 (d, 3H).
化合物Ａ６の調製：化合物Ａ５（３．５０ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ６（２．０ｇ、収率：９８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.84 (s, 2H), 5.40 (brd, 1H), 4.66 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.46 (d, 3H).ＬＣＭＳ実測値：１４１．１（［Ｍ＋１］＋）
実施例５ｃ
化合物Ａ８の調製：化合物Ａ７（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中溶液に、室温でＮａＩ（８０ｇ、０．５２ｍｏｌ）を加え、次いでＨＩ（７５ｇ、０．５２ｍｏｌ）を加えた。５０℃で５時間撹拌した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、混合物が無色になるまで固体の重炭酸ナトリウムを加えることにより注意深く中和した。次いで混合物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ８（６０ｇ、収率：８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.54 (s, 2H).
化合物Ａ９の調製：化合物Ａ８（５０ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１．５ｇ、０．０１ｍｏｌ）を加え、続いて亜鉛試薬３（ヨードメチル２，２−ジメチルプロパノエートから調製したて）のＴＨＦ（５００ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）中溶液を加え、室温で１２時間撹拌した。次いで氷水を加え、混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ａ９（４１ｇ、収率：８５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.75 (s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.06 (s, 1H), 1.28 (s, 9H).
化合物Ａ１０の調製：化合物Ａ９（１５．０ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．０ｇ、６５．４ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．２０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１６ｇ、１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃で３時間加熱した。黒色懸濁液を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物Ａ１０（１５．４ｇ）を白色固体として得、これはピナコール誘導体を不純物として含んでいた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.97 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.28 (s, 9H).
化合物Ａ１１の調製：化合物Ａ１０（１５．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ２（１６．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した。２Ｎチオ硫酸ナトリウム（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。水相を２Ｎ ＨＣｌでｐＨを４〜５に調節し、次いで混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１１（９．４ｇ、収率：２ステップで８２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.48 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 1.21 (s, 9H).
化合物Ａ１２の調製：化合物Ａ１１（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ（５０ｍｌ、ＭｅＯＨ中１Ｍ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１２（７．３ｇ、収率：９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.78 (s, 2H).
実施例５ｄ
化合物Ａ１３の調製：化合物Ａ１１（１２．３ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（１２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌し、５０℃に３時間加熱した。次いで混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ａ１３（１０．０ｇ、収率：５２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.41(s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).
化合物Ａ１４の調製：化合物Ａ１３（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ（５０ｍｌ、ＭｅＯＨ中１Ｍ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１４（７．３ｇ、収率：９８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (s, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.78 (s, 2H).
化合物Ａ１６の調製：化合物Ａ１４（１５ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（１０．８ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、次いで混合物を水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ１５（１６ｇ）を白色固体として得た。化合物Ａ１５（１５ｇ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＮａ溶液（５０ｍＬ、ＭｅＯＨ中５０％）を加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濃縮して、粗生成物を得た。残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ａ１６（１２．５ｇ、収率：８０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.45(s, 2H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (s, 3H).
化合物Ａ１７の調製：化合物Ａ１６（３．０ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中溶液に、活性炭担持１０％パラジウム（３５０ｍｇ）を加え、混合物を水素雰囲気下４時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）により精製して、化合物Ａ１７（１．２ｇ、収率：７４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.45 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.31 (s, 3H).ＬＣＭＳ［移動相：６分で９５〜５％アセトニトリル〜０．０２％ＮＨ４Ａｃ、最後にこれらの条件下０．５分間］純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．３分；ＭＳ計算値．１４０．１；ＭＳ実測値：１４１．１（［Ｍ＋１］＋）。
一般スキーム：
実施例５ｅ
２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オールの合成：５−（ベンジルオキシ）−２−クロロピリミジンＡ１８（０．５００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、メチルアミン（１．２５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中２．０Ｍ溶液）およびＤＩＰＥＡ（０．５９４ｍＬ、３．４１ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で４８時間撹拌した。４８時間撹拌した後、反応をＬＣ／ＭＳにより点検した。得られた混合物を２３℃に冷却し、減圧下に濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：１（容量／容量））により精製して、５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ１９（０．３５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、７３％）を無色結晶として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝２１６。炭素担持パラジウム（０．１７６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％）および５−（ベンジルオキシ）−Ｎ−メチルピリミジン−２−アミンＡ１９（０．３５５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下２３℃で２０時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、パッドをメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−オールＡ２０（０．１９６ｇ、１．５７ｍｍｏｌ、９５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝１２６。
実施例５ｆ
化合物Ａ２２の調製：Ａ２１（５０．０ｇ、０．３０３ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（８０．０ｇ、０．４６５ｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間、室温で終夜撹拌した後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８〜９に調節し、得られた混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ２２（５０．０ｇ、収率：９１％）を黄色固体として得た。
化合物Ａ２３の調製：Ａ２２（５０．０ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）の無水酢酸（３００ｍＬ）中溶液を９０℃に１．５時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、残留物を氷水中に注ぎ入れ、２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８〜９に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ａ２３（１０．０ｇ、収率：１６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.41-4.35 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.42-4.39 (t, J = 3.2 Hz, 3H).
化合物Ａ２４の調製：Ａ２３（１０．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１２．４ｇ、８９．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を氷水中に注ぎ入れた。２Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨを８〜９に調節し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ２４（８．００ｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.0 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.32-4.26 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 1.33-1.29 (t, J = 3.2 Hz, 3H).
化合物Ａ２５の調製：化合物Ａ２４（２．５０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（３．００ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．５０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ａ２５（２．８０ｇ、収率６９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.12 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.30-4.26 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.32-1.28 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
化合物Ａ２６の調製：化合物Ａ２５（２．８０ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）中溶液に、アゾジイソブチロニトリル（２８０ｍｇ）およびＮＢＳ（１．８０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１５時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ａ２６（１．６０ｇ、収率４５％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 8.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J =3.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 3H), 4.45-4.40 (q, J = 3.2 Hz, 3H), 1.45-1.42 (t, J = 2.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.26 (s, 6H).
化合物Ａ２７の調製：化合物Ａ２６（１．６０ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、メチルアミンのＥｔＯＨ中溶液（１．２４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３０重量／重量％）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ａ２７ａ（３００ｍｇ、収率：２５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
化合物Ａ２７ａ（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、６Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濃縮して、化合物Ａ２７（１５０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.27 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J =2.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.0 (s, 3H).ＬＣＭＳ移動相：６分で４０％水（０．０５％ＴＦＡ）および６０％ＣＨ３ＣＮから１０％水（０．０５％ＴＦＡ）および９０％ＣＨ３ＣＮ、最後にこれらの条件下０．５分間］純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．７分；ＭＳ計算値：１６４．１；ＭＳ実測値：１６５．１（［Ｍ＋１］＋）。
実施例５ｇ
化合物Ａ２９の調製：化合物Ａ２８（２５．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）および濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を終夜加熱還流した。混合物を濃縮し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ２９（１８．７ｇ、収率：６８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10.42 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
化合物Ａ３０の調製：ＢｎＯＨ（３．９０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰＰｈ３（１７．１ｇ、６５．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物Ａ２９（５．００ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に加え、次いでＤＥＡＤ（６．８０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製して、化合物Ａ３０（５．７０ｇ、収率：７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.54(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.86 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 3.95 (s, 3H).
化合物Ａ３１の調製：化合物Ａ３０（１２．８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）のメチルアミンアルコール溶液中溶液を、密封管中７０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させて、化合物Ａ３１（１２．０ｇ、収率：１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.73-7.74 (m, 5H), 6.16(s, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.04 (d, J = 4.4 Hz, 3H).
化合物Ａ３２の調製：化合物Ａ３１（１１．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（１００ｍＬ）中溶液を４時間加熱還流した。次いで、ＳＯＣｌ２を真空下に除去し、残留物をＭｅＣＮ（２００ｍＬ）に溶解した。ＴＭＳＮ３（１２．５ｇ、９０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）をゆっくり加え、混合物を９０℃で３時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２：３）により精製して、化合物Ａ３２（９．５０ｇ、収率：７８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.68-7.69 (m, 1H), 7.3-7.46 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.17 (s, 3H).
化合物Ａ３３の調製：化合物Ａ３２（５．００ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．５０ｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ３３（１．６０ｇ、収率：４８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10.56 (s, 1H), 8.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 1H), 4.19(s, 3H).
実施例５ｈ
化合物Ａ３４の調製：塩化チオニル（１５．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（２００ｍＬ）に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでＡ３１（１２．２ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を混合物に加え、０℃で１時間撹拌した。次いで反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３４（１１．５ｇ、収率：１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.57 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.39 (m, 6H), 5.15 (s, 2H).
化合物Ａ３５の調製：Ａ３４（１２．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（５．２０ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６．３１ｇ、９７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃に１４時間加熱し、室温に冷却し、氷水中に注ぎ入れ、２Ｎ ＨＣｌを加えてＰＨを３〜４に調節し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、化合物Ａ３５（１３．０ｇ、収率：９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.57(d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.52-7.35 (m, 5H), 5.30 (s, 2H).
化合物Ａ３６の調製：化合物Ａ３５（７．００ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１５０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５．７０ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で２０分間撹拌し、次いでヨードメタン（５．８９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、４５℃に１時間加熱し、室温に冷却し、氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、残留物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３：１）により精製して、化合物Ａ３６（４．５ｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 8.97 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.48(d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00-7.99(m, 1H), 7.47-7.26 (m, 5H), 5.19 (s, 2H), 4.43 (s, 3H).
化合物Ａ３７の調製：化合物Ａ３６（７．５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５００ｍｇ）を加え、混合物をＨ２雰囲気下室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ａ３７（４．３ｇ、収率：８７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：１７８．１６。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 10.42 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.6, 1H), 8.28(d, J = 2.8, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 4.45(s, 3H).
項Ｂ：
固有のＲ４断片の合成
実施例６ａ
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートの不斉合成
一般スキーム：
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（Ｂ２）
無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９９％）を、窒素雰囲気下水素化アルミニウムリチウム（５７．３ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（３５．０ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。添加がうまく完了した後、混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで６０℃で１２時間加熱した。得られた不均一混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を注射器により混合物に注意深く加えた。白色懸濁液をセライト濾過助剤を通して濾過し、パッドを無水ジエチルエーテル（５０．０ｍＬ）で洗浄した。次いで濾液を（Ｂｏｃ）２Ｏ（１５．０ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）で処理し、２３℃で２４時間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：７（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ２を無色結晶として得た。（溶媒をｒｏｔａｖａｐにより蒸発させた後、得られた無色油状物は２３℃で素早く結晶化した）
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ３）
（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（１．５０ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．２４ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下２３℃で０．５時間撹拌した。０．５時間撹拌した後、混合物を３５℃に加温し、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解したジメチル硫酸（０．５７ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。得られた混合物を３５℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチした。水酸化ナトリウムの溶液（１５．０ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨの１Ｍ溶液）を０℃で加え、続いて過酸化水素（０．９６ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０重量％）を加えた。混合物を２３℃に加温し、更に１時間撹拌した。得られた無色溶液をジエチルエーテル（７５．０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（５０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物として得られた無色油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：１（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ３（１．００ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、６１％）を無色油状物として得た。
（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ４）
２−ヨードキシ安息香酸（３．４３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、４５重量％（ＳＩＢＸ））を窒素雰囲気下ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）およびトルエン（１０．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．８７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌し、２３℃に冷却した。得られた混合物を飽和炭酸ナトリウム（水溶液）（５０．０ｍＬ）で処理し、減圧下に濾過して、白色固体を除去した。濾液を酢酸エチル（７５．０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。無色油状物としての粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：２（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ４（０．６２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ５）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（４．６６ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下（１Ｒ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１６．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（８．３２ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）中溶液に２３℃で加えた。得られた混合物を２３℃で５時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（３００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ．９：１（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ５（２０．０ｇ、６６．１ｍｍｏｌ、８５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.27 (m, 5H), 4.21 (s, 0.5H), 4.08 (s, 0.5H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.30-1.14 (m, 1H).
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ６）
水酸化パラジウム（４．３０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％、炭素担持２０重量％、５０％加湿）および（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（１８．５ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下２３℃で３６時間撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物Ｂ６（１２．８ｇ、６０．３ｍｍｏｌ、９９％）を無色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 4.11 (s, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.49 (bs, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 1H), 1.61 (d, J =10.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.18-1.10 (m, 1H).
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミン（Ｂ７）の調製：ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＢｏｃ保護化アミン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、アミン（１００ｍｇ、９９％）を更には精製せずに反応に使用した。
実施例６ｂ
オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンの合成：
（３ａＲ，６ａＳ）−２−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロ−４−（５Ｈ）−オン（Ｂ９）：Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（トリメチルシリルメチル）ベンジルアミン（５０ｇ、０．２１ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３４ｍｌ）中溶液に、２−シクロペンテン−１−オンを加えた。混合物をアルゴン下４５℃で終夜撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去した後、残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を透明油状物として得た（３０ｇ、６６．４％）。キラリティをキラルＨＰＬＣにより分割して、所望のエナンチオマー（Ｂ９）をｅｅ＞９９％で得た。
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−ベンジル−Ｎ−（４−メトキシベンジル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンＢ１０（ａ）およびＢ１０（ｂ）：化合物（Ｂ９）（２．９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の酢酸（２５ｍｌ）中溶液に、４Åモレキュラーシーブ（５．７ｇ）および４−メトキシベンジルアミン（２．７６ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で１時間撹拌した後、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ合計１．２当量加えた（各々２０分間隔で２８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）。反応を７５℃から室温で終夜続けた。モレキュラーシーブを濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶液を回転蒸発により濃縮し、得られた残留物をＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製した。合わせた集めた溶出液のｐＨを、炭酸ナトリウムにより僅かに塩基性に調節し、ＤＣＭ（１５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により濃縮して、標題生成物Ｂ１０（ａ）を黄色油状物として得た（２．５６ｇ、５６．７％）。
（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンＨＣｌ塩（Ｂ１１）：化合物Ｂ１０（ａ）（２．５６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中溶液に、２０％炭素−５０％水上のＰｄ（ＯＨ）２（２ｇ）を加え、続いて３７％濃ＨＣｌ（３ｇ）をゆっくり加えた。２重層風船からの水素を反応混合物に１６時間吹き込んだ。炭素担持パラジウムを濾別し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を回転蒸発により濃縮し、過剰のＨＣｌをＭｅＯＨ−トルエン共沸を通して除去して、標題化合物（Ｂ１１）を薄黄色ＨＣｌ塩として得た（１．５１ｇ、収率１００％）。
実施例６ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメートの不斉合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメートの不斉合成
（１Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（Ｂ１２）
無水ＴＨＦ（４５．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ）−（−）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−オン（５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ、ｅｅ＝９９％）を、窒素雰囲気下水素化アルミニウムリチウム（２８．７ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中溶液に０℃でゆっくり加えた。添加がうまく完了した後、混合物を２３℃で３時間撹拌し、次いで６０℃で２４時間加熱した。得られた不均一混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．００ｍＬ）を注射器により混合物に注意深く加えた。白色懸濁液をセライト濾過助剤を通して濾過し、パッドを無水ＴＨＦ（２５０．０ｍＬ）で洗浄した。透明溶液としての濾液を０℃に冷却し、次いでトリエチルアミン（１２．８ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（１０．３ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）でこの順にて処理した。得られた白色沈殿物を含む不均一混合物を２３℃にゆっくり加温し、４８時間撹拌した。白色沈殿物を減圧により濾過し、得られた透明溶液を真空で濃縮した。薄黄色油状物としての粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：４（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１２（８．６８ｇ、３７．９ｍｍｏｌ、８３％）を無色油状物として得た。
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ１３）
（１Ｒ，４Ｓ）−ベンジル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（８．６７９ｇ、３７．８６ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下２３℃で０．５時間撹拌した。０．５時間撹拌した後、混合物を３５℃に加温し、次いでＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶解したジメチル硫酸（２．９３ｍＬ、３１．０ｍｍｏｌ）を注射器により滴下添加した。（注意：ジメチル硫酸はガス発生のためゆっくり加えた。）得られた不均一混合物を３５℃で４時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチした。水酸化ナトリウムの溶液（８０．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ、ＮａＯＨの１Ｍ溶液）を０℃で加え、続いて過酸化水素（５．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中３０重量％）を加えた。混合物を２３℃に加温し、更に１時間撹拌した。得られた無色溶液を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。混合物をロータリーエバポレーターにより濃縮し、粗生成物として得られた無色油状物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：１（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１３（４．０２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、４３％）を無色油状物として得た。
（１Ｒ，４Ｒ）−ベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ１４）
２−ヨードキシ安息香酸（１３．７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、４５重量％（ＳＩＢＸ））を、窒素雰囲気下ジメチルスルホキシド（２０．０ｍＬ）およびトルエン（４０．０ｍＬ）に溶解した（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−ベンジル５−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（４．０２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で加えた。混合物を６０℃で３時間３０分撹拌し、次いで２３℃に冷却した。得られた不均一混合物を飽和炭酸ナトリウム（水溶液）（２５０ｍＬ）で処理し、減圧下に濾過して、白色固体を除去した。濾液を酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。無色油状物としての粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ１：２（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１４（２．９９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、７５％）を無色油状物として得た。
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ１５）
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．９０４ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１８０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下（１Ｒ，４Ｒ）−ベンジル５−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．７３６ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびｐ−アニシジン（０．３７０ｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）中溶液に２３℃で加えた。得られた混合物を２３℃で３時間撹拌した。不均一混合物を０℃に冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）（１５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮した。透明黄色油状物としての粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ．１：２（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１５（０．９６４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ１６）
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（４−メトキシフェニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．３５２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＫＨＭＤＳ（１．３０ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ、ＴＨＦの１．０Ｍ溶液）の無水ＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中混合物を、窒素雰囲気下２３℃で１５分間撹拌した。得られた緑色がかった混合物を（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４７０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで２３℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ．１：２（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１６（０．４０８ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、９０％）を無色油状物として得た。
（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｂ１７）
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）に溶解した硝酸アンモニウムセリウム（１．７３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（４−メトキシフェニル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．４０８ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を１Ｎ Ｎｓ２ＳＯ３（７５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ．１：２（容量／容量））により精製して、標題化合物Ｂ１７（０．２２９ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、７３％）を無色油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボキシレート（Ｂ１８）
水酸化パラジウム（０．０１５ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１０．０ｍｏｌ％、炭素担持２０重量％、５０％加湿）および（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−ベンジル５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（０．０７７ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のエタノール（５．０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気下２３℃で３時間３０分撹拌した。得られた混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、標題化合物Ｂ１８（０．０４５ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、９５％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.58 (bs, 1H), 2.12-2.02 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.19-1.13 (m, 1H).
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメートの不斉合成：
２−メチルシクロプロピルジフェニルスルホニウムトリフルオメタンスルホネート（Ｂ２１）の合成
フェニルスルホキシド（２０．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、トリメチルシリルトリフラート（２３ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）で５分かけて滴下処理した。溶液を−７８℃で更に３０分間撹拌した後、溶液を０℃に加温し、温度を３０分間維持した。反応混合物を−７８℃に再度冷却し、シクロプロピル（cycylpropyl）マグネシウムブロミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、２．０当量）で滴下処理した。−７８℃で更に３０分後、反応混合物を０℃に加温し、温度で３０分間維持した。反応混合物を３％トリフルオロメタンスルホン酸水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、エーテルで希釈した。有機層を更にトリフルオロメタンスルホン酸（６００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水性フラクションをクロロホルムで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗製物２０ｇを黄色油状物として得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
６−（ジフェニルメチル）−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−オン（Ｂ２３）の合成
Ｂ２３（１００ｇ、２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８００ｍＬ）中溶液に、窒素下ＫＨＭＤＳ（３３０ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を−７０℃未満で加えた。黄オレンジ色懸濁液を３０分間撹拌し、次いで化合物４（６３．０ｇ、２６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を−４０℃で４時間撹拌し、次いで室温に加温した。ＬｉＩ（２１ｇ、１５７．５ｍｍｏｌ、０．５当量）を加えた。反応物を５０℃に終夜加熱し、次いで水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（１５００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、次いで濃縮して、油状の粗製物６０ｇを得た。油状物をシリカカラムを通して精製して、白色固体１８ｇ（Ｙ＝２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.89 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６）の合成
２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−オン（５０．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（９０．０ｍＬ、３４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ；工業銘柄）の無水ＴＨＦ（３６０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２０．７ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。反応混合物を６５℃で５時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。完結した時点で、混合物を最初２３℃に、次いで−４８℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２２．２ｇ、５８６ｍｍｏｌ）を窒素下３０分間混合物中にゆっくり加えた。添加がうまく完了した後、混合物を−４８℃で２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳにより点検した。粗製物のジアステレオ選択性はＨＰＬＣ分析により９０：１０であると決定された。反応混合物を０℃に加温し、次いでガスがもはや発生しなくなるまで、ＭｅＯＨを滴下添加した。ブライン（３６０ｍＬ）を激しく撹拌しながら混合物中にゆっくり加えた。得られた白色懸濁液をセライトのプラグを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をブライン（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、次いで水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。黄色油状物としての粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ２０：８０（容量／容量））により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４８．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ、７０％）を無色結晶性固体として得た。カラムクロマトグラフィーにかけた後、標題化合物のジアステレオマー過剰率（ｄｅ）はＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析により９９．９％であると決定された。
（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミン（Ｂ２５）の合成
４Ｎ ＨＣｌ（１５６ｍＬ、６２２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４７．６ｇ、１２４．４ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（１２５０ｍＬ）中溶液に２３℃でゆっくり加えた。２３℃で３時間撹拌した後、得られた白色沈殿物混合物を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミン（９９％）を白色固体として得た。粗生成物を更には精製せずに次の反応に使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメート（Ｂ２６）の合成
ＨＣｌ塩形態としての（Ｓ）−２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミンおよびＥｔ３Ｎ（１２６ｇ、１２４４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下（Ｂｏｃ）２Ｏ（８１．５ｇ、３７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を２３℃にゆっくり加温し、２３℃で２４時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ７０：３０（容量／容量））により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメート（４５．５ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ、９７％；２ステップ収率）を無色油状物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメート（Ｂ２７）の合成
ギ酸アンモニウム（２６．５ｇ、４２１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、窒素雰囲気下ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−ベンズヒドリル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメート（４５．５ｇ、１２０．２ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（５０．６ｇ、７２．１ｍｍｏｌ、６０ｍｏｌ％、炭素担持２０重量％、５０％加湿）のＭｅＯＨ（３５０ｍＬ）中溶液に２３℃でゆっくり加えた。得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応が完結した後、混合物を２３℃に冷却した。不均一混合物をセライトを通して濾過し、パッドを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イル）カルバメート（＞９５％）を無色油状物として得た（ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲ分析）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.46 (s, 1H), 1.50〜1.58 (m, 9H), 1.86〜1.88 (m, 1H), 2.03 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.16〜2.18 (m, 1H), 3.45〜3.56 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89〜3.95 (m, 1H), 4.91 (s, 1H).
項Ｃ：
Ｌ＝Ｓである化合物のための方法
一般スキーム１：
実施例７ａ：
３，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（Ｃ２）：１，３，５−トリフルオロ−２−ニトロベンゼン（３５．１６ｇ、０．２ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。この溶液に４０％メチルアミン水溶液（２３．２５ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加漏斗を通して約２０分かけて滴下添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次いでこれをヘキサン（５０ｍｌ）で希釈し、溶媒を２層中に分配した。水溶液を除去し、有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄した。溶液を室温で穏やかな回転蒸発により濃縮し、高真空下に更に乾燥して、粗生成物（Ｃ２）をオレンジ色固体として得た（３６ｇ、９６％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 6.97-6.88 (m, 2H), 3.27 (s, 3H).
ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル（メチル）カルバメート（Ｃ３）：粗製の３，５−ジフルロ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（Ｃ２）（３６ｇ、０．１９１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボネート（５４．３ｇ、０．２４９ｍｏｌ）を、続いて４−ジメチルアミノピリジン（４．６８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で７時間撹拌した。次いで水（５０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１．５時間撹拌した。ヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した後、溶液を２層中に分配し、水相を抽出漏斗を通して除去し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で逆抽出した。次いで合わせた有機層を最初は５％ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍｌ）で、次いで５％Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶媒を回転蒸発により室温で濃縮した後、得られた残留物をＭｅＯＨ（約５０ｍｌ）に再度溶解し、次いで約０．０１％Ｋ２ＣＯ３溶液（６００ｍｌ）中に滴下添加した。オレンジ色固体生成物（Ｃ３）を濾過し、水で洗浄し、高真空下に乾燥した（４６．７８ｇ、８５％）。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
化合物Ｃ４の合成：Ｃ３（４０ｇ、０．１４ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を続いて一部のエチルシアノアセテート（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで更に一部の炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）および一部のエチルシアノアセテート（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、炭酸カリウム（１９ｇ、０．１４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１２時間撹拌した。次いで混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ｃ４（３３ｇ、収率：６３％）を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 6.93-6.85 (m, 2H), 4.88 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (t, 3H).
化合物Ｃ５の合成：Ｃ４（２０ｇ、５２ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉体（３０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで更にＺｎ粉体（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。７５℃で更に０．５時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過し、氷水中に注ぎ入れた。２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８〜９に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ｃ５を茶褐色固体として得た（８．３ｇ、収率：４５％）。
化合物Ｃ７の合成：化合物Ｃ５（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、チオイソシン酸アセチル（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を精製せずに次のステップ用に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５３．２１。
上記残留物をメタノール（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで１０％ＫＯＨ溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物溶液を３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した時点で、反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾取して、化合物Ｃ７を固体として得た（５ｇ、２ステップで６５．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３６５．１３。
化合物Ｃ１０の合成：Ｃｕｌ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−ｌ，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル）（メチル）カルバメート（５、３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、適切なＩ−Ａｒ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中撹拌懸濁液に加えた。混合物を１３０℃に２から１２時間加熱し、反応の完結をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完結した時点で、混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（６２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、適切なＢｏｃ−保護化ジアミン（２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応完結後、混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物化合物Ｃ１０を固体として得た（４２０ｍｇ、２ステップで６３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６７３．２５。
化合物Ｃ１１の合成：上記化合物（４２０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をメタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中に再度溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液をＰＨ１４に中和し、次いで塩基性溶液を更にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）により希釈し、溶液を更に１時間激しく撹拌し、沈殿物を集め、乾燥して、最終化合物を白色固体として得た（２００ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７３．１３。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (br m, 2H).
実施例７ｂ
７−（４−（６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−８−（重水素化メチルアミノ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−２−イルチオ）−１，５−ナフチリジン１−オキシドＣ１３（ＣＤ３類似体１．１３）：ＣｕＩ（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中混合物に、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１１３．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃で１０分間撹拌した。次いでこれに化合物（Ｃ１２）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および７−ヨード−１，５−ナフチリジン１−オキシド（５９．８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０℃で２０分間反応を続けた。これを約４℃に冷却し、次いでＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ）を、続いて［ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート］（ＢＯＰ試薬）（９７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。約４℃から室温で３０分間撹拌した後、反応混合物にアミン（７９．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで６０℃で１時間加熱した。次いでこれをＨＰＬＣを通して精製した。集めたＢｏｃ−付加物溶出液中の水をＤＣＭ（２０ｍｌ×２）で抽出することにより除去した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（約０．２ｍｌ）に再度溶解した。これを４０℃で３０分間撹拌して、ＢＯＣ−保護を除去した。反応混合物をＨＰＬＣを通してフラッシュ精製して、標題化合物（Ｃ１３）を白色固体として得た（５２．１ｍｇ、５５％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 5.96 (d, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 1.38 (m, 1H), 0.75 (br m, 2H).
項Ｄ：Ｌ＝Ｏである式１の化合物の合成
実施例８ａ
Ｒ８がＮＨアルキルではない三環式核Ｌ＝Ｏの合成
化合物Ｄ２の合成：Ｄ１（４０ｇ、０．２８ｍｏｌ）のＨ２ＳＯ４（２００ｍＬ）中溶液に、０℃でＨＮＯ３（２６ｇ、０．４２ｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、化合物Ｄ２（３７ｇ、収率：７０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 6.93 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.33-4.27 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 2H), 1.29-1.25 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
化合物Ｄ３の合成：２（３７ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（５４．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）を、続いて一部のエチルシアノアセテート（２２．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次いで更に一部の炭酸カリウム（５４．８ｇ、０．４０ｍｏｌ）および一部のエチルシアノアセテート（２２．３ｇ、０．２０ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、炭酸カリウム（２７．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で更に１２時間撹拌した。次いで混合物を氷水中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して、化合物Ｄ３（２５ｇ、収率：６７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ: 7.33-7.04 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.13 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.32-4.27 (m, 2H), 2.74-2.68 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 6H).
化合物Ｄ４およびＤ４’の合成：Ｄ３（２２ｇ、７９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）および酢酸（１００ｍＬ）中溶液に亜鉛粉体（３０ｇ、０．４６ｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いで更にＺｎ粉体（１０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。７５℃で更に０．５時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、濾過し、氷水中に注ぎ入れた。２Ｎ ＮａＯＨを加えてｐＨを８〜９に調節し、得られた混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により精製して茶褐色固体を得、これを石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０：１）中で再結晶化して、化合物Ｄ４とＤ４’の混合物（７．２ｇ、収率：３５％）を茶褐色固体として得た。
化合物Ｄ５の合成：化合物Ｄ４とＤ４’の混合物（５．８ｇ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）／ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中溶液を、触媒１０％Ｐｄ／Ｃ（５８０ｍｇ）を用い５０ｐｓｉ圧下で終夜水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、化合物Ｄ５（５．３ｇ、収率：９３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 10.75 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).ＬＣＭＳ［移動相：６分で３０％〜９５％アセトニトリル〜０．０２％ＮＨ４Ａｃ、最後にこれらの条件下０．５分間］純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９５３分；ＭＳ計算値：２５０；ＭＳ実測値：２５１（［Ｍ＋１］＋）。
化合物Ｄ５（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、チオイソシン酸アセチル（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を精製せずに次のステップ用に濃縮した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５３．２１。
Ｄ６（９．１３ｇ、２０．０ｍｍｏＬ）の水／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ／２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水（２０ｍＬ）中ＫＯＨ溶液を室温で加えた。添加後、得られた混合物を４時間還流した。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５にまで酸性化し、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ×１）で、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で洗浄して、生成物Ｄ７を淡黄色固体として得た。（５．９０ｇ、収率８７．１％）。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．０５（シリカゲル、メタノール：ＤＣＭ＝１：１０、容量／容量）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−１：２４８．１０
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ: 11.44 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
化合物Ｄ７（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）を圧力管中ＰＯＣｌ３の溶液（５０ｍｌ）および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に静置した。反応混合物を密封条件下１８５℃で１０時間かけて加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、黄色固体を濾取し、減圧乾固して、Ｄ８（２．１ｇ、収率９５％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２８５．０１
化合物Ｄ８（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１１０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメート（９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分で反応が完結した後、反応混合物にマイクロ波管中２−メチルピミリジン−５−オール（２８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波中１８０℃で１０分間静置した。所望の生成物をＨＰＬＣ精製により得て、Ｄ９（１１５ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３４．２５。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ: 11.44 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H),2.70 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.62 (m, 2H), 2.01-2.41 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例８ｂ
化合物Ｄ１１（２．０６）の合成：２，４−ジクロロ−６−フルオロ−８−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドールおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメートを出発物とし、化合物Ｄ９にて記載した方法と同様の方法を用いて、副題化合物を合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３４．２５。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.09 (br s, 3H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.40 (d, J=9.9, 1H), 4.32 (dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.05 (s, 3H),1.09 (m, 1H), 0.81 (br m, 3H).
Ｌ＝ＯおよびＲ８がＮＨアルキルである式１の化合物の合成
ビス−スルホン経路の一般スキーム：
実施例９ａ：
スキーム
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル（メチル）カルバメート（Ｄ１３）：粗製のｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル（メチル）カルバメート（Ｃ３）（４６．１２ｇ、０．１６２ｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、氷水浴中で冷却した。これにマロノニトリル（１１．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）を加え、続いて水（２０ｍｌ）中ＮａＯＨ溶液（１２．９８ｇ、３２５ｍｍｏｌ）を加えた。発熱反応混合物を１時間撹拌した後、氷水浴を除去し、反応物を更に１時間撹拌した。次いでこれをＤＭＦ（８０ｍｌ）および水（８０ｍｌ）で希釈し、雰囲気をアルゴンで置換した。重炭酸ナトリウム（１０９ｇ、１．３ｍｏｌ）を、続いて次亜硫酸ナトリウム（１２３ｇ、６４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下４０℃で１２時間充分撹拌した（反応が完結するためにより長時間を要する場合、更に次亜硫酸ナトリウムを加えることができた）。反応物を室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、次いで焼結ガラス漏斗を通して濾過した。固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、４００ｍｌ）で洗浄した。水層を分離し、有機層を１０％緩衝液７（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、２００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を５％Ｋ２ＣＯ３溶液（３００ｍｌ）で洗浄した。次いで抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により濃縮して、粗製の化合物（Ｄ１３）を茶褐色固体として得た（３２．６ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３０５．１６。
1H NMR (DMSO, 300 MHz): δ = 10.77 (s, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 6.69 (s, 2H), 6.69-6.66 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルチオ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（Ｄ１５）：粗製のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−シアノ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−７−イル（メチル）カルバメート（Ｄ１３）（４ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（７５６ｍｇ、１８．９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（４０ｍｌ）を３５０ｍｌ密封管中で加えた。混合物を５０℃で１５分間撹拌して全てのＮａＯＨを溶解させ、次いで室温に冷却した。雰囲気をアルゴンで置換した後、溶液に二硫化炭素（１０ｍｌ）およびジメチルスルホキシド（１ｍｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで８０℃で４２時間還流させた。次いでこれを室温に冷却し、氷水浴中で静置した。水（２０ｍｌ）を加え、続いて塩化ベンジル（３．３３ｇ、２６．２７ｍｍｏｌ）を加えた。氷水浴を除去し、反応物を周囲温度で５時間撹拌した。更に塩化ベンジル（１．６６ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で終夜撹拌した。これをＥｔＯＡｃ（６０ｍｌ）および水（１００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を２層中に分配し、水相を抽出漏斗を通して除去し、酢酸エチル５０ｍｌで逆抽出した。合わせた有機層を回転蒸発により濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＥｔＯＡｃ）を通して精製して、標題化合物（Ｄ１５）を黄色泡状物として得た（２．６５ｇ、３６％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５６１．０５。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.72 (s, 1H), 7.66-7.62 (dd, J = 8.37, 2.28 Hz, 1H), 7.48-7.27 (m, 10H), 7.05-7.01 (dd, J = 10.14, 2.28 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルスルホニル）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（Ｄ１６）：ｔｅｒｔ−ブチル２，４−ビス（ベンジルチオ）−６−フルオロ−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−イル（メチル）カルバメート（Ｄ１５）（２．２８ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液を氷水浴中で冷却し、３−クロロ過安息香酸７７％（２．０１ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌した後、氷水浴を除去し、更にｍＣＰＢＡ（２．０１ｇ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で７時間撹拌した。次いでこれを５％Ｋ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で抽出し、水層をＤＣＭ（１００ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機層を最初に５％Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｌ）で、次いで５％ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで脱水し、回転蒸発により濃縮して、粗製の標題化合物（Ｄ１６）を鮮黄色固体として得た（２．５４ｇ、定量的収率）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６２５．０５。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 10.07 (s, 1H), 8.49-8.46 (dd, J = 8.64, 2.22 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.38-7.27 (m, 10H), 4.95 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 1.52 (s, 9H).
スキーム：
Ｄ１７の調製：ビス−スルホン２（１１．８０ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６０ｍＬ）に溶解し、続いて２−メチルピリミジン−５−オール１（７．５９ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ）を加えた。均一溶液を得た。Ｋ２ＣＯ３（９．５３ｇ、６８．９３ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を１００℃に１時間加熱し、次いでＢｏｃ保護化アミン（７．３２ｇ、３４．４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１００℃に更に１時間加熱し、室温に冷却し、撹拌しながら水（４５０ｍＬ）を混合物中に注ぎ入れた。混合物を０℃に冷却し、濾過し、沈殿物を水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、白色固体粗生成物約１２ｇを得た。粗製の固体をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：２０％から５０％から９０％）にかけて、純粋なＤ１７を白色固体として得た（７．７６ｇ、７５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６３５．３０。
Ｄ１８（４．０６９）の調製：化合物Ｄ１７をＴＦＡ（５０ｍＬ）に溶解し、室温で１分間撹拌した。溶媒を除去した後、水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を加えた。均一溶液を１Ｎ ＮａＯＨ（約１５０ｍＬ、ＰＨ＞１０）で中和した。ゴム状固体が生成し、分離した。ゴム状固体を水（５０ｍＬ）に懸濁し、ゴム状固体をスパチュラを用いて小断片に壊した。沈殿物を濾過し、水で２回洗浄し、空気中で乾燥して、純粋なＤ１８（４．０６９）４．４０ｇを薄白色固体として得た（８５％、Ｄ１６から全６３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２４。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 8.09 (br s, 3H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.40 (d, J=9.9, 1H), 4.32 (dd, J=7.6,4.5, 1H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 3.50 (d, J=9.8, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.09 (m, 1H), 0.81 (br m, 3H).
実施例９ｂ
Ｄ２０（４．１３１）の調製：副題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメートを出発物として上記実施例９ａに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２４。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (brm, 1H), 8.92 (brm, 1H), 8.66 (brs, 1H), 7.44 (d, J=9.7, 1H), 7.04 (d, J=5.2), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.85 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
実施例９ｃ
Ｄ２２（４．４０８）の調製：副題化合物を、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールを出発物として実施例９ａにおいて上記記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４６５．２２。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.31 (d, J=9.7, 1H), 4.82 (brm, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (brs, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.65-182 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.38 (m, 1H).
実施例９ｄ
Ｄ２４（４．４１２）の調製：副題化合物を、２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリミジン−５−オールおよび（６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として上記実施例９ａに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７９．２５。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.35 (brm, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.07 (d, J=9.7, 1H), 6.31 (d, J=12.2, 1H), 5.63 (m, 2H), 5.11 (brs, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.33-3.53 (m, 6H), 3.01 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 1.55 (s, 6H).
実施例９ｅ
Ｄ２６（４．１０３）の調製：副題化合物を、（３ａＲ，６ａＲ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールを出発物として上記実施例９ａに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２１。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.71 (s, 2H), 6.96 (d, J=11.2, 1H), 6.28 (d, J=11.9, 1H), 5.56 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.68 (d, J=11.2, 1H), 3.60 (d, J=11.3, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.83 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H).
実施例９ｆ
Ｄ２８（４．１６０）の調製：副題化合物を、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−カルボキサミドを出発物として上記実施例９ａに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２４。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.05 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.21 (s, 2H), 7.01 (d, J=11.2, 1H), 6.11 (d, J=9.7, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.03 (d, J=12.3, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 0.85 (br m, 2H).
副題化合物Ｄ３０を、ビス−スルホンおよび（Ｒ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した（市販されているラセミ体からｃｈｉｒｏカラム分離によりジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２１。
実施例９ｇ
副題化合物Ｄ３２を、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した（特許手順ＰＣＴ国際出願（１９９４年）、ＷＯ９４１５９３３Ａ１ １９９４０７２１およびｃｈｉｒｏカラムからの分離に従って、ジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２１。
実施例９ｈ
副題化合物Ｄ３４を、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−１−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した（特許手順ＷＯ２００１０５３２７３Ａ１およびｃｈｉｒｏカラムからの分離に従って、ジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２５。
実施例９ｉ
副題化合物Ｄ３６を、ビス−スルホンおよび（３ａＲ，６ａＲ）−３ａ−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロールを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した（ＵＳ５２０２３３７（Ａ）からの特許手順およびｃｈｉｒｏカラムからの分離に従って、ジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２３。
ジクロロ経路
一般スキーム：
実施例９ｊ
最初にＲ４を、次いでＲ２を加えることにより作製した化合物の実施例
ＢｎＮＨＭｅ（３４．２ｇ、０．２８２ｍｏＬ）およびＫ２ＣＯ３（５０．６ｇ、０．３６７ｍｏＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、化合物１（５０．０ｇ、０．２８２ｍｏＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液を１０℃未満で滴下添加した。添加後、反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。ＴＣＬは反応が完結していることを示し、反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を酢酸エチル（３００ｍＬ）と水（５００ｍＬ）により分配し、有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下に濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から５０／１、容量／容量）により精製して、生成物Ｄ３７を淡黄色固体として得た。（６９．０ｇ、収率８７．９％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２７９
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):=7.37 (5H,m), 6.43 (2H,m), 4.40 (2H,s),2.84 (3H,s).
Ｋ２ＣＯ３（５７．６ｇ、０．４１７ｍｏＬ）およびエチルシアノアセテート（３５．４ｇ、０．３１３ｍｏＬ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２保護下化合物Ｄ３７（５８．０ｇ、０．２０８ｍｏＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、反応物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは出発物が消費されていることを示し、次いで反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、容量／容量）により精製して、生成物Ｄ３８を淡黄色固体として得た。（６１．０ｇ、収率７９．２％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３７１
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.33 (5H,m), 6.92 (1H, d, J=8Hz), 6.84 (1H, d, J=8Hz), 5.13 (1H, s), 4.37 (2H,s). 4.30 (2H. dd , J=14.4Hz). 2.78(3H. s), 1.35(3H. t, J=7.2Hz).
氷浴上で冷却した化合物Ｄ３８（６１．０ｇ、０．１６４ｍｏＬ）のＡｃＯＨ（４００ｍＬ）中撹拌溶液に、亜鉛粉体を少しずつ加えた。添加後、反応物を６０℃に加熱し、この温度で５時間撹拌した。ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を真空下に濃縮し、残留物を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）により塩基性化し、次いで有機層を分離し、ブライン（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して暗色油状物を得、これをクロマトグラフィー（石油エーテル／ＤＣＭ、５／１からＤＣＭ、容量／容量）により精製して、生成物Ｄ３９を淡黄色固体として得た。（２６．０ｇ、収率４６．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３４２
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.02 (1H,S), 7.33 (5H,m), 6.52 (1H, d, J=2.4Hz), 6.49 (1H, d, J=2.4Hz), 5.73 (2H, s), 4.35 (2H,dd, J=15.2Hz). 4.19 (2H. s), 2.73(3H. s), 1.44 (3H. t, J=7.2Hz).
Ｄ３９（１６．０ｇ、４６．９ｍｍｏＬ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、氷浴で冷却しながらエチルイソシアナトホルメート（ＤＣＭ（５０ｍＬ）中で分割）を滴下添加した。添加後、得られた混合物を室温で撹拌し、出発物を徐々に溶解し、次いで反応物から沈殿物が生成した。４時間後、ＴＬＣは反応が完結していることを示した。反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁し、撹拌し、次いで濾過した。２つのバッチの濾過ケーキを合わせ、真空乾固して、生成物Ｄ４０を淡黄色固体として得た。（１４．４ｇ、収率６７．３％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５７
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12.01 (1H,S), 11.12 (1H,S), 11.06 (1H,S), 10.41 (1H,S), 7.33 (5H,m), 6.63 (1H, d, J=2.0Hz), 6.60 (1H, d, J=2.4Hz), 4.34 (2H,dd, J=7.2Hz), 4.28 (2H, s), 4.24 (2H,dd, J=7.2Hz), 4.14 (2H,dd, J=7.2Hz), 2.75 (3H. s). 1.37(3H. t, J=7.2Hz) 1.27(3H. t, J=7.2Hz), 1.22 (3H, t, J=6.8Hz).
Ｄ４０（９．１３ｇ、２０．０ｍｍｏＬ）の水／ＥｔＯＨ（７５ｍＬ／２５ｍＬ）中撹拌懸濁液に、水２０ｍＬ中のＫＯＨ溶液を室温で加えた。添加後、得られた混合物を４時間還流させた。ＴＬＣは反応が完結していることを示し、次いで反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝５にまで酸性化し、沈殿物を濾取し、水（２００ｍＬ×１）で、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で洗浄して、生成物Ｄ４１を淡黄色固体として得た。（５．９０ｇ、収率８７．１％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ−１：３３７。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.25 (5H,m), 7.01 (1H, dd, J=8.8Hz), 6.35 (1H, d, J=12.0Hz), 4.45 (2H,s), 2.76(3H. s).
化合物Ｄ４１（２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を圧力管中ＰＯＣｌ３の溶液（１００ｍｌ）および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に静置した。反応混合物を密封条件下１８５℃で１０時間かけて加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、黄色固体を濾取し、減圧乾固して、Ｄ４２（１．６ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２８６．０２
実施例９ｋ
化合物Ｄ４２（２５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、１１０℃で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメート（１７５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分で反応が完結した後、反応混合物をマイクロ波管中２−メチルピミリジン−５−オール（９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波中２２０℃で１０分間静置した。所望の生成物をＨＰＬＣ精製により得て、Ｄ４３（９０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４２１．１８。
実施例９ｌ
副題化合物Ｄ４４を、（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミンおよび３−ヒドロキシ−６−メチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−オンを出発物として上記実施例９ｊに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４８９．２２。
実施例９ｍ
副題化合物Ｄ４５を、ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートおよび５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ピリジン−３−オールを出発物として上記実施例９ｊに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４８８．２０。
実施例９ｎ
副題化合物Ｄ４６を、（６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンおよび２−アミノピリミジン−５−オールを出発物として実施例９ｊに記載した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３６．２０。
実施例９ｏ
副題化合物Ｄ４３を、ビス−スルホンおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートを出発物として上記化合物Ｄ１８に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４２１．１８。
実施例９ｐ
副題化合物Ｄ４９を、ビス−スルホンおよび（１Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４３５．２３。
実施例９ｑ
副題化合物Ｄ５１を、ビス−スルホンおよび（１Ｓ，４Ｒ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−１−アミンを出発物として実施例９ａ化合物において上記した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２５。
実施例９ｒ
副題化合物Ｄ５３を、ビス−スルホンおよび（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−４−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２１。
実施例９ｓ
副題化合物Ｄ５５を、ビス−スルホンおよび（４ａＲ，７ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシレートを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２３。
実施例９ｔ
副題化合物Ｄ５７を、ビス−スルホン、キナゾリン−７−オールおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７１．２６。
実施例９ｕ
副題化合物Ｄ５９を、ビス−スルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよび（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７１．２０。
実施例９ｖ
副題化合物Ｄ６１を、ビス−スルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５７．２０。
実施例９ｗ
副題化合物Ｄ６３を、ビス−スルホン、１，５−ナフチリジン−３−オールおよび（Ｓ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７１．２２。
実施例９ｘ
副題化合物Ｄ６５を、ビス−スルホン、５−ヒドロキシピコリノニトリルおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミンを出発物として実施例９ａにおける上記化合物に記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４５．１８。
Ｒ４が窒素と結合していない類似体の合成
実施例１０ａ
２−クロロ−６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：化合物（Ｄ４２）（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（２）（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ［（ＰＰｈ３）］Ｃｌ２の混合物を、ＤＭＦ（３ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。これをマイクロ波で１５０℃にて１０分間加熱した。次いで混合物をＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を黄色固体として得た（９１ｍｇ；収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３１７．０８。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.51 (d, J=11.2, 1H), 6.30 (d, J=9.7, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.15 (s, 3H).
６−フルオロ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミンＤ６６：Ｄ４２と（２）とのカップリング化合物（８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に、２−メチルピリミジン−５−オール（３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれをマイクロ波条件下１６０℃で１５分間加熱した。次いで混合物をＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を黄色固体として得た（５９ｍｇ、６０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３９１．１５。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.69 (s, 2H), 7.51 (d, J=11.2, 1H), 5.98 (d, J=9.7, 1H), 4.02 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
実施例１０ｂ
副題化合物Ｄ６７を、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを出発物として上記した方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４２０．１６。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.71 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.63-7.80 (m, 3H), 7.31 (brs, 1H), 5.98 (d, J=9.7, 1H), 4.10 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.66 (s, 3H).
実施例１０ｃ
６−フルオロ−４−（４−メトキシベンジルチオ）−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ６９）：化合物（Ｄ１６）（２．９２３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１２ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（２．０７３ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、続いて（４−メトキシフェニル）メタンチオール（０．７７１ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで２−メチルピリミジン−５−オール（１．１０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間加熱した。これをＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（２．４ｇ、８３％）。
６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−４−オール（Ｄ７０）：化合物（Ｄ６９）（２．４８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍｌ）中溶液に、３−クロロ過安息香酸（１．４８４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を１０分かけて少しずつ加えた。反応物を室温で３０分間撹拌した後、水酸化リチウム（１．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）および水（５ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温から１００℃で１時間撹拌した。次いでこれをＣ１８カラムクロマトグラフィーを通して精製して、標題化合物を白色固体として得た（１．３９ｇ、９５％）。
４−クロロ−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ７１）：化合物（Ｄ７０）（１．０６ｇ、２．４０７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍｌ）およびＮ−エチル−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）に溶解した。混合物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、これを氷（約５００ｇ）およびＮａＯＨ（２０ｇ）を含む１Ｌフラスコ中に注ぎ入れ、これを１時間静置した。次いでこれを酢酸エチル（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、回転蒸発により濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４９２ｍｇ、５７％）。
４−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−６−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン（Ｄ７２）：化合物（Ｄ７１）（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ボロン酸ピナコールエステル（６）（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）４の混合物を、ＤＭＦ（１ｍｌ）および水（０．３ｍｌ）に溶解した。反応混合物を１００℃で１時間還流させた。次いでこれをＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物を黄色生成物として得た（１７ｍｇ、３７．８％）。
副題化合物Ｄ７３を、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンを出発物として上記した方法を用いて合成した。
Ｒ４でのプロドラッグの合成
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（Ｒ）−５−（６−フルオロ−８−（メチルアミノ）−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］インドール−４−イル）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７イル）プロパンアミドＤ７６（４．４２４）
Ｄ１６（０．３４２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（０．１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で１時間３０分撹拌した。１時間３０分撹拌した後、反応をＬＣ／ＭＳにより点検した。（Ｒ）−５−アザスピロ［２．４］ヘプテン−７−アミン（０．１６８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１００℃で１時間３０分撹拌した。得られた不均一混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｄ７４（０．１００ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５。Ｄ７４（０．１００ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０５２ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルクロリド（０．０８９ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。混合物を６０℃で１時間３０分撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、Ｄ７５を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝７３６。Ｄ７５のエタノール（７．０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１．５ｍＬ、水中３０重量％溶液）を注射器により２３℃で加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、Ｄ７６を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６０６。Ｄ７６のトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）中混合物を、２３℃で１時間撹拌した。粗製物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物Ｄ７６（０．０２６ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５０６。
Ｒ８でのプロドラッグの合成
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（（Ｒ）−７−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチルプロパンアミド
Ｄ１６（１．００ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（３．０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により蒸発させて、Ｄ７７（定量的収率）を深オレンジ色固体として得た。この粗製物を更には精製せずに次の反応に使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５８５。Ｄ７７（０．２９２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリミジン−５−オール（０．１６５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５．０ｍＬ）中混合物を、１００℃で２時間撹拌した。２時間撹拌した後、反応をＬＣ／ＭＳにより点検した。（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプテン−７−イルカルバメート（０．３１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を１００℃で１時間３０分撹拌した。得られた不均一混合物を２３℃に冷却し、ＨＰＬＣにより精製して、Ｄ７８（０．１８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５３５。Ｄ７８（０．１８２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０９４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０．０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）プロパノイルクロリド（０．１６１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、Ｄ７９を黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝７３６。Ｄ７９のエタノール（７．０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１．５ｍＬ、水中３０重量％溶液）を注射器により２３℃で加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、５を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝６０６。５のトリフルオロ酢酸（１．５０ｍＬ）中混合物を、２３℃で３０分間撹拌した。粗製物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物Ｄ８０（０．０３１ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５０６。
Ｒ４およびＲ８でのプロドラッグ：
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（４−（７−（２−アミノアセトアミド）−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−２−（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４．５−ｂ］インドール−８−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
Ｄ１６（０．０７５ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０８４ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解した２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（０．１３６ｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）を２３℃で加えた。混合物を６０℃で３時間３０分撹拌し、次いで２３℃に冷却した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、Ｄ８１を薄黄色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝８０９。Ｄ８１のエタノール（５．０ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（１．０ｍＬ、水中３０重量％溶液）を注射器により２３℃で加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲｏｔａｖａｐにより濃縮し、粗製物をＨＰＬＣにより精製して、標題化合物Ｄ８２（０．０８４ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ、Ｍ＋Ｈ＋）＝５４９。
ジフルオロフェニル類似体
実験：
化合物Ｄ８４の調製：トリフルオロアニリン（２５０ｇ）を氷水浴下無水酢酸５００ｍｌ中に少しずつ加え、添加後、反応物を４時間激しく撹拌し、次いで粉砕氷中に注ぎ入れ、沈殿物（白色顆粒状固体）を集め、次のステップ用に乾燥した（定量的収率）。
化合物Ｄ８５の調製：上記作製したアセチルアニリン（１２６ｇ、６６６ｍｍｏｌ）を、氷水浴下乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中水素化ナトリウム（４０ｇ、１ｍｍｏｌ、油中６０％）溶液中に少しずつ加え、次いで溶液を更に１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＭｅＩ（６４ｍｌ、１ｍｏｌ）を溶液中に滴下添加し、混合物を終夜撹拌し（１２時間）、氷水でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×５００ｍ）で抽出し、合わせた溶液を乾燥し、精製せずに次のステップ用に濃縮した。
化合物Ｄ８６の調製：上記粗製化合物を氷水浴下トリフルオロ酢酸無水物（１５００ｍｌ）中に溶解し、次いでＫＮＯ３の速度を制御することにより温度を３５℃未満に維持しながら、ＫＮＯ３（１６８ｇ、１．６６ｍｏｌ）をＴＦＡＡ溶液中に少しずつ加え、添加後、反応物を更に３６時間撹拌し、次いで反応を氷水でクエンチし、赤色溶液を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた溶液を乾燥し、精製せずに次のステップ用に濃縮した。
化合物Ｄ８７の調製：上記粘着性固体を１Ｌ（２Ｍ ＨＣｌ）中に溶解し、反応溶液を４時間還流させ、ＴＬＣにより反応をモニターし、室温に冷却し、出発物が消失した時点で暗赤色溶液をＤＣＭ（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた溶液を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、きれいな暗色顆粒状固体（１０５ｇ）を収率７５％で得た。
化合物Ｄ８８の調製：上記Ｎ−メチル−アニリン（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を氷水浴下乾燥ＴＨＦ（１Ｌ）中の水素化ナトリウム（４０ｇ、１ｍｍｏｌ、油中６０％）溶液中に少しずつ加え、次いで溶液を更に１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１００ｍｌ）中のＢｏｃ無水物（２４ｇ、１１０ｍｏｌ）を溶液中に滴下添加し、混合物を終夜（１２時間）撹拌し、１０％ＨＯＡｃ／氷水でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×５００ｍｌ）で抽出し、合わせた溶液を乾燥し、濃縮して溶媒を除去し、次いで残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物２６ｇ、収率８２％を得た。
化合物Ｄ８９の調製：Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、０．１ｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（１１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、Ｎ２保護下化合物Ｄ８８（２０．０ｇ、０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を加えた。添加後、反応物を室温で２日間撹拌した。ＴＬＣは出発物が消費されていることを示し、次いで反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）および水（１５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、容量／容量）により精製して、化合物Ｄ８９を淡黄色固体として得た（１２．０ｇ、収率４５％）。
化合物の調製：化合物Ｄ８９（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の酢酸（２００ｍｌ）中溶液に、亜鉛末（１３ｇ、２００ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、反応混合物を５０℃に加温し、ＬＣＭＳにより反応の進行をモニターした。反応が完結した（約４時間）後、反応物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた溶媒を乾燥し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物Ｄ９０（９ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３７０。
化合物Ｄ９１の調製：化合物Ｄ９０（７．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のアセトン（１４０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、チオイソシン酸アセチル（１２ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を精製せずに次のステップ用に濃縮した。
化合物Ｄ９２の調製：上記残留物をメタノール（５０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５０ｍｌ）中に溶解し、次いで１０％ＫＯＨ溶液（１０ｍｌ）を加え、混合物溶液を３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した時点で、反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨを５に酸性化し、沈殿物を濾取して、化合物Ｄ９２を固体として得た（５ｇ、２ステップで６５．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３８３。
化合物Ｄ９３の調製：化合物Ｄ９２（３．８ｇ、１０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｏｌ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．５ｇ、９．６ｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加した。ＬＣＭＳは反応が４０分で完結していることを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（４．８６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、（４−メトキシフェニル）メタンチオール（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温に加温し、次いで４０℃に１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／１から２０／１、容量／容量）により精製して、化合物Ｄ９３を淡黄色固体として得た（５．４ｇ、収率８４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６３９。
化合物Ｄ９４の調製：化合物Ｄ９３（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中撹拌懸濁液に、０℃でＭＣＰＢＡ（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ９４を黄色固体として得た（１．４ｇ、６４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：７０３。
化合物Ｄ９５の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメート（４３０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、７（１．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、次いで２−メチルピリミジン−５−オール（３３０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃に終夜加熱した。粗生成物をＨＰＬＣにより精製して、化合物Ｄ９５（Ｂｏｃ保護化Ｄ９６）を白色固体として得た（７００ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６５３。
化合物Ｄ９６の調製：上記化合物（７００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をメタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中に再度溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液をＰＨ１４に中和し、次いで塩基性溶液を更にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）により希釈し、溶液を更に１時間激しく撹拌し、沈殿物を集め、乾燥して、最終化合物Ｄ９６を白色固体として得た（４００ｍｇ、８０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５３．２０。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.45 (dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.37 (brm, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.33 (brs, 1H), 2.83 (brs, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.37 (brs, 1H), 2.01 (brt, 1H), 1.20 (brt, 1H).
化合物Ｄ９７の調製：副題化合物を、（Ｒ）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−アミンを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５３．１８。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 11.75 (s, 1H), 8.72 (s, 2H), 6.37 (dd, J=2.7, J=5.2, 1H), 5.45 (brs, 1H), 4.63 (d, J=3, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.20 (t, 1H), 2.83 (d, J=2, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.75-2.01 (m, 7H), 1.39 (m, 1H).
副題化合物Ｄ９８を、ビス−スルホン、２−アミノピリミジン−５−オールおよび（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−アミンを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した（特許手順欧州出願特許（１９９０年）、ＥＰ３５７０４７Ａ１ １９９００３０７に従ってジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４５４．１８。
副題化合物Ｄ９９を、ビス−スルホン、２−アミノピリミジン−５−オールおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４０．１５。
化合物９．１の調製：
標題化合物を、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメートおよび（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールを出発物として化合物５．１２を作製するために上記した方法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６５．２３。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
8.81(2H, s), 6.45(1H, dd, J1=6 Hz, J2=12Hz), 5.36(2H, d, J=6Hz), 4.84(1H, dd, J1=6Hz, J2=12Hz), 4.46(1H, s), 3.73(2H, m), 3.35(3H, m), 2.84(3H, d, J=6Hz), 2.38(1H, s), 2.04(1H, m), 1.61(2H, m), 1.46(3H, d, J=6Hz), 1.18(1H, m).
化合物９．２の調製：
標題化合物を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−５−イルカルバメートおよび（Ｓ）−２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールを出発物として化合物５．１２を作製するために上記した方法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ：４６５．１５。（対応する出発物を用いる方法と同様の方法により、化合物１０．１１８を作製できる。）
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm):
8.83(2H, s),6.46 (1H, dd, J1=6 Hz, J2=12Hz), 5.31(2H, d, J=6Hz), 4.85(1H, m), 4.70(1H, d, J2=12Hz), 4.18(3H, m), 3.18(1H, t,J=9Hz), 2.82(3H, d, J=3Hz), 1.85(3H, m), 1.46(3H, d, J=6Hz), 1.18(1H, m).
副題化合物Ｄ１０１を、ビス−スルホンおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−アザスピロ［２．４］ヘプタン−７−イルカルバメートを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２４。
副題化合物Ｄ１０２を、ビス−スルホンおよびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イルカルバメートを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４９．２１。
Ｘ，ＹまたはＺの何れかがＮである類似体の合成
実施例１６ａ：ピリミジン
化合物Ｄ１０４の調製：化合物Ｄ１０３（２８０ｇ、２．５０ｍｏｌ）を硝酸の溶液（９０％、１１２０ｍｌ）に−１０℃で１時間かけて加え、全体を−１０℃で更に１．５時間撹拌し、続いて室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を氷水中に注ぎ入れ、黄色固体を濾取し、減圧乾固して、Ｄ１０４（２００ｇ、収率５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：１５８
化合物Ｄ１０５の調製：化合物Ｄ１０４（２００ｇ、１．２７ｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１３００ｍｌ）およびＤＭＡ（２５５ｍｌ）の混合物に室温で加え、全体を２〜３時間加熱還流し、ＴＬＣにより反応をモニターした。反応混合物を氷水中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×３）で抽出し、飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物化合物Ｄ１０５（１７０ｇ）を黒色固体として得た。これを更には精製せずに直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：１９４
化合物Ｄ１０６の調製：上記得られた化合物Ｄ１０５（１７０ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０７ｇ、１．０６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍｌ）中混合物に、Ｎ−メチル（フェニル）メタンアミン（３８．４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を−４０℃で滴下添加し、全体をこの温度で撹拌した。反応が完結した（ＴＬＣによりモニターした）後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ｄ１０６の生成物（１０１ｇ、４１．４％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２７９。
化合物Ｄ１０７の調製：化合物Ｄ１０６（５．０ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．２５ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中混合物に、エチル２−シアノアセテート（４．０６ｇ，３５．８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、これを５０℃に３時間加熱し、ＴＬＣによりモニターした。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物化合物Ｄ１０７（２．６７ｇ、収率４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３５６
化合物Ｄ１０８の調製：化合物Ｄ１０７（３９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍｌ）中混合物に、Ｚｎ（５６ｇ、８５８ｍｍｏｌ）を８０℃で０．５時間かけて加え、全体を９０℃に更に３時間加熱し、反応をＴＬＣによりモニターした。反応が完結した後、混合物を室温に冷却し、濾過して、無機塩を除去した。濾液を真空で濃縮し、残留物をＨ２Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ３でＰＨを７〜８に塩基性化した。次いでこれをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃縮して、生成物化合物Ｄ１０８（３５ｇ、収率９８．０％）を白色固体として得た。これを直接次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３２６。
化合物Ｄ１０９の調製：化合物Ｄ１０８（１０．００ｇ、３０．７３ｍｍｏｌ）および尿素（５０．０ｇ）の混合物を、１８０℃に終夜加熱し、ＴＬＣおよびＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。これをＤＭＳＯで希釈し、１８０℃に１０分間加熱した。これを室温に冷却した後、不溶物を濾別し、濾液をＨ２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿した固体を濾取した。固体をＨ２Ｏで処理し、懸濁液を加熱還流した。これを熱時濾過した。集めた固体を熱水で更に４回洗浄した。次いでこれを加熱ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、真空乾固して、充分に純粋な生成物化合物Ｄ１０９（６．２０ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３２３。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (1H,s), 7.25-7.36 (5H, m), 3.37 (2H. s), 2.51 (3H. s).
化合物Ｄ１１０の調製：化合物Ｄ１０９（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を圧力管中でＰＯＣｌ３の溶液（５０ｍｌ）および数滴のＮ−エチルジイソプロピルアミンと共に静置した。反応混合物を密封条件下１８５℃で１０時間かけて加熱した。混合物を冷却し、氷水中に注ぎ入れ、黄色固体を濾取し、減圧乾固して、Ｄ１１０（１．２ｇ、収率９８％）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：２７０。
化合物Ｄ１１１の調製：化合物Ｄ１１０（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、マイクロ波管中２−メチルピミリジン−５−オール（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（４ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波中１５０℃で１０分間静置した。所望の生成物をＨＰＬＣ精製により得て、Ｄ１１１（１００ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４１７。
化合物Ｄ１１２の調製：化合物Ｄ１１１（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、１１０℃でｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメート（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分で反応が完結した後、反応混合物をＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｄ１１２（３８ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：５０５。
化合物Ｄ１１３の調製：化合物Ｄ１１２（３８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。２０分で反応が完結した後、反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ｄ１１３（２８ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４０５。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.23 (1H,s), 7.26 (2H, s), 2.51 (3H. s), 2.55 (3H. s), 2.88 (2H. m), 2.63 (2H. m), 1.22 (1H. m), 0.66 (2H. m).
実施例１６ｂ：ピリジン
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．７３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、氷水浴下乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（２ｇ、５０ｍｍｏｌ、油中６０％）溶液中に少しずつ加え、次いで溶液を更に１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２．４ｇ、１１ｍｏｌ）を溶液中に滴下添加し、溶液を室温で４時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＭｅＩ（２．８ｇ、２０ｍｏｌ）を溶液中に滴下添加し、混合物を終夜（１２時間）撹拌し、氷水でクエンチした。水溶液を酢酸エチル（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｄ１１５（２．１ｇ）を収率７３％で得た。
ＮａＨ（０．８ｇ、２０ｍｍｏｌ、油中６０％）およびエチル２−シアノアセテート（２．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中混合物に、室温でｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）カルバメート（２ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で終夜１２時間撹拌し、次いで反応混合物を水により注意深くクエンチし、次いで溶液を水と酢酸エチル（１００ｍｌ＋１００ｍｌ）により分配し、次いで有機層を乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｄ１１６（２．４ｇ）を収率６６％で得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３６５．１５。
化合物エチル２−アミノ−７−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、アセチルイソチオシアネート（０．２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を室温で滴下添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した。反応混合物を精製せずに次のステップ用に濃縮した。
上記残留物をメタノール（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いで１０％ＫＯＨ溶液５ｍｌを加え、混合物溶液を３０分間加熱還流した。ＬＣＭＳは反応が完結していることを示した時点で、反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化し、沈殿物を濾取して、所望の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）（メチル）カルバメートＤ１１９を固体として得た（３４０ｍｇ、２ステップで６５．４％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：３４８。
Ｃｕｌ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシ−２−メルカプト−９Ｈ−ピリド［４’，３’：４，５］ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル）（メチル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、適切なＩ−Ａｒ（１．１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（９ｍＬ）中撹拌懸濁液に加えた。混合物を１３０℃に２から１２時間加熱し、反応の完結をＬＣ−ＭＳによりモニターした。反応が完結した時点で、混合物を０℃に冷却し、ＢＯＰ（６２１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４１ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、適切なＢｏｃ−保護化ジアミン（２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは反応が完結していることを示した。反応完結後、混合物を酢酸エチルと水とで分配し、水層を酢酸エチルにより２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物化合物Ｄ１２０を固体として得た（４２０ｍｇ、２ステップで６５％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：６４４。
上記化合物（４２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をメタノール（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中に再度溶解し、次いで１Ｎ ＮａＯＨを加えて溶液をＰＨ１４に中和し、次いで塩基性溶液を更にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）により希釈し、溶液を更に１時間激しく撹拌し、沈殿物を集め、乾燥して、最終化合物Ｄ１２１を白色固体として得た（２００ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４４４。
ビスアリールオキシ
Ｎ−メチル−２，４−ビス（２−メチルピリミジン−５−イルオキシ）−９Ｈ−ピリミド［４，５−ｂ］インドール−８−アミン：化合物（Ｄ１２２）（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍｌ）中溶液に、２−メチルピリミジン−５−オール（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４３．６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次いでこれをマイクロ波条件下１８０℃で１５分間加熱した。次いで混合物をＨＰＬＣを通して精製して、標題化合物Ｄ１２３を黄色固体として得た（８０ｍｇ、５２％）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４１５．１５。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ (ppm): 14.01 (S, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.98 (s, 2H), 8.78 (s, 2H), 7.84 (d, J=7.5, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.90 (d, J=9.7, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64 (s, 3H).
副題化合物Ｄ１２５を、ビス−スルホン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−オールおよび１−メチル−３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−６−アミンを出発物として上記化合物にて記載した方法と同様の方法を用いて合成した（ＰＣＴ国際出願（１９９４年）、ＷＯ９４１５９３３Ａ１ １９９４０７２１に記載されている手順に従って、ジアミンを調製した）。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋１：４７９．２５。
抗菌有効性の決定
Ｈ．インフルエンザ（H. influenzae）、大腸菌（E. coli）、黄色ブドウ球菌（S. aureus）、Ａ．バウマニ（A.baumannii）、肺炎球菌（S. pneumoniae）、緑膿菌（P. aeruginosa）、およびＢ．タイランデンシス（B. thailandensis）のコロニーを終夜プレートから取り出し、ＤＰＢＳ溶液３ｍＬに再懸濁させた。吸光度を６００ｎＭで読取り、懸濁液を、０．１の光学密度まで希釈した。
接種源を適切な成長培地に加え、混合物９８μＬを、９６ウェル平底細胞培養プレートのカラム１〜１１に播種した。カラム１２には、培地のみを播種した。
１００％ＤＭＳＯ中での化合物希釈列２μＬをカラム１〜１０に加えた。プレートを、プレートシェーカー内で１分間撹拌した。
細胞および培地の混合物を、ＤＰＢＳ中で１０００倍に希釈し、１００μＬを適切な培地上に播種し、ＣＦＵをカウントするために一晩インキュベートした。
プレートを３５℃で一晩インキュベートした。Ｈ．インフルエンザ（H. influenzae）および肺炎球菌（S. pneumoniae）を５％ＣＯ２と共にインキュベートした。
Ａｌａｍａｒ Ｂｌｕｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）１０μＬをプレートに加え、プレートをプレートシェーカー内で１分間撹拌した。プレートを３５℃で１分間インキュベートした。プレートを目視で読取り、その際、青色からの色変化はいずれも、生きているものとして読み取った。
チャイニーズハムスター卵巣Ｋ１細胞を使用するＣｅｒｅｐ自動パッチクランプアッセイを使用して、ｈＥＲＧ ＩＣ５０値を測定した。薬物インキュベーションの前後に、＋２０ｍＶまでの２秒パルスの後の−４０ｍＶまでの１秒試験パルスによって誘導される末尾電流振幅を測定することによって、阻害度（％）を得た（電流の差違を対照に対して正規化し、阻害パーセントを得るために１００倍した）
濃度（ｌｏｇ）応答曲線を、ロジスティック方程式にフィットさせて（非常に高い試験化合物濃度において電流の完全な遮断を想定する３つのパラメーター）、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）の推定値を生成させた。各化合物の濃度−応答関係を、連続濃度による電流振幅のパーセンテージ低下から構成した。試験化合物についてのｈＥＲＧ ＩＣ５０値を、以下の表１９に示す。

Claims (20)

  1. 式Ｉ
    の構造を有する化合物または薬学的適切なその塩
    ［式中、
    Ｌは：
    ａ）ＯまたはＳ；あるいは
    ｂ）ＮＨ、ＣＨ２、ＳＣＨ２、またはＮＨＣＨ２であり；
    Ｒ８は：
    ａ）Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
    Ｒ９は：
    ａ）Ｈであり；
    Ｒ２は、
    ａ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＨを有するか；
    ｂ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有するか；
    ｃ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
    ｄ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
    ｅ）以下のｅ）のｉ）からｅ）のｉｉ）のいずれかにおいて、Ｌが、２個以上の員をその主鎖中に含有する場合に
    ｉ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは
    ｉｉ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；
    ここで、ａ）〜ｅ）中のＲ２の２個の隣接する非干渉性置換基は、６員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは５員のヘテロアリール環と共に１個または複数の縮合環を形成していてよいか；
    ｆ）Ｒ４と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ２は、Ｒ４に結合しているａ）〜ｅ）において記載したとおりの環であり；Ｒ２の６員の環がＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、Ｌへの結合点に対する６員の環のメタ位またはパラ位を介して結合しているか；
    ｇ）：
    であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆ、およびＲ２ｇは、独立に、それぞれＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルである）；あるいは
    ｈ）
    からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ２のａ）〜ｆ）中の非干渉性置換基は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ならびにＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌで置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する置換されていてもよいＣ １−１５ ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は：
    ａ）Ｈであるか；
    ｂ）置換されていてもよいＯＲａであり；ここで、Ｒａは、０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５〜６員のアリールまたはヘテロアリールであるか；
    ｃ）第二級または第三級アミンＮを介してＣ環に結合している置換されていてもよい第二級または第三級アミンであるか；
    ｄ）０〜３個のＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含有する置換されていてもよい５〜１０員の不飽和環式または複素環式残基であり；
    ここで、任意選択の置換基は０〜３個の非干渉性置換基であり；
    ｂ）およびｄ）中のＲ４についての非干渉性置換基は、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ２ＮＨ２、ならびにＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌで置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する置換されていてもよいＣ １−１５ ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択され、
    ｅ）Ｒ２と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、Ｃ １− Ｃ １０ アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、アミノ、アミノＣ １ −Ｃ ６ シクロアルキルおよびアミノＣ １ −Ｃ ６ アルキルからなる群から選択される非干渉性置換基で置換されていてもよいか；
    ｆ）Ｚと一緒になって、縮合環を形成しているか；あるいは
    ｇ）
    からなる群から選択され：
    Ｘは、ＣＲＸであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり、
    Ｙは、ＣＲＹであり、ここで、ＲＹは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであり；
    Ｚは：
    ａ）ＣＲＺであり、ここで、ＲＺは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦであるか；あるいは
    ｂ）Ｒ４に連結しているＣであり、ここで、化合物は式ＶＩ：
    の構造を有し
    （式中、
    Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
    Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であり；
    Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ１−１０ヒドロカルビル、ハロゲン、およびＣ１−４アルキルアミンからなる群から選択される非干渉性置換基であり；
    Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｍおよびＲ４ｎのいずれかの上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成していてもよく；
    破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、かつＲ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示し；
    Ｒ４ｏは：
    ａ）７員のＤ環が形成され、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であってよい結合；あるいは
    ｂ）８員のＤ環が形成されるＤ環の主鎖中のＣＦ２、ＣＦＨ、ＣＨ、ＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり；
    Ｄ環は、少なくとも１個のＮを主鎖中に含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有し；
    式Ｉの化合物は、次の部分ｉ）〜ｉｖ）のうち少なくとも１つを有する：
    ｉ）Ｌは、ＮＨ、ＣＨ２、ＳＣＨ２、またはＮＨＣＨ２であり；
    ｉｉ）Ｒ２は、
    ａ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有するか；
    ｂ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
    ｃ．０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、ＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
    ｄ．以下のｄ．のｉからｄ．のｉｉのいずれかにおいて、Ｌが、ＳＣＨ２またはＮＨＣＨ２である場合に、
    ｉ．０〜３個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは
    ｉｉ．０〜２個の非干渉性置換基で置換されていてもよい、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；
    ｅ．Ｒ４と一緒になって縮合環を形成していて、ここで、Ｒ２は、Ｒ４に結合しているａ）〜ｄ）において記載したとおりの環であり；Ｒ２の６員の環がＬおよびＲ４に結合している場合、Ｒ４は、Ｌへの結合点に対する６員の環のメタ位またはパラ位を介して結合しているか；あるいは
    ｆ．
    であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立にそれぞれ、ＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである）；あるいは
    ｇ．
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ２のａ）〜ｅ）中の非干渉性置換基は、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ならびにＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌで置換されていてもよい、０〜５個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有するＣ １−１５ ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択され、
    ｉｉｉ）Ｒ４は、
    ａ．Ｒ２と一緒になって、縮合環を形成しており、ここで、Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨ、＝Ｏ、アミノ、アミノＣ１−Ｃ６シクロアルキルおよびアミノＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される非干渉性置換基で置換されていてもよいか；
    ｂ．Ｚと一緒になって、縮合環を形成しているか；あるいは
    ｃ．
    からなる群から選択され；
    ｉｖ）Ｚは、Ｒ４に連結しており、ここで、化合物は、式ＶＩ
    の構造を有する
    （式中、
    Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
    Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であり；
    Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、ＨまたはＣ １−１０ ヒドロカルビル、ハロゲン、およびＣ １−４ アルキルアミンからなる群から選択される非干渉性置換基であり；
    Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｍおよびＲ４ｎのいずれかの上の２個の隣接する非干渉性置換基は、１個または複数の縮合環を形成してよく；
    破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、かつＲ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示し；
    Ｒ４ｏは：
    ａ．７員のＤ環が形成され、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２であってよい結合；
    ｂ．８員のＤ環が形成される、Ｄ環の主鎖中のＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ２；
    であり、
    Ｄ環は、少なくとも１個のＮを主鎖中に含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有する］。
  2. を有する化合物。
  3. 有効量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  4. 有効量の請求項１又は２に記載の化合物を含む、細菌感染症を処置する医薬組成物。
  5. ＬがＯまたはＳであり、
    Ｒ８がＨ、ＣＬ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｃ１−３アルキル、アミノＣ１−３アルキル、アミノシクロプロピル、ＯＣＨ３、シクロプロピル、ＣＨ２シクロプロピルであり、
    Ｒ２が、
    ａ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＨを有するか；
    ｂ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されている、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
    ｃ）
    であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆおよびＲ２ｇは、独立にそれぞれ、ＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである）；あるいは
    ｄ）
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ２のａ）〜ｂ）中の非干渉性置換基は、−ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ならびにＯＨ、またはＣＮで置換されていてもよい、Ｃ１−１５ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択され、
    Ｒ４は、
    からなる群から選択され；
    ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され；
    ＹはＣＲＹであり、ここで、ＲＹは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され；
    ＺはＣＲＺであり、ここで、ＲＺは、Ｈ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、アミノ−Ｃ１−３アルキルまたはアミノシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２が
    からなる群から選択される、
    請求項５に記載の化合物。
  7. ＬがＮＨ、ＣＨ２、ＳＣＨ２またはＮＨＣＨ２であり、
    Ｒ８がＨ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２、アミノ−Ｃ１−３アルキル、およびアミノシクロプロピルからなる群から選択され、
    Ｒ２が、
    ａ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
    ｂ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されている、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
    ｃ）以下のｃ）のｉ）からｃ）のｉｉ）のいずれかにおいて、Ｌが、ＳＣＨ２またはＮＨＣＨ２である場合に
    ｉ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは
    ｉｉ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されている、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；
    ｄ）：
    であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆ、およびＲ２ｇは、独立に、それぞれＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、Ｈ、またはＯＨ、ＣＨ３およびＣＨ２ＯＨからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルである）；あるいは
    ｅ）
    からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ２のａ）〜ｃ）中の非干渉性置換基は、−ＯＨ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ならびにＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、Ｆ、またはＣｌで置換されていてもよいＣ１−１５ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ４は、
    からなる群から選択される、
    請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ２は、
    からなる群から選択される、
    請求項８に記載の化合物。
  10. ＬがＮＨまたはＣＨ２である、請求項９に記載の化合物。
  11. ＬがＯまたはＳであり、
    Ｒ８が、Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、ＮＨ２またはＣ１−３アルキル、アミノであり、
    Ｒ２が、ＬおよびＲ４に結合する６員の環であり、Ｒ４は、Ｌへの結合点に対する６員の環のメタ位またはパラ位を介して結合し、
    ここで、Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、ＯＨ、ＣＮ、＝ＯおよびＮＨ２からなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ１−１５ヒドロカルビル残基であり、そして
    ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択され；
    ＹはＣＲＹであり、ここで、ＲＹは、Ｈ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され；
    ＺはＣＲＺであり、ここで、ＲＺは、Ｈ、Ｃｌ、およびＦからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  12. ＬはＯであり、
    Ｒ２は、ＬおよびＲ４に結合するピリミジルであり、
    Ｒ４は、Ｒ２基に結合しているリンカーの主鎖中に０〜６個のＯ、ＳまたはＮ原子を含有する５〜１５員のヒドロカルビルリンカーであり、５員〜１５員のヒドロカルビルリンカー中の原子は、＝ＯまたはＮＨ２によって置換されていてもよい、置換されていてもよいＣ１−１５ヒドロカルビル残基である、
    請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２は、
    ａ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＨを有するか；
    ｂ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＯまたはＳである場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＦを有するか；
    ｃ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環であり、ここで、Ｒ２の６員のアリールまたはヘテロアリール環は、ＬがＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立にＣＨまたはＣＦを有するか；
    ｄ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されていている、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であり；ここで、Ｒ２の５員のヘテロアリール環は、ＬがＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２である場合に、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置に独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ、ＣＨ、ＣＦ、またはＣＣｌを有するか；
    ｅ）ｉ）０〜３個の非干渉性置換基で置換されている、０〜３個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する６員のアリールまたはヘテロアリール環、あるいは
    ｉｉ）０〜２個の非干渉性置換基で置換されている、１〜４個のＯ、Ｓ、またはＮヘテロ原子を含有する５員のヘテロアリール環であるか；
    ｆ）：
    であるか（式中、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、Ｒ２ｄ、Ｒ２ｆ、およびＲ２ｇは、独立に、それぞれＮまたはＣＲ２ｅであってよく、Ｒ２ｅは、非干渉性置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキルであり、前記非干渉性置換基はＯＨ、ＣＨ ３ およびＣＨ ２ ＯＨからなる群より選択される）；あるいは
    ｇ）
    からなる群から選択され；
    ここで、Ｒ２のａ）〜ｅ）中の非干渉性置換基は、−ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ならびにＯＨ、またはＣＮで置換されていてもよいＣ１−１５ヒドロカルビル残基からなる群から独立して選択され、
    ＺはＲ４に連結しているＣであり、ここで、化合物は式ＶＩ：
    の構造を有し
    （式中、
    Ｒ４ｌは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
    Ｒ４ｍは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、またはＮＲ１２であり；
    Ｒ４ｎは、ＣＲ１０、ＣＲ１０ＣＲ１１、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり、
    Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、Ｈまたは非干渉性置換基であり）；
    ここで、
    ａ）非干渉性置換基は、Ｃ１−１０ヒドロカルビル、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１−４アルキルアミンからなる群から選択されるか、あるいは、
    ｂ）Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｍおよびＲ４ｎのいずれかの上の２個の隣接する非干渉性置換基は、Ｒ４ｌおよびＲ４ｍまたはＲ４ｍおよびＲ４ｎにおいてＤ環に結合する０−５個のＯ、ＳまたはＮヘテロ原子を含有するＣ１−Ｃ１５ヒドロカルビル残基を含み、ＯＨ、ＣＮ、＝Ｏ、ＮＨ２、＝ＮＯＨ、＝ＮＮＨ２、＝ＮＨ、＝ＮＯＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ３ＨまたはＮＯ２によって置換されていてもよい、１個または複数の縮合環を形成し；
    破線は、２個の隣接するＲ４ｌ、Ｒ４ｍ、およびＲ４ｎがＣＲ１０であり、かつＲ４ｏがＣＨまたはＮである場合に、任意選択の二重結合を示し；
    Ｒ４ｏは：
    ａ）７員のＤ環が形成され、Ｒ４ｎがＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ、ＣＨＦ、またはＣＦ ２ であってよい結合；あるいは
    ｂ）８員のＤ環が形成されるＤ環の主鎖中のＣＨ、ＣＨ２、Ｓ、ＮＨ、Ｏ，ＣＨＦまたはＣＦ２であり；
    Ｄ環は、少なくとも１個のＮを主鎖中に含有するか、またはＤ環上の置換基は、少なくとも１個のＮを含有し；
    ＸはＣＲＸであり、ここで、ＲＸは、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択され；
    ＹはＣＲＹであり、ここで、ＲＹは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＮ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦからなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物。
  14. ＬはＯであり、
    Ｒ８は、ＮＨ２またはＣ１−３アルキル、アミノ−Ｃ１−３アルキルであり、
    Ｒ２は、ＣＮ、ＮＨ２、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ならびにＣ１−１５ヒドロルビル残基からなる群から独立して選択される０−３個の非干渉性置換基によって置換されているピリミジン環であり、ここでピリミジン環は、Ｒ２がＬに結合する位置の直ぐ隣の各位置にＣＨを有し、
    ―Ｒ４ｏ―Ｒ４ｎ―Ｒ４ｍ―Ｒ４ｌ―が、
    ａ）
    からなる群から選択され、
    ｂ）Ｒ４ｎがＮＨまたはＣＨ２であり、ＣまたはＮを介してＲ４ｏへと結合し、
    ―Ｒ４ｎ―Ｒ４ｍ―Ｒ４ｌ―が、
    からなる群から選択される、
    請求項１３に記載の化合物。
  15. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. ａ）
    からなる群から選択されるか、
    ｂ）
    式ＶＩ
    によって表され、ここでＤ環、ＬおよびＲ２が、それぞれ以下の
    のように定義される、
    請求項１に記載の化合物。
  17. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  18. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  20. 請求項１に記載の化合物であって、次の部分ｉ）〜ｉｖ）のうち少なくとも１つを有し、部分ｉ）〜ｉｖ）は請求項１で定義されるものであり、部分ｉｉ）におけるＲ２が
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
JP2015532025A 2012-09-12 2013-09-11 抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤 Active JP6460991B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261700159P 2012-09-12 2012-09-12
US61/700,159 2012-09-12
PCT/US2013/059310 WO2014043272A1 (en) 2012-09-12 2013-09-11 Tricyclic gyrase inhibitors for use as antibacterial agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015528502A JP2015528502A (ja) 2015-09-28
JP2015528502A5 JP2015528502A5 (ja) 2016-11-04
JP6460991B2 true JP6460991B2 (ja) 2019-01-30

Family

ID=49226575

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2015532025A Active JP6460991B2 (ja) 2012-09-12 2013-09-11 抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10865216B2 (ja)
EP (1) EP2895488A1 (ja)
JP (1) JP6460991B2 (ja)
CN (1) CN105189505B (ja)
AR (1) AR092538A1 (ja)
TW (1) TWI639602B (ja)
WO (1) WO2014043272A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2651417B1 (en) 2010-12-16 2016-11-30 Calchan Limited Ask1 inhibiting pyrrolopyrimidine derivatives
AR085806A1 (es) * 2011-03-15 2013-10-30 Trius Therapeutics Inc Inhibidores triciclicos de girasa
EP3044225A4 (en) * 2013-09-11 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2016067009A1 (en) * 2014-10-28 2016-05-06 Redx Pharma Plc Compounds with activity against bacteria and mycobacteria
WO2017205977A1 (en) 2016-06-01 2017-12-07 Universite De Montreal Selection of human hematopoetic stem cells using epcr
CN106588731B (zh) * 2016-12-08 2018-06-29 河北桑迪亚医药技术有限责任公司 环丙基二苯基锍三氟甲磺酸盐的合成方法
US20210070747A1 (en) 2017-03-24 2021-03-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
WO2018178041A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel pyrido[2,3-b]indole compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
EP3619196B1 (de) 2017-05-04 2022-03-30 Bayer CropScience Aktiengesellschaft 2-{[2-(phenyloxymethyl)pyridin-5-yl]oxy}-ethanamin-derivate und verwandte verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel z.b. für den pflanzenschutz
WO2018226976A1 (en) * 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
CN112752762A (zh) 2018-09-26 2021-05-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗和预防细菌感染的取代的吡啶并吲哚
EP3898639A1 (en) * 2018-12-20 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Oxopyrido[1,2-a]pyrimidine compounds for the treatment and prophylaxis of bacterial infection
WO2020225077A1 (en) * 2019-05-03 2020-11-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Pyrimido[4,5-b]indol derivatives as pdhk1 inhibitors
CN112574085A (zh) * 2020-12-18 2021-03-30 南通药明康德医药科技有限公司 一种5-氨基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯的制备方法
CN112552222B (zh) * 2020-12-18 2022-08-23 南通药明康德医药科技有限公司 一种2-(2-(叔-丁氧羰基)-2-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)乙酸的制备方法
CN114763357A (zh) * 2021-01-15 2022-07-19 中国科学院上海药物研究所 吲哚并嘧啶三环类化合物及其制备方法和用途
CN113372352B (zh) * 2021-06-10 2022-08-26 青岛农业大学 吲哚3,4位并九元中环化合物及其制备方法
WO2024064726A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tert-butyl (2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl)carbamate and related compounds

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN157280B (ja) * 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
DE4030059A1 (de) 1990-09-22 1992-03-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 5-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin-derivaten
DE4032560A1 (de) 1990-10-13 1992-04-16 Bayer Ag 7-(2,7-diazabicyclo(3.3.0)octyl)-3-chinolon- und -naphtyridoncarbonsaeure-derivate
US5279359A (en) 1992-06-26 1994-01-18 Erickson Donald C Rotary trisorption heat pump
US5527910A (en) 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
EE200200412A (et) 2000-01-24 2003-10-15 Warner-Lambert Company 3-aminokinasoliin-2,4-dioon kui antibakteriaalne agens
DE602004022318D1 (de) 2003-10-14 2009-09-10 Supergen Inc Proteinkinaseinhibitoren
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20080051414A1 (en) 2003-10-14 2008-02-28 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US20090099165A1 (en) 2003-10-14 2009-04-16 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
US7776855B2 (en) 2006-07-27 2010-08-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial oxazolidinone prodrugs
WO2011032050A2 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
AR085806A1 (es) * 2011-03-15 2013-10-30 Trius Therapeutics Inc Inhibidores triciclicos de girasa
EP3044225A4 (en) * 2013-09-11 2017-03-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic gyrase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2895488A1 (en) 2015-07-22
TW201425314A (zh) 2014-07-01
TWI639602B (zh) 2018-11-01
US20150246934A1 (en) 2015-09-03
CN105189505B (zh) 2019-03-22
WO2014043272A1 (en) 2014-03-20
AR092538A1 (es) 2015-04-22
CN105189505A (zh) 2015-12-23
JP2015528502A (ja) 2015-09-28
US10865216B2 (en) 2020-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6460991B2 (ja) 抗菌剤として使用するための三環式ジャイレース阻害剤
JP6140083B2 (ja) 三環式ジャイレース阻害薬
US20230406857A1 (en) Salts and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
KR102447084B1 (ko) Trk 키나제 억제제로서의 거대 고리 화합물 및 그의 용도
EP2475666A2 (en) Gyrase inhibitors
AU2011256195A1 (en) mTOR selective kinase inhibitors
EP3624797A1 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
JP2022511112A (ja) Ａｌｋ５阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体
TW202330519A (zh) 作為ｔａｍ抑制劑的吡唑并吡啶化合物
WO2023110936A1 (en) Reversible macrocyclic kinase inhibitors
NZ614983B2 (en) Tricyclic gyrase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20160217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20160217

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160909

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160909

RD03 Notification of appointment of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423

Effective date: 20161108

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20161108

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20161114

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20170720

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20170801

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171101

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171113

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20180501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180829

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180912

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20180914

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20181204

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20181225

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6460991

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313115

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250