CN1968700A - 聚合物基的持续释放装置 - Google Patents

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特罗伊·克里斯泰森
希安·Y·耶奥
迈克·E.·瑞凯
乔伊斯·M·霍塔泽
拉杰什·库玛
亨利·R·考斯坦替诺
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Abstract

本发明涉及持续释放具有生物活性的多肽的组合物，以及形成和使用所述组合物来持续释放具有生物活性的多肽的方法。本发明的持续释放的组合物包括一种含有分散体的生物相容性聚合物，其中分散着具有生物活性的多肽和糖。

Description

聚合物基的持续释放装置
背景技术
大量的蛋白和肽，本文中统称多肽，能够在活体内显示生物活性并且像药物一样有用。许多疾病或情形需要持续给药以提供最为有效的预防和/或最有效的疗效。这种持续的药物浓度通常是通过经常性的皮下注射生物活性多肽的给药方式来达到，但这种方式常常会导致药物浓度的波动以及较差的病人的顺应性。
作为一种选择，使用生物可降解的物质，例如聚合物，来包囊药物就可以提供一种持续释放体系。采用生物可降解的聚合物，例如用微粒或者微载体的形式，可以提供一种持续释放的药物，通过利用聚合物固有的可生物降解的性质来控制药物的释放，由此提供一种更一致，持续的药物释放浓度同时改善病人的顺应性。
但是，这些持续释放的装置往往呈现出药物较高的初始突释和随后微量的释放，这导致血清药物浓度超出了药物的治疗区间和/或导致药物低的生物利用率。此外，目前的聚合物，生理温度和身体对于持续释放组合物的应答引起了药物的改变(例如，降解，聚集)，由此妨碍了药物的所需释放曲线。
更进一步讲，采用的形成持续释放组合物的方法也会因为药物的不稳定和加工步骤的降解作用而引起药物活性成分的损失。当药物成分为多肽时降解作用尤其突出。
因此，现实需要的是对于具有生物活性的多肽采用一种持续的方式的给药，其中递送的多肽是治疗水平的，并且在所需要的释放期间内同时保持活性和药效。虽然为解决这一问题已经进行了大量工作，但仍需要新的解决方法。
发明概述
本发明涉及具有良好的释放曲线(例如曲线特点是Cmax(最大血药浓度)与Cave(平均血药浓度)的比率大约是3或者更小)的制剂设计，所述制剂包含少量成分，通过优化制备过程中硅油与聚合物的比率从而获得较低的空隙容积。本发明涉及持续释放例如具有生物活性的多肽试剂的组合物，以及形成并使用该组合物持续释放具有生物活性的多肽的方法。本发明的持续释放组合物包括生物相容性聚合物，试剂(如具有生物活性的多肽)，以及糖。该多肽和糖优选分散于聚合物当中。它们可以被分别分散，但优选一起分散。该持续释放组合物提供了一种所需的能够持续释放的曲线。在一具体的实施方案中，曲线的特点是Cmax(最大血药浓度)与Cave(平均血药浓度)的比率大约是3或者更小。在优选的实施方案中，具有生物活性的多肽为抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽，如GLP-1，GLP-2，exendin-3，exendin-4，或者它们的类似物，衍生物或激动剂，优选exendin-4。所述糖优选蔗糖，甘露醇或者它们的混合物。优选的混合物包括exendin-4和蔗糖和/或甘露醇。
另外或作为选择，该持续释放组合物包括生物相容性聚合物，制剂，例如具有生物活性的多肽，以及糖，其中该组合物具有约0.1mL/g或更小的空隙容积。在特异性实施方案中，空隙容积采用压汞试验测定。
另外或作为选择，该持续释放组合物本质上或者选择性地由生物相容性聚合物，浓度为3％w/w的exendin-4，浓度为2％w/w的糖所组成。该生物相容性聚合物优选聚丙交酯-乙交酯聚合物。
本发明还包括形成能够持续释放例如多肽的生物活性制剂组合物的方法，该方法包括将包括水，试剂例如水溶性多肽，和糖的水相，与包括生物相容性聚合物及聚合物溶剂的油相进行混合，形成混合物；通过例如声波降解处理或均化该混合物，形成了油包水的乳剂；再在混合物中加入硅油形成最初的微粒胚；将这些微粒胚转移到冷却溶液中使这些微粒***；收集这些硬微粒；并干燥。在特定的实施方案中，将足量的硅油加入到聚合物溶液中，得到硅油与聚合物溶剂的比例为大约1.5∶1。另外或作为选择，油相中的聚合物约为10％w/v或更少。
试剂或多肽，例如肠促胰岛素类似物-4(exendin-4)可以按占最终组合物总重约0.01％到约10％w/w之间的浓度存在于本文所述组合物当中。此外，糖，例如蔗糖，可以按占最终组合物总重0.01％到约5％w/w之间的浓度存在。
本发明的组合物可以对人或其他动物通过注射，植入(例如皮下，肌肉，腹膜内，颅内，以及皮内)，粘膜给药(例如，鼻内，***内，肺内或者通过栓剂给药)，或者原位递送(例如，通过灌肠或者气溶剂)的方式给药。
当该持续释放组合物中掺入激素，尤其是抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽，例如GLP-1，GLP-2，exendin-3，exendin-4，它们的类似物或者衍生物时，则应当给予有效治疗量的该组合物以治疗患有糖尿病，葡萄糖耐量降低(IGT)，肥胖症，心血管疾病(CV)或者其他可以由上述多肽或者类似物及它们的衍生物或激动剂治疗的疾病的患者。
在本发明的持续释放组合物中使用糖的目的是改善例如抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽等具有生物活性的多肽的生物可利用率，同时减少由于活性成分的不稳定和/或由于多肽与组合物中包含的其他组分或与形成该持续释放组合物过程中使用的成分之间的相互作用所造成的损失，同时保持较好的释放曲线。
上述持续释放制剂的优点包括通过排除重复给药提高患者的顺应性和可接受性，通过排除活性成分在血液中的浓度的波动来增强疗效，并能够提供所希望的释放曲线，以及通过减少上述波动潜在地降低了提供好的疗效所必需得生物活性多肽的总量。
附图简述
图1显示了平均孔径与所述持续释放组合物的体外释放之间的关系(A.S＝硫酸铵)
图2显示了关于exendin-4在体外从微粒中释放的孔隙效果以及过程条件，即硅油与二氯甲烷的比例对微粒形成的孔隙度的影响。
图3A-3B为所选微粒制剂的低温SMEs扫描。
图4A-4D为所选微粒制剂的低温SMEs扫描。
图5是所述微粒制剂相对于Tg的残留乙醇和二氯甲烷的百分曲线。
图6是制剂2-1(3％exendin-4和2％蔗糖)，制剂1(3％exendin-4)和制剂4(3％exendin-4和0.5％硫酸铵)的代表性药代动力学曲线(浓度(pg/ml)对时间(天数)的曲线，图中显示首日浓度)
图7是制剂2，2-1和2-2三种微粒的体内释放曲线。
图8是制剂5-1，5-2和5-3的药代动力学数据曲线。
图9表示了制备参数和通过该过程得到的内部乳液尺寸之间的关系。
发明详述
本发明涉及持续释放具有生物活性的多肽的组合物，以及形成和使用所述组合物来持续释放具有生物活性的多肽的方法。本发明的持续释放组合物包括生物相容性聚合物，试剂，例如具有生物活性的多肽，和糖。该试剂和多肽和糖分散于聚合物当中。它们可以被分别分散，但优选一起分散。在具体的实施方案中，该持续释放组合物的特点是释放的曲线显示的最大血药浓度(Cmax)与平均血药浓度(Cave)的比率约是3或更小。此处使用的术语“一”或者“一种”指一种或一种以上。
试剂
在优选的实施方案中，所述试剂为具有生物活性的多肽，例如抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽，包括GLP-1，GLP-2，exendin-3，exendin-4，或者他们的类似物，衍生物或激动剂。最具体地，多肽是exendin-4。但是其他试剂也可利用本发明的优点。
本文中所述的具有生物活性的多肽统指具有生物活性的蛋白和肽，以及它们的药学上可接受的盐，能在体内以分子形式及具有生物活性的形式释放出来，从而具有所希望的在体内治疗，预防和/或诊断的性质。代表性地，该多肽的分子量在500道尔顿到200,000道尔顿。
适合的具有生物活性的多肽包括，但并不限于胰高血糖素，胰高血糖素样肽，例如GLP-1，GLP-2或者其他的GLP类似物，胰高血糖素样肽的衍生物或者激动剂，exendin(胰高糖素样肽类似物)例如exendin-3和exendin-4及它们的衍生物和类似物，作用于血管活性肠肽(VIP)，免疫球蛋白，抗体，细胞因子(例如，淋巴因子，单核因子，化学增活素)，白细胞介素，巨噬细胞活性因子，干扰素，红细胞生成素，核酸酶，肿瘤坏死因子，菌落刺激因子(例如，GCSF)，胰岛素，酵素(例如，超氧化物歧化酶，纤溶酶原活性因子，等等)，肿瘤抑制基因，血蛋白，激素以及激素类似物和激动剂(例如，卵泡刺激激素，生长素，促肾上腺皮质激素，以及***释放激素(LHRH))，疫苗(例如，肿瘤疫苗，细菌疫苗和病毒的抗原)，抗原，血液凝固因子，生长因子(NGF和EGF)，胃泌素，GRH，抗细菌肽例如防卫素，脑啡肽，迟缓激素，降血钙素，以及上述物质的突变体，类似物，截断，缺失和取代变异体以及药学上可接受的盐。
Exendin-4是一种39氨基酸多肽。1995年6月13日授权给Eng的美国专利第5,424,286号记载了exendin-4的氨基酸序列，该专利的全文通过在此引证并入本文。AC2993和eaenatide与术语exendin-4具有相同的含义。Exendin-4已经在人和动物中显示出当提高血液葡萄糖浓度时能够刺激胰岛素分泌，但是在低的血糖浓度期间(低血糖)不出现上述情况。同时Exendin-4还显示出抑制葡萄糖分泌，减缓胃排空和影响食物的射入及体重，以及其他的作用。同样的，exendin-4和它的类似物以及激动剂可以被用于糖尿病，糖耐量异常，肥胖症，等等。
包含在持续释放组合物的聚合物基中的具有生物活性多肽的量为治疗量，诊断量或者预防的有效量，这些数量可以由本领域技术人员根据体重，治疗情况，使用的聚合物类型，以及由聚合物中的释放率确定。
持续释放组合物通常包含约0.01％(w/w)到约50％(w/w)的试剂，例如，具有生物活性的多肽(如exendin-4)(组合物总量)。例如，具有生物活性的多肽(例如exendin-4)的量可以占组合物总量的约0.1％(w/w)到约30％(w/w)。多肽的量根据所要达到的效果，试剂的效能，设计的释放水平，以及肽的释放时间段而变化。优选的含量是在约0.1％(w/w)到约10％(w/w)之间，例如0.5％(w/w)到约5％(w/w)。良好的释放曲线是在试剂，例如exendin-4含量达到约3％(w/w)时获得的。
糖
这里定义的糖是一种单糖，二糖或者低聚糖(约3到10个单糖)或者它们的衍生物。例如，单糖的糖醇作为适合的衍生物包含在当前定义的糖当中。同样例如，糖醇甘露醇是由单糖的甘露糖衍生而来也包含在当前定义的糖当中。
适用的单糖包括，但并不限于，葡萄糖，果糖和甘露糖。这里进一步定义的二糖是一种经水解作用生成两分子单糖的化合物。适用的二糖包括但不限于，蔗糖，乳糖和海藻糖适用的低聚糖包括但并不限于，蜜三糖和阿卡波糖。
在所述持续释放组合物中糖的用量占该持续释放组合物总量的约0.01％(w/w)到约50％(w/w)之间，例如，在约0.01％(w/w)到约10％(w/w)之间，例如在的0.1％(w/w)到约5％(w/w)之间。最好的释放曲线是在蔗糖达到2％(w/w)时获得的。
可选择地，该持续释放组合物中糖的使用量可以根据与试剂或者生物活性多肽的重量比来表示。例如，该多肽和糖的比率可以为约10∶1到1∶10(w/w)。在特殊的优选的实施方案中，多肽(例如，exendin-4)与糖(例如，蔗糖)的比率为约3∶2(w/w)。
两种或者两种以上糖的混合物也可以被采用。当采用混合物时，糖的用量与前述的范围相同。
当多肽为exendin-4时，优选蔗糖，甘露醇或者它们的混合物。
聚合物
适于形成本发明的持续释放组合物的聚合物是生物相容性聚合物，它们可以是可生物降解/或者非生物降解的聚合物或它们的混合物或者共聚物。如果该聚合物和聚合物的任何降解产物对受体而言是无毒的，并且不具有明显的毒性或者对受体而言没有不希望出现的结果，例如，在注射部位出现的重大的免疫反应，则该聚合物是可生物相容的。
这里所定义的“可生物降解的”是指所述组合物将会在体内降解或者侵蚀而形成更小的单位或者化学种类。降解可以由例如，酶的，化学的以及物理的过程而导致。适合的可生物相容的，可生物降解的聚合物包括，例如，聚(交酯)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯共乙交酯)，聚(乳酸)，聚(乙酸)，聚碳酸盐，聚酯酶，聚酸酐，聚(氨基酸)，聚原酸酯，聚(二氧六环酮)，聚(烷基化烯)，它们的共聚物或者聚乙二醇和聚原酸酯，可生物降解的聚氨基甲酸酯，它们的混合物，以及它们的共聚物。
适用的可生物相容的，非生物相容的聚合物包括非生物降解的聚合物，所述非生物降解的聚合物选自由乙烯乙酸乙烯酯聚合物以及其他酰基取代的乙酸纤维素，非降解的聚氨基甲酸乙酯，聚苯乙烯，聚氯化乙烯，聚乙烯夫诺维林，聚(乙烯咪唑)，聚烯烃叶绿素磺酸盐，聚环氧乙烷及它们的混合物和聚合物组成聚丙烯酸酯组中。
本发明所采用的聚合物的可接受的分子量由本领域普通技术人员根据所需的聚合物的降解率，物理性质，例如机械强度，末端化学基团和聚合物在溶液中的溶解率等因素来确定。代表性地，可接受的分子量范围在约2,000道尔顿到约2,000,000道尔顿之间。在优选的实施方案中，聚合物为可生物降解的聚合物或共聚物。在更优选的实施方案中，聚合物为聚(丙交酯-共-乙交酯)(下文中称“PLG”)，丙交酯∶乙交酯为约1∶1同时分子量为约10,000道尔顿到90,000道尔顿之间。在最优选的实施方案中，本发明所使用的PLG的分子量在约30,000道尔顿到约70,000道尔顿之间，例如约50,000道尔顿到约60,000道尔顿。
PLG具有末端酸基或者阻断的末端基团，例如可以通过酯化酸而获得。最好的结果是获得具有末端酸基的PLG。
聚合物的选择也可以基于聚合物的固有粘度。适合的固有粘度包括约0.06dL/g到1.0dL/g，例如约0.2dL/g到0.6dL/g之间，更优选约0.3dL/g到0.5dL/g。优选的聚合物为在3到4周内降解。适合的聚合物可以购于Alkermes，Inc.商品名为Medisorb，例如出售的5050 DL 3A或者5050 DL 4A。Boehringer IngelheimResomerPLG也被使用，例如ResomerRG503和503H。
本发明所使用的持续释放组合物可以被制成各种形状，例如薄膜，片状，圆柱状，圆盘或者微粒。这里定义的微粒包括具有粒径小于约1毫米并且具有生物活性的多肽分散或溶解其中的聚合化合物。该微粒具有球形，非球形或者不规则的形状。代表性地，该微粒的大小应适于注射。典型的微粒尺寸范围约为1000微米或更小。在具体的实施方案中，微粒粒径尺寸范围在约1微米到180微米。
添加的赋形剂
尽管要求保护的发明的制剂中加入的赋形剂可能是本领域熟知的，但是本发明惊喜的发现利用这里描述的简单的制剂，可以得到很好的释放曲线。这些赋形剂能够增加或降低制剂的释放速率。能够充分增加释放速率的成分包括成孔剂和促进聚合物降解的赋形剂。例如，聚合物的水解速率在非中性的pH下增加。因此，例如象无机酸或者无机碱这样的酸性或者碱性的赋形剂均可以被加入聚合溶液中，用以形成微粒，进而改变聚合物的侵蚀率。能够充分降低释放速率的成分包括能够降低试剂水溶性的赋形剂。
所述持续释放制剂的一个优选的实施方案基本上由生物相容的聚合物，试剂和糖组成。“基本上由...组成”的意思是指缺席充分增加活性试剂从组合物中释放的速率的成分。另外的不会充分增加或降低试剂释放速率的赋形剂的例子包括附加的活性试剂和惰性成分。
但是在另一实施方案中，制剂由生物相容性聚合物，试剂和糖组成。“由...组成”是指在制备中，除了所列的物质和开始物质的残留水平，溶液等，制备时并不含有其他的物质或成分。
令人惊奇的发现是在水相中，要获得含有如exendin-4这样具有很好生物利用率的试剂的持续释放制剂，缓冲试剂，例如醋酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐或者其他可生物相容的缓冲试剂并不是必须的。同样令人惊奇的发现是盐析盐对于控制如exendin-4这样的试剂的崩解也不是必须的。同样，本发明的组合物也包括这里所述的充分(或者完全)不含缓冲试剂和/或者盐析盐的组合物。
可选择地或另外地，本发明的持续释放组合物具有低的孔隙度。在这样的实施方案中，持续释放组合物包括生物相容性聚合物，具有生物活性的多肽和糖，其中该组分的总的空隙容积约为0.1mL/g或更小。在一个特定的实施方案中，总的空隙容积由如下所述的压汞试验确定。
给药方式
本发明组合物可以根据本领域常用的方式给药。本发明的组合物可以通过注射，植入(例如皮下的，肌肉的，腹膜内的，颅内的和皮内的)方式，对粘膜(例如滴鼻给药，经***给药，经肺给药或者栓剂)给药，或者体内递送(例如，通过灌肠或者气溶剂)对患者(例如需要该制剂的人类)或其他动物给药。
该持续释放组合物可以采用任何能够在预期治疗期间达到预期治疗水平给药方案。例如，该持续释放组合物可以一直给药直至病人监护器的递送药物的水平回到基线。回到基线水平后，该持续释放组合物可以被继续给药。可选择地，这种顺序给药可以先于在病人体内获得基线水平而发生。
例如，当该持续释放组合物当中含有激素，尤其是抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽，如，GLP-1，GLP-2，exendin-3，exendin-4，或者它的类似物，衍生物或激动剂时，该组合物将在有效疗效量下给药用以治疗患有糖尿病，糖耐量异常，肥胖症，心血管疾病或者其他可以用任何以上多肽或其衍生物，类似物或者它们的激动剂来治疗的疾病的患者。
其他的可以用本发明所述持续释放组合物给药治疗的情况包括I型和II型糖尿病，治疗这些疾病时所述持续释放组合物当中包含胰岛素。此外，当包含的多肽是促卵泡激素或者它的类似物时，该持续释放组合物可以用于治疗不育症。在其他的情况下，当包含的多肽是β干扰素或者它的突变蛋白质时，该持续释放组合物可以用于治疗多发性硬化症。可以发现，该持续释放组合物可以被用于治疗对于所给予的多肽有应答的疾病。
在进一步的实施方案中，本发明的持续释放组合物可以与皮质类甾醇联合给药。本发明的持续释放组合物与皮质类甾醇的联合给药可以进一步增加该持续释放组合物中具有生物活性多肽的生物利用率。授权给Dasch等人的名为“修饰持续释放组合物释放曲线的方法”的美国专利第60/419,430号详细的描述了与皮质类甾醇的联合给药。该专利的全文在这里通过引用并入本文。
在这里定义的皮质类甾醇是指甾体的抗炎剂，也指糖皮质激素。
适合的皮质类甾醇包括，但不限于，21-乙酸孕烯醇酮，阿氯米松，阿尔孕酮，安西奈德，倍氯米松，倍他米松，布***，氯强的松，氯倍他索，氯氟美松铜，氯氟土龙，氯泼尼醇，肾上腺酮，可的松，可的伐唑，地夫可特，***，去羟米松，***，地赛***，二氟可龙，二氟泼尼酯，甘草次酸，氟扎可特，氟二氯松，二氟美松，氟尼缩松，醋酸肤轻松，醋酸氟轻松，氟考丁酯，氟可龙，氟米龙，醋酸甲氟龙，醋酸氟甲叉龙，氟强的松龙，氟羟可舒松，丙酸氟替卡松，氟甲酰龙，哈西奈德，丙酸卤倍他索，卤米松，醋酸卤***，氢可他酯，氢化可的松，氯替泼诺碳酸乙酯，马泼尼酮，甲羟松，甲***，甲泼尼龙，莫美他松糠酸酯，帕拉米松，泼尼卡酯，***龙，***龙25-二乙氨基-醋酸盐，***龙磷酸钠，***，***龙戊酸酯，泼尼立定，利美索龙，替可的松，曲安西龙(所有形式)，例如，曲安奈德，曲安奈德21-酸甲酯，苯曲安奈德，己曲安奈德，去炎松，它们的药学可接受的混合物和盐以及它们的衍生物和类似物。
在一种实施方案中，皮质类甾醇可以掺和加入包括生物相容性聚合物和具有生物活性的多肽的持续释放组合物当中。
在另一种实施方案中，皮质类甾醇可以被分别掺和入一种第二生物相容性聚合物中。该第二生物相容性聚合物可以与掺和有具有生物活性的多肽试剂的第一生物相容性聚合物相同或者不同。
在另一个实施方案中，皮质类甾醇可以处于未密封的状态下但是与该持续释放组合物混合在一起。例如，该皮质类甾醇可以被溶解在用以递送该持续释放混合物的载体当中。可选择地，皮质类甾醇也可以在适合的载体中作为固体悬浮物。更进一步，皮质类甾醇可以以粉末的形式与该持续释放混合物混合。
可以理解的是皮质类甾醇以足够增加持续释放混合物当中的具有生物活性多肽的生物利用率的量存在。增加生物利用率是指，在用药两天后到特定制剂释放循环停止这段时间内，对照没有用药皮质类甾醇的情况，联合给予皮质类甾醇对持续释放混合物当中具有的生物活性多肽生物利用率的增加量。
在此使用的患者是指人，例如需要该制剂或者需要治疗，预防或诊断方式的人。
在此定义的，持续释放的具有生物活性的多肽是指从本发明的持续释放组合物中释放出多肽，该释放过程所经历的时间长于将足量的具有生物活性的多肽直接以多肽溶液的形式给药之后所经历的时间。优选的，该持续释放时间至少为一周，例如至少两周，至少三周或至少四周。该持续释放过程可以连续或者非连续，具有相对持续或者变化的释放率。该释放的持续性和释放浓度可以受到所使用的聚合物的种类(例如，单体率，分子量，阻断组分，以及各种聚合物的联合)，聚合多肽的量以及/或者为达到所需效果而选择的赋形剂的影响。
在这里使用的治疗的有效量，预防的有效量或者诊断的有效量是指持续释放组合物的在给药之后能够引起所希望的生物应答的用量。
这里所使用的Cmax是指发生在药物释放阶段所监测到的药物的最大血液浓度。
这里所使用的Cave是指在释放时间内通过区分释放曲线的药时曲线下面积(AUC)而得到的平均血液浓度。
优选的Cmax与Cave的比率约为3或更小。这一曲线尤其适合如上所述的抗糖尿病或者葡萄糖代谢多肽。3倍或更小的比例在治疗窗部分提供了一种平均浓度，它可以避免由更高的比例所引起的有害的药物副作用。
这里所使用的生物利用率是指达到循环***的治疗剂的量。生物利用率可以被定义为在给药的开始阶段和预设的结束时间点当中的，计算某种特殊的聚合多肽释放曲线的药时曲线下面积(AUC)。作为现有技术中已知的，释放曲线由主体中生物活性试剂的血浆浓度(Y轴)对预定的时间点(X轴)制图所得。生物利用率经常以生物利用率％的形式表示，是指由持续释放组合物在给药之后获得的特殊的聚合多肽的生物利用率除以由静脉给予相同剂量的药物后获得的特殊聚合多肽的生物利用率，乘以100。
通过对病人血液中生物活性多肽试剂量的适当的药代动力学检测可以确定修正的释放曲线。例如，本领域所公知的特异性抗体基试验(例如，ELISA和IRMA)，可以被用于确定患者血液内的确定的具有生物活性的多肽试剂的浓度。这里描述的该试验的一个实施例是对exendin-4进行试验。
监测所述制剂对于患者的治疗效果的患者药效监测可以被用于证实释放制剂的生物活性保持力。药效的监测方式的选择可以基于该具有生物活性的多肽试剂广泛使用的有效的给药技术。
制备
制备本发明的持续释放组合物(聚合物/具有生物活性的多肽基质)的许多方法是已知的，尤其是在此所述的具有低的孔率的组合物。关于一些微粒形成的详细的制备方法在制备例中记载。在优选的实施方案中，形成本发明具有生物活性的多肽的持续释放组合物的方法包括形成一种由包含水，试剂，例如多肽水溶液，和糖的水相结合包含具有可生物相容性聚合物和聚合物溶剂的油相所得的混合物；形成一种油包水乳液；将凝聚剂，例如硅油，蔬菜油或者矿物油加入到混合物当中形成微粒胚；将这些微粒胚转移到冷浸液当中使微粒***；收集者些***的微粒；并干燥硬化微粒。这一过程通常是指水-油-油的过程(W/O/O)。
优选的，聚合物在油相中的浓度范围在约3％到约25％w/w，优选的，从约4％到约15％w/w，例如从约5％到约10％w/w。采用油相中PLG的浓度为6％可以获得理想的结果。
该聚合物通常与聚合物溶剂混合。正如在此所优选的，该聚合物为PLG，将聚合物加入到PLG的溶剂中。该溶剂是本领域公知的。优选的溶剂为二氯甲烷。
将试剂和糖加入到水相中，优选加入到相同的水相中。试剂浓度优选10mg/g到100mg/g，优选50mg/g到100mg/g之间。糖的浓度优选10mg/g到50mg/g和30mg/g到50mg/g。
两相不久就混合形成了一种乳剂。优选的所形成的乳剂的内部乳剂液滴尺寸小于1微米，优选小于0.7微米，更优选小于0.5微米，例如0.4微米。可以使用超声破碎器和匀浆器形成此乳剂。
在此所使用的凝聚剂是指任何聚合物溶液(聚合物和溶液)不会溶解于当中并与该聚合溶液形成分离相的油。本发明所使用的适合的凝聚剂包括，但不限于硅油，蔬菜油和矿物油。在具体的实施方案中，该凝聚剂是硅油，同时硅油与聚合溶液的比例为约0.75∶1到约2∶1。在具体的实施方案中，硅油与聚合溶液的比例为约1∶1到约1.5∶1。在优选的实施方案中，硅油与聚合溶液的比例为约1.5∶1。
将结果混合物加入到包括聚合物非溶媒的冷浸液中。聚合物非溶媒通常是本领域公知的。特别优选的冷浸液包括庚烷/乙醇溶液体系。
固体药剂也可以采用如上所述的改良的过程被包裹。这一改良的过程是指固体/油/油(S/O/O)。
例如，固体exendin-4悬浮在包含6％PLG的二氯甲烷中并在冰上用超声降解处理大约4分钟。后来的过程在与W/O/O方式类似的条件下进行。
本发明将在之后的实施例中被进一步详细描述。
实施例
微粒的制备实施例I
在此所述的持续释放组合物是通过一种相分离的方式制备的。下面描述1kg批量的包括exendin-4和蔗糖的微粒常用的形成过程。
A.内部油包水乳液的形成
通过匀浆器的帮助形成油包水乳剂。合适的均浆器包括瑞士Kinematica AG公司的一种流线Megatron均浆器MT-V 3-65F/FF/FF。通过将exendin-4和例如蔗糖的赋形剂溶解在水中制得乳剂中的水相。在获得的溶液中的药物浓度在约50mg/g到约100mg/g之间。例如，当药物为exendin-4时，溶液中的药物浓度为每600克水中约30克到约60克。在具体的实施方案中，50克exendin-4和20克蔗糖溶解在600克灌洗水(WFI)中。上面列出的特殊用量是当大量使用exendin-4时未经调整补偿肽的含量浓度的名义上的使用量。通过在二氯甲烷(14.6kg或者6％w/w)中溶解PLGA聚合物(例如，930g纯化的50∶50的DL4APLGA(Alkemes公司))来获得乳剂中的油相。
然后将水相加入到油相当中形成粗的乳液同时用调拌器搅拌3分钟。然后，该粗的乳液在大约10,000rpm的室温下进行均匀加工处理。所得到的内部乳液液滴尺寸小于1微米。可以理解的是该乳液的形成可以通过任何适合的方式。乳液形成的适合方式包括，但不限于，如上所述的均匀加工处理和超声降解处理。
B.凝聚的形成
在约5分钟的时间内通过向乳液内部加入硅油(21.8千克二甲基硅油，NF，350cs)完成凝聚步骤。硅油与二氯甲烷的比例为1.5∶1。二氯甲烷在聚合溶液中将硅油分开并开始在包含exendin-4的水相周围使聚合物沉淀，产生微型胶囊。该形成的微粒胚是软的并需要硬化。经常的，该微粒胚在进行微粒的硬化步骤之前会保持一个短暂的时间，例如1分钟到5分钟。
C.微粒的硬化和冲洗
微粒胚随后即刻被转移到一个庚烷/乙醇混合溶液中。该庚烷/乙醇混合溶液的体积可根据微粒批尺寸来确定，典型的比例是二氯甲烷与庚烷/乙醇溶液的比例是16∶1。在当前的实施例中，约210千克的庚烷和23千克的乙醇在3℃下使用搅拌槽冷却。该混合溶液通过将添加的二氯甲烷从微粒中萃取出来而使微粒硬化。该硬化步骤也指冷浸。在3℃下冷浸1小时后，该混合溶液被缓慢倒出同时在3℃下加入新鲜的庚烷(13千克)并放置1小时并冲洗掉微粒表面剩余的硅油，乙醇和二氯甲烷，或者直接进入采集步骤。
D.微粒的干燥和采集
在冷浸或者倾泻/冲洗步骤结束时，微粒被转移并在12”Sweco Pharmasep过滤器/干燥型PH12Y6上采集。该过滤/干燥器使用20微米多层采集屏同时被连接到一个马达上，该马达使得在采集和干燥阶段时屏幕摆动。最后用庚烷(6千克，在3℃下)冲洗以保证最大限度的转移并除去多余的硅油。然后将微粒根据以下方案以控制的速率持续清除氮气的真空条件下干燥：3℃下6小时；41℃下6小时；41℃下84小时。
在完成干燥后，微粒被排进一个采集管里，通过一个150μm的筛筛选，然后在-20℃下储存直到使用。
这里所制备的所有的微粒制剂中，多肽，例如exendin-4以及在制备过程中使用的赋形剂占最终的持续释放组合物的量用a％(w/w)表示。除非另有指示，％(w/w)是一种名义上的比例。
微粒的制备II
A.内部油包水乳剂的形成
油包水乳剂的生成要借助于超声破碎器。适合的超声破碎器包括使用CV33探头的Vibracell VCX 750，Sonics and MaterialsInc.，Newtown，CT。乳液的水相由将exendin-4和如蔗糖之类的赋形剂溶于水制得。所得溶液中的药物浓度在约50mg/ml到约100mg/ml之间。例如，当药物为exendin-4时，溶液中的药物浓度为约3.28g到6.55g每65.5克水中。在具体的实施方案中，5.46克exendin-4和2.18克蔗糖溶解在65.5克水中用于冲洗或者WFI。上面列出的特定的用量比目标填充量过量4％，这样是为了补偿对组分进行灭菌过滤所带来的损失。乳剂的油相通过在二氯甲烷(1539克或者6％w/v)中溶解PLGA聚合物(例如，97.7克纯的50∶50 DL4A PLGA(Alkermes，Inc.))而制备。
然后在大约3分钟的时间内将水相加入到油相当中，同时在室温下以100％的振幅进行超声处理。通过a1/4″防锈铁管采用1″HPLC管末端(ID＝20/1000″)5磅抽出水相，加入到超声处理探针下面的超声处理区域当中。然后反应器以1400rpm到1600rpm速率下搅动，同时在100％振幅下超声处理2分钟，之后静置30秒，再1分钟声处理。这种处理致使内部乳剂液滴尺寸小于0.5微米。可以理解的是内部乳剂的形成可以采用任何适合的方式而获得。乳剂形成的适合的方式包括，但不限于，如上所述的超声处理和匀浆化。
B.凝聚层的形成
通过在3到5分钟的时间内向内乳液中加入硅油(2294gr二甲基硅油，NF，350cs)完成凝聚步骤。硅油和二氯甲烷的比例相当于1.5∶1。二氯甲烷在聚合物溶液中分离硅油并开始使聚合物在包含exendin-4的水相周围沉淀，导致微胶囊化。形成的微粒胚较软需要进一步硬化。通常地，该微粒胚在进行微粒硬化的步骤之前能够保持一段时间，例如，能保持1分钟到5分钟。
C.微粒的固化和冲洗
微粒胚随后被立即转移到庚烷/乙醇混合溶液中。所需要的庚烷/乙醇混合溶液体积可以根据微粒的批尺寸来确定。在当前的实施例中，约22千克庚烷和2448克乙醇在3℃下使用搅拌槽(350到450rpm)冷却。该混合溶液通过从微粒中提取多余的二氯甲烷而使微粒硬化。该硬化过程也可以指冷浸过程。在3℃下冷浸1小时之后，混合溶液被缓慢倒出并在3℃下加入新的庚烷(13千克)，放置1小时同时冲洗掉微粒表面多余的硅油，乙醇和二氯甲烷。
D.微粒的干燥和收集
在冲洗步骤结束后，微粒被转移并且在作为静态过滤器的圆锥状干燥室中直径为6″径，20微米多层屏上收集。采用庚烷(在4℃下6千克)做最后的冲洗以确保最大限度的转移。然后将该微粒在持续以控制的速率通入氦气的条件下干燥，所述条件遵循以下方案：3℃下18小时；25℃下24小时；35℃下6小时；38℃下42小时。
在完全干燥后，将微粒放入聚四氟乙烯树脂/不锈钢的灭菌的采集管中，与干燥锥体接触。所述采集管是密封的，从干燥锥上移开后在-20±5℃下储存直至使用。在锥体中剩余的物质可以被清理后作药物含量分析。产率大概为100克微粒。
对于这里所述的所有的微粒制剂而言，多肽，例如exendin-4的用量和赋形剂的用量占持续释放组合物的最终重量的百分比表示为a％(w/w)。％(w/w)除非特别指出，是指通常的比率。
聚合物
适合的PLG聚合物的例子如下所列。以下实施例所采用的聚合物已被列出，同时所列的聚合物全部购自Alkermes，Inc.ofCincinnati，OH并且如下所述：
聚合物2A：聚(丙交酯-共-乙交酯)；丙交酯∶乙交酯的比率为50∶50；摩尔质量12.3kD；粘度＝0.15(dL/g)。
聚合物4A：聚(丙交酯-共-乙交酯)；丙交酯∶乙交酯的比率为50∶50；摩尔质量45-64kD；粘度＝0.45-0.47(dL/g)。
PLG的纯化：并入PLG基质中的蛋白和多肽能与PLG的降解产物或其制备过程中残留的杂质发生相互反应，从而导致不希望的改变(例如，降解或者化学改变)，这在本领域内是已知的(参阅例如，Lucke等人2002年2月在药物研究19卷第2期175-181页发表的文献聚(α-羟基酯)等多肽酰化作用)。同样，在这里所述的大部分微粒的制备过程中使用的PLG聚合物在制备持续释放组合物之前要采用本领域公知的纯化方式进行纯化。
鉴定方法：
可以确定的是以下鉴定方法适于鉴别那些能够提供理想释放曲线的活性试剂的微粒。
扫描电镜(SEM)经常被用于估量微粒的尺寸，形状和微粒的表面形状。SEM成像在Personal SEM***上执行(ASPEXTM，LLC)。全部样品用被碳双面带涂布的标准SEM短管上的抹刀涂片。样品用Au通过Model SC7620“mini”SputterCoater(Energy Beam Sciences)在18mA电流下溅镀约90秒。通过20KeV电子束在约250到2500X的范围下完成全部SEM成像。
低温扫描电镜
微粒的横切面通过使用低温扫描电镜进行研究。将微粒样品与HISTO PREP溶液(Fischer)混合并在-20℃的低温下放置过夜。硬化后的微粒置于盖玻片上然后用金属刀切开。将切开的微粒置于铝试管中，用铂和钯溅镀，然后放在扫描电镜下观察(Phillips 525M)。可以通过观察的方法确定微粒的孔率水平。
孔率测量方式——压汞法
微粒孔隙容积分布通过使用SutoPor IV Moden MercuryIntrusion Porosimeter(Micromeritics，Norcross，GA)来确定。简单讲，通过梯进的方法施压将汞压入透度仪中已知量的微粒中，最大压力到60,000Psia。测量不同压力下注入孔中的汞柱体积。这种方式使得分散在微粒中的孔量化。也就是说，孔的尺寸与所产生的压力成反比。Washburn方程可以表示液-固-蒸汽***的内外压力平衡。所加压力和汞注入孔的尺寸之间的关系可通过下式来表达：
D = - 4 γ cos θ P
其中：D＝孔径
γ＝表面张力(常量)
θ＝接触角(常量)
P＝压力
因此，汞注入的孔的尺寸与施加的压力之间成反比。假设所有的孔都是密闭的圆柱体，平均孔径(D＝4V/A)可以通过孔体积(V＝∏D2h/4)除以孔面积(A＝∏Dh)得到。
残留溶剂
采用一种单独的方式来定量庚烷，乙醇和二氯甲烷。设备由含有Rxt 1301，30cm×0.53mm色谱柱的HP5890 Series2气相色谱仪组成。约130mg的微粒溶解在10mlN，N-二甲基酰胺中。丙基醋酸盐作为内部标准。调节制备的样品使得二氯甲烷的浓度低到0.03％进行定量。
微粒的制备
表1中所列的微粒批次采用前述的制备法制备：规模为100克，采用4A聚合物以及比例为1.5∶1或者1∶1的硅油和二氯甲烷同时硅油的粘度为350cs。制剂中Exendin-4和赋形剂的用量也列于表1。
表1
批号 制剂   体外释放(％) 备注
02-019-147(#1)   0％蔗糖，0％AS   0.40   1.5∶1硅油∶MeClX
  02-019-167(#2)   2％蔗糖(F16)   0.40   1.5∶1硅油∶MeCl2
  02-019-160(#2-1)   2％蔗糖(F16)   0.44   1.5∶1硅油∶MeCl2
02-019-164(#2-2)   2％蔗糖(F16)   0.45   1.5∶1硅油∶MeCl2
02-030-08(#2-3)   2％蔗糖(F16)   0.80   1∶1硅油∶MeCl2
02-030-01(#2-4)   2％蔗糖(F16)   1.0   1∶1硅油∶MeCl2
02-030-04(#2-5)   2％蔗糖(F16)   1.1   1∶1硅油∶MeCl2
02-019-136(#3-1)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   1.3   50∶50冷浸液
02-019-115(#3-2)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   2.2   1.5∶1硅油∶MeCl2
02-019-170(#4)   0％蔗糖，0.5％AS   3.8   1.5∶1硅油∶MeCl2
02-019-133A(#3-3)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   12.7   100％庚烷冷浸液
  02-019-185(#5)(5％药物含量)   2％蔗糖(F17)   0.5   5％药物含量1.5∶1硅油∶MeCl2
  02-019-64(#3-4)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   0.5   1.5∶1硅油∶MeCl2
  02-019-10(#3-5)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   1.30   1∶1硅油∶MeCl2
  02-001-196(#3-6)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   2.70   1∶1硅油∶MeCl2
  02-019-24(#3-7)   2％蔗糖，0.5％AS(F14)   6.70   1∶1硅油∶MeCl2
*除了5#之外，所有的制剂中含有3％的药物
孔率
由汞注入孔隙计获得的注入容积和计算得到的平均孔径列于表2。平均孔径和体外释放的关系见图1。
表2
批号   总孔体积(mL/g)   体外释放(％)   平均孔径(μm)
02-019-147(#1)   0.033   0.40   0.0068
02-019-167(#2)   0.035   0.40   0.0069
02-019-160(#2-1)   0.037   0.44   0.0070
02-019-164(#2-2)   0.035   0.45   0.0070
02-030-08(#2-3)   0.036   0.80   0.0070
02-030-01(#2-4)   0.038   1.0   0.0073
02-030-04(#2-5)   0.039   1.1   0.0074
02-019-136(#3-1)   0.041   1.3   0.0073
02-019-115(#3-2)   0.039   2.2   0.0078
02-019-170(#4)   0.067   3.8   0.0125
02-019-133A(#3-3)   0.513   12.7   0.0277
  02-019-64(#3-4)   0.030   0.5   0.0060
  02-019-10(#3-5)   0.060   1.30   0.0090
  02-001-196(#3-6)   0.060   2.70   0.0100
  02-019-24(#3-7)   0.180   6.70   0.0170
图1显示了关于硫酸铵的体外初期释放的效果。数据显示体外初释放与微粒的孔径相关。硫酸铵制得的制剂在体外释放中呈现出变化的体外释放水平和变化的孔率，与此不同，不含硫酸铵的制剂显示了恒定的孔径和释放。在微粒的制备过程中，水相中有硫酸铵存在能够在制备内部的乳液的过程中盐析出药物成分。在微环境中的沉淀物的不同可以带来孔径的不同以及由此引起的初期释放的变化。而这种效果在不含硫酸铵制备成分的结果中是看不到的。而含有蔗糖和exendin-4的成分与含有exendin-4、蔗糖和硫酸铵的成分相比，呈现出更加理想和恒定的初期释放水平。
图2进一步说明了多孔性对体外释放作用和过程条件，即硅油和二氯甲烷之间的比例对形成微粒多孔性的影响。简单讲，在微粒的制备过程中采用硅油与二氯甲烷1∶1的比例的制剂(表1中制剂2-4和2-5)与采用硅油与二氯甲烷1.5∶1的比例的相同的制剂(表1中制剂2，2-1和2-2)相比，前者具有较高的体外初释放率。图2表明较高的硅油与二氯甲烷的比例导致较低的孔率并导致低的体外释放。
低温扫描电镜
用上面描述的方法对表1中的制剂2，3和5进行低温扫描电镜分析。图3A-3B是选择的制剂类型2(制剂2-2，图.3A)和类型5(5％exendin-4，2％蔗糖，图.3B)的扫描显微照片。图.4A-D代表表1中的制剂3-4，3-5，3-6和3-7的扫描显微照片。同样硫酸盐的使用所带来的变化的孔率导致了不同的体外释放，这一变化可见于图.4A-D的低温扫描电镜横断面。
残留溶液水平
给出制剂的残留溶液水平能够影响制剂的Tg(玻璃化转变温度)。确定表1中微粒制剂类型2和5的残留溶液水平。使用一种单一的方法量化庚烷，乙醇和二氯甲烷。所使用的仪器由含有Rxt 1301，30cm×0.53mm色谱柱的HP5890 Series2气相色谱仪组成。约130mg的微粒溶解在10mlN，N-二甲基酰胺中。丙基醋酸盐作为内部标准。调节制备的样品使得二氯甲烷的浓度低到0.03％进行量化。
图5是表1中制剂类型2和5(3或5％exendin-4，2％蔗糖)的乙醇和二氯甲烷的残留成分％曲线。图5显示由于残留溶液量的增加Tg降低。
包含3％exendin-4和2％蔗糖的微粒的制备
考虑到微粒制剂中硫酸盐的存在会导致多孔性的变化，而多孔性是影响内释放的一个重要特点，因此在进一步的研究中不再考虑硫酸盐。
对内部乳液液滴尺寸的影响
以下研究在于确定过程参数对形成内部乳液及所得乳液稳定性的影响，以及采用不同的过程参数产生的微球24小时的体外释放。内部乳液的水相和溶液相通过前述的100克规模超生处理法或者采用MT5000匀浆器通过36/4生成器(KinematicaAG，Switzerland)在低速(10,800rpm)或者高速(21,300rpm)下均浆的方式形成。以下内部乳液通过不同的技术形成，所述乳液可以置于反应器当中用搅拌器温和搅动5，15或60分钟直到可分量被除去。放置特定的时间后，内部乳液进一步经上述过程处理制成微粒然后测定每批24小时的体外释放，如下所述。
内部乳液液滴尺寸可以通过使用Horiba微粒尺寸分析法确定
内部乳液的可分量通过玻璃移液管从反应器中分离出来。使用移液管，将约30滴内部乳液加入到含有约10ml 6％的Medisorb50∶50 4A PLG聚合物溶液的20cc螺旋帽闪烁瓶中并混合。6％的Medisorb50∶50 4A PLG聚合物溶液同样可以作为参照的空白溶液。约9ml的该稀释乳液样品移入一个干净的10mlHoriba试样架上。盖上试样架以防止聚合物溶液快速蒸发。该制备的样品在可接受的％读数范围内为0.65％-0.90％每蓝条(灯)。相关的折射率0.94-0.00i从程序方案中选出。然后该样品通过Horiba微粒尺寸分析器测量，如Modle LA910测量液滴尺寸。与过程参数相关的数据以及得到的内部乳液尺寸经过5，15和60分钟的静置时间后的24小时体外释放结果(在括号中)显示于图9。
微粒特性
exendin-4微粒常规的特性是关于药物含量，微粒尺寸，残留溶液，初期体外释放，以及鼠体内的PK特性。提取药物以获得所选批次的exendin-4胶囊化纯度的初步鉴定。
体外初期释放
exendin-4的体外初期释放通过测量exendin-4在释放缓冲液(10mM HEPES，100mM NaCl，PH 7.4)1小时后的浓度来确定。
150±5mg的微粒在室温下置于5.0ml的10mM HEPES，100mM NaCl，PH 7.4的缓冲溶液中，涡旋30秒，使溶液悬浮并放置于37℃的气室内1小时。1小时后，将试剂样品从气室中移出并倒置数次混合，之后通过离心法在3500rpm下离心10分钟。悬浮液被移出并立即通过HPLC采用以下条件分析：色谱柱：TSK-GEL，7.8mm×30cm，5m(TSOH BIOSEP PART #08540)；柱温：周围温度；自动进样器温度：6℃；流速：0.8mL/分；探测波长：280nm；进样体积：10L；流动相：35％乙腈/65％含0.1％TFA/升(v/v)的水；运行时间：约20分钟。Exendin-4散装药物在30mM醋酸盐缓冲液中制成0.2mg/mL，pH4.5的标准液。
动物研究
这里所述的全部药代动力学(PK)研究均采用成年雄性Sprague-Dawley鼠，体重约为500±50克。
为获得微粒制剂的药代动力学特性，对每一只小鼠在肩胛骨部位进行皮下注射经稀释的微粒悬浊液(3％羧甲基纤维素钠，0.9％NaCl，0.1％吐温20)。通常，注射液体积为0.75ml时每只鼠的剂量约为1.0mg exendin-4。服药后通过侧脉血管每0.5，2，4，6，10，24小时，同时每2，4，7，10，14，17，21，24和28天采集血样。采集的血样被立即置于包含EDTA的MICROTAINER试管中并在14,000Xg下离心约2分钟。然后将血浆转移到不含添加剂的MICROTAINER试管中，在-70℃下保存直至测定。用IRMA(免疫放射分析法)测定血浆中的exendin浓度。
体内释放IRMA测定
测定血浆中的exendin-4的浓度的方法是三明治式免疫分析法，分析物被固相的单克隆抗体EXE4：2-8.4俘获并经放射性碘化的单克隆抗体GLP-1：3-3监测。计数范围由一个标准刻度线计量。该分析方法特别用于具有全长或者未受损的exendin-4但不能检测到exendin-4(3-39)。典型的标准曲线范围根据检测对象抗体的年龄在30pg/ml到2000pg/ml之间。
体外和体内释放
制剂2，2-1和2-2(3％exendin-4和2％蔗糖)的体外初期释放经上述方式测定。体外释放分别为0.4％，0.4％和0.5％。所有这3组都具有相对较低的体内释放水平，0-1天的最大血药浓度范围是1154pg/ml到1555pg/ml。图6是包含3％exendin-4和2％蔗糖(2-1)和单独含有3％exendin-4(1)和3％exendin-4和0.5％硫酸铵(4)的具有代表性的药代动力学曲线。硅油和二氯甲烷的比例采用1.5∶1同时硅油的粘度为350cs。
从图6可以看出不包含硫酸铵的制剂呈现出较低的初期释放。虽然包含单独exendin-4的制剂表现出适当的初期释放，但与含有exendin-4和蔗糖的混合成分相比，包囊后的药物纯度有所降低。制剂中加入糖降低了药剂的降解。
上边比较的制剂2，2-1和2-2的体内释放曲线见图7。这三组呈现出相对较低的初期释放，随后出现“波谷”(在约第4到第17天之间的低血浆浓度)，再随后，在大约第21到第28天里持续释放。这三种制剂的低的初期释放和释放曲线的形状是一致的。
使用硅油∶二氯甲烷的比率为1∶1的制剂
表1中(3％exendin-4，2％蔗糖)的制剂2-3和2-4和2-5采用硅油∶二氯甲烷为1∶1的比例制备。这些制剂的初期释放高于表1中(3％exendin-4，2％蔗糖，硅油∶二氯甲烷为1.5∶1)的制剂2，2-1和2-2的初期释放。尤其是比例为1.5∶1的制剂的平均初始释放率约为0.4％，比例为1∶1的制剂的平均初始释放率约为1.0％。观察小鼠体内0-1天的Cmax可以看到相同的趋势，比例为1∶1的制剂Cmax为2288±520pg/ml，，比例为1.5∶1的制剂Cmax位1300±221pg/ml。
增加的药物填充
增加exendin-4的填充量到4％同时保持蔗糖含量为2％导致药物的初期体外释放和体内释放与填充量为3％时的范围相同。
制备表1中类型5的三种制剂(5％药物填充，2％蔗糖，硅油∶二氯甲烷为1.5∶1)。5-1，5-2和5-3三组均显示出从0.2％到0.5％的较低的体外初期释放。相似地，制剂的体内Cmax保持在较低的467pg/ml到1267pg/ml范围内。图8显示三组试验的药物代谢动力学数据图。与含有3％exendin-4和2％蔗糖的制剂相比，5％药物含量的制剂在第一天和第二天显示出较高的药物血药浓度。5％制剂的曲线剩余部分类似于3％制剂，在药物释放的最初21到28天达到谷值。
尽管本发明特别展示和描述了其优选的实施方案，但本领域技术人员应当理解在不脱离本发明所附权利要求的保护范围的情况下，本发明可以体现为其他的多种形式和细节。

Claims (33)

1.持续释放生物活性多肽的组合物，基本上由生物相容性聚合物，具有生物活性的多肽和糖组成，其中Cmax与Cave比例约等于3或更小。
2.如权利要求1所述的持续释放组合物，其中多肽选自胰高血糖素，胰高血糖素样肽(GLP)，exendin，类高血糖素肽激动剂，血管活性肠肽，免疫球蛋白，抗体，细胞因子，白细胞介素，巨噬细胞活性因子，干扰素，***，肿瘤坏死因子，菌落刺激因子，胰岛素，酵素，肿瘤抑制基因，血蛋白，卵泡刺激激素，生长激素，促肾上腺皮质激素，以及***释放激素，NGF，EGF，胃泌素，GRH，防卫素，脑啡肽，以及他们的突变体，类似物，缺失体和替代物以及药学可接受的盐。
3.如权利要求2所述的持续释放组合物，其中具有生物活性的多肽是葡萄糖调节肽。
4.如权利要求3所述的持续释放组合物，其中的葡萄糖调节肽选自GLP-1，GLP-2，exendin-3，exendin-4或者它们的混合物。
5.如权利要求4所述的持续释放组合物，其中多肽占持续释放组合物总重量的约0.1％w/w到约10％w/w。
6.如权利要求5所述的持续释放组合物，其中多肽占持续释放组合物总重量的约0.5％w/w到约5％w/w。
7.如权利要求6所述的持续释放组合物，其中所述组合物总的孔隙容积采用压汞实验测量约为0.1mL/g或更小。
8.如权利要求7所述的持续释放组合物，其中糖占持续释放组合物总重量的约0.01％w/w到约10％w/w。
9.如权利要求8所述的持续释放组合物，其中糖占持续释放组合物总重量的约0.1％w/w到约5％w/w。
10.如权利要求9所述的持续释放组合物，其中糖选自单糖，二糖，糖醇或者它们的混合物。
11.如权利要求10所述的持续释放组合物，其中糖选自蔗糖，甘露醇以及它们的混合物。
12.如权利要求9所述的持续释放组合物，其中生物相容性聚合物选自聚(交酯类)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯共乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸共羟基乙酸)，聚己酸内酯，聚碳酸盐，聚酰胺脂，聚酸酐，聚(氨基酸)，聚原酸酯，聚腈基丙烯酸酯，聚(二氧六环酮)，聚(烯基草酸盐)，生物可降解的聚氨基甲酸乙酯，它们的掺和物和共聚物。
13.如权利要求12所述的持续释放组合物，其中所述聚合物包括聚(丙交酯共乙交酯)。
14.如权利要求13所述的持续释放组合物，其中所述聚合物为50∶50的聚(丙交酯共乙交酯)。
15.如权利要求14所述的持续释放组合物，其中所述聚合物的固有粘度在约0.3dL/g到0.5dL/g之间。
16.持续释放具有生物活性多肽的组合物，其中包括：生物相容性聚合物，分散于其中的exendin-4占组合物总重量的约3％w/w或更多，蔗糖至少占组合物总重量的约2％w/w或更多。
17.持续释放具有生物活性多肽的组合物，本质上由一种生物相容性聚合物，占组合物总重量约为3％w/w或更多的exendin-4和占组合物总重量约为2％w/w或更多的蔗糖组成。
18.持续释放具有生物活性多肽的组合物，由一种生物相容性聚合物，占组合物总重量约为3％w/w或更多的exendin-4和占组合物总重量约为2％w/w或更多的蔗糖组成。
19.如权利要求18所述的组合物，其中生物相容性聚合物选自聚(交酯类)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯共乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸共羟基乙酸)及它们的掺和物和共聚物。
20.如权利要求19所述的组合物，其中Cmax与Cave比例约等于3或更小。
21.如权利要求20所述的组合物，其中所述组合物总的孔隙容积采用压汞实验测定约为0.1mL/g或更小。
22.治疗患有2型糖尿病的病人的方法，包括施用有效治疗量的持续释放组合物，该组合物本质上由生物相容性聚合物，选自exendin，exendin类似物，衍生物或者激动剂的生物活性剂和糖组成，其中Cmax与Cave比例约等于3或更小。
23.如权利要求22所述的方法，其中生物活性剂为exendin-4。
24.如权利要求23所述的方法，其中该持续释放组合物中的生物相容性聚合物选自聚(交酯类)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯共乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸共羟基乙酸)及它们的掺和物和共聚物。
25.如权利要求24所述的方法，其中持续释放组合物中的糖的浓度占组合物总量的约0.01％w/w到约10％w/w。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述组合物总的孔隙容积采用压汞实验测定约为0.1mL/g或更小。
27.如权利要求26所述的方法，其中持续释放组合物中的exendin-4的浓度组合物总重量的约0.1％w/w到约10％w/w。
28.治疗患有2型糖尿病病人的方法，包括给予有效治疗量的持续释放组合物，该组合物由分散有占组合物重量3％或更多的exendin-4和占组合物重量2％或更多的蔗糖的生物相容性聚合物组成。
29.制备持续释放多肽组合物的方法，其中包括以下步骤：
a)将包括水溶性多肽的和糖的水相与包括生物相容性聚合物和聚合物溶剂的油相混合形成一种混合物；
b)形成步骤a)的混合物的油包水乳液；
c)在混合物中加入凝聚剂形成微粒胚，其中所述凝聚剂是足够使硅油与聚合物溶液比率达到约1∶1到约1.5∶1的硅油；
d)将微粒胚转移至冷浸液中使微粒硬化；
e)采集硬化的微粒；并且
f)干燥硬化微粒。
30.如权利要求29所述的方法，其中硅油与聚合溶液的比为1.5∶1。
31.如权利要求29所述的方法，其中油相中聚合物的浓度约为10％w/v或更小。
32.如权利要求29所述的方法，其中聚合物选自聚(交酯类)，聚(乙交酯)，聚(丙交酯共乙交酯)，聚(乳酸)，聚(羟基乙酸)，聚(乳酸共羟基乙酸)，它们的掺和物和共聚物。
33.如权利要求29所述的方法，其中多肽选自胰高血糖素，胰高血糖素样肽，exendin，胰高血糖素样肽激动剂，血管活性肠肽，免疫球蛋白，抗体，细胞因子，白细胞介素，巨噬细胞活性因子，干扰素，***，肿瘤坏死因子，菌落刺激因子，胰岛素，酵素，肿瘤抑制基因，血蛋白，卵泡刺激激素，生长激素，促肾上腺皮质激素，以及***释放激素，NGF，EGF，胃泌素，GRH，防卫素，脑啡肽，以及他们的突变体，类似物，缺失体和替代物以及药学可接受的盐。
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