CN1966495B

CN1966495B - 制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法

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Publication number: CN1966495B
Application number: CN2006100415607A
Authority: CN
Inventors: 邱滔; 刘祥宜; 朱建民
Original assignee: CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd; Jiangsu Polytechnic University
Current assignee: CHANGZHOU YABANG QIHUI FINE CHEMICALS Co Ltd; Jiangsu University; Jiangsu Polytechnic University
Priority date: 2006-09-15
Filing date: 2006-09-15
Publication date: 2010-06-16
Anticipated expiration: 2026-09-15
Also published as: CN1966495A

Abstract

本发明涉及一种制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，制备步骤如下：以对氨基苯酚为原料，先利用多种酰化剂进行酰化保护，再经硝化制得多种新的3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体；3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体在碱溶液中与对氟苯磺酰氯缩合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体；用还原法对2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体进行还原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体；选用闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品。本发明的优点是产品收率高、单耗小，生产成本低，采用的原料价廉易得，便于工业生产。

Description

制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法

技术领域

本发明涉及一种苯并咪唑类驱蠕虫化学合成药5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制备方法。

背景技术

5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯是一种可***两用的广谱驱虫药，又名鲁苯达唑，英文名为luxabendazole，属于苯并咪唑类化学合成药。

5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的结构式为：

目前，苯并咪唑类化学合成药作为广谱抗寄生虫药物，尤其是一类高效、安全的抗肠道线虫药物，其使用很广。这类药物的广泛使用，使目前常用的抗寄生虫用药物种类和数量趋减，抗寄生虫感染的疗程缩短，治疗方法进一步简化。

目前，只有U.S.Patent 4,639,463报道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成方法。专利中，作者报道了5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯三条全化学合成路线，分别是：

(1)“先缩合，再还原，最后闭环”的合成路线。即先将对氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚缩合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后选用Raney镍催化加氢还原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺，最后采用N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲或N-[双(甲硫基)亚甲基]氨基甲酸酯进行闭环反应得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

(2)“先还原，再闭环，最后缩合”的合成路线。即先将3-硝基-4-氨基苯酚用Raney镍加氢还原得到4-羟基邻苯二胺，再用N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲进行闭环反应得到5-羟基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，最后和对氟苯磺酰氯缩合得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

(3)“先缩合，再还原，再闭环和胺化，最后甲酯化”的合成路线。即先将对氟苯磺酰氯和3-硝基-4-氨基苯酚缩合得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺，然后选用Raney镍加氢还原得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺，再用溴化氰进行闭环反应得到2-氨基-5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑，最后用碳酸二甲基酯〔DMC〕甲酯化得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯。

但是，U.S.Patent 4,639,463报道的方法的反应收率低，选用的3-硝基-4-氨基苯酚、Raney镍催化剂和闭环剂N，N-双(甲酯基)-S-甲基异硫脲等原料单价高，反应后处理较繁琐，不利于工业生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种收率高，生产成本低，后处理简单，便于工业生产的5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的制备方法。

实现上述目的的技术方案是：一种制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，制备步骤如下：

a、以对氨基苯酚为原料，先利用酰化剂进行酰化保护，再经硝化制得3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体；

b、3-硝基-4-取代氨基苯酚中间体在碱溶液中与对氟苯磺酰氯缩合，水解得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体；

c、用还原法对2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体进行还原，得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体；

d、选用闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品。

5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的合成路线如下：

在5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯合成中，本发明所选用的取代氨基酚中间体包括3-硝基-4-甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。在缩合反应过程中，本发明选用多种有机碱和无机碱及其水溶液吸收反应过程中产生的H Cl，使反应向正方向移动。其中有机碱包括有机胺类化合物、氨水、吡啶及其衍生物、吗啉及其衍生物、DMF、DBU，无机碱包括钠和钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐。碱〔包括有机碱和无机碱〕的摩尔用量为对氟苯磺酰氯〔或取代氨基酚〕的0.9～1.2倍，最好是1.0～1.1倍。

基于对氟苯磺酰氯和取代氨基酚原料的溶解特点，本发明选用甲醇、乙醇等醇类溶剂、丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一种或多种作为溶剂，使原料充分溶解，从而实现均相反应。此外，在缩合反应过程中确定两个较优的加料次序，其一是先加入有机碱或无机碱和取代氨基酚原料，搅拌下滴加对氟苯磺酰氯溶液反应；其二是先加入取代氨基酚和对氟苯磺酰氯，搅拌下滴加有机碱或无机碱及其水溶液反应。

本发明主要采用三种方法还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺中间体，制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。这三种方法分别是：

活泼金属还原法：本发明选用锌粉和乙酸组成还原剂对硝基进行还原。

含硫化合物还原法：本发明分别选用硫化钠和硫氢化钠还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。其中，硫化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，最好是4～6倍，硫氢化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。

催化加氢还原法：本发明采用自制的多孔絮状镍为催化剂，在1～10atm下加氢还原2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺制得4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体。采用的多孔絮状镍催化剂通过以下方法制备：向Zn粉、30％酸性硅溶胶调成的糊状物中，迅速加入氯化镍溶液；数分钟后，用去离子水洗涤泥状沉淀；再加入20％醋酸溶液，搅拌反应0.5h；静置使多孔絮状镍下沉；倾去上层清液，用水洗至中性；再用50ml无水乙醇洗涤3次，于乙醇中保存备用。

本发明选用三种新的闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品。这三种闭环剂分别是氰氨基甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯或S-甲基异脲甲酸甲酯。

(1)在选用氰氨基甲酸甲酯进行闭环反应的过程中，氰氨基甲酸甲酯的浓度在97g/l～200g/l之间，最好是在170g/l～180g/l之间。若浓度偏低，氰氨基甲酸甲酯自身带来的水分会降低反应活性；若浓度偏高，氰氨基甲酸甲酯易结晶，操作不方便，同时由于反应液体积小且有大量固体无机盐，导致加入的4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体不能完全溶解，从而反应不完全、收率降低。反应中无机酸的用量〔以H+计〕和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体之比〔摩尔比〕为1.5～3∶1。若酸太少，不能保证反应进行完全；酸过多，则使5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯进一步生成盐，导致产品收率下降。

(2)在选用O-甲基异脲甲酸甲酯或S-甲基异脲甲酸甲酯进行闭环反应的过程中，闭环剂的摩尔用量为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的1.1～1.4倍。闭环反应用的酸可选用无机酸和有机酸。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明。

1取代氨基酚制备过程

实施例一

步骤1

在150ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入10.0g(0.092mol)对氨基苯酚、10ml(0.120mol)醋酐，加热搅拌，回流反应2h。反应过程中温度不断升高。反应完毕后，将反应液倒入少量冰水中，即有晶体析出，抽滤、产品用酒精重结晶，得到对乙酰氨基苯酚13.2g，收率94.9％，熔点170℃。

步骤2

在150ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，加入80ml 98％硫酸，搅拌下降温至10℃以下，加入对乙酰氨基苯酚9.4g(0.062mol)，降温至10℃以下，滴加3.7ml98％硫酸和3.8ml96％硝酸的混酸溶液，加完后反应2h。反应停止后，在强搅拌下，将反应液倒入大量碎冰中，析出黄色晶体，抽滤、烘干得3-硝基-4-乙酰氨基苯酚9.2g，收率75.6％，熔点162℃。

实施例二

参照实施例一反应步骤，先甲酰化、再硝化得到3-硝基-4-甲酰氨基苯酚。

实施例三

参照实施例一反应步骤，先丙酰化、再硝化得到3-硝基4-丙酰氨基苯酚。

实施例四

参照实施例一反应步骤，先丁酰化、再硝化得到3-硝基-4-丁酰氨基苯酚。

实施例五

参照实施例一反应步骤，先苯酰化、再硝化得到3-硝基-4-苯酰氨基苯酚。

实施例六

参照实施例一反应步骤，先苯甲酰化、再硝化得到3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚。

实施例七

参照实施例一反应步骤，先三氟乙酰化、再硝化得到3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚。

实施例八

参照实施例一反应步骤，先氯乙酰化、再硝化得到3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚。

2缩合反应过程

实施例九

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入100mlDMF、14ml(0.1mol)三乙胺、19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚，搅拌使原料全部溶解。另称取19.5g(0.1mol)对氟苯磺酰氯溶于30mlDMF中，待完全溶解后，滴加到反应体系中。滴加完毕后，反应5h。反应结束后，抽滤，滤饼用少量DMF洗涤两次。合并滤液，移入500ml反应瓶中，水解反应1h。反应完毕后，减压浓缩，再依次加入少量甲醇和去离子水，搅拌1.5h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得缩合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.4g，收率84.5％，熔点161℃。

实施例十

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入19.6g(0.1mol)3-硝基-4-乙酰氨基苯酚、19.5g(0.1mol)对氟苯磺酰氯、100mlDMF，加热搅拌，使原料全部溶解。滴加NaOH水溶液到反应体系中。加完后升温反应5h。再水解反应1h。反应结束后加入去离子水，搅拌1.0h后抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得缩合物2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺26.8g，收率85.8％，熔点161℃。

实施例十一

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-甲酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十二

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十三

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-丁酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十四

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十五

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-苯甲酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十六

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-三氟乙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

实施例十七

参照实施例九、实施例十反应步骤，采用等摩尔当量的对氟苯磺酰氯、3-硝基-4-氯乙酰氨基苯酚和碱反应，再经水解，得到2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体，熔点161℃。

3还原反应过程

实施例十八

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入10.9g(0.195mol)锌粉，5ml乙酸和50ml去离子水，搅拌使原料充分混合。加热煮沸后，稍稍冷却。另称取15.6g(0.05mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体用DMF溶解，移入恒压滴液漏斗。搅拌下，滴加到反应体系中反应。加毕，加热回流反应6h。反应结束后，可采用以下两种方法进行处理：

(1)、减压蒸去水和DMF，当有结晶析出后，静置1h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体。粗品可重结晶得到晶体，但本发明不采用重结晶操作，直接用于下步反应。

(2)、加入去离子水，苯，搅拌0.5h后过滤，滤液用分液漏斗分出上层〔有机层〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的苯有机层直接用于下步闭环反应。

实施例十九

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、100ml乙醇，加热搅拌，分批加入46.8g(0.6mol)硫化钠，加热回流反应4h。反应完毕，冷却，将反应液倒入分液漏斗中，分掉下层，上层移入反应瓶中，常压浓缩回收乙醇，残液可采用以下两种方法进行处理：

(1)搅拌下加入去离子水析晶，静置1h后抽滤，滤饼用去离子水洗涤，干燥得到4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体。得到的还原物中间体可重结晶得到晶体，但本发明不采用重结晶操作，直接用于下步反应。

(2)加入去离子水，苯，搅拌0.5h后过滤，滤液用分液漏斗分出上层〔有机层〕。得到的含有4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺还原物中间体的苯有机层直接用于下步闭环反应。

实施例二十

在500ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入31.2g(0.1mol)2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、100ml乙醇，加热搅拌。另称取22.4g(0.4mol)硫氢化钠加入反应体系中，加毕加热回流反应4h，反应完毕，冷却，将反应液倒入分液漏斗中，分掉下层，上层移入反应瓶中，常压浓缩回收乙醇，后续操作和实施例十九所采用的一致。

实施例二十一

步骤1

称取10.0g六水合氯化镍溶于10mL水中。再称取12.6gZn粉，加入30％的酸性硅溶胶调成糊状，搅拌下，将氯化镍溶液迅速加入锌粉中，反应激烈放热，有氢气放出。数分钟后，用50ml去离子水洗涤泥状沉淀3次。向沉淀中加入180ml20％醋酸溶液，在40～50℃下搅拌反应0.5h后，氢气产生的速度显著减慢。通过搅动，使飘浮在液面上的多孔絮状镍下沉。倾去上层清液，用水洗至中性，再用50ml无水乙醇洗涤3次，得多孔絮状镍催化剂，保存于乙醇中备用。

步骤2

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶上，接上氢气导气管，充氮气检查装置气密性。检查合格后进行置换，随后依次加入15.6g2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺缩合物中间体、制备的多孔絮状镍催化剂、100ml乙醇，加热搅拌，当温度升至40℃后，将钢瓶中的氢气气体，经过气体计量管后导入反应瓶中。经过一定时间的诱导后，吸氢的速率加快。待吸氢速率降至0.1～0.2ml/min，总吸氢量约为1100ml时，停止通入氢气和搅拌，冷却，静置片刻，让催化剂沉于瓶底，吸出上层清液。常压浓缩回收乙醇，后续操作和实施例十九所采用的一致。

闭环反应过程

实施例二十二

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的浓度为97g/l〕。另量取29.4ml(0.294mol)浓盐酸，滴加到体系中反应。滴加完毕，加热回流反应3h，冷却，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品27.0g，收率74.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。

实施例二十三

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入含有10.8g(0.108mol)氰氨基甲酸甲酯水溶液〔氰氨基甲酸甲酯的浓度为200g/l〕。另量取15ml(0.15mol)浓盐酸，滴加到体系中反应。滴加完毕，加热回流反应3h，冷却，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品27.4g，收率75.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。

实施例二十四

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，依次加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(1)操作得到的固体还原物4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入15.0g(0.113mol)O-甲基异脲甲酸甲酯和少量酸，加热搅拌，在60℃下反应4h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品28.5g，收率78.0％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。

实施例二十五

在250ml带有搅拌装置和温度计的四口烧瓶中，加入还原反应过程的实施例中采用处理方法(2)操作得到的还原物苯溶液(4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺27.6g(0.098mol)、100ml苯，搅拌溶解后加入18.1g(0.137mol)O-甲基异脲甲酸甲酯和少量酸，加热搅拌，60℃下反应4h，抽滤，滤饼用去离子水洗涤，再用甲醇/DMF溶液重结晶，干燥得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品28.5g，收率78.8％〔以2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺为参比〕，熔点236℃。

实施例二十六

参照实施例二十四，二十五反应步骤和投料量，选用S-甲基异脲甲酸甲酯为闭环剂，得到5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品，熔点236℃。

Claims

1.一种制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于制备步骤如下：

d、选用闭环剂和4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺中间体进行闭环反应，制得5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯产品；

其中所述的酰化剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、丙酸、丁酸、苯甲酸；甲乙酸酐、乙酸酐；乙酰氯、氯乙酰氯、三氟乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯、苯甲酰氯；

其中b步骤中的碱溶液中的碱为有机碱或无机碱，有机碱是有机胺类化合物、氨水、吡啶、吗啉、DMF、DBU中的一种或几种，无机碱选自钠和钾的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐中的一种或几种；碱的摩尔用量为对氟苯磺酰氯的0.9～1.2倍；

其中d步骤中的闭环剂为氰氨基甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、S-甲基异脲甲酸甲酯中的任意一种。

2.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：b步骤中的缩合过程选用醇类溶剂甲醇或乙醇，以及丙酮、二氯甲烷、二氯乙烷、THF、DMF中的一种或多种作为溶剂。

3.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：c步骤的还原法选用活泼金属还原法、含硫化合物还原法以及催化加氢还原法中的任意一种。

4.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：活泼金属还原法采用锌粉和乙酸组成还原剂。

5.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：含硫化合物还原法采用硫化钠和硫化氢钠作为还原剂，硫化钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的1～8倍，硫化氢钠的摩尔用量为2-硝基-4-(4-氟苯磺酰氧基)-苯胺的2～6倍。

6.根据权利要求3所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：催化加氢还原法采用多孔絮状镍作为催化剂。

7.根据权利要求6所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：采用的多孔絮状镍催化剂通过以下方法制备：向Zn粉、30％酸性硅溶胶调成的糊状物中，迅速加入氯化镍溶液；数分钟后，用去离子水洗涤泥状沉淀；再加入20％醋酸溶液，搅拌反应0.5h；静置使多孔絮状镍下沉；倾去上层清液，用水洗至中性；再用50ml无水乙醇洗涤3次，于乙醇中保存备用。

8.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：d步骤中的闭环剂氰氨基甲酸甲酯的浓度在97g/l～200g/l之间，反应中无机酸的摩尔用量为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺的1.5～3倍。

9.根据权利要求1所述的制备5-(4-氟苯磺酰氧基)苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯的方法，其特征在于：d步骤中的闭环剂O-甲基异脲甲酸甲酯或S-甲基异脲甲酸甲酯中的摩尔用量为4-(4-氟苯磺酰氧基)-邻苯二胺的1.1～1.4倍。