CN1934181A - 生物高分子组合物及其产品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及基于生物高分子的组合物和基于生物高分子的成形体,例如,膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾。在另一种实施方式中,本发明涉及一种方法,用于生产基于生物高分子的起始材料,以及如上文所述的基于生物高分子的成形体,以及用于生产药物产品、兽医用产品、食物产品以及化妆产品。
Description
技术领域
本发明涉及基于生物高分子的组合物以及基于生物高分子的其成形体(formed body),例如,膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾。在另一种实施方式中,本发明涉及一种方法,用于生产基于生物高分子的起始材料以及如上文所述的基于生物高分子的成形体,用于药物产品、兽医用产品、食物产品、化妆产品或其它产品的制造,更具体地,用于包裹食物、肉冻或胶冻(优选地,用于预先配制好剂量的制剂)的膜,例如软或硬的胶囊,所述基于生物高分子的起始材料包含生物高分子或者生物高分子的混合物,所述生物高分子优选选自由来自细菌的多糖(例如茁霉多糖、soligel或葡聚糖)和/或来自植物的多糖(例如淀粉、淀粉衍生物、麦芽糊精或纤维素衍生物)所构成的组。
发明背景
用于制药、膳食补充剂和健康食物产品的最优选可食用剂型之一是两件套(two-piece)胶囊,其也被称为硬胶囊。硬胶囊易于吞咽,其壳是无味的。如果消费者或患者难于吞咽的话,一些胶囊可以容易被打开,洒到食物上或水/果汁中。
传统的硬胶囊是通过蘸浸成型(dip moulding)工艺用明胶来制备的。蘸浸成型工艺基于热明胶溶液通过冷却的凝固(setting)能力。为对药物胶囊进行工业制造,明胶是最优选的,因为其具有胶凝、成膜以及表面活性的性质。通过蘸浸成型工艺的硬明胶胶囊制造完全利用了其胶凝和成膜能力。典型的蘸浸成型工艺包含如下步骤:将模具针(pin)蘸浸到明胶热溶液中,将所述的针从明胶溶液中移出,通过冷却干燥使得附着在针上的明胶溶液凝固,从针上脱出由此形成的壳。蘸浸后模具针上溶液的凝固是获得均一厚度的胶囊壳的关键步骤。
该可食用剂型存在一些缺点。首先,两件套胶囊或硬胶囊主要用于填装固体材料,例如,粉末、微粒、小球、药片或其组合,但是其很少用于填装液体或固体在液体中的悬浮体系。于是,该可食用剂型的应用范围被减小到口服。关于制造的方面,填充材料是由制剂生产者之后填充的,而不是由胶囊提供者填充的。
因此,人们进行了很多尝试,企图制造出能替代硬明胶胶囊的运送***。最为市场化的替代品之一是软明胶或软弹性明胶胶囊。典型地,这些胶囊填装有含有活性成分的液体。因为其柔软、具有弹性的特征,一些患者认为这些胶囊较之传统的药片或者硬明胶胶囊更易于吞咽。鉴于该剂型通常是被吞咽的,因此没必要对其进行调味,或者掩盖住药物的通常不令人欢迎的味道。软明胶胶囊对于装液体来说也是优选的,因为它们易于运输,而且避免了患者在服药前量出处方量的需要。
US5916590描述了一种膜状组合物,其中,治疗有效量的药物被溶解于胶凝剂(例如明胶)中,用于制备用作为药物剂型的软胶囊。该凝胶还可以用于成型两件套硬明胶胶囊。
软胶囊可被视作硬胶囊的合适的代替品。它们可填装液体、可混溶液体的组合以及固体在液体中的悬浮体系。此外,该可食用剂型的应用范围也较大。除口服之外,该剂型还可用于子宫托、栓剂以及作为化妆品工业的包装物,用于空气清新剂、香水、浴油以及皮肤化妆品,或作为管的形式用于单剂量应用。
几乎每种软胶囊都是通过被授予过专利的旋转模工艺(Schere,1933)来制造的。进行两种独立的工艺,通常同时进行,来产生两种不同的材料,凝胶物质和填装材料。在胶囊封装工艺中将二者联合起来,产生湿的软胶囊。湿的凝胶物质是通过在真空下对加工组分加以混合和熔融来制造的。在胶囊封装机上,熔化的凝胶物质流经被加热的运输管,被浇注到冷却过的鼓轮上,形成两条独立的条带。条带的厚度被仔细控制,并在生产期间周期性检查。凝胶条带穿过辊子,提供正确的条带对齐,并将润滑剂涂覆到条带的两层表面上。每种凝胶条带形成软胶囊的一半。
最后,软胶囊在胶囊封装步骤期间形成,其中使用两条凝胶条带和填装材料。将经过润滑的凝胶条带放到一对反向旋转的模子之间,模子表面含有适当尺寸和形状的匹配袋(matching pocket),其用作为模具,用以形成软胶囊。模子的袋还会对软胶囊的两边进行密封,从剩余凝胶条带上切割下形成的软胶囊。在胶囊封装过程期间,位于条带和旋转模子之间的楔子提供三种不同的功能。首先,其将凝胶条带加热至接近凝胶溶液的温度,确保当条带在模子间被压到一起的时候两条凝胶条带的熔化能发生。第二,楔子是将填装材料从正排量(positive displacement)泵分配到每个袋中的***的一部分。最后,楔子联合润滑剂,针对条带提供密封表面,以除去空气,并且使得壳与填装材料之间形成密封,而不会向产品中引入空气。然后软胶囊被转移到转筒式干燥机中,开始干燥。
明胶是能在水中形成胶体溶液的水性胶体,其展示出多种有用性质的独特组合。这些性质包括水溶性、溶液粘度、热可逆胶凝性质以及形成有强度的、清澈的、以及有弹性的、高光泽的膜的能力。此外,凝胶在体温熔化,消化时膜会溶解。明胶是蛋白质。
明胶的商业用途已建立于大范围的工业中,包括用于食物、药物、医药、摄影、化妆以及技术产品方面。商业上,明胶的一种主要用途是用于药物工业,用于制造硬和软的胶囊,其中,明胶形成清澈的、有弹性的、有光泽的胶囊壁的能力是重要的。明胶胶囊溶解于胃中的能力也是必需的。明胶还用于对食用和药用的油及维生素(尤其是维生素A和E)的微胶囊封装。
尽管明胶展示出了卓越的性质,但是目前仍在寻找明胶的代替品,尤其是用于药物工业的。近来,消费者对于天然的、非动物来源的胶囊的全球性需求,增加了对于代替明胶这种动物来源的化合物的需要。成功的工业性例子是用改性过的纤维素,例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)制造的胶囊。明胶的另一种替代品是选自茁霉多糖、葡聚糖或soligel的组的胞外多糖,它们的凝胶形成能力和弹性是公知的。
茁霉多糖是由Pullularia pullulans产生的天然水溶性多糖,其由通过α-1,6键相连的麦芽三糖(maltriose)的重复单元组成的,Hayashibara Inc.已于1973年开发出了大量生产的能力。茁霉多糖被用于很多项应用,包括食物、药物、化妆品,这主要是由于其具有形成膜的特征,具有粘附力、生物可降解的能力以及可食用性。此外,还很容易将其加工为膜、薄片和成型的商品,其也已被称为可食用塑料。茁霉多糖硬胶囊容易吞咽,可迅速溶解,并能有效掩盖味道和气味。茁霉多糖是假热塑性塑料,其因此可被压缩成型,或在升高的温度下被挤出。
JP5065222描述了一种软胶囊,其能稳定其中包含的易氧化物质,展示出易溶性,并能承受冲压生产方法。软胶囊是通过将胶囊膜物质(例如明胶、琼脂或卡拉胶)与茁霉多糖混合获得的。
相应于FR2147112和GB1374199的US3784390公开了茁霉多糖与下述组的至少一种成员的某些混合物可通过压缩成型、或在升高的温度下挤出成型、或通过从其水溶液中蒸发出水形成成型体(shaped body)(例如,膜或包衣层)来成型,所述组由直链淀粉、聚乙烯醇和/或明胶构成。为使茁霉多糖的有价值的性质以重要的程度被保留下来,与混合物中茁霉多糖的重量为基准,混合物含有的直链淀粉不应超过上述重量的120%、聚乙烯醇不应超过100%的和/或明胶不应超过150%。
商品名为Soligel的商业化的胞外多糖暗示了主链上六个中性糖一个糖醛酸和每个重复单元一个丙酮酰取代基,以及乙酰取代基,但其定位并非精确的,如Villain-Simonet et al在International Journal of BiologicalMacromolecules 27(2000)65-75中所述。该胞外多糖是通过土壤细菌Rhizobium Leguminasorum生产的,其可应用于化妆品、食物、药物和油工业,其可以形成透明且有弹性的凝胶,如WO9835993所述。
葡聚糖是高分子量的多糖,其是通过微生物(即,Leuconostocmesenteroides和Leuconostoc dextranicum)合成的,由通过1,6键(以及一些1,3和1,4键)相连的D-葡萄糖组成。在EP0888778中,包含明胶和多糖(例如葡聚糖)的胶囊制剂是通过如下方法制备的:使药物运送组合物成型为胶囊,将生物活性物质填装入胶囊,所述胶囊可以是硬的或软的,其是通过使用针模具或旋转模工艺来制备的。公开的胶囊被打算用作为结肠选择性药物运送***。
虽然包含茁霉多糖、葡聚糖和soligel的胶囊在多份专利或申请中都有所提到,但是,人们仍需要不含动物来源成分的胶囊。新的胶囊成分应当可以形成清澈的、有机械强度的产品,作为对明胶的替代品或取代明胶,尤其是在用于可食用以及可被消化的药物应用方面。
基于动物的***的其它代替品是植物来源的成膜组合物,例如淀粉或纤维素。纤维素是所有植物组织和纤维的主要组分。它是碳水化合物,(C6H10O5)n,其是淀粉的异构体,可在热和酸的作用下转化为淀粉和糖。
WO01/66082涉及一种凝胶组合物,其中使用淀粉和iota卡拉胶的组合,因为它们具有胶凝性质。
麦芽糊精是部分水解的淀粉产物。
本发明通过使用高分子量的、水溶性的生物高分子来克服上述问题,所述生物高分子令人惊奇地能产生清澈的水溶液,以及具有合适机械强度的产品,因此适合用于制备硬和软胶囊的已知方法。
待解决的问题因此是提供一种可食用的成膜组合物,其中含有生物高分子或生物高分子的混合物,所述生物高分子选自茁霉多糖、soligel、葡聚糖、麦芽糊精、淀粉衍生物和纤维素衍生物的组,用于代替动物胶凝组分。
发明内容
本发明涉及含有生物高分子或生物高分子混合物的组合物,所述生物高分子选自细菌来源的多糖或植物来源的多糖。更具体地,本发明涉及一种成膜组合物。形成的膜可以具有可变的硬度性质,使得其成型没有限制,从软的成形体到硬的成形体均可,它们具有理想的厚度。
令人惊奇地,我们发现,包含:
至少一种生物高分子,
至少一种增塑剂,和
水的组合物具有有效的成膜性质,这允许对起始材料和/或成形体进行生产。
此外,基于生物高分子的组合物还可以包含至少一种活性成分,其可以是药物活性成分等,但并不局限于此。
在另一种实施方式中,本发明涉及一种方法,用于生产由本发明的组合物制得的成形体,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
a)在加工设备中,在加热和捏合下,对含有至少一种生物高分子、至少一种增塑剂和水的混合物进行加工,得到可热塑加工的物质;
b)制造出至少一种起始材料,以及
c)以连续或间断的成型方法对起始材料进行再成型,得到成形体。
成形体可以是膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾。胶囊可以是硬的或软的胶囊。这些胶囊可以填装有固体或液体形式的活性成分。硬胶囊是通过公知的蘸浸成型方法获得的,软胶囊是通过传统的旋转模方法获得的,工艺过程参见上文所述。起始材料可以具有多种不同的形式(球、膜、板和/或方片的形式)。
具体实施方式
本发明涉及基于生物高分子的组合物,其含有生物高分子或生物高分子的混合物。更具体地,本发明涉及一种成膜组合物。形成的膜可以具有可变的硬度性质,使得其成型没有限制,从软的成形体到硬的成形体均可,它们具有理想的厚度。
更优选地,本发明的组合物是可食用的或食物上可接受的,其用于包裹食物或与食物接触。
更优选地,本发明的组合物是药物上可接受的组合物。
该组合物用于生产药物产品、兽医用产品、食物产品以及化妆产品或其它产品。
由本发明的组合物制得的产品是通过下述方法或用本领域技术人员已知的方法和工艺制造的成形体。这些成形体可以是膜、薄片、胶囊(软或硬的胶囊)、包装或包衣用的膜或喷雾或预先设定剂量的配方产品,更优选地,其是膜的形式。本文给出的例子是非限制性的。
在第二种实施方式中,本发明涉及一种方法,用于生产起始材料和成形体。
令人惊奇地,我们发现,包含:
至少一种生物高分子,
至少一种增塑剂,和
水的组合物具有有效的成膜性质,这允许对起始材料和/或成形体进行生产,下面将对其进行详细描述。“有效的成膜性质”被定义为,组合物在特定的温度(以及优选地,室温)保持为固体形式的能力。其它重要的性质是在特定的温度(以及优选地,体温)下膜的分解能力。本发明的组合物是高度适合加工的。如上文所述,本发明提供了一种组合物,用于生产用作为肠(enteric)或结肠(colonic)运送***的成形体。将对组合物组分的量加以调节,以获得特定的释放位置(肠或结肠)。
基于生物高分子的组合物不需要使用辅助胶凝剂和胶凝***(例如卡拉胶、结冷胶和果胶以及它们的相关金属离子)作为凝胶结构的促进剂。上述胶凝剂不存在的正面作用是,由所述组合物制得的成形体(例如,胶囊)的溶解不会受到溶解介质(体外试验时)或胃肠道(被吸收时)中存在的离子的影响。已有完善的记录表明,当溶解介质含有足够的凝胶形成用的钾离子时,聚集物的溶解将被延迟。结果,来自结冷胶和卡拉胶的凝胶结构保留下来,导致了降低的溶解度。当体外试验中缓冲介质含有钠离子时,凝胶的分解将更快。
本发明的成形体(例如,膜)较之明胶膜的重要优点例如是,更快的制备时间,这是因为使用了挤出工艺,而非传统的熔融工艺。使用挤出工艺的情况下,膜在数分钟内形成,而在膜的浇注之前进行熔融和对明胶溶液消泡就需要若干小时。
优选地,生物高分子是细菌来源的多糖或植物来源的多糖。优选的细菌来源的多糖是外部多糖,即,胞外多糖。合适的胞外多糖包括但不限于,茁霉多糖、soligel和葡聚糖。优选的植物来源的多糖包括但不限于,麦芽糊精、淀粉和淀粉衍生物和纤维素衍生物。
根据本发明,生物高分子或生物高分子的混合物选自茁霉多糖、soligel、葡聚糖、麦芽糊精、淀粉衍生物和纤维素衍生物的组。使用的生物高分子可以占组合物总重的30-80%。在一种优选的实施方式中,使用的生物高分子占组合物总重的40-70%。在一种更优选的实施方式中,使用的生物高分子占组合物总重的50-60%。
根据本发明,增塑剂或增塑剂的混合物被用于使得本发明的组合物更有弹性且更柔韧,其选自多元醇有机酸、羟基酸、胺、酰胺、亚砜和吡咯烷酮组成的组。在本发明一种优选的实施方式中,多元醇有机酸(或多羟基醇)选自山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、麦芽糖醇(maltitol)、结晶麦芽糖醇(maltisorb)、丙二醇、乳糖醇、海藻糖、山梨聚糖酯和山梨糖醇酸酐和其混合物的组。
增塑剂或增塑剂的混合物可以按照组合物总重的0%至80%的量加入,或按照0%至40%加入。在一种优选的实施方式中,增塑剂或增塑剂的混合物按照组合物总重的5%至35%或10%至30%的量加入,在一种更为优选的实施方式中,按组合物总重的15%至25%加入。
增塑剂的含量及选择有助于确定最终产物(或在本发明中,成形体)的硬度,其可对本发明组合物的溶解或分解,以及其物理和化学稳定性造成影响。
水对于确保凝胶制备期间正确的加工是非常关键的。本发明的组合物含有组合物总重的至少5%的水,在一种优选的实施方式中,组合物总重的10%至40%的水,在一种更为优选的实施方式中,组合物总重的10%至25%的水。
如上所述的本发明组合物还可额外含有一种遮光剂(opacifier)或遮光剂的混合物。遮光剂被加入到本发明的组合物中,以获得不透明的凝胶悬浮体系或最终产物,用于保护光敏性的填装或被包含的活性成分。遮光剂可以以组合物总重的0.1%至4%的量存在,其选自二氧化钛、碳酸钙、氧化铁和硬脂酸甘油酯的组。本发明的一种优选的实施方式是二氧化钛。
如上所述的本发明的组合物还可额外含有一种药物或食物上可接受的着色剂或着色剂的混合物,其含量范围为本发明组合物总重的0%至10%。着色剂可以选自偶氮-、喹酞酮-、三苯甲烷-、呫吨-或靛青染料、天然染料或其混合物。着色剂还可选自专利蓝V、酸艳绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂红提取物、叶绿素、canthaxathin、焦糖和甜菜苷或其混合物的组。
当通过从胞外多糖溶液蒸发出水来形成获得的材料时,组合物是透明无色的,并且具有高的光泽。胞外多糖的成形体是柔韧的,能够耐受折叠。材料的机械和光学性质不会被老化以及在非常高或非常低的相对湿度下贮藏所损害。在低至-10℃的温度下其也不会变脆。其不保留静电荷,也不易于支持微生物的生长。甚至非常薄的胞外多糖的成形体也几乎不会被空气氧所穿透。还已注意到,组合物是均相的,没有任何未熔融的材料或颗粒。
在另一种实施方式中,本发明涉及一种方法,用于从本发明的组合物来生产成形体,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
d)在加工设备中,在加热和捏合下,对含有至少一种生物高分子、至少一种增塑剂和水的混合物进行加工,得到可热塑加工的物质;
e)制造出至少一种起始材料,以及
f)以连续或间断的成型方法对起始材料进行再成型,得到成形体。
成形体可以是膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾。胶囊可以是硬的或软的胶囊。这些胶囊可以填装有固体或液体形式的活性成分。硬胶囊是通过公知的蘸浸成型方法获得的,软胶囊是通过传统的旋转模方法获得的,工艺过程参见上文所述。
所述方法涉及,在加工设备中将至少一种生物高分子和至少一种增塑剂在水中混合成可热塑加工的物质。加工温度将不超过160℃,在一种优选的实施方式中,140℃,在一种更优选的实施方式中,100-110℃。加工设备的旋转速率在150至300rpm之间。加工压力在20至70bar的范围内。在本发明的说明书中,将制备好的可热塑加工的物质命名为起始材料。使用本领域技术人员已知的适当手段和方法,对可进行热塑加工的物质赋予理想的形式。起始材料可以具有多种不同的形式(球、膜、板、条带和/或方片的形式)。将用挤出机,以及优选双螺杆挤出机作为例子,来阐述本发明。在该优选的实施方式中,起始材料是条带状膜的形式。应对起始材料的形式和大小加以适当选择,以用于方法中的下一步,即再成型步骤。在本方法的该阶段,起始材料处于一定的温度下并且具有一定的弹性,所述温度和弹性是能赋予起始材料理想形式的。通过本发明的方法获得的起始材料可以是厚度为40μm至1000μm的至少一种挤出的条带状膜。在一种优选的实施方式中,挤出的条带状膜具有250μm至850μm或400μm至750μm的厚度,在一种更优选的实施方式中,挤出的条带状膜具有600μm至700μm的厚度。优选地,起始材料是条带状膜的形式。本发明的组合物以及用挤出机对其进行的加工导致,获得的膜中水含量降低,而用其它替代性的包含经过改性的淀粉或纤维素衍生物的溶液组合物的水含量则要超过40%。获得的起始材料(或优选地,膜)中如此低的水含量的明显好处在于,最终产品的干燥时间明显缩短。挤出的起始材料的残余水分含量在挤出的起始材料总重的10%至30%之间。优选地,挤出的起始材料的残余水分含量在挤出的起始材料总重的10%至25%之间。
最后,以连续或间断的成型方法对起始材料进行再成型,得到成形体。在一种优选的实施方式中,两种挤出的条带状膜起始材料被再成型为成形体。再成型是通过模具成型(即,胶囊的蘸浸成型)、旋转模(即,软胶囊的成型)或通过本领域技术人员已知的任何手段和工艺来进行的。用于再成型的手段和工艺根据希望获得的形式以及其用途来确定。在一种优选的实施方式中,成形体选自膜、薄片、胶囊、包装和包衣的组中。在一种更为优选的实施方式中,胶囊是硬的或软的胶囊。在另一种更为优选的实施方式中,成形体是一种膜,其大小是使得该膜可被放置于口腔中的。成形体可被用作为单位剂型的容器或用作运送***。对于用于单位剂型的容器和运送***,应当理解为本发明所述的组合物的任何产品,其可以含有活性成分或物质。这些活性成分获物质可以是食物、食物添加剂、药物、化学产品、化妆品和染料,还可以是调味品、肥料组合物、种子、涂料、建筑和农业产品。活性成分或物质可被加入到本发明组合物的加工组合物中,或者可在之后(例如,在再成型阶段)以固体或液体形式被填装到成形体中。在软胶囊的情况下,填装与成型过程同时发生。
上述方法的步骤b)中的挤出的起始材料在室温下的断裂伸长率在100%至1000%之间,在一种优选的实施方式中,在200%至500%之间,在一种更为优选的实施方式中,在200%至300%之间。考虑的是干燥步骤之前的断裂伸长率。
挤出的起始材料的杨氏模量在室内条件下在0.5至40MPa之间,在一种优选的实施方式中,为1至10MPa,在一种更为优选的实施方式中,为2至4MPa。考虑的是干燥步骤之前的杨氏模量。
优选地,使用旋转模技术来对以层状膜形式存在的挤出的起始材料加以成型,其中,楔子温度在50至100℃之间,优选在60至90℃之间,更优选在70至85℃之间。
包含(多种)生物高分子、(多种)增塑剂和水的加工混合物如上所述。
如上所述,如步骤a)所述的加工混合物可以额外含有遮光剂。
如上所述,如步骤a)所述的加工混合物可以额外含有药物或食物上可接受的着色剂。
在一种涉及胶囊的优选的实施方式中,脱模润滑剂被用于协助从胶囊形成核心上移下模具针。“润滑剂”指能够降低模具针和形成的胶囊内表面之间的摩擦力的材料。润滑剂与胶囊相容(即,不应降解胶囊),其有利于将胶囊从模具针上移下,并且是药物上可接受的(即,无毒性的)。虽然润滑剂可以是单种润滑剂化合物,其也可以是“润滑剂组合物”,其中含有一种或多种润滑剂化合物,以及可选地,描述过的其它添加剂或稀释剂。很多合适的润滑剂是可获得的,并被用于胶囊制造。可能的润滑剂的例子包括:硅酮油、十二烷基硫酸钠或镁、脂肪酸(例如,硬脂酸和月桂酸)、硬脂酸盐(例如,硬脂酸镁、铝或钙)、硼酸、植物油、矿物油(例如,石蜡)、磷脂(例如,卵磷脂)、聚乙二醇、安息香酸钠以及上述物质的混合物、硬脂富马酸钠、氢化植物油、氢化蓖麻油、氢化棉籽油、硬脂酸和硬脂酸钙等。通常,润滑剂中还存在其它组分。例如,钙皂可分散于油性润滑剂中。一些情况下,润滑剂溶解于例如石油中。此类润滑剂组合物是本领域公知的,其被术语“润滑剂”所概括。释放剂(releaser)、润滑剂或脱模剂以加工混合物0.25%至1%的量使用。
最后,用已知的手段和方法来干燥成形体。在软胶囊的情况下,该步骤可用空气在30℃进行1小时来完成。干燥之后,形成成形体的材料的厚度减小。该厚度在250μm至500μm的范围内,优选在300μm至400μm的范围内。
如上所述,成形体被成型为膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾,其可被用作为用于单位剂型的容器或运送***。在一种优选的实施方式中,成形体可以是药片、小球或胶囊的包衣。在一种更为优选的实施方式中,包衣是适用于肠的包衣或适用于结肠的包衣。
将通过下述实施例对本发明加以描述。这些实施例用于阐述本发明,本发明的范围将不受本文所描述的实施方式的限制。
第一部分:
成膜组合物及其挤出条件和性质的实施例
实施例1
高分子 茁霉多糖61.7%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇23%
水15.3%
可加工性 +++
挤出温度℃ 105
挤出压力Bar 32
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 360%
杨氏模量 1MPa
实施例2
高分子 茁霉多糖61.6%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.4%
甘露糖醇3.8%
水19.2%
可加工性 +++
挤出温度℃ 105
挤出压力Bar 38
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 320%
杨氏模量 2MPa
实施例3
高分子 茁霉多糖66.6%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.1%
甘露糖醇3.8%
水14.5%
可加工性 +++
挤出温度℃ 105
挤出压力Bar 35
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 260%
杨氏模量 4MPa
实施例4
高分子 茁霉多糖61%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇17.6%
甘露糖醇4.4%
水17%
可加工性 +++
挤出温度℃ 105
挤出压力Bar 30
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 300%
杨氏模量 3.7MPa
实施例5
高分子 茁霉多糖48.4%
麦芽糊精12.1%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.8%
甘露糖醇4.0%
水19.7%
可加工性 +++
挤出温度℃ 95
挤出压力Bar 26
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 315%
杨氏模量 3.2MPa
实施例6
高分子 茁霉多糖60%
Soligel 3.2%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇14.7%
甘露糖醇3.7%
水18.4%
可加工性 +++
挤出温度℃ 105
挤出压力Bar 56
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 240%
杨氏模量 2.5MPa
实施例7
高分子 葡聚糖64.5%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇14.2%
甘露糖醇3.6%
水17.8%
可加工性 +
挤出温度℃ 90
挤出压力Bar 32
成膜性质 +++
对加工表面的粘附 无
%伸长率 250%
杨氏模量 2.2MPa
对所有实施例而言:
茁霉多糖来自Hayashibara日本,
Soligel来自ARD法国,
麦芽糊精Glucidex 19来自Roquette法国,
葡聚糖70来自Amersham Bioscience Amersham plc Buckinghamshire英国
山梨糖醇来自Neosorb 70/70,其来自Roquette法国,
甘露糖醇来自Roqueette法国
可加工性:(从优秀+++到拙劣---)描述了在将粉末进料到挤出机时粉末的表现,挤出工艺期间的整体表现;
成膜性质等级基于对获得的膜的观察(从优秀+++到拙劣---)。
%伸长率和杨氏模量是在挤出之后(无干燥步骤)立即对膜进行测量得到的。
第二部分
从成膜组合物制得的胶囊及其生产条件和性质的实施例
按照下述条件来生产胶囊:
在重量受控的进料下(来自Brabender Technologie KG,Duisburg Ge的重量损失进料机),将膜组合物的干燥组分(粉末)进料到挤出机中;膜组合物的液体部分通过带有精确流量控制的蠕动剂量泵(来自Watson-Marlow Bredel Inc Wilmington,MA,美国)加入到挤出机中。所用的挤出机是双螺杆挤出机(来自Thermo PRISM,Stone,Staffordshire,英格兰),其出口处装备有用于条带状膜起始材料的挤出口模,并具有可调节的狭缝厚度。通过速度可调的传送带(来自Linatec Feyzin Rhne,法国)将挤出的起始材料从挤出机中“拉”出。
然后将起始材料运送到软胶囊制造机(来自Technophar Windsor,Ontario,加拿大)的润滑模块上,进料到模具辊子上。
对于传统软弹性胶囊而言,在适当的温度下,于楔块(wedge block)下对两种条带状膜起始材料进行加工,用于预热以及对组合物进行预处理,使得能够密封。按照传统的明胶软胶囊制造工艺来对胶囊进行填装和成形。从网上移开成形的胶囊,将其转移到转筒式干燥机中,在空气中于30℃干燥1小时。在浅盘上进行额外的干燥。
在胶囊形成后,无须干燥,即对膜的厚度进行直接测量。
实施例1
高分子 茁霉多糖61.7%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇23%
水15.3%
填装产品 石蜡油(流体)
来自Cooper Melun,法国
楔子温度℃ 70-75
填装压力Bar 4
干燥前膜厚度 750μm
胶囊打开时间 2分钟30秒
干燥的膜的厚度 400μm
实施例2
高分子 茁霉多糖66.6%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.1%
甘露糖醇3.8%
水14.5%
填装产品 石蜡油(流体)
来自Cooper Melun,法国
楔子温度℃ 60-70
填装压力Bar 4
干燥前膜厚度 700μm
胶囊打开时间 2分钟
干燥的膜的厚度 350μm
实施例3
高分子 茁霉多糖66.6%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.1%
甘露糖醇3.8%
水14.5%
填装产品 维生素E 1000I.U.,来自
ADM Archer Daniels Midland
Company Decatur,IL,美国
楔子温度℃ 90
填装压力Bar 4
干燥前膜厚度 700μm
胶囊打开时间 1分钟30秒
干燥的膜的厚度 350μm
实施例4
高分子 茁霉多糖61%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇17.6%
甘露糖醇4.4%
水17%
填装产品 月见草油(最少9%的
GLA),来自Henry Lamotte
GmbH Bremen,德国
楔子温度℃ 85-90
填装压力Bar 4
干燥前膜厚度 650μm
胶囊打开时间 1分钟30秒
干燥的膜的厚度 320μm
实施例5
高分子 茁霉多糖48.4%
麦芽糊精12.1%
赋形剂和加工助剂 山梨糖醇15.8%
甘露糖醇4.0%
水19.7%
填装产品 石蜡油(流体)
来自Cooper Melun,法国
楔子温度℃ 65
填装压力Bar 4
干燥前膜厚度 680μm
胶囊打开时间 1分钟
干燥的膜的厚度 350μm
Claims (61)
1.成膜组合物,其包含至少一种生物高分子、至少一种增塑剂和水。
2.如权利要求1所述的组合物,其中,生物高分子或生物高分子的混合物是细菌来源的多糖。
3.如权利要求2所述的组合物,其中,细菌来源的多糖是胞外多糖,其选自茁霉多糖、soligel和葡聚糖的组。
4.如权利要求1所述的组合物,其中,生物高分子或生物高分子的混合物是植物来源的多糖。
5.如权利要求4所述的组合物,其中,植物来源的多糖选自麦芽糊精、淀粉衍生物或纤维素衍生物的组。
6.如权利要求1至5任一项所述的组合物,其中,所述组合物优选是药物或食物上可接受的组合物,以及优选是条带状膜的形式。
7.如权利要求1所述的组合物,其中,生物高分子的用量为所述组合物总重的30-80%,优选为所述组合物总重的40-70%,更优选为所述组合物总重的50-60%。
8.如权利要求1所述的组合物,其中,增塑剂或增塑剂的混合物选自多元醇有机酸、羟基酸、胺、酰胺、亚砜和吡咯烷酮组成的组。
9.如权利要求8所述的组合物,其中,多元醇有机酸选自山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、麦芽糖醇、结晶麦芽糖醇、丙二醇、乳糖醇、海藻糖、山梨聚糖酯、山梨糖醇酸酐和其混合物的组。
10.如权利要求8或9所述的组合物,其中,增塑剂的量为所述组合物总重的0至40%,优选为所述组合物总重的5至35%,尤其优选为所述组合物总重的10至30%,或者更优选地为所述组合物总重的15至25%。
11.如权利要求1所述的组合物,其中,水的量为所述组合物总重的至少5%,优选地为所述组合物总重的10至40%,更优选地为所述组合物总重的10至25%。
12.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物含有至少一种遮光剂。
13.如权利要求12所述的组合物,其中,遮光剂选自二氧化钛、碳酸钙、氧化铁或硬脂酸甘油酯的组。
14.如权利要求12或13所述的组合物,其中,遮光剂优选是二氧化钛。
15.如权利要求12至14任一项所述的组合物,其中,遮光剂或遮光剂的混合物在所述组合物总重的0.1%至4%的范围内。
16.如权利要求1所述的组合物,其中,所述组合物含有至少一种着色剂。
17.如权利要求16所述的组合物,其中,着色剂选自偶氮-、喹酞酮-、三苯甲烷-、呫吨-或靛青染料、天然染料或其混合物的组,并选自专利蓝V、酸艳绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂红提取物、叶绿素、canthaxathin、焦糖或甜菜苷。
18.如权利要求16或17所述的组合物,其中,着色剂或着色剂的混合物在所述组合物总重的0%至10%的范围内。
19.如前述任一项权利要求所述的组合物用于生产起始材料和/或成形体的用途。
20.如权利要求19所述的用途,其中所述起始材料优选是条带状膜的形式。
21.如权利要求19所述的用途,其中,所述成形体是膜、薄片、胶囊、包装或包衣用的膜或喷雾。
22.如权利要求19所述的用途,其中,成形体是用于单位剂型的容器或运送***。
23.如权利要求1至18任一项的组合物的成形体。
24.如权利要求1至18任一项的组合物的成形体和/或起始材料,其包含食物、食物添加剂、药物、化学产品、、染料、调味品、肥料组合物、种子、化妆品、涂料和建筑产品以及农业产品。
25.如权利要求23或24所述的成形体,其中,所述成形体选自膜、薄片、胶囊、包装或包衣用膜或喷雾的组。
26.如权利要求25所述的胶囊,其中,所述胶囊是硬的或软的胶囊。
27.如权利要求23至26任一项所述的成形体作为用于单位剂型的容器或运送***或用于肠或结肠运送***的容器的用途。
28.生产如权利要求1至18任一项所述的组合物的成形体的方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
a)在加工设备中,在加热和捏合下,对含有至少一种生物高分子、水、至少一种增塑剂的混合物进行加工,得到可热塑加工的物质;
b)制造出至少一种起始材料,以及
c)以连续或间断的成型方法对起始材料进行再成型,得到成形体。
29.如权利要求28所述的方法,其中,生物高分子或生物高分子的混合物如权利要求2至5所定义。
30.如权利要求28所述的方法,其中,生物高分子的用量为所述加工混合物总重的30-80%,优选地为所述加工混合物总重的40-70%,尤其优选地为所述加工混合物总重的50-60%。
31.如权利要求28所述的方法,其中,增塑剂或增塑剂的混合物选自多元醇有机酸、羟基酸、胺、酰胺、亚砜和吡咯烷酮组成的组。
32.如权利要求31所述的方法,其中,多元醇有机酸选自山梨糖醇、甘露糖醇、甘油、木糖醇、麦芽糖醇、结晶麦芽糖醇、丙二醇、乳糖醇、海藻糖、山梨聚糖酯和山梨糖醇酸酐的组。
33.如权利要求31所述的方法,其中,增塑剂的量为所述加工混合物总重的0至40%,优选地为所述加工混合物总重的5至35%,尤其优选地为所述加工混合物总重的10至30%,或者更优选地为所述加工混合物总重的15至25%。
34.如权利要求28所述的方法,其中,加工混合物a)含有所述加工混合物总重的至少5%、优选为10至40%、更优选为10至25%的水。
35.如权利要求28所述的方法,其中,所述组合物含有至少一种遮光剂。
36.如权利要求35所述的方法,其中,遮光剂选自二氧化钛、氧化铁或硬脂酸甘油酯的组。
37.如权利要求35或36所述的方法,其中,遮光剂优选是二氧化钛。
38.如权利要求35所述的方法,其中,遮光剂或遮光剂的混合物在所述加工混合物总重的0.2%至0.5%的范围内。
39.如权利要求28所述的方法,其中,所述组合物含有至少一种着色剂。
40.如权利要求39所述的方法,其中,着色剂选自偶氮-、喹酞酮-、三苯甲烷-、呫吨-或靛青染料、铁氧化物或氢氧化物、二氧化钛、天然染料或其混合物的组,还选自下述非限制性列表:专利蓝V、酸艳绿BS、红2G、偶氮玉红、丽春红4R、苋菜红、D+C红33、D+C红22、D+C红26、D+C红28、D+C黄10、黄2G、FD+C黄5、FD+C黄6、FD+C红3、FD+C红40、FD+C蓝1、FD+C蓝2、FD+C绿3、亮黑BN、碳黑、氧化铁黑、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛、核黄素、胡萝卜素、花青素、姜黄、胭脂红提取物、叶绿素、canthaxathin、焦糖或甜菜苷。
41.如权利要求39或40所述的方法,其中,着色剂或着色剂的混合物在所述加工混合物总重的0%至10%的范围内。
42.如权利要求28所述的方法,其中,用于a)中的所述混合物含有润滑剂或脱模剂。
43.如权利要求42所述的方法,其中,润滑剂或脱模剂选自硅酮油、十二烷基硫酸钠或镁、脂肪酸、硬脂酸盐、硼酸、植物油、矿物油、磷脂、聚乙二醇、安息香酸钠以及上述物质的混合物、硬脂富马酸钠。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中,释放剂、润滑剂或脱模剂的用量为所述加工混合物的0.25%至1%。
45.如权利要求28所述的方法,其中,所述起始材料是挤出的材料。
46.如权利要求28所述的方法,其中,所述加工设备是挤出机,更优选地是双螺杆挤出机。
47.如权利要求28所述的方法,其中,加工温度不超过160℃,优选地,加工温度为140℃,尤其优选的加工温度范围是100-110℃。
48.如权利要求28所述的方法,其中,加工速率为150至300rpm之间。
49.如权利要求28所述的方法,其中,加工压力在40至70bar之间。
50.如权利要求28所述的方法,其中,b)中起始材料的厚度为40μm至1000μm,优选地,250μm至800μm,尤其优选地,600μm至700μm。
51.如权利要求28所述的方法,用于生产起始材料和/或成形体。
52.如权利要求51所述的方法,其中,所述起始材料是条带状膜的形式。
53.如权利要求28所述的方法,其中,所述成形体选自膜、薄片、胶囊、包装或包衣用膜或喷雾的组。
54.如权利要求53所述的方法,其中,所述胶囊是硬或软的胶囊。
55.如权利要求28所述的方法,其中,成形体是用于单位剂型的容器、运送***或肠或结肠运送***。
56.如权利要求28、51至55任一项所述的方法,其中,根据权利要求1至15任一项的组合物的成形体和/或起始材料含有食物、食物添加剂、药物、化学产品、染料、调味品、肥料组合物、种子、化妆品、涂料和建筑产品以及农业产品。
57.如权利要求28所述的方法,其中,b)中挤出的膜的残余水分含量在10至30%之间,优选地,10至25%。
58.如权利要求28所述的方法,其中,b)中挤出的膜的断裂伸长率在室内条件下为100至1000%,优选地,200至500%,更优选地,200至300%。
59.如权利要求28所述的方法,其中,b)中挤出的膜的杨氏模量在室内条件下为0.5至40MPa,优选地,1至10MPa,更优选地,2至4MPa。
60.如权利要求28所述的方法,其中,c)中的成型方法优选是旋转模技术。
61.如权利要求28所述的方法,其中,楔子温度在50至100℃之间,优选地,60至90℃,更优选地,70至85℃。
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