CN1296516A - 烯化氧聚合物组合物 - Google Patents
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Abstract
公开了具有特定分子量分布的烯化氧聚合物组合物。作为这种分子量分布的结果,所公开的烯化氧聚合物组合物适用于,其中包括,制造薄膜,例如,用于制造软胶囊。由所公开的烯化氧聚合物组合物制造的胶囊能够提供改进的抗交联性,后者常常由明胶胶囊制造中使用的、诸如聚乙二醇等的液体充填物料引起。
Description
发明领域
本发明涉及烯化氧聚合物组合物。更具体地说,本发明涉及具有分子量分布适于制造薄膜的烯化氧聚合物组合物,例如用于软胶囊的水溶性软薄膜。
发明背景
明胶是一种由动物骨和连接组织的胶原蛋白通过水解生成的蛋白质材料。明胶用作密封材料、丸剂药皮、乳化剂、感光材料的涂料、细菌培养基、印刷辊和胶版组分、大众化点心的成分,以及可用于其它许多各种各样的用途。
明胶的一种普通用途是制造释放活性成分用的软胶囊。虽然明胶一般具有坚固性和韧性,但是其伸长性和柔韧性一般较低。另外,因为明胶原料来自动物,所以批与批之间的产品质量常常是不一致的。明胶的物理和化学性质随着胶原蛋白来源、制造方法、提取和浓缩条件、热历程、pH以及杂质和添加剂的化学性质改变而变化。然而,在贮存期间明胶常常发生交联反应,这样溶解特性和药品生物可利用性也随着发生变化。这使明胶的有效期缩短。因此明胶软胶囊常常发生机械破裂。另外,使用诸如明胶之类的来自动物的材料受要经历法规的审查,因为这涉及着基于动物疾病的传播。
所以,需要一类能够代替明胶功能的新材料,特别是用于制造软胶囊等的以明胶为基础的薄膜。
发明概述
按照本发明解决了与使用明胶制造薄膜,例如用于制造软胶囊时通常相关的问题。更具体地说,采用本发明的聚合物组合物制造的薄膜,与由明胶制造的薄膜相比较,能够提高稳定性、可加工性和物理性能及化学性能。
按照本发明,提供了具有某种分子量分布的烯化氧聚合物组合物。有利的是,本发明中的聚合物组合物是水溶性的。然而,相当令人惊异的是,从本发明的组合物制造的薄膜基本上不溶于含有约25wt%或以下的聚乙二醇的水溶液,该聚乙二醇水溶液是一种常用作生理上可接受载体的液体。因为要求薄膜具有耐水性,所以从这类薄膜制造的胶囊在其中能够容纳增量的活性成分,如乙酰氨基苯酚(acetaminophen)。按照本发明,与可比较的明胶胶囊相比,在填充物中的活性成分的浓度常常能够提高多达30%或者更多。
发明详述
本发明的烯化氧聚合物是由每个分子含有约1~5个碳原子的烯化氧单体如环氧乙烷或氧化丙烯,以及其共聚物和衍生物制备的。适于用作起始材料的烯化氧单体是市售的。
优选地,本发明的烯化氧聚合物包括环氧乙烷聚合物。环氧乙烷聚合物包括,例如:环氧乙烷均聚物和环氧乙烷与一种或多种可聚合的共聚单体的共聚物。对于本发明说,特定的共聚单体没有严格要求,它可以含有烃取代基,例如烷基、环烷基、芳基、链烯(也称作亚烷基)或支化的烷基或链烯基团;只是要满足水溶性或水分散性的条件。关于环氧乙烷聚合物的制备方法的进一步详情在本领域中是已知。参见,例如授予Helmut等的美国专利No 2,969,403、授予Bailey等的3,037,943。授予Bailey等的3,167,519、授予Goeke等的4,193,892和授予Goeke等的4,267,309。
本发明的具有所要求的分子量分布的烯化氧聚合物能够通过使烯化氧单体直接进行聚合来制得,或者能够通过将具有不同分子量范围的烯化氧聚合物共混来制得。作为本发明应用的聚合物的分子量为小于每克摩尔50,000g/gmol,其中术语“分子量”意指数均分子量(在本文中往往称作“Mn”)。作为本发明应用的聚合物的分子量为50,000g/gmol或更高,其中术语“分子量”意指重均分子量(往往称作“Mw”)。测定平均分子量的方法是本领域技术人员已知的。测定数均分子量的适宜方法是通过端基滴定进行,而测定重均分子量的适宜方法是通过光散射进行。
在本领域中,分子量等于和大于约50,000的烯化氧聚合物往往是指聚亚烷基氧化物,例如聚环氧乙烷,而分子量小于约50,000的烯化氧聚合物是指聚亚烷基二醇,例如聚乙二醇。聚亚烷基氧化物和聚亚烷基二醇是市售的,分别例如,自Union Carbide公司(DanburyCT)的商品名POLYOX水溶性树脂和CARBOWAX聚乙二醇(PEG)。优选地,将各种聚亚烷基二醇和聚亚烷基氧化物以适宜比例进行共混,得到本发明所要求分子量分布的烯化氧聚合物组合物。
按照本发明,烯化氧聚合物组合物一般包含1~约25wt%、更典型含1~约19wt%、优选含约2~19wt%和更优选含约3~18wt%的分子量约为100~2,000g/gmol,典型为100~1,000g/gmol,的烯化氧聚合物。
烯化氧聚合物组合物一般还包含约10~60wt%、典型含约10~50wt%、优选含约20~45wt%和更优选含约25~35wt%的烯化氧聚合物,其分子量约为1,000~50,000g/gmol、典型约为2000~50,000g/gmol,优选为约1,000~25,000g/gmol。
另外,本发明的烯化氧聚合物组合物一般含有约25~89wt%、优选含约30~75wt%、更优选含约35~70wt%和最优选含约45~65wt%的烯化氧聚合物,其分子量约为50,000~10,000,000g/gmol,优选约为100,000~4,000,000g/gmol。
除非另有所指,各种分子量级分的重量百分数,是以烯化氧聚合物组合物的总重量为基础,例如包括如下所述的水、其它聚合物和添加剂。本发明的烯化氧聚合物组合物可以包含一种或多种具有各自的分子量范围的烯化氧聚合物。例如,在本发明的一方面中,烯化氧聚合物组合物包含分子量为1,450g/gmol的烯化氧聚合物和分子量约为8,000g/gmol的烯化氧聚合物,更宽范围内,两者的分子量约为1,000~50,000g/gmol。
本发明的烯化氧聚合物组合物,为了达到所希望的性能,还可以包含其它的聚合物。这些其它聚合物包括,例如,天然存在的和合成的中性、阳离子、阴离子和两性聚合物,例如,多糖类及其衍生物、透明质酸、其它聚亚烷基氧化物、采用诸如环氧化物之类的连系物连接的或交联的聚亚烷基氧化物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚醋酸乙烯和聚羧酸以及烯化氧、丙烯酸和醋酸乙烯酯的共聚物。多糖类包括天然存在的、生物合成的和衍生的碳水化合物聚合物及其混合物。这类物质包括通过配糖键结合的单糖单元组成的高分子量聚合物。这些物质可以包括,例如,全部淀粉和纤维素族;果胶、脱乙酰壳多糖;壳多糖;海藻类产品如琼脂和角叉菜胶(carrageenan);藻酸盐;天然树胶如瓜耳树胶;***树胶和黄蓍胶;生物衍生树胶如黄原胶;以及其它等等。普通的多糖类包括惯用于制备纤维素醚的纤维素,例如,化学棉,棉绒、木浆、碱纤维素等。这些材料是市售的。多糖类分子量一般为每克摩尔约10,000~2,000,000克。优选地,通过使多糖类与烯化氧反应使多糖类醚化,氧化烯如环氧乙烷、氧化丙烯或氧化丁烯或通过本领域技术人员已知的方法衍生的其它物质。
当其它这类聚合物应用于本发明组合物中时,以烯化氧聚合物组合物的总重量为基础。其存在量一般为1~约20wt%,更典型的是约2~15wt%。
优选地,本发明的烯化氧聚合物组合物包含水,以烯化氧聚合物组合物总重量为基础含量为1~约20wt%,更优选1~约10wt%,最优选约3~8wt%。优选地,特别是当组合物用于制造如下文所述的诸如胶囊等薄膜的时候,水的存在量与贮存组合物的空气中或其它环境中的含湿量达到有效平衡。
其它添加剂可以存在于本发明的烯化氧聚合物组合物中,以组合物的总重量为基础其存在量为每百万份约5份(按重量计)(“ppmw”)至约15wt%,常常为约10wt%或更低。一般说,其它添加剂包括,例如,防腐剂,抗氧剂、着色剂、不透明剂等。
在本发明的一方面中,本发明的烯化氧组合物含有少量的明胶,如以组合物的总重量计约20wt%以下。更优选,基本上不含明胶,例如以组合物总重量计约5wt%以下,优选约1wt%以下。
本发明的烯化氧组合物可以以任何要求的形式提供。典型的形式包括,例如,液态、小颗粒如0.001~约100μm、大颗粒或粒子如约1~10毫米(mm)、挤出物、切片、薄膜和胶囊。
本发明的烯化氧聚合物组合物特别适用于制造薄膜。一般说,在制造薄膜之前,首先通过普通混合机如V形共混器、Hobart混合机或球磨机使具有所要求分子量的聚合物与水均匀共混例如约60min.。优选的组合物组成如下:5.4wt%的CARBOWAXPEG 300(Mw=300g/gmol)、8.1wt%的CARBOWAXPEG 1450(Mw=1450)、27wt%的CARBOWAXPEG 8000(Mw=8000)、54wt%的POLYOXWSR N-750(Mw=300,000)和5.5wt%的水。本领域技术人员已知关于制造包含本发明烯化氧聚合物薄膜的详情。
优选地,由本发明的烯化氧聚合物组合物制造的薄膜厚度约为0.05~1.0mm,更优选约为O.1~0.5mm。一般说,薄膜是可挠曲的,即,非刚性的,并且可溶于水、在水中可迅速分散或破碎。在本文中使用的术语“水溶的”意指在25℃和一个大气压下100g蒸馏水中至少溶解1g优选溶解2g烯化氧聚合物组合物。
优选地,由本发明的烯化氧聚合物组合物制造的薄膜在挠曲性、韧性、均匀性和清晰度方面均具有理想的性能。一般说,通过本发明的烯化氧聚合物组合物制备的薄膜具有如下机械性能。挤塑和热压薄膜的拉伸强度至少约为200psi或更高,伸长率至少约为50%,其按照ASTM方法412-68进行测定。一般说,空气吹塑薄膜具有约20%较低的拉伸强度。另外,优选薄膜是可密封的。即,薄膜借助于高温、压力、或者同时在高温和压力下,借助于或者不借助于薄膜的成分之一的稀水溶液,能够自身封合。本领域已知环氧乙烷聚合物薄膜封合的更详细的情况。参见,例如,授予Lerwis等的美国专利No3,999,358。
相当令人惊异的是,本发明的烯化氧聚合物组合物基本上不溶于聚亚烷基二醇和含有最多约25wt%水的聚乙二醇水溶液(分子量等于400g/gmol)。本文所使用的术语“基本上不溶的”意指所述聚合物在1个大气压下在25℃溶液中,经过10min,溶解约5wt%以下,优选约3wt%以下,更优选约1wt%以下。这种意外的性能提供了一种与明胶软胶囊相关的机械破裂问题的解决方法,其中胶囊内侧所用的液体常常对胶囊壁的完整性存在有害影响。更具体地说,聚亚烷二醇,如聚乙二醇,经常用作软胶囊中的液体填充物料,因为它们是生理上可接受的载体。聚乙二醇对于明胶胶囊和在制备软壳明胶胶囊中常使用的软化剂具有高的无限性。因此,明胶胶囊能够进行交联反应,该反应改变了溶解特性和医药生物可利用特性。
这样,本发明的烯化氧聚合物组合物优选应用于制造软胶囊。相当有利的是,用本发明的烯化氧组合物能代替明胶制造软壳胶囊。一般说软壳胶囊能够通过旋转模头法制造,用该方法使胶囊在一次操作中形成、填充和封合。采用药品的溶液或悬浮体充填它们,或者在不使壳溶解的液体中模制胶囊。
本发明的组合物也能用来制造一般刚性的硬壳胶囊。硬壳胶囊包括装配在一起的帽和体两部分。胶囊的刚性能够通过增加高分子量聚合物级分的数量和/或减少低分子量聚合物级分的数量来增加。它们能够通过在聚合物的软化温度之上完成冲压和模压操作来制造,例如50~80℃。
一般说,本发明的硬壳和软凝胶两种胶囊均包含具有外表层和内表层的连续的挠性囊壁。囊壁由自本发明的烯化氧聚合物组合物制造的薄膜组成。胶囊内表层至少部分地围绕着胶囊内部空间。
关于制造胶囊和制造这类胶囊所使用的适宜设备的进一步详细资料在本领域中是已知的,例如,叙述在授予Moreland的美国专利No 4028024中。
本领域的技术人员能够依据最终用途决定胶囊的尺寸。例如,人用口服药物胶囊尺寸一般为约1mm~10mm。相反,兽用口服药物胶囊可以大得多,例如约10mm~30mm。用于其它目的的胶囊,例如,在制造油漆时球形胶囊可以比较大,而用于盛装油墨或其它流体的胶囊则可以极小。因此典型的胶囊尺寸范围约为1mm~50mm。对于非球形胶囊,例如,椭圆形胶囊,其上述直径可参考垂直于水平轴的最大尺寸决定。
本发明的胶囊在胶囊的内部空间可以含有也可以不含有充填物或原料。当胶囊含有充填物时,这些充填物能够是液态、气态、半固态、固态或凝胶。对于本发明来说,对充填物的具体形式没有严格限制。
在本发明的胶囊中常常使用液态充填物。优选作为充填材料使用的液体对胶囊壁的完整性没有不利的影响。更具体地说,优选该液体不促进胶囊壁溶解,或者,不引起胶囊壁逐渐交联。一般说,胶囊内部空间至少由10vol%的液体充填,优选至少25vol%、更优选至少50vol%和最优选至少75vol%。
本领域技术人员会认识到,本发明胶囊将有各种工业用途和个人护理方面的用途。例如,该胶囊能够应用于人类和动物的药物活性剂的口服给药。另外,该胶囊能够应用于个人护理用品,例如头发和皮肤护理制剂,以便释权油、维生素、质白质、聚合物和其它个人护理成分。该胶囊也能用于,例如,提供浴用油珠、芳香剂和适时缓释成分。另外,该胶囊能够用来制造油漆球和其它休闲制品。而且,该胶囊能够应用在各种工业应用中,例如,用于释放油墨、催化剂、引发剂、酶等。所使用的具体活性成分的量取决于具体最终应用。一般说,以诸如液态和活性等充填材料的总重量计活性成分的量约为0.01~99wt%。本文所用术语“活性成分”意指为了达到所要求的释出效果而加到胶囊中的一种或几种成分。对于本发明来说,无论这种效果是药物的、化学的、化妆的、物理的还是其它的,均没有严格要求。本领域的技术人员能确定关于适宜的充填材料和活性成分的选择和用量的进一步细节。
本发明胶囊的一个优选最终应用是用来释放在药物和个人护理用品中的活性成分。对于这些应用来说,液态物质包括生理上可接受的载体,优选聚亚烷基二醇,更优选重均分子量约为100~500的聚乙二醇,优选后者的重均分子量约为400g/gmol。更优选的充填材料包括含有约1~30wt%聚亚烷基二醇的水溶液,典型含量约为5~25wt%,优选约为10~25wt%,更优选约为15~25wt%,以液体如聚亚烷基二醇加水的总重量计。
用于个人护理用品,即药物和化妆的典型活性物质包括但不限于杀***剂、杀病毒药、镇痛药、麻醉剂、抗菌素、杀菌素、防腐剂、维生素、类皮质激素、抗真菌剂、血管扩散剂、激素、抗组胺、内分泌素、减充血剂、支气剂扩张剂和其它抗哮喘剂、β阻滞剂、止恶心的药物、止吐剂、抗惊厥剂、kerolytic agent、止泻药、抗脱发剂、消炎剂、表皮脱落剂、遮光剂、抗氧剂、酶、抗感染剂。本发明适用的典型药物活性成分包括对乙酰氨基酚、法莫丁、扑尔敏、假麻黄硷、dectromethorphan、苯海拉明、溴苯吡胺、苯丙醇胺、氯苯苄咯、丁苯哌丁醇、息斯敏、及其药用可接受的盐和其混合物。
本领域技术人员能够确定液态充填材料的其它成分,包括例如溶剂、稀释剂和辅助剂如乙醇、异丙醇、高级醇、甘油、丙二醇、山梨糖醇、防腐剂、表面活性剂、薄荷脑、桉树油、其它香精油、香料、粘度调节剂等材料。
胶囊中活性成分的含量,当然取决于具体最终用途和活性剂,它能够由本领域技术人员决定。例如,胶囊中的药物活性成分通常以有效治疗量存在,所谓有效治疗量是因给药而产生所要求的治疗效果的量。在决定该量时,必须考虑给药的具体化合物、该化合物的生物可用性、剂量配伍、病人的年龄和体重以及其它因素。
提供如下实例以兹说明,但并不限制下述权利要求的范围。成分含量以重量百分数给出,除非另有说明。
实例中所用的名称和缩写释义如下:
POLYOXWSR N750环氧乙烷聚合物,分子量约300,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
POLYOXWSR N10环氧乙烷聚合物,分子量约100,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbory,CT.)
CARBOWAXPEG Compound 20M环氧化物连接的聚乙二醇,分子量约18,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
CARBOWAXPEG 8000聚乙二醇,分子量约8000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
CARBOWAXMPEG 5000聚乙二醇甲醚,分子量约5,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
CARBOWAXPEG 1450聚乙二醇,分子量约1450g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
CARBOWAXPEG 400聚乙二醇,分子量约400g/gmol,得自UnionCarbide公司(Danbury,CT.)
CARBOWAXPEG 300聚乙二醇,分子量约300g/gmol,得自UnionCarbide公司(Danbury,CT.)
CELLOSIZEHEC QP-40羟乙基纤维素,分子量约120,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
TONEPolymer P-767聚己内酯树脂,分子量约35,000~55,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
PVAc GB 101醋酸乙烯聚合物,分子量约40,000g/gmol,得自Union Carbide公司(Danbury,CT.)
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)1-乙炔-2-吡咯烷酮聚合物
以下试验步骤界定了评价中所使用的性能试验。
拉伸强度测定采用Instron Extensometer以ASTM方法D412-68进行。薄膜溶解性研究采用目测和凝胶渗透色谱(GPC)法进行。将已知重量(0.05~0.5g)的薄膜加到10g水中,或者PEG水溶液中。记录使薄膜溶解所用的时间。如果薄膜经42hr以上仍不溶解,则停止观察。定时对液相取样,并用GPC进行分析,检测溶液中的薄膜组分。
在扫描电子显微镜(SEM)下观察薄膜的均匀性和显微结构。
实例1
复合材料的制备
复合材料以间歇法进行制备,总物料量为300g。以两个步骤完成共混。第一步,将诸如POLYOXPEG 8000的固体聚合物粉末和为得到所要求性能而加入的其它聚合物(如实例4和5所列出的)在一夸脱球磨机中研磨30min。向所得共混物中加入PEG 300和PEG 1450的水溶液,同时进行混合。使用KITCHENAID和HOBART混合机共混该较多复合材料(500~5000g)。然后将所得湿颗料共混物如实例2和3所述挤出。
实例2
空气吹塑挤出工艺
将如实例1制备的复合材料样品采用单螺杆Brabender挤出机(Model#11501)喂入到加热的环形模头中。挤出机料筒外装有三区电加热和控制***。共混物加热至约125℃,再进入环形模头。借助于从模头中心吹入的空气,热的挤出薄膜被吹成圆筒形。在冷却之后,将薄膜卷绕在卷绕辊上,该辊距模头约3英尺。薄膜厚度约0.2mm。
实例3
狭缝流延模头挤塑和压制方法
将如实例1制备的湿颗粒物料采用单螺杆Brabender挤出机(Model#11505)喂入2″宽的狭缝流延模头中。挤出机料筒外装有三区电加热和控制***。在挤出机料筒内,将复合材料加热到125℃,然后从模头挤出。模体加热到约125℃。从狭缝流延模头出来的膜厚为1~2.5mm。使膜在传动带上冷却,并卷绕在辊筒上。采用CARVER压机,将得自挤出膜的一块料,在两块电加热板之间压制成约0.2mm厚的薄膜。该操作在约2000磅和100℃下完成。如此得到的薄膜用来评价其物理性能,如强度、溶解性、渗透性、封合性能等。
实例4
柔性模唇条带模头挤塑
将如实例1制备的湿颗粒物料采用单级混合螺杆Brabender挤出机(Model#PL2000-b,具有Plati-Corder数据处理***)喂入电加热的3″柔性模唇条带模头中。挤出机料筒外装有四区电加热和控制***。复合材料借助单螺杆定容喂料器喂入挤出机。在挤出机料筒中,复合材料被加热至120℃,然后喂入模头。模头加热到约120℃。从模头流出的半固体薄膜经薄膜引出***牵引,薄膜引出***有三个可调节间隙的滚筒,滚筒上装有温度监测和控制的装置。薄膜经过滚筒之后,经空气冷却,卷到2.5″直径的辊上。通过综合调节模唇间隙、滚筒间隙以及卷绕***速度控制薄膜厚度。保持薄膜厚度为0.2~0.4mm。这些薄膜的由熔融特性和蠕变特性组成的热—机械性能分别采用DSC(差示扫描量热法)TA 2920和TMA 2940进行测定。DSC熔融曲线说明在约50℃开始软化,在约62℃发生熔融。
实例5
烯化氧聚合物组合物a)如下薄膜按照实例1和2所述步骤进行制造。
表1
空气吹塑薄膜的组成和性能编号 组分 含量(wt.%) 拉伸强度(psi)1. POLYOXWSR N-750 54 885
PEG Compound 20M 27
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.5
水 5.52. POLYOXWSR N-750 51.2 877
PEG Compound 20M 25.7
PVAc(GB 101) 5.2
PEG 1450 7.5
PEG 300 5.3
水 5.13. POLYOXWSR N-750 48.4 825
PEG Compound 20M 24.2
PVAc(GB 101) 9.6
PEG 1450 7.5
PEG 300 5.3
水 5.1b)如下薄膜按照实例1和3所述步骤进行制造。
表2
挤塑和压塑薄膜的组成和性能编号 组分 含量(wt.%) 拉伸强度(psi)1. POLYOXWSR N-750 54 1205
PEG 8000 27
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.5
水 5.52. POLYOXWSR N-750 54 1120
MPEG 5000 27
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.5
水 5.53. POLYOXWSR N-750 51.4 796
PEG 8000 25.7
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
PVAc(GB 101) 4.76
水 5.244. POLYOXWSR N-750 51.4 1073
PEG 8000 25.7
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
PVP 4.76
水 5.245. POLYOXWSR N-750 51.4 1237
PEG 8000 25.7
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
WSR N-10 4.76
水 5.24
表2(续)
挤塑和压塑薄膜的组成和性能编号 组分 含量(wt.%) 拉伸强度(psi)6. POLYOXWSR N-750 51.4 1235
PEG 8000 25.7
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
PCL 161 4.76
水 5.247. POLYOXWSR N-750 51.4 1139
PEG 8000 25.7
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
HEC QP-40 4.76
水 5.24
上述表1和2中所有聚合物共混物的厚0.2mm的薄膜均在2~10min内溶于100%水中,但是它们不溶于含有0~25wt%水的PEG 400中。它们溶解于含水50%或更多的PEG 400溶液中,但是溶解速率比在100%水中慢得多,这取决于溶液中水的浓度。
比较例
按照实例1制备如下组合物,但是其不能容易地挤出,或者就不能挤出,或者换句话说所提供的性能是不理想的。
表3编号 组分 含量(wt.%) 观察结果1. POLYOXWSRN-750 6.3 膏状
PEG Compound 20M 33.1
PEG 400 55.0
水 5.02. POLYOXWSR N-3000 92 韧性的,不能模塑或压塑
PEG Compound 20M 3
PEG 1450 1.8
PEG 300 1.2
水 23. POLYOXWSR N-750 5.2 脆性的,强度低
PEG 8000 75.8
PEG 1450 6.2
PEG 300 4.3
水 8.54. POLYOXWSR N-750 31.8 极粘
PEG Compound 20M 31.8
PEG 400 31.8
水 4.65. POLYOXWSR N-3000 90 难以模塑或压塑
PEG Compound 20M 5
PEG 1450 1.8
PEG 300 1.2
水 26. POLYOXWSR N-750 25 脆性的,强度低
PEG 8000 60
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
水 2.1
柔性模唇条带模头挤塑薄膜
如下薄膜按照实例1和4进行制造。
表4
柔性唇式模头挤塑薄膜的组合物性能编号 组分 含量 伸长率 拉伸强度
(wt.%) (%,25℃) (psi)1. POLYOXWSR N-750 54 200 994
PEG 8000 27
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.42. POLYOXWSR N-750 54 650 935
MPEG 5000 27
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.43. POLYOXWSR N-750 49 700 993
MPEG 5000 32
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.44. POLYOXWSR N-750 44 350 1498
MPEG 5000 37
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.45. POLYOXWSR N-750 49.0 250 972
MPEG 5000 27.0
MPEG 2000 5.0
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.46. POLYOXWSR N-750 51.3 400 1127
MPEG 5000 26.5
PVAc(GB 101) 5.0
PEG 1450 7.6
PEG 300 5.3
水 5.2
表4(续)
柔些唇式模头挤塑薄膜的组合物性能编号 组分 含量 伸长率 拉伸强度
(wt.%) (%,25℃) (psi)7. POLYOXWSR N-750 54.0 300 953
PEG 8000 17.0
PEG 3350 10.0
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.48. POLYOXWSR N-750 38.0 100 830
PEG 8000 38.0
POLYOXWSR N-1105 5.0
PEG 1450 8.0
PEG 300 5.6
水 5.4
除了本发明上述特定方面外,本领域技术人员会认识到,本发明的其它方面已被考虑到包括在下述权利要求书的范围中。例如,本发明的烯化氧聚合物组合物,除了本文特别叙述的那些之外,还可以包含其它成分、单体和聚合物。另外,本发明的组合物,除了本文特别叙述的那些应用之外,还可以有其它用途。
Claims (19)
1.一种烯化氧聚合物组合物,其特征在于:所述聚合物组合物具有如下分子量分布:
a)以总组合物计分子量约为100~2000g/gmol的聚合物级分约占1~19wt%;
b)以总组合物计分子量约为1000~50,000g/gmol的聚合物级分约占10~60wt%;
c)以总组合物计分子量约为50,000~10,000,000g/gmol的聚合物级分约占25~89wt%;
条件是聚合物级分(a)和聚合物级分(b)的分子量不相同。
2.权利要求1的组合物,其中以总组合物计,约2~18wt%级分的分子量约为100~1000g/mol。
3.权利要求1的组合物,其中以总组合物计,约20~55wt%级分的分子量约为1000~30,000g/gmol。
4.权利要求1的组合物,其中以总组合物计,约35~70wt%级分的分子量约为100,000~4,000,000g/gmol。
5.权利要求1的组合物,其中还包含约1~10wt%水。
6.权利要求1的组合物,还包含至少一种其它合成的或天然存在的聚合物。
7.权利要求6的组合物,其中其它聚合物选自多糖类及其衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚醋酸乙烯、聚羧酸及其混合物。
8.权利要求1的组合物,其形式为颗粒、粒子、挤出物、片或胶囊。
9.权利要求1的组合物,其形式为薄膜。
10.权利要求1的组合物,其基本不溶于含水约25wt%或更少的、分子量约为400g/gmol的聚乙二醇的水溶液。
11.一种胶囊,包含:
(ⅰ)具有外表层和内表层的连续囊壁,所述囊壁包含具有如下分子量分布的烯化氧聚合物组合物:
a)以总组合物计分子量约为100~2000g/gmol的聚合物级分约占1~19wt%;
b)以总组合物计分子量约为1000~50,000g/gmol的聚合物级分约占10~60wt%;
c)以总组合物计分子量为约50,000~10,000,000g/gmol的聚合物级分约占25~89wt%;
条件是聚合物级分(a)和聚合物级分(b)的分子量不相同;和
(ⅱ)内部空间至少部分被所述内表面所围绕。
12.权利要求11的胶囊,其中所述聚合物组合物以总组合物计还包含约1~10wt%水。
13.权利要求11的胶囊,其中所述内部空间包含液体。
14.权利要求13的胶囊,其中所述液体包含生理上可接受的载体。
15.权利要求14的胶囊,其中所述液体包含聚亚烷基二醇的水溶液。
16.权利要求15的胶囊,其中水溶液包含约25wt%或更少的水。
17.权利要求13的胶囊,其中该液体还包含活性成分。
18.权利要求17的胶囊,其中活性成分选自对乙酰氨基酚、法莫丁、扑尔敏、假麻黄硷、dectromethorphan、苯海拉明、溴苯吡胺、苯丙醇胺、氯苯苄咯、丁苯哌丁醇、息斯敏、及其药用可接受的盐和其混合物。
19.权利要求13的胶囊,其中该液体包含漆。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101006124B (zh) * | 2004-08-25 | 2010-11-24 | 联合碳化化学及塑料技术有限责任公司 | 聚合薄膜 |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10012063A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Basf Ag | Weichkapseln enthaltend Polymerisate von Vinylestern und Polyethern, deren Verwendung und Herstellung |
EP1305011A1 (en) * | 2000-07-21 | 2003-05-02 | Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation | Compositions and films for capsule manufacture |
US20070281003A1 (en) * | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10361596A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
US7246451B2 (en) * | 2004-09-30 | 2007-07-24 | Technophar Equipment & Service Limited | Tumbler-dryer for capsules |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005043172A1 (de) * | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Weichkapselhüllen auf Basis von Polyvinylalkohol-Polyethylenglykol-Pfropfcopolymeren |
GB0720716D0 (en) * | 2007-10-23 | 2007-12-05 | York Pharma Plc | Novel formulation |
US8156979B2 (en) | 2007-11-19 | 2012-04-17 | Joseph Alan Incavo | Tire with zoned built-in sealant layer |
JP4889795B2 (ja) * | 2009-04-28 | 2012-03-07 | 株式会社 資生堂 | 整髪用化粧料 |
JP2012533586A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化安定化された不正使用防止剤形 |
JP2011063578A (ja) * | 2009-08-20 | 2011-03-31 | Shiseido Co Ltd | 整髪用化粧料 |
US8293049B2 (en) | 2009-12-02 | 2012-10-23 | The Goodyear Tire & Rubber Company | Tire sealant and tire with sealant containing silica and balanced organoperoxide depolymerized butyl rubber |
JP2011074057A (ja) * | 2010-02-05 | 2011-04-14 | Shiseido Co Ltd | 整髪用化粧料 |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
CN103841964A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-04 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
MX368846B (es) | 2013-07-12 | 2019-10-18 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo. |
CA3042642A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded immediate release abuse deterrent pill |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9492444B2 (en) | 2013-12-17 | 2016-11-15 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US10172797B2 (en) | 2013-12-17 | 2019-01-08 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extruded extended release abuse deterrent pill |
US9707184B2 (en) | 2014-07-17 | 2017-07-18 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Immediate release abuse deterrent liquid fill dosage form |
AU2015336065A1 (en) | 2014-10-20 | 2017-05-04 | Pharmaceutical Manufacturing Research Services, Inc. | Extended release abuse deterrent liquid fill dosage form |
EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3164560A (en) | 1960-12-02 | 1965-01-05 | Union Carbide Corp | Gelatin-polyether compositions |
US3328916A (en) | 1966-01-10 | 1967-07-04 | Waldo Rohnert Co | Seed tape |
BE725176A (zh) * | 1967-12-26 | 1969-05-16 | ||
US3561187A (en) | 1968-03-20 | 1971-02-09 | Waldo Rohnert Co | Method and apparatus for making seed tape |
US3634305A (en) * | 1969-08-08 | 1972-01-11 | Wyandotte Chemicals Corp | Water-soluble compositions resistant to shear degradation of the polymer thereof |
US3683583A (en) | 1969-11-10 | 1972-08-15 | Union Carbide Corp | Apparatus and method for making seed tape and the resulting seed tape |
US3772849A (en) | 1972-01-12 | 1973-11-20 | Union Carbide Corp | Seed-tape manufacturing machine |
US3941865A (en) | 1973-12-10 | 1976-03-02 | Union Carbide Corporation | Extrusion of ethylene oxide resins |
US3893258A (en) | 1974-04-24 | 1975-07-08 | Union Carbide Corp | Method for growing celery transplants |
US4028024A (en) | 1974-10-31 | 1977-06-07 | Moreland Stephen T | Manufacture of filled capsules or the like |
US4001211A (en) | 1974-12-02 | 1977-01-04 | The Dow Chemical Company | Pharmaceutical capsules from improved thermogelling methyl cellulose ethers |
US3999358A (en) | 1975-01-21 | 1976-12-28 | Union Carbide Corporation | Closure of polyethylene oxide film |
US3991517A (en) | 1975-02-07 | 1976-11-16 | Union Carbide Corporation | Seed coating |
US4026986A (en) | 1975-05-22 | 1977-05-31 | The Dow Chemical Company | Capsule shell |
EP0077399A4 (en) * | 1981-04-29 | 1983-09-02 | Internat Spike Inc | SYSTEMIC PEST CONTROL AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF. |
US4738724A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Warner-Lambert Company | Method for forming pharmaceutical capsules from starch compositions |
US4609403A (en) | 1984-03-12 | 1986-09-02 | Warner-Lambert Company | Foam soft gelatin capsules and their method of manufacture |
WO1987000045A1 (en) | 1985-06-24 | 1987-01-15 | Ici Australia Limited | Ingestible capsules |
US4851394A (en) | 1986-12-30 | 1989-07-25 | Uni Colloid Kabushiki Kaisha | Glucomannan/polyhydric alcohol composition and film prepared therefrom |
GB2208651B (en) | 1987-08-18 | 1991-05-08 | Warner Lambert Co | Shaped articles made from pre-processed starch |
US4883660A (en) | 1988-10-17 | 1989-11-28 | Thames Pharmacal Co., Inc. | Gel bases for pharmaceutical compositions |
EP0559827B1 (en) | 1990-11-28 | 1997-08-27 | R.P. Scherer Corporation | High amylose starch substituted gelatin capsules |
US5698155A (en) | 1991-05-31 | 1997-12-16 | Gs Technologies, Inc. | Method for the manufacture of pharmaceutical cellulose capsules |
US5431917A (en) | 1992-10-08 | 1995-07-11 | Japan Elanco Company, Ltd. | Hard capsule for pharmaceutical drugs and method for producing the same |
US5342626A (en) | 1993-04-27 | 1994-08-30 | Merck & Co., Inc. | Composition and process for gelatin-free soft capsules |
US5614578A (en) | 1994-10-28 | 1997-03-25 | Alza Corporation | Injection-molded dosage form |
US5660859A (en) | 1994-12-29 | 1997-08-26 | Mcneil-Ppc, Inc. | Gelling agent for polyethylene glycol |
DE69600983T2 (de) | 1995-04-28 | 1999-04-15 | Bayer Agrochem Kk | Kapselpräparate zur Behandlung von Pflanzen |
US5654390A (en) * | 1995-11-17 | 1997-08-05 | Uniroyal Chemical Company, Inc. | Trimodal molecular weight polyether polyol prepolymers |
GB9606371D0 (en) | 1996-03-26 | 1996-06-05 | Brown Malcolm D | An encapsulation process |
US5711076A (en) * | 1996-03-27 | 1998-01-27 | The Gillette Company | Shaving system with improved guard structure |
FR2757173A1 (fr) | 1996-12-17 | 1998-06-19 | Warner Lambert Co | Compositions polymeres d'origine non-animale pour la formation de films |
FR2767070B1 (fr) | 1997-08-08 | 1999-09-17 | Laurence Paris | Composition visqueuses aqueuses, limpides ou non, pour la fabrication de capsules molles et de capsules dures, et procede de fabrication de films pour de telles capsules |
-
1999
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- 1999-02-05 WO PCT/US1999/002526 patent/WO1999040156A1/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101006124B (zh) * | 2004-08-25 | 2010-11-24 | 联合碳化化学及塑料技术有限责任公司 | 聚合薄膜 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1999040156A1 (en) | 1999-08-12 |
BR9907699A (pt) | 2002-01-15 |
US6322811B1 (en) | 2001-11-27 |
AU2587299A (en) | 1999-08-23 |
CA2319353A1 (en) | 1999-08-12 |
JP2002502908A (ja) | 2002-01-29 |
EP1045885A1 (en) | 2000-10-25 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |