CN1934083A - 作为肾素抑制剂用于治疗高血压的5－氨基－4－羟基－7－(1h－吲哚基甲基)－8－甲基壬酰胺衍生物 - Google Patents

作为肾素抑制剂用于治疗高血压的5－氨基－4－羟基－7－(1h－吲哚基甲基)－8－甲基壬酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本申请涉及通式(I)所示新的链烷酰胺化合物，其中X是－CH2－或＞CH－OH；(A)R1是例如任选取代的杂环基或任选取代的多环不饱和烃基，其中X是羟基亚甲基；R2是C1－C6－烷基或C3－C6－环烷基；R3分别独立地为H、C1－6－烷基、C1－6－烷氧基羰基或C1－C6－烷酰基；R4是C1－C6－烷基、C3－C6－环烷基、C2－C6－链烯基或未取代或取代的芳基－C1－C6－烷基；R5是C1－C6－烷基、C1－C6－羟基烷基、C1－C6－烷氧基－C1－C6－烷基、C1－C6－烷酰氧基－C1－C6－烷基、C1－C6－氨基烷基、C1－C6－烷基氨基－C1－C6－烷基、C1－C6－二烷基氨基－C1－C6－烷基、C1－C6－烷酰基氨基－C1－C6－烷基、HO(O)C－C1－C6－烷基、C1－C6－烷基－O－(O)－C－C1－C6－烷基、H2N－C(O)－C1－C6－烷基、C1－C6－烷基－HN－C(O)－C1－C6－烷基、(C1－C6－烷基) 2N－C(O)－C1－C6－烷基、C2－C8－链烯基、C2－C8－炔基、氰基－C1－C6－烷基、卤代－C1－C6－烷基、任选取代的芳基－C0－C6－烷基、任选取代的C3－C8－环烷基－C0－C6－烷基或任选取代的杂环基－C0－C6－烷基；制备所述化合物的方法，以及这些化合物作为药物，特别是作为肾素抑制剂在治疗高血压中的应用。

Description

作为肾素抑制剂用于治疗高血压的5-氨基-4-羟基-7-(1H-吲哚基甲基)- 8-甲基壬酰胺衍生物
本发明涉及新的链烷酰胺化合物，制备它们的方法，以及所述化合物作为药物，尤其是肾素抑制剂的应用。
用作药物的链烷酰胺化合物是已知的，例如描述在EP 678503中。然而，尤其是对于肾素抑制剂，仍然需要高度有效的活性组分。在上下文中，药动学的改进是在前沿的。涉及更好生物利用度的这些性质是例如吸收、代谢稳定性、溶解性或亲脂性。
首先，本发明提供了以下通式化合物
Figure A20058000872700101
其中
X是-CH2-或＞CH-OH；
(A)R1是任选取代的杂环基或任选取代的多环不饱和烃基，其中X是羟基亚甲基；或
(B)R1是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多卤代-C1-6-烷基、多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、氧代基、氧化物、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、苯甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6-烷酰基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基，以及吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷氧基、[1，2，4]-***-4-基烷基、[1，2，4]-***-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基，和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；
其中，当R1是萘基或环己烯并苯基时，至少没有与X键合的环系如所规定被取代；或
(C)R1是吡嗪基、***基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基；
R2是C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R3分别独立地为H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基或C1-C6-烷酰基；
R4是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-链烯基或未取代或取代的芳基-C1-C6-烷基；
R5是C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基氨基-C1-C6-烷基、HO(O)C-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-(O)-C-C1-C6-烷基、H2N-C(O)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、任选取代的芳基-C0-C6-烷基、任选取代的C3-C8-环烷基-C0-C6-烷基或任选取代的杂环基-C0-C6-烷基，
或其盐，特别是其可药用盐。
作为烷基，R2和R4可以是直链或支链的，并且优选包含1-4个碳原子。实例有甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、戊基和己基。在优选的实施方案中，式(I)化合物中的R2和R4分别是异丙基。
作为烷基，R5可以是直链或支链的，并且优选包含1-4个碳原子。烷基的实例有如上所述。优选甲基、乙基、正丙基和异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。
作为C1-C6-羟基烷基，R5可以是直链或支链的，并且优选包含2-6个碳原子。某些实例是2-羟基乙-1-基、2-羟基丙-1-基、3-羟基丙-1-基、2-、3-或4-羟基丁-1-基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的。烷氧基优选含有1-4个碳原子，并且烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例是2-甲氧基乙-1-基、2-甲氧基丙-1-基、3-甲氧基丙-1-基、2-、3-或4-甲氧基丁-1-基、2-乙氧基乙-1-基、2-乙氧基丙-1-基、3-乙氧基丙-1-基和2-、3-或4-乙氧基丁-1-基。
作为C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的。烷酰基优选含有1-4个碳原子，并且烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰基氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作为C1-C6-氨基烷基，R5可以是直链或支链的，并且优选包含2-4个碳原子。某些实例是2-氨基乙基、2-或3-氨基丙-1-基和2-、3-或4-氨基丁-1-基。
作为C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基和C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的。烷基氨基优选含有C1-C4-烷基，并且烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例是2-甲基氨基乙-1-基、2-二甲基-氨基乙-1-基、2-乙基氨基乙-1-基、2-乙基氨基乙-1-基、3-甲基氨基丙-1-基、3-二甲基氨基丙-1-基、4-甲基氨基丁-1-基和4-二甲基氨基丁-1-基。
作为C1-C6-烷酰基氨基-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的。烷酰基优选含有1-4个碳原子，并且烷基优选含有1-4个碳原子。某些实例是2-甲酰氨基乙-1-基、2-乙酰氨基乙-1-基、3-丙酰氨基乙-1-基和4-丁酰氨基乙-1-基。
作为HO(O)C-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基优选含有2-4个碳原子。某些实例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-C6-烷基-O-(O)C-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基优选分别独立地含有1-4个碳原子。某些实例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙-1-基、3-甲氧基羰基丙-1-基、4-甲氧基羰基丁-1-基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙-1-基、3-乙氧基-羰基丙-1-基、4-乙氧基羰基丁-1-基。
作为N-C(O)-C1-C6-烷基，R5可以是直链或支链的，并且烷基优选含有2-6碳原子。某些实例是氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙-1-基、2-氨基甲酰基-2，2-二甲基乙-1-基、2-或3-氨基甲酰基丙-1-基、2-、3-或4-氨基甲酰基丁-1-基、3-氨基甲酰基-2-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-1，2-二甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-3-甲基丙-1-基、3-氨基甲酰基-2，2-二甲基丙-1-基、2-、3-、4-或5-氨基甲酰基戊-1-基、4-氨基甲酰基-3，3-或-2，2-二甲基丁-1-基。
作为C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基或(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6烷基，R5可以是直链或支链的，并且NH-烷基优选含有1-4个碳原子，烷基优选含有2-6碳原子。可提及的实例是其中氮原子被一个或两个甲基、乙基、丙基或丁基取代的上述氨基甲酰基烷基。
卤素是例如氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
C1-C6-烷基和-烷氧基的实例分别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
C1-C6-亚烷二氧基优选是亚甲二氧基、亚乙二氧基和亚丙二氧基。C1-C6-烷酰基的实例是乙酰基、丙酰基和丁酰基。
环烷基是指具有3-8个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
C1-C6-亚烷基是例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基；C2-C6-亚链烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-C6-亚炔基是例如亚乙炔基；酰基是烷酰基，优选C1-C6-烷酰基，或芳酰基例如苯甲酰基。芳基是指单环或多环芳基，其可以是单或多取代的，例如苯基。取代的苯基、萘基、取代的萘基、四氢萘基或取代的四氢萘基。
芳基、杂环基和多环不饱和烃基上的取代基的实例是C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多卤代-C1-6-烷基，尤其是三氟甲基，多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、C2-C6-链烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氧代基、氧化物、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C1-C6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基苯基、羟基-C1-6-烷基苯基、苄氧基、吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-6-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷基、环丙基-C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6-烷酰基；每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基；和吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基。
术语多环不饱和烃基是指基团例如萘基、环己烯并苯基、茚满基和苊基。
术语杂环基是指单环或二环饱和以及不饱和杂环基，其具有1-4个氮和/或1或2个硫或氧原子，并且可以是单取代或多取代的，尤其是单取代、二取代或三取代的。此外，术语包括上述氧代取代的基团。杂环基的实例是氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、氧杂环庚烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、噻喃基、吡嗪基、***基、咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基。氮杂环丁烷基、嘧啶基、吗啉基、硫代吗啉基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑并基、唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、四氢喹喔啉基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基或苯并呋喃基。取代的杂环基的实例是1-甲基哌啶基、1-甲基吡咯烷基、4-甲基哌嗪基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代苯并咪唑基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、1-甲基-1H-吲唑基、3-甲基-1H-吲唑基、3-甲基-1H-吲哚基、1-甲基-1H-吲哚基、甲氧基吡啶基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基。
对于R1和R5，杂环基还可以被下列基团取代：杂环基烷基、杂环基烷氧基、杂环基烷氧基烷基或杂环基，例如哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷氧基、[1，2，4]-***-4-基烷基、[1，2，4]-***-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基咪唑基烷基、2-甲基咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基。
术语多羟基烷基是指可以被2-6个羟基取代的C1-C7-烷基，例如甘油基、阿糖醇基、山梨醇基等。
式(I)化合物具有至少4个不对称碳原子，因此可以以旋光纯的非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内消旋化合物存在。本发明包括所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等来分离。
具有成盐基团化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐或在存在多个成盐基团是，有时还是混合盐或内盐。
盐主要是式(I)化合物的药学上可用的或无毒的盐。
这些盐例如由式(I)化合物与酸性基团如羧基或磺基形成，以及例如是与适宜碱的盐，例如衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族金属的无毒金属盐，例如碱金属特别是锂、钠或钾盐，碱土金属如镁或钙盐，以及锌盐或铵盐，包括与有机胺形成的盐例如任选羟基取代的单-、二-或三烷基胺特别是单-、二-或三(低级烷基)胺，或与四级铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙基胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺例如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔-丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺例如N，N-二甲基-N-(2-羟基-乙基)胺或N-甲基-D-葡糖胺或季铵氢氧化物例如叔-丁基氢氧化铵。具有碱基例如氨基的式I化合物可形成酸加成盐，例如与适宜的无机酸，即氢卤酸例如氢氯酸、氢溴酸、被取代了一个或两个质子的硫酸、被取代了一个或多个质子的磷酸(即原磷酸或偏磷酸)、或被取代了一个或多个质子的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基甲磺酸，即乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、恩波酸、烟酸、异烟酸以及氨基酸例如上述氨基酸，以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸酯、葡萄糖6-磷酸酯、N-环己基氨基磺酸(形成环拉酸盐)或与其它酸性有机化合物例如抗坏血酸。具有酸性或碱性基团的式I化合物还可形成内盐。
药学上不适合的盐也可用于分离和纯化。
优选的本发明化合物是通式(IA)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X分别如上文关于式(I)化合物所定义。
进一步优选组的式(I)化合物，或更优选式(LA)化合物是这样的化合物，其中至少一个，优选所有取代基如下所定义：
X是CH2；
R1如(B)或(C)，优选如(B)中所定义；
R2是C1-C6-烷基；
R3是H；
R4是C1-C6-烷基；
R5是C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、任选取代的C3-C6-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基-C0-C6-烷基，其中对于C0-烷基，任选取代的杂环基-C0-C6-烷基是经由碳原子键合的，或H2N-C(O)-C1-C6-烷基；
及其可药用盐。
特别优选的R1基团是苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-或5-苯并[b]噻吩基、6-或7-异喹啉基、6-或7-四氢喹啉基、6-或7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、6-或7-喹啉基、6-或7-异喹啉基、6-或7-四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、6-或7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、吲哚基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2，3-二氢苯并噻嗪基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、萘基或环己烯并苯基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：羟基、卤素、氧代基、氧化物、氨基甲酰基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷氧基、[1，2，4]-***-4-基烷基、[1，2，4]-***-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氢嘧啶基，其中，对于萘基或环己烯并苯基，至少没有与X键合的环系如所规定被取代。
还特别优选的R1是杂环基，特别是苯并咪唑基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、吲唑基、苯并呋喃基、吲哚基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基和咪唑并[1，2-a]嘧啶基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：羟基、卤素、氧代基、氧化物、氨基甲酰基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基。
式(I)可以按照类似于文献中已知的制备方法的方式制得。类似的制备方法描述在例如EP 678503、WO01/09079、WO 01/09083、WO02/02487、WO 02/02500、WO 02/02508、WO 02/08172、WO02/092828和Helvetica Chemica Acta 86(2003)，2848-2870以及其中所引用的文献中(反应方案)。
具体制备方法的详细描述可参见实施例。
式(I)化合物还可制备成光学纯形式。可通过本身已知的方法得到分离的对映体，或优选在合成的早期通过与光学活性的酸例如(+)-或(-)扁桃酸成盐并通过分段结晶分离该非对映盐，或优选在相对后其通过与手性辅助构建块例如(+)-或(-)-樟脑酰氯衍生并通过色谱法和/或结晶分离该非对映产物并随后断裂与手性助剂的键。为了确定本发明哌啶化合物的绝对构型，可使用通常的光谱法分析纯净的非对映盐和衍生物，其中对于单晶使用X-射线波谱法构成的特别适合的方法。
本文所述化合物的前药衍生物是其衍生物，当体内施用时，通过化学或生理过程释放原化合物。例如，当达到生理pH时或通过酶促转化，前药可转化为原化合物。前药衍生物例如可以是自由可得的羧酸的酯，硫醇/醇或酚的S-和O-酰基衍生物，以及上文定义的酰基。优选的药学上可用的酯衍生物，其可在生理介质中经溶剂分解转化为原羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄酯、单-或二取代的低级烷基酯例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；如此，新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯以常规方式使用。
由于游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的关系密切，本发明的某一化合物还可包括其前药衍生物和盐形式，这是可能的且是适当的。
式(I)化合物还包括其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射性同位素替代的那些化合物，例如，氢原子被氘替代。
式(I)化合物及其可药用盐具有抑制天然肾素的作用。后者经由肾进入血液，致使血管紧张素原断裂以生成十肽的血管紧张素I，其然后在肺、肾和其它器官内断裂成八肽的血管紧张素II。血管紧张素II直接通过动脉收缩或间接通过醛固酮激素升高血压，醛固酮激素抑制肾上腺释放钠离子，其与细胞内液体容量升高相关。这一升高有助于血管紧张素II自身或由此生成的作为断裂产物的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶促活性抑制剂致使血管紧张素I的生成降低，因此生成较少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降压活性的直接原因。
一种检测肾素抑制剂作用的试验方法是通过体内试验，其中测量不同***内(人血浆、纯的人肾素连同合成或天然肾素底物)血管紧张素I生成的降低。所用的一种体外试验根据后面的Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，p.39-44进行。这一测试测量了人血浆中血管紧张素I的生成。生成血管紧张素I的量在随后的放射免疫测定中确定。在该***中通过加入不同浓度的抑制剂测试这些物质对于血管紧张素I生成的作用。IC50是指具体抑制剂降低50％的血管紧张素I生成时的浓度。本发明化合物在体外***中于约10-6至约10-10mol/l的最小浓度显示了抑制作用。
在盐-消耗动物体内，肾素抑制剂引起血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。为了测试人肾素抑制剂，使用了灵长目动物(狨猴，Callithrixiacchus)，因为人肾素和灵长目动物肾素在酶促激活区基本上是同源的。所用的体内试验之一如下：测试化合物针对正常血压的狨猴进行测试，既有雄性又有雌性狨猴，体重约350g，其是有意识的，能自由行走并置于它们的常规笼中。使用降主动脉内的导管测量血压和心率并辐射测量记录。通过1周低盐饮食并联合单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)刺激肾素的内源性释放。注射呋塞米16小时后，或者通过注射插管的方式将测试物直接给予股动脉内或通过管饲法作为悬浮液或溶液给予胃内，评价它们对于血压的作用和心率。本发明化合物在所述的体内测试中以约0.003-约0.3mg/kgi.v.的剂量和约0.3-约30mg/kgp.o.的剂量有效地降低血压。
式(I)和优选式(IA)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药物制剂的形式。药物制剂可以经肠给药，例如口服，例如以片剂、包衣片、糖包衣片、硬和软明胶胶囊、溶液、乳液或悬浮液的形式，经鼻例如鼻喷雾剂的形式，经直肠例如栓剂形式，或透皮例如软膏剂或贴剂。还可以经胃肠外给药，例如肌内或静脉内，例如以注射液的形式。
为了制备片剂、包衣片、糖包衣片和硬明胶胶囊，可以将式(I)和优选式(IA)化合物及其可药用盐与药学惰性的无机或有机赋形剂一起加工。例如用于片剂、包衣片和硬明胶胶囊的这些赋形剂可以是乳糖、玉米淀粉和其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
对于软明胶胶囊，适宜的赋形剂例如是植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于制备溶液和糖浆剂的赋形剂例如是水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射液的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂例如是天然的或硬化的油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
药物制剂还可包含防腐剂、增溶剂、增粘剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣或抗氧化剂。它们还可包含其它有治疗价值的物质。
本发明还提供了式(I)和优选式(IA)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压和心力衰竭以及青光眼、心脏梗塞、肾衰竭和再狭窄中的应用。
式(I)和优选式(IA)化合物及其可药用盐，还可与一种或多种具有心血管作用的药物联合施用，例如α-和β-阻滞剂例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛尔、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨利酮、苄环庚烷、地尔硫、苯乙二***、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、异搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制剂例如西拉普利、甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂例如吡那地尔；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢***、***、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药例如甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平；以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾病症例如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。这些联合可以单独使用或在含有大量组分的制剂中使用。
可与式(I)化合物联合使用的其它物质是WO 02/40007第1页上(i)至(ix)类化合物(其中进一步列出的参考文献和实施例)以及WO03/027091第20和21页上的具体化合物。
剂量可以在广泛限制内变化，当然在个例中必须适应个体情形。尽管如果发现其是适当的，可超过指定的上限，但通常，对于口服给药，适当的日剂量可以是每个成人(70kg)约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如约300mg，优选分为1-3个单独剂量，其例如可以是等剂量；通常，儿童根据其年龄和体重接受较低剂量。
下面的实施例举例说明了本发明。所有报道的温度均为摄氏度，压力为毫巴。除非另有说明，反应于室温发生。缩写“Rf＝xx(A)”例如意指在溶剂***A中测定的Rf值xx。溶剂相互之间的比例总是以体积比报道。终产物和中间体的化学名称借助AutoNom 2000(自动命名)程序产生。除非另有说明，主链的绝对立体化学是(2S，4S，5S，7S)(见式II)。
Figure A20058000872700271
HPLC梯度，在Hypersil BDS C-18(5μm)上；柱：4×125mm
I    90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在5分钟+2.5分钟内(1.5ml/分钟)
II   95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*在40分钟内(0.8ml/分钟)
*：包含0.1％三氟乙酸。
使用了下面的缩写：
Rf在薄层色谱法中，物质穿行距离与洗脱剂前沿距起点距离的比值
Rt在HPLC中，物质的保留时间(分钟)
m.p.熔点(温度)
一般方法A：(N-Cbz脱保护)
将1mmol“N-Cbz衍生物”在30ml乙醇中的溶液于0.1mmol乙醇胺和0.150g 10％Pd/C存在下在0-10℃氢化1-3小时。通过过滤将该反应混合物纯化，通过蒸发将滤液浓缩。将残余物与30ml 1M碳酸氢钠溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物。
一般方法B：(内酯酰胺化I)
将1mmol“内酯”、“胺”(5-30当量)(甲基胺/乙基胺以10％在三乙胺中的溶液形式使用)和2-羟基吡啶(1.0当量)的混合物在40-50℃搅拌2-16小时。将该反应混合物与30ml 1M碳酸氢钠溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物。
一般方法C：(内酯酰胺化II)
在-78℃，将1.1mmol三甲基铝溶液(2M在庚烷中的溶液)与1.2mmol“胺”在1-2ml甲苯中的溶液混合。将该反应混合物温热至室温，再搅拌30-60分钟，然后通过蒸发浓缩。将残余物与1mmol“内酯”在2ml甲苯中的溶液混合，在80℃搅拌2-4小时。将该反应混合物冷却至室温，与10ml 1N HCl混合，然后再搅拌30分钟。将该反应混合物用盐水稀释，用甲苯(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物。
残基R1：
Figure A20058000872700291
Figure A20058000872700301
Figure A20058000872700311
Figure A20058000872700321
如下所述制备任选保护的残基R1(溴化物或碘化物衍生物)：
1  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚
在0℃，将1.0g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基-甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚在40ml乙酸乙酯中的搅拌着的溶液与0.152ml乙酸和0.402g 10％Pd/C混合。将该混合物在0℃氢化1小时，然后通过过滤纯化，将滤液依次用1M碳酸氢钠溶液(冷)和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。
Rf＝0.25(1∶4 EtOAc-庚烷)。Rt＝6.26(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-(E，Z)-烯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚
在0℃用10分钟将95.3ml二(三甲基甲硅烷基)氨基钠溶液(1M在四氢呋喃中的溶液)滴加到37.9g溴化(2-甲氧基乙基)三苯基[55894-16-1]在四氢呋喃内的搅拌着的混合物中。将该混合物在0℃再搅拌30分钟，然后滴加22.2g 5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛在100ml四氢呋喃中的溶液。将该反应混合物在0℃再搅拌小时，用1M氯化铵溶液中止反应，用水稀释，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物(E，Z混合物)，为棕色油状物。Rf＝0.46(1∶2 EtOAcF庚烷)。Rt＝6.20(梯度I)
b)5-溴-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-3-甲醛
在0℃，将25g 5-溴-1H-吲哚-3-甲醛[877-03-2]在250ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液与4.59g氢化钠(60％在矿物油中的分散液)分批混合。将该混合物搅拌1小时，然后滴加22.5ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-CI)并混合。将该混合物在室温搅拌16小时。将所得反应混合物倒入350ml 1M碳酸氢钠溶液(冷)内，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过结晶(从二异丙基醚中)从残余物中获得为白色固体的本标题化合物。Rf＝0.23(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.58(梯度I).m.p.105-106℃。
5  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚
在0℃，将25g 6-溴-1H-吲哚[52415-29-9]在250ml DMPU内的搅拌着的溶液与11.2g氢化钠(60％在矿物油中的分散液)分批混合。将该混合物搅拌1小时，然后与60.9g 1-氯-3-甲氧基丙烷和4.71g碘化四丁基铵混合(放热反应)。将该混合物在室温再搅拌1小时。将所得反应混合物倒入2L水(冷)内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并有机相依次用水(3×)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.10(梯度I)。
9  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲唑
在室温，将54.00g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑在1700ml甲醇中的溶液与20.58g 10％Pd/C混合。将该混合物氢化1.5小时，并通过过滤纯化，通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.56(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.37(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)-1-甲基-1H-吲唑
在室温于氩气下，将81.67g 5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑在750mlN，N-二甲基甲酰胺和335ml三乙胺中的溶液与25ml 3-甲氧基丙炔、5.5g碘化铜(I)和10g二(三苯基膦)氯化钯(II)混合，任何加热至60℃。1小时后，将该反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(4×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色固体。Rf＝0.67(2∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.42(梯度I)。
b)5-溴-3-碘-1-甲基-1H-吲唑
在40℃，将184.30g 5-溴-3-碘-1H-吲唑[459133-66-5]在2500ml甲醇中的溶液与212ml甲醇钠溶液(5.4M在甲醇中的溶液)混合。然后加入90ml甲基碘，并将该反应混合物加热至65℃。30分钟之后，将该反应混合物冷却至室温，通过蒸发浓缩至约1000ml，用水稀释并用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为深棕色固体。Rf＝0.68(二氯甲烷)。Rt＝4.94(梯度I)。还馥荔到了作为副产物的5-溴-3-碘-2-甲基-2H-吲唑区域异构体，为红橙色固体。Rf＝0.52(二氯甲烷)。Rt＝4.58(梯度I)。
11  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-三氟甲基-1H-苯并咪唑
在氩气氛下，将0.2ml浓盐酸加到12.83g 4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺在5.78ml三氟乙酸内的溶液中。将该反应混合物加热回流4小时。再次加入2ml三氟乙酸，将该反应混合物再加热回流2小时。将该反应混合物冷却至室温，并用饱和碳酸氢钠水溶液中和。将该混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.60(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.79(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)4-溴-N2-(3-甲氧基丙基)苯-1，2-二胺
将78.57g氯化锡(II)加到21.01g(5-溴-2-硝基苯基)-(3-甲氧基丙基)胺在950ml乙醇内的溶液中。将该反应混合物加热回流12小时。将该混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩。用2M NaOH处理残余物直至获得为11的pH。将该混合物用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。从残余物中获得了本标题化合物，为橙色油状物。Rf＝0.31(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.06(梯度I)。
b)(5-溴-2-硝基苯基)(3-甲氧基丙基)胺
将26.49g 2，4-二溴-1-硝基苯[51686-78-3]和70ml 3-甲氧基-丙基胺的溶液在室温搅拌4小时，然后在3℃静置2天。通过蒸发将该反应混合物浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为黄色油状物。Rf＝0.4(1∶3 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.99(梯度I)。
12  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)苯并呋喃
按照类似于残基1的方法处理6.01g 5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃。获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.55(1∶6EtOAc-庚烷)。Rt＝5.22(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基丙-1-炔基)苯并呋喃
按照类似于残基9a的方法，将9.31g三氟甲磺酸5-溴苯并呋喃-3-基酯[440083-74-9]与3.52ml 3-甲氧基丙炔反应。获得了本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.43(1∶10 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.14(梯度1)。
按照关于残基1、5、9、11和12所述方法，以类似方式制得了下列残基：
2   5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚
3   5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚
4   5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1，2-二甲基-1H-吲哚
6   6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-吲哚
7   6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吲哚
8   5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲唑
10  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-2H-吲唑
13  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基-苯并呋喃
14  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
15  6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶
16  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
17  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶
18  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
19  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶
20  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
21  5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
22  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-咪唑并[1，5-a]吡啶
将5.74g N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺在20ml苯中的溶液与3.37g三氯氧化磷混合。将该反应混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩，把残余物与100ml水混合。将水溶液用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的有机相用200ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)N-(5-溴吡啶-2-基甲基)-4-甲氧基丁酰胺
将9.35g C-(5-溴吡啶-2-基)甲基胺[17399-23-0]在200ml乙酸乙酯中的溶液与300ml饱和碳酸钠水溶液混合。将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃，然后与4-甲氧基丁酰氯[61882-39-1]在100ml乙酸乙酯中的溶液混合。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。分离各相，将水相用300ml乙酸乙酯萃取(2×)。将合并的有机相用300ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
23  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
将1.42g 1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂丁-1，3-二烯在10ml无水氯仿中的溶液与0.306g 4-甲氧基-丁醛[21071-24-9]在5ml氯仿中的溶液混合。将该反应溶液在室温静置48小时，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)1，1，1-三苯基-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂丁-1，3-二烯
在氩气下，将4.18g甲基三苯基碘化置于5ml无水苯中，滴加6.3ml甲基锂溶液(1.6M在***中的溶液)。将该溶液加热至回流，然后将所得悬浮液冷却至0℃。加入1.83g 5-溴吡啶-2-甲腈[97483-77-7]在4ml苯中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌120小时。加入二氯甲烷，经由Hyflo过滤出锂盐。将滤液浓缩。通过快速色谱法(Alox)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
24  7-溴-1-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶
将5.34g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶和0.200g10％Pd/C的混合物在100ml 1∶1乙醇/二氧杂环己烷中于0℃和标准压力下氢化。一旦双键以及被完全还原，经由Hyflo过滤出催化剂，将滤饼用甲醇(2×20ml)洗涤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)咪唑并[1，5-a]吡啶
将12.04g(2-甲氧基乙基)三苯基溴化[55894-16-1]在50ml无水N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液与2.60g氢化钠(60％分散液)混合。将该反应混合物在室温搅拌3030分钟，加入6.75g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛在20ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。然后将该反应混合物在50℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，并倒入冰水内。将处理的该混合物用1M HCl酸化，用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。将合并的有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶-1-甲醛
将4.93g 7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶在2.2ml无水N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中在冰浴中冷却至0-5□。在0-5℃滴加三氯氧化磷(5.37g)，然后将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却，并倒入冰水内。将处理的溶液用25％氢氧化铵溶液碱化，用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)7-溴咪唑并[1，5-a]吡啶
将10.75g N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺在100ml苯中的溶液与8.43g三氯氧化磷混合。将该反应混合物加热回流4小时。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发放缩，把残余物与200ml水混合。将水溶液用1M NaOH碱化，并用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将合并的有机相用300ml水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
d)N-(4-溴吡啶-2-基甲基)甲酰胺
将20.00g C-(4-溴吡啶-2-基)甲基胺置于60ml甲酸中，将该溶液加热回流3小时。将该反应溶液冷却至室温，并通过蒸发浓缩，把残余物置于饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)中，将水溶液用二氯甲烷(3×300ml)萃取。将合并的有机相用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物从残余物中获得本标题化合物。
e)C-(4-溴吡啶-2-基)-甲基胺
在氩气下，向18.70g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在200ml四氢呋喃内的溶液中滴加500ml 1M硼烷-四氢呋喃络合物溶液并混合。然后将该反应溶液在室温静置16小时。将该反应溶液冷却至0℃，滴加500ml 2M HCl以混合，并加热回流30分钟。将该反应溶液冷却至室温，用2M NaOH碱化，用氯化钠饱和，用四氢呋喃(3×300ml)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
25  7-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
按照类似于残基24的方法，用1.0g 7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)7-溴-1-(3-甲氧基丙烯基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶
将1.59g 7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ6-磷杂庚烷-1，3-二烯在10ml无水氯仿中的溶液与0.132g乙醛在5ml氟仿中的溶液混合。将该反应溶液在室温静置48小时，然后通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)7-甲氧基-1，1，1-三苯基-3-(4-溴吡啶-2-基)-2-氮杂-1，λ5-磷杂庚烷-1，3-二烯
在氩气下，将4.62g(4-甲氧基丁基)三苯基碘化置于5ml无水苯中，滴加6.3ml甲基锂溶液(1.6M在***中的溶液)。将该溶液加热至回流，然后将所得悬浮液冷却至0℃。加入1.83g 4-溴吡啶-2-甲腈[62150-45-2]在4ml苯中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌120小时。加入二氯甲烷，经由Hyflo过滤出锂盐。将滤液浓缩。通过快速色谱法(Alox)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)(4-甲氧基丁基)三苯基碘化
将10.70g 4-甲氧基丁基碘置于80ml乙腈中。加入14.43g三苯基膦，将该反应溶液加热回流16小时。通过蒸发将该反应溶液浓缩，把残余物与***混合。将该悬浮液在室温搅拌30分钟，过滤出固体沉淀，并干燥。本标题化合物不用进一步纯化直接用于下一步骤。
26  6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶
将18.80g(5-溴吡啶-2-基)肼[77992-44-0]和14.54g 4-甲氧基丁酸甲酯[29006-01-7]的混合物加热回流16小时。然后将该反应溶液冷却，通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
27  5-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶
将20mmol[1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-亚丁基]-对甲苯磺酰基腙在36ml吗啉中的溶液于100℃加热3小时。真空除去过量吗啉，将残余物用***处理。将该混合物过滤，将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO260F)纯化残余物，基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)[1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-亚丁基]-对甲苯磺酰基腙
将对甲苯磺酰肼(10mmol)加到10mmol 1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-丁-1-酮在20ml甲醇内的溶液中。将该反应混合物于室温静置2小时。减压除去溶剂，粗产物不用进一步纯化直接使用。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)1-(4-溴-吡啶-2-基)-4-甲氧基-丁-1-酮
在氩气氛下，将由20mmol 3-甲氧基丙基溴和22mmol镁在无水***(100ml)中制得的格式试剂缓慢地加到30mmol 4-溴-2-氰基吡啶在80ml无水***内的溶液中。将该反应混合物在室温搅拌12小时，加入5M HCl。将该反应混合物用25％氢氧化铵水溶液碱化，并分离各层。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了基于Rf值鉴定出的本标题化合物。
28  4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶
在氩气氛下，将11mmol碳酸银和20mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]加到21mmol 4-溴-1H-吡啶-2-酮[36953-37-4]在30ml苯内的溶液中。将该反应混合物在避光条件下于45℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，并经由Hyffo过滤。将滤饼用苯和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离滤液的各相，将水相用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)基于Rf值鉴定出本标题化合物。
29  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶
将3.17mmol 4-溴吡啶[1120-87-2]在10ml四氢呋喃中的溶液冷却至-78℃，加入3.49mmol 4-甲氧基丁基氯化镁[634590-61-7]在5ml***中的溶液。滴加3.17mmol氯甲酸苯酯，将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟。然后将该混合物温热至室温，用20％氯化铵水溶液中止反应。分离滤液的各相，将水相用***萃取。将合并的有机相依次用水、10％盐酸、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。将残余物溶解在10ml甲苯中，加入3.5mmol 3，4，5，6-四氯-1，2-苯醌和7ml乙酸。将该反应混合物在室温搅拌24小时，用10％NaOH水溶液碱化。将该混合物在0℃搅拌15分钟，并经由Hyflo过滤。将有机相用10％盐酸(3×)萃取，将合并的有机相用20％NaOH水溶液碱化，用二氯甲烷(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)吡啶如下所述制得：
a)将1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶在30ml甲醇中的溶液于氢气氛下在0.16mmol钯/碳存在下于0℃氢化40分钟。将该反应混合物过滤以分离出催化剂，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶
按照类似于残基1a的方法，将2.4mmol(3-甲氧基丙基)三苯基溴化[11108849-8]与1.6mmol 4-溴吡啶-2-甲醛[131747-63-2]反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物(E，Z混合物)。
31  4-溴-2-(3-甲氧基丙氧基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基28的方法，将21mmol 4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是如下所述制得的：
a)4-溴-6-甲基-1H-吡啶-2-酮
在氩气氛下，将16mmol三溴氧化磷加到21mmol 4-羟基-6-甲基-1H-吡啶-2-酮[3749-51-7]在9ml N，N-二甲基甲酰胺内的溶液中。将该反应混合物在110℃加热30分钟，然后冷却至室温，加入10ml水。通过加入碳酸钠将该溶液调节至pH7，并冷却至0℃。过滤出沉淀，用水和***洗涤。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
32  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基29的方法，用3.17mmol 4-溴-2-甲基吡啶[22282-99-1]进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
或者，4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶可如下所述制得：
a)按照类似于残基29a的方法，用1.6mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)4-溴-2-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-基)-6-甲基吡啶
按照类似于残基29b的方法，用1.6mmol 4-溴-6-甲基吡啶-2-甲醛[448906-71-6]进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
33  4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-N-氧化物
按照文献中已知的方法，在上述合成残基32的过程中，进行对残基33的氧化。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
34  6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪
将2.85g 6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在50ml四氢呋喃中的溶液与48ml 1M硼烷-四氢呋喃络合物混合，并且在65℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后小心地与100ml甲醇混合。10分钟后，将该混合物浓缩至干，获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为浅黄色油状物。Rf＝0.31(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝4.89(梯度1)。
原料是如下所述制得的：
a)6-溴-4-(3-甲氧基丙基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
将9.87g 6-溴-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮[24036-52-0]、9.40g 1-氯-3-甲氧基丙烷、在氧化铝上的氟化钾(Fluka 60244)、0.144g碘化钾在500ml乙腈中的悬浮液于100℃搅拌40小时。将该反应混合物冷却至室温，并经由Hyflo过滤，并通过蒸发将滤液浓缩至干。通过用乙酸乙酯中结晶从残余物中获得了本标题化合物，为浅黄色固体。Rf＝0.43(1∶1EtOAo-庚烷)。Rt＝4.27(梯度I).m.p.193-195℃。
35  6-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶
按照关于残基1的方法，用20mmol 6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
原料是按照下列方法制得的：
a)6-溴-3-(3-甲氧基-丙-1(E，Z)-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶
按照关于残基1a的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
b)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-甲醛
按照关于残基26b的方法，用10mmol 6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶进行反应。基于Rf值鉴定出本标题化合物。
c)6-溴-咪唑并[1，2-a]嘧啶
将50mmol 5-溴-嘧啶-2-基胺溶解在200ml饱和碳酸氢钠水溶液中。向该反应混合物中加入55mmol氯乙醛，将该混合物在25℃加热24小时。将该混合物用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，将合并的萃取液用硫酸钠干燥，并减压蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化，获得了基于其Rf值鉴定的本标题化合物。
36  5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
将0.16mmol 10％Pd/C加到1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶在30ml甲醇内的溶液中。将该反应混合物在氢气氛下于0℃搅拌40分钟。通过过滤除去催化剂。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得了本标题化合物，为白色固体。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基-丁-1(E，Z)-烯基)-吡啶
在0℃于氩气氛下，将2.45ml 1M二(三甲基甲硅烷基)氨基钠在四氢呋喃中的溶液加到2.4mmol(3-甲氧基-丙基)-三苯基-溴化[111088-69-8]在8ml四氢呋喃内的悬浮液中。将该反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入1.6mmol 5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛[103058-87-3]。让该反应混合物温热至室温，然后用叔丁基甲基醚稀释。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
37  5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
将21mmol 5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮、14mmol碳酸银和25mmol碘甲烷在35ml苯中的混合物在避光条件下于40-50℃搅拌24小时。将该混合物在冰浴中冷却，通过过滤除去银盐。将滤液用2％碳酸氢钠水溶液和水(2×)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)5-溴-3-(3-甲氧基-丙氧基)-1H-吡啶-2-酮
在0℃，向1.4M NaOH溶液中加入0.9mol 5-溴-3-羟基-1H-吡啶-2-酮[34206-49-0]。让该混合物搅拌15分钟，在0℃小心地加入0.9mmol 1-碘-3-甲氧基丙烷[61542-10-7]。将该混合物在室温搅拌3小时，然后用用乙酸中和至pH7。将该混合物用氯仿(10×)萃取，并将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
38  2-碘-5-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
在-78℃，于氩气氛下，将2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶加到4mmol正丁基锂在1.6ml己烷和10ml四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入2mmol水，让该反应混合物达到室温。将10％氯化铵水溶液加到该混合物中，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(3-甲氧基-丙氧基)-吡啶
向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液中逐渐加入50mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-吡啶-4-醇[437709-87-0]。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入60mmol 1-碘-3-甲氧基-丙烷[61542-10-7]，于室温将该混合物搅拌15分钟。向该混合物中加入水和乙酸乙酯，分离各层，将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
39  2-碘-5-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
在-78℃，于氩气氛下，将2mmol 2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶加到4mmol正丁基锂在1.6ml己烷和10ml四氢呋喃内的溶液中。将该反应混合物在-78℃搅拌15分钟。加入2mmol水，将该反应混合物温热至室温。向该混合物中加入10％氯化铵水溶液，然后用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
原料是如下所述制得的：
a)2，6-二碘-3-甲氧基-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶
向60mmol NaOH在50ml N，N-二甲基甲酰胺内的搅拌着的溶液中逐渐加入50mmol 2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇。将该反应混合物搅拌30分钟，然后冷却至0℃。加入60mmol甲基碘，把该混合物在室温搅拌15分钟。向该混合物中加入水和乙酸乙酯，分离各层并将水层用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
b)2，6-二碘-4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇
在20℃，向0.1mol 4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇和0.21mol碳酸钾在1L水内的搅拌着的溶液中加入0.1mol碘。将该混合物搅拌直至颜色消失。用浓盐酸将该反应混合物调节至pH3。通过过滤收集形成的固体。通过用乙醇重结晶从固体中获得了本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
c)4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-醇
将39mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯在20ml乙酸中的混合物于70℃加热30分钟。冷却后，加入75ml***/戊烷(1∶5)，通过过滤收集沉淀。通过用甲苯重结晶从固体中获得了本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
d)乙酸4-(4-甲氧基-丁基)-吡啶-3-基酯
向9.9mmol乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯和0.51mmol喹啉在230ml乙酸乙酯内的脱气溶液中加入0.56mmol 10％Pd/C。将该悬浮液在常压氢气下剧烈搅拌2小时。通过过滤除去催化剂，将溶剂蒸发。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
e)乙酸4-(4-甲氧基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基酯
在氩气氛下，将0.95mmol二氯化钯二-三苯基膦和0.97mmol氯化铜溶解在64ml四氢呋喃中。一次性加入30mmol乙酸4-碘-吡啶-3-基酯[289473-46-7]和38mmol 4-甲氧基-丁-1-炔(36678-08-7]在50ml四氢呋喃中的溶液，将该反应混合物在室温搅拌1小时。加入300ml***，过滤出沉淀。将滤液依次用饱和氯化铵水溶液(3×)、水(2×)和盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，并基于其Rf值鉴定。
40  6-溴-1-(3-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吲唑
将10.90g甲磺酸2-乙酰基-5-溴-苯基酯、7.75g(3-甲氧基-丙基)-肼和7.17g乙酸铵在100ml邻二甲苯中的混合物回流3天，连续分离出在反应期间形成的水。然后将该反应混合物冷却至室温，并通过蒸发浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为橙黄色油状物。Rf＝0.38(1∶1EtOAc-庚烷)。Rt＝4.52(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)甲磺酸2-乙酰基-5-溴-苯基酯
在0℃，将4.42ml甲磺酰基氯滴加到10.0g 1-(4-溴-2-羟基-苯基)-乙酮[30186-18-6]和13.0ml三乙胺在200ml二氯甲烷内的溶液中。1小时后，如下所述将该反应混合物后处理：倒入250ml冷1N HCl内，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩。通过用二异丙基醚重结晶从残余物中获得了本标题化合物。Rf＝0.51(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝3.94(梯度I).m.p.62.0-62.1℃。
b)(3-甲氧基-丙基)-肼
在室温将22.0g 1-溴-3-甲氧基-丙烷[3686541-5]滴加到130ml肼水合物40ml乙醇内的混合物中。搅拌2小时后，将该反应混合物在40℃温热1小时，再冷却至室温，然后通过蒸发浓缩。然后连续用***萃取2天，将冷却的***溶液用硫酸钠干燥，并通过蒸发浓缩，获得了本标题化合物的粗产物，为黄色油状物，其不用任何进一步纯化直接用于下一步骤。
残基NHR5：
Figure A20058000872700471
对应于上述残基NR1R2的保护或未保护的胺可商购获得和/或根据文献中已知的方法制得。
实施例化合物1A-1YY对应于下式：
Figure A20058000872700472
其中R6对应于上面规定的残基1，并且每一实施例化合物1A-1YY中的NHR5对应于一个上面规定的残基A-YY。由*代表的原子是键合位点。另外的实施例化合物2A-40YY因此是式(II)化合物，其中NHR5基团具有所有上文关于给定的R1(上面的残基定义2-40)的残基定义(A-YY)。因此，实施例化合物1K是化合物N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基壬酰胺。按照类似于下面描述的制备方法，获得了其余实施例化合物1A-40YY。
实施例1K
N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基壬酰胺
将0.048g N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酰胺在0.21ml氟化四丁基铵(1M在四氢呋喃中的溶液)中的溶液在室温通过减压蒸发来浓缩至干。将残余物依次与0.120ml N，N-二甲基甲酰胺和0.030ml乙二胺混合，在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却，在水与叔丁基甲基醚之间萃取(2×)。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。获得了本标题化合物，为白色泡沫状物，通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残余物，获得了白色泡沫状物。Rf＝0.69(40∶10∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。Rt＝14.61(梯度II)。
原料是如下所述制得的：
a)N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酰胺
按照类似于方法A的方法，使用0.356g(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸苄酯，获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.18(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。Rt＝5.13(梯度I)。
b)(4-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸苄酯
将0.420g{1-(4-异丙基-5氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}碳酸苄酯、0.208g 3-氨基-2，2-二甲基丙酰胺、0.059g 2-羟基吡啶和0.414ml三乙胺的混合物于70℃搅拌22小时。将该反应混合物冷却，与1M碳酸氢钠溶液混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.17(95∶5二氯甲烷-甲醇)。Rt＝5.79(梯度I)。
c){1-(4-异丙基-5氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}碳酸苄酯
在0℃，将1.52g 5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮在25ml乙酸乙酯中的搅拌着的溶液依次与25ml饱和碳酸钠溶液和0.514ml氯甲酸苄酯混合。将该反应混合物在0℃搅拌1小时。将所得混合物与水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将有机相依次用1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物，为浅黄色晶体。Rf＝0.39(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝29.7(梯度II)。m.p.99-101℃。
d)5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮
将1.86g甲氧基乙酸2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基丁基酯(非对映体混合物)在100ml乙醇中的搅拌着的溶液在0.165ml乙醇胺和1.88g 10％Pd/C存在下于0℃氢化6小时。将该反应混合物通过过滤纯化，并通过蒸发将滤液浓缩。将残余物与1000ml 1M碳酸氢钠溶液混合，用叔丁基甲基醚(3×)萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物的粗产物，为无色油状物。Rt＝24.2(梯度II)。
e)甲氧基乙酸2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]-3-甲基丁基酯(非对映体混合物)
在0℃，将0.155g 5-(1-叠氮基-3-{(R，S)-羟基-[3-(3-甲氧基丙基))-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(非对映体混合物)在3.0ml甲苯中的搅拌着的溶液依次与0.049ml吡啶、0.052ml甲氧基乙酰氯和0.003g 4-二甲基氨基-吡啶混合。将该反应混合物在室温搅拌16小时。将所得混合物与水混合，用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相依次用1M碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物(非对映体混合物)，为浅黄色油状物。Rf＝0.28/0.24(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝28.2/28.6(梯度II)。
f)5-(1-叠氮基-3-{(R，S)-羟基-[3-(3-甲氧基丙基))-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚-5-基]甲基}4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮(非对映体混合物)
将0.50ml二丁基镁(1M在庚烷中的溶液)在2.0ml四氢呋喃中的搅拌着的溶液冷却至0℃，与0.31ml正丁基锂(1M在己烷中的溶液)混合。10分钟后，将该混合物与0.204g 5-溴-3-(3-甲氧基-丙基)-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-吲哚(残基1)在0.5ml四氢呋喃中的溶液混合，在0℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至-78℃，用2分钟与0.142g 2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]在0.5ml四氢呋喃中的溶液混合。将所得混合物在-78℃再搅拌30分钟，然后依次用1M氯化铵溶液处理，用水稀释，并用叔丁基甲基醚(2×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并过滤，并通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物(非对映体混合物)，为浅黄色油状物。Rf＝0.25(1∶2 EtOAc-庚烷)。Rt＝26.9/28.1(梯度II)。
实施例3DD
5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺
在0℃，向0.090g(4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯在2.4ml二氯甲烷内的溶液中加入1.2ml三氟乙酸。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过蒸发浓缩。获得了本标题化合物，通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物，为米色泡沫状物。Rf＝0.35(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。Rt＝4.58(梯度I)。
原料是如下所述制得的：
a)(4-(5-氟-吡啶-2-基氨基甲酰基)-2-羟基-1-{2-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-己基)-氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向0.210g 5-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸在3.0ml二氯甲烷内的溶液中加入0.076ml 1-氯-N，N-2-三甲基丙烯基胺。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过蒸发浓缩。将残余物再溶解在2.0ml二氯甲烷中，在0℃加到0.042g 2-氨基-5-氟吡啶、0.046ml三乙胺在2.0ml二氯甲烷内的溶液中。将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物在水与叔丁基甲基醚之间萃取(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过蒸发将滤液浓缩。把残余物溶解在3.0ml四氢呋喃中，在0℃加入0.445ml氟化四丁基铵(1M的四氢呋喃溶液)。将该反应混合物搅拌1小时，然后在1M碳酸氢钠溶液与叔丁基甲基醚之间萃取(2×)。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法纯化(SiO2 60F)，从残余物中获得了本标题化合物，为米色油状物。Rf＝0.25(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝5.68(梯度I)。
b)5-叔丁氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-8-甲基-壬酸
向0.235g{1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}氨基甲酸叔丁酯在2ml二氧杂环己烷和2ml水内的混合物中加入0.018g氢氧化锂一水合物。在室温搅拌24小时后，通过在25℃蒸发将所得溶液浓缩，把残余物在冰水、1M柠檬酸和叔丁基甲基醚之间萃取(2×)。将合并的有机相用水、盐水洗涤，并通过在25℃蒸发来浓缩。把残余物立即溶解在DMF中，用0.255g咪唑和0.321g叔丁基二甲基氯甲硅烷处理，在室温搅拌24小时。通过蒸发将所得混合物浓缩。将残余物溶解在水中，用1M柠檬酸将pH调节至4.0，然后用***(2×)萃取。通过蒸发将合并的有机相浓缩，把残余物溶解在1.5ml四氢呋喃、1.5ml水和3.8ml乙酸中。将该混合物在室温搅拌2小时，在冰水与***之前萃取(2×)。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，通过蒸发将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.32(1∶1 EtOAc-庚烷)。Rt＝6.96(梯度I)。
c){1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}氨基甲酸叔丁酯
在0℃，向0.220g 5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}-3-异丙基-二氢-呋喃-2-酮在10ml二氯甲烷内的溶液中加入0.105ml N，N-二异丙基乙基胺和0.134g二碳酸二叔丁酯。将该混合物在室温搅拌16小时，然后通过蒸发来浓缩。通过快速色谱法(SiO2 60F)从残余物中获得本标题化合物，为白色泡沫状物。Rf＝0.29(1∶2EtOAc-庚烷)。Rt＝5.94(梯度I)。
d)5-{1-氨基-3-[3-(3-甲氧基-丙基)-1-甲基-1H-吲哚-5-基甲基]-4-甲基-戊基}-3-异丙基-二氢-呋喃-2-酮
按照类似于实施例1K(步骤f)的方法，使用5-溴-3-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-1H-吲哚(残基3)和2-[2-叠氮基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]获得了本标题化合物，为无色油状物。Rf＝0.57(200∶20∶1二氯甲烷-甲醇-25％浓氨水)。Rt＝4.43(梯度1)。

Claims (10)

1.以下通式化合物
Figure A2005800087270002C1
其中
X是-CH2-或＞CH-OH；
(A)R1是任选取代的杂环基或任选取代的多环不饱和烃基，其中X是羟基亚甲基；或
(B)R1是杂环基或多环不饱和烃基，所述基团被1-4个选自下列的基团取代：C1-C6-烷基、C3-8-环烷基、C3-8-环烷氧基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷基、C3-8-环烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、氨基-C1-6-烷基、氨基-C2-7-烷氧基、多卤代-C1-6-烷基、多卤代-C2-7-烷氧基、硝基、氨基、氧代基、氧化物、C2-C6-链烯基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷酰氧基、羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、羧基、C1-C6-亚烷二氧基、苯基、苯氧基、苯硫基、苯基-C1-C6-烷基或苯基-C1-C6-烷氧基，吡啶基羰基氨基-C1-6-烷基、C2-7-链烯氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、C3-8-环烷基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基-C1-6-烷氧基、羟基-C2-7-烷氧基、氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、苯甲酰基氧基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C3-8-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-8-环烷基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C2-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C2-7-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷基脒基、乙脒基-C1-6-烷基、O-甲基肟基-C1-6-烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基-C1-6-烷酰基、芳基-C1-6-烷酰基或杂环基-C1-6-烷酰基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基、C1-6-烷基氨基、二-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基羰基、羟基-C1-6-烷基或三氟甲基，以及吡啶基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、吡啶基氨基、吡啶基-C1-6-烷基、吡啶基-C1-6-烷氧基、嘧啶基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、嘧啶基氨基、嘧啶基-C1-6-烷基、嘧啶基-C1-6-烷氧基、噻吩基、噻吩基-C1-6-烷基、噻吩基-C1-6-烷氧基、呋喃基、呋喃基-C1-6-烷基或呋喃基-C1-6-烷氧基，哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷氧基、[1，2，4]-***-4-基烷基、[1，2，4]-***-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基或N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二-羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基、2-氧代四氢嘧啶基，每一所述基团任选被下列基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或二羟基-C1-6-烷基氨基羰基，和-O-CH2CH(OH)CH2NRx基团，其中NRx是单-或二-C1-6-烷基氨基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪子基或N-甲基哌嗪子基；
其中，当R1是萘基或环己烯并苯基时，至少没有与X键合的环系如所规定被取代；或
(C)R1是吡嗪基、***基、咪唑基、苯并噻唑基、吡喃基、四氢吡喃基、氮杂环丁烷基、吗啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、2-氧代苯并咪唑基、唑基、噻唑基、吡咯基、吡唑基、三嗪基、二氢苯并呋喃基、2-氧代二氢苯并[d][1，3]嗪基、4-氧代二氢咪唑基、5-氧代-4H-[1，2，4]三嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]噻嗪基、四氢喹喔啉基、1，1，3-三氧代二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基、1-氧代吡啶基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代四氢苯并[e][1，4]二氮杂基、2-氧代二氢苯并[e][1，4]二氮杂基、1H-吡咯啉基、酞嗪基、1-氧代-3H-异苯并呋喃基、4-氧代-3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、[1，5]二氮杂萘基、二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、2-氧代-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、二氢-1H-吡啶并[2，3b][1，4]嗪基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、苯并唑基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、二氧杂环戊烷基、二氧杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二硫杂环己烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、四氢吡喃基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代[1，3]嗪基、2-氧代氮杂环庚烷基或2-氧代四氢嘧啶基；
R2是C1-C6-烷基或C3-C6-环烷基；
R3分别独立地为H、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基或C1-C6-烷酰基；
R4是C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C6-链烯基或未取代或取代的芳基-C1-C6-烷基；
R5是C1-C6-烷基、C1-C6-羟基烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-氨基烷基、C1-C6-烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-二烷基氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷酰基氨基-C1-C6-烷基、HO(O)C-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-O-(O)-C-C1-C6-烷基、H2N-C(O)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基-HN-C(O)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烷基)2N-C(O)-C1-C6-烷基、C2-C8-链烯基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、任选取代的芳基-C0-C6-烷基、任选取代的C3-C8-环烷基-C0-C6-烷基或任选取代的杂环基-C0-C6-烷基，
或其盐或前药，或其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性同位素替代的化合物，特别是其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其特征在于，所述化合物是通式(IA)化合物
Figure A2005800087270006C1
其中R1、R2、R3、R4、R5和X分别如上文关于式(I)化合物所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中
X是CH2；
R1如(B)或(C)中所定义；
R2是C1-C6-烷基；且
R4是C1-C6-烷基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中
X是CH2；
R1如(B)或(C)中所定义；
R2是C1-C6-烷基；
R3是H；
R4是C1-C6-烷基；
R5是C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C2-C8-炔基、氰基-C1-C6-烷基、任选取代的C3-C6-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基-C0-C6-烷基，其中对于C0-烷基，任选取代的杂环基-C0-C6-烷基是经由碳原子键合的，或H2N-C(O)-C1-C6-烷基；
或其可药用盐。
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中R1选自苯并咪唑基、二-C1-6-烷氧基嘧啶基、2-或5-苯并[b]噻吩基、6-或7-异喹啉基、6-或7-四氢喹啉基、6-或7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、二氢-3H-苯并[1，4]嗪基、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、3-氧代-4H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代苯并唑基、2-氧代-1，3-二氢吲哚基、2，3-二氢吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、6-或7-喹啉基、6-或7-异喹啉基、6-或7-四氢喹啉基、氧代四氢喹啉基、6-或7-四氢异喹啉基、6-喹喔啉基、6-或7-喹唑啉基、吲哚基、3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基、2-氧代-2，3-二氢苯并唑基、2，3-二氢苯并噻嗪基、咪唑基、吡啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯并[3，2-c]吡啶基、吡咯并[2，3-c]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、萘基或环己烯并苯基，每一所述基团被1-4个选自下列的基团取代：羟基、卤素、氧代基、氧化物、氨基甲酰基、羧基、氰基、三氟甲基、C1-C6-烷基、C1-6-烷氧基、羟基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、二-C1-C6-烷基氨基、2，3-二羟基丙氧基、2，3-二羟基丙氧基-C1-6-烷氧基、2，3-二甲氧基丙氧基、甲氧基苄氧基、羟基苄氧基、苯乙氧基、亚甲二氧基苄氧基、二氧杂环戊烷基-C1-6-烷氧基、环丙基-C1-6-烷氧基、吡啶基氨基甲酰基氧基-C1-6-烷氧基、3-吗啉代-2-羟基丙氧基、苄氧基-C1-6-烷氧基、吡啶甲基氧基、C1-6-烷氧基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-C6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷基、C3-6-环烷基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、羟基-C2-7-烷氧基-C1-6-烷基、羟基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基羰基氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基-羰基氧基-C1-6-烷氧基、氰基-C1-6-烷基、氰基-C1-6-烷氧基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷基、2-氧代唑烷基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基氨基-C2-7-烷氧基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷基磺酰基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基、二-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基、C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷基、羧基-C1-6-烷氧基、羧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基羰基氨基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷基、(N-羟基)氨基羰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-氨基羰基-C1-6-烷基、6-烷氧基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷基、(N-C1-6-烷氧基)-C1-6-烷基氨基羰基-C1-6-烷氧基、(N-酰基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、(N-C1-6-烷基)-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基羰基氨基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基咪唑-2-基、1-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-5-基、5-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基四唑-1-基、2-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-4-氧代咪唑-1-基、氨基甲酰基-C1-6-烷基、氨基甲酰基-C1-6-烷氧基、C1-6-烷基氨基甲酰基、二-C1-6-烷基氨基甲酰基、C1-6-烷基磺酰基、哌啶子基烷基、哌啶子基烷氧基、哌啶子基烷氧基烷基、吗啉代烷基、吗啉代烷氧基、吗啉代烷氧基烷基、哌嗪子基烷基、哌嗪子基烷氧基、哌嗪子基烷氧基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷基、[1，2，4]-***-1-基烷氧基、[1，2，4]-***-4-基烷基、[1，2，4]-***-4-基烷氧基、[1，2，4]-二唑-5-基烷基、[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基、3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基、5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基、四唑-1-基烷基、四唑-1-基烷氧基、四唑-2-基烷基、四唑-2-基烷氧基、四唑-5-基烷基、四唑-5-基烷氧基、5-甲基-四唑-1-基烷基、5-甲基-四唑-1-基烷氧基、噻唑-4-基烷基、噻唑-4-基烷氧基、唑-4-基烷基、唑-4-基烷氧基、2-氧代-吡咯烷基烷基、2-氧代-吡咯烷基烷氧基、咪唑基烷基、咪唑基烷氧基、2-甲基-咪唑基烷基、2-甲基-咪唑基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷基、N-甲基哌嗪子基烷氧基、N-甲基哌嗪子基烷氧基烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基、4-甲基哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-羟基甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、3-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基-吡咯烷基、4-羟基哌啶基、4-氧代哌啶基、3，5-二甲基吗啉基、4，4-二氧代硫代吗啉基、4-氧代硫代吗啉基、2，6-二甲基吗啉基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代唑烷基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代-[1，3]嗪基和2-氧代四氢嘧啶基，其中，对于萘基或环己烯并苯基，至少没有与X键合的环系如所规定被取代。
6.用于人或动物体的治疗的权利要求1-5任一项的化合物。
7.药物组合物，所述组合物包含游离形式或可药用盐形式的权利要求1-5任一项的化合物作为活性药物组分。
8.权利要求1-5任一项的化合物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、肾衰竭或再狭窄的药物中的应用。
9.权利要求8的应用，其特征在于，所述药物与下列药物联合使用：一种或多种具有心血管作用的药物联合施用，例如α-和β-阻滞剂例如酚妥拉明、苯氧基-苯扎明、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、氨酰心安、美托洛尔、萘羟心安、心得安、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂例如肼苯哒嗪、长压定、二氮嗪、硝普盐、氟司喹南等；钙拮抗剂例如氨利酮、苄环庚烷、地尔硫、苯乙二***、氟桂嗪、硝吡胺甲酯、尼莫地平、perhexilene、异搏定、戈洛帕米、尼非地平等；ACE抑制剂例如西拉普利、甲巯丙脯酸、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂例如吡那地尔；抗血清素源性的例如酮色林；血栓素-合成酶抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；以及利尿剂例如双氢***、***、乙酰唑胺、氨氯吡脒、布美他尼、苄噻嗪、利尿酸、呋塞米、茚达立酮、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；交感神经阻滞药例如甲基多巴、可乐宁、胍那苄、利血平；以及适于治疗人类和动物体内与糖尿病或肾病症例如急性或慢性肾衰竭相关的高血压、心力衰竭或血管疾病的其它药物。
10.治疗或预防治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心急梗塞、肾衰竭或再狭窄的方法，其特征在于，用有效量的权利要求1-5任一项的化合物治疗人或动物体。
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