CN102548993A - 环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途 - Google Patents

环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式ia和ib的环状吲嗪羧酰胺和氮杂吲嗪羧酰胺，其是有价值的药物活性化合物，其中r、ra、r10、r20、r30、r40、y、n、p和q具有权利要求中所表明的含义。具体而言，所述化合物抑制肾素酶并调节肾素-血管紧张素***的活性，并且例如可用于治疗疾病，诸如高血压。此外，本发明涉及用于制备式ia和ib化合物的方法、其用途和包括其的药物组合物。

Description

环状(氮杂)吲嗪羧酰胺、其制备和其作为药物的用途
技术领域
本发明涉及式Ia和Ib的环状吲嗪羧酰胺和氮杂吲嗪羧酰胺，其是有价值的药物活性化合物
Figure BDA0000148200100000011
其中R、Ra、R10、R20、R30、R40、Y、N、p和q具有下面所指明的含义。具体而言，其抑制肾素酶(emzyme renin)并调节肾素-血管紧张素***的活性，并且例如可用于治疗疾病诸如高血压。此外，本发明涉及式Ia和Ib化合物的制备方法，其用途和包含它们的药物组合物。
背景技术
肾素-血管紧张素***(RAS；也称作肾素-血管紧张素-醛固酮***，RAAS)为心血管功能的关键调节因子以及用于电解质平衡和维持体液容量，并且为血压的决定因素(参见，例如，E.Lonn，Can.J.Cardiol.20(Suppl.B)(2004)，83B；I.A.Reid，Am.J.Physiol.：Advances in Physiology Education20(1998)，S236)。其通过与血管紧张素受体结合的血管紧张素II(其为辛肽激素)的效应(effect)而发挥作用。血管紧张素II的形成包括两个主要步骤。第一步，肾素(EC 3.4.23.15；之前为EC 3.4.99.19和EC 3.4.4.15)(340个氨基酸的天冬氨酸蛋白酶)使血管紧张素原裂解，形成生物学上无活性的十肽血管紧张素I。第二步，血管紧张素I通过锌依赖性蛋白酶血管紧张素转化酶(ACE)转化成血管紧张素II。肾素主要以生物学上无活性的肾素原的形式在肾脏的肾小球旁细胞中产生。在血压正常的人中，其从肾脏的释放、活化和随后的RAS激活受到钠或血容不足、或者受血压降低的刺激。
RAS活性是数种病理状态的主要决定因素，这是因为血管紧张素II(该***的主要效应分子)通过动脉血管收缩直接升高血压，以及通过从肾上腺释放钠储留激素醛固酮间接升高血压，伴随细胞外液容量增加，以及对血管、心脏和肾脏组织具有的促长效能(其促成终末器官损伤)。
RAS的药理学阻断是治疗各种疾病例如高血压的确立方法(参见，例如，Handbook of Hypertension，W.H。
Figure BDA0000148200100000021
等(ed.)，ElsevieRSciencePublishers，Amsterdam(1986)，第8卷，489)。然而，用目前所使用种类的RAS阻断剂、ACE抑制剂和血管紧张素受体阻断剂所实现的治疗应答尽管是有效的，但却是有限的。这可能要归因于被这些药剂所诱导的肾素的增加，并且导致血管紧张素I的增加(可以通过非ACE的其它途径将所述血管紧张素I转化成血管紧张素II)。抑制肾素(其在RAS中通过催化血管紧张素原Leu10-Val11肽键的裂解(导致血管紧张素肽的形成)而控制最初的和限速的步骤)将会抑制完整的RAS并因此会是更有效的。此外，尽管抑制ACE同样影响被ACE裂解的其它肽诸如缓激肽(例如，其与ACE抑制剂的副作用如咳嗽或血管性水肿有关)的水平，但肾素是特异性的，这是因为血管紧张素原是其唯一的天然底物。因此，抑制肾素提供了特异性的和强有力的降低血压的方法(参见M.Moser等，J.Clin.Hypertension，9(2007)，701)并除治疗高血压之外提供了对器官诸如心脏、肾脏和脑的器官保护，因此可用于治疗心血管***病症，诸如心力衰竭(heart failure)、心功能不全(cardiac insufficiency)、心肌衰竭(cardiac failure)、心脏梗塞(cardiac infarction)、心脏肥大(cardiachypertrophy)、血管肥厚(vascular hypertrophy)、左心室功能紊乱(left ventriculardysfunction)，特别是心肌梗死之后的左心室功能紊乱、再狭窄(restenosis)和心绞痛(angina pectoris)；肾脏病，诸如肾纤维化(renal fibrosis)、肾功能衰竭(renal failure)和肾功能不全(kidney insufficiency)；糖尿病并发症，诸如肾病(nephropathy)和视网膜病变(retinopathy)；青光眼(glaucoma)；以及脑疾病(cerebral afflictions)，诸如脑出血(cerebral hemorrhage)(有关RAS对肾脏病和心肌损害的效果，参见，例如，U.C.Brewster，Am.J.Med.116(2004)，263；J.Gaedeke等，Expert Opin.Pharmacother.7(2006)，377；B.Pilz等，Hypertension46(2005)，569)。
大致自1980年起已经开发了大量的具有各种易断裂肽键的稳定过渡态类似物的人肾素的肽和类肽抑制剂，其有助于确认肾素为治疗靶标(参见，例如，B.B.Scott等，Curr.Protein Pept.Sci.7(2006)，241；J.Maibaum等，ExpertOpin.Ther.Patents 13(2003)，589)。然而，这些化合物通常具有缺陷诸如生物利用度不足(参见H。D.Kleinert，Cardiovasc.Drugs Therapy 9(1985)，645)或作用的持续期间不足、或者高的生产成本。最近，口服有效的肾素抑制剂阿利吉仑(aliskiren)(参见Drugs Fut.26(2001)，1139；J.Wood等，J.Hypertens.23(2005)，417；M.Azizi等，J.Hypertens.24(2006)，243)已经上市。但阿利吉仑的性质分布(例如就其口服生物利用度而言)仍然不理想，并且阿利吉仑特有的缺点在于其复杂的分子结构(具有四个手性中心)及其多步合成。因此，仍非常需要新的、非肽类小分子肾素抑制剂，所述抑制剂显示出令人满意的性质，例如就口服生物利用度或低分子复杂性和简单的合成方法而言。本发明通过提供式Ia和Ib的抑制肾素的环状(氮杂)吲嗪羧酰胺而满足了上述需求。
已经描述了各种吲嗪和氮杂吲嗪衍生物。例如，某些吲嗪衍生物，即包含在Y为碳原子的情况下式Ia和Ib化合物中出现的双环***的化合物，描述于WO 2004/054507中(所述WO 2004/054507涉及可用于治疗疾病诸如癌症或炎性病症的PDE4抑制剂)，或者描述于WO 2006/136859中(所述WO2006/136859涉及可用于治疗呼吸***疾病的CRTH2受体的配体)。某些5-氮杂吲嗪，或者吡咯并[1，2-b]哒嗪、衍生物，即包含在Y为氮原子的情况下的式Ia和Ib化合物中出现的双环***的化合物，描述于EP 1085021中(所述EP 1085021涉及可用于治疗疾病诸如感染性休克或成人型呼吸窘迫综合征的sPLA2抑制剂)，或者描述于WO 2005/030144中(所述WO 2005/030144涉及可用于治疗增殖性病症，诸如癌症以及炎性病症的蛋白激酶抑制剂)。目前还尚未被公开本发明的吲嗪羧酰胺和氮杂吲嗪羧酰胺，其中酰胺的氮原子为1，4-或1，5-二氮杂环烷烃环系的环成员，其中(氮杂)吲嗪环系的5元环中与稠合位毗连的碳原子之一携带环状基团，并且(氮杂)吲嗪环***的5元环中不与稠合位毗连的碳原子通过碳原子连接至(杂)芳族基团。
发明内容
因此，本发明的主题为任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia和Ib化合物以及其生理学上可接受的盐，以及它们中任意一种生理学上可接受的溶剂化物，
Figure BDA0000148200100000041
其中
Ra选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，其中两个Ra基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R1选自(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基、Het1、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基；
R2选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、氰基、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基和Het1；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基；
R30选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中所述环烷基和环烯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，并且苯基和杂芳基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、氰基、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；
R41选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基)；
杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团包括1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可以携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；
Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括所述Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、O和S的额外环杂原子，其中所述额外的环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
m选自0、1和2，其中所有的数目m彼此独立并且可以是相同或不同的；
n选自0、1、2和3；
p和q彼此独立并且可以是相同或不同的，并选自2和3；
v选自0、1和2，其中所有的数目v彼此独立并且可以是相同或不同的；
其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；
其中所有的环烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有指明；
其中R1和R5中出现的所有苯基和杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
如果结构要素诸如基团、取代基或数目可以在式Ia和Ib化合物中出现数次，则它们全部彼此独立并且在每种情况下可以具有所指明的任何含义，并且在每种情况下可以与任何其它这样的要素相同或不同。
烷基基团，即饱和烃基团，可以为直链(线性)或支链的。如果这些基团是取代的或是另一基团的一部分，例如烷基-O-基团(烷基氧基、烃氧基)或烷基-S(O)m-基团，则情况也同样适用。根据各自定义，碳原子在烷基基团中的数目可以为1、2、3、4、5或6。烷基的实例为甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基)以及己基(包括正己基、3，3-二甲基丁基和异己基)。烷基-O-的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基和正戊氧基。烷基-S(O)m-的实例为甲基硫基-(CH3-S-)、甲亚磺酰基-(CH3-S(O)-)、甲磺酰基-(CH3-S(O)2-)、乙基硫基-(CH3-CH2-S-)、乙亚磺酰基-(CH3-CH2-S(O)-)、乙磺酰基-(CH3-CH2-S(O)2-)、1-甲基乙基硫基-((CH3)2CH-S-)、1-甲基乙亚磺酰基-((CH3)2CH-S(O)-)和1-甲基乙磺酰基-((CH3)2CH-S(O)2-)。在本发明的一个实施方案中，数目m选自0和2，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为2，其中所有的数目m彼此独立并且可以是相同或不同的。
取代的烷基基团可以在任何位置上被取代，条件是所得化合物是足够稳定的并且适合作为药物活性化合物。特定基团和式Ia或Ib化合物是足够稳定的并且适合作为药物活性化合物的前提条件大体上适用于式Ia和Ib化合物中的所有基团。如果烷基基团任选取代有一个或多个氟原子，其可以是未取代的，即不携带氟原子，或者取代有例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟原子，或者取代有1、2、3、4或5个氟原子，或者取代有1、2或3个氟原子，所述氟原子可以存在于任何位置。例如，在氟取代的烷基基团中，一个或多个甲基基团中的每个可以携带三个氟原子并且可以作为三氟甲基基团存在，和/或一个或多个亚甲基基团(CH2)中的每个可以携带两个氟原子并且可以作为二氟亚甲基基团存在。如果所述基团额外地携带其它取代基和/或为另一基团的一部分(例如烷基-O-基团)，则有关基团被氟取代的解释同样适用。氟取代的烷基基团的实例为三氟甲基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、4，4，4-三氟丁基和七氟异丙基。氟取代的烷基-O-基团的实例为三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。氟取代的烷基-S(O)m-基团的实例为三氟甲基硫基-(CF3-S-)、三氟甲亚磺酰基-(CF3-S(O)-)和三氟甲磺酰基-(CF3-S(O)2-)。
如果适用的话，上述有关于烷基基团的解释相应地适用于二价烷基基团(烷二基基团)，所述二价烷基基团包括二价烷基基团CvH2v，其也可以被视为是经取代烷基基团的烷基部分。因此，二价烷基基团(包括二价烷基基团CvH2v)也可以为直链或支链的，与毗连的基团成的键可以出现在任何位置并且可以从相同的碳原子或从不同的碳原子引出，以及它们可以被氟取代。二价烷基基团的实例为-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-C2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-CH(CH3)-、-C(CH3)2-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。氟取代的二价烷基基团(可以包含1、2、3、4、5或6个氟原子)的实例例如为-CHF-、
-CF2-、-CF2-CH2-、-CH2-CF2-、-CF2-CF2-、-CF(CH3)-、-C(CF3)2-、-C(CH3)2-CF2-和-CF2-C(CH3)2-。如果二价烷基基团CvH2v中的数目v为0(零)，则与该基团连接的两个毗连的基团通过单键直接彼此连接。例如，如果R40基团为(C3-C7)-环烷基-CvH2v-基团，且该基团与所述分子的剩余部分通过CvH2v基团连接(如由代表自由键的紧靠CvH2v基团的端线(连字符)所表示)，并且其中数目v为0，则所述(C3-C7)-环烷基基团通过单键直接与携带R40基团的碳原子连接。在本发明的一个实施方案中，数目v选自0和1，在另一个实施方案中其为0，在另一个实施方案中其为1，其中所有的数目v彼此独立并且可以是相同或不同的。
环碳原子在环烷基基团中的数目可以为3、4、5、6或7。环碳原子在环烯基基团中的数目可以为5、6或7。环烷基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基，环烯基的实例为环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。环烯基基团中的双键可以就位置1的碳原子(环烯基基团通过该碳原子与(氮杂)吲嗪环连接)而言存在于任何位置，并且环烯基可以因此例如为环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-1-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基、环庚-4-烯基。在本发明的一个实施方案中，在任何基团的定义中的环烷基基团诸如(C3-C7)-环烷基，选自所述特定的环烷基基团中的任意一个或多个，例如选自环丙基和环丁基、或者选自环丙基、环丁基和环戊基，或者选自环丙基、环戊基和环己基，或者选自环戊基和环己基，或者选自环戊基、环己基和环庚基，其中所有的环烷基基团彼此独立并且可以是相同或不同的。类似地，在一个实施方案中，环烯基基团选自所述特定的环烯基基团中的任意一个或多个，例如选自环戊烯基和环己烯基，或者选自环己烯基和环庚烯基，或者选自环戊-1-烯基、环戊-2-烯基、环己-1-烯基、环己-2-烯基、环庚-1-烯基和环庚-2-烯基，或者选自环戊-2-烯基、环戊-3-烯基、环己-2-烯基、环己-3-烯基、环庚-2-烯基、环庚-3-烯基和环庚-4-烯基，或者选自环戊-2-烯基和环己-2-烯基，或者选自环戊-2-烯基、环己-2-烯基和环庚-2-烯基。在本发明的一个实施方案中，代表R30的环烯基基团籍其与(氮杂)吲嗪环得以连接的碳原子不是双键的部分，即，所述环烯基基团不是环烯-1-基基团。环烷基基团和环烯基基团通常任选取代有一个或多个(C1-C4)-烷基取代基。即，它们是未取代的并且不携带烷基取代基，或者它们取代有例如1、2、3或4个相同或不同的(C1-C4)-烷基取代基，例如取代有甲基基团和/或乙基基团和/或异丙基基团和/或叔丁基基团，特别是取代有甲基基团，其中取代基可以在任何位置上出现。烷基取代的环烷基基团的实例为1-甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丙基、1-甲基-环戊基、2，3-二甲基-环戊基、1-甲基-环己基、4-甲基-环己基、4-异丙基-环己基、4-叔丁基-环己基和3，3，5，5-四甲基-环己基。烷基取代的环烯基基团的实例为1-甲基-环戊-2-烯基、2-甲基-环戊-2-烯基、3-甲基-环戊-2-烯基、3，4-二甲基-环戊-3-烯基、1-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-2-烯基、3-甲基-环己-2-烯基、4-甲基-环己-2-烯基、2-甲基-环己-3-烯基、3-甲基-环己-3-烯基、4-甲基-环己-3-烯基、2，3-二甲基-环己-2-烯基、4，4-二甲基-环己-2-烯基、3，4-二甲基-环己-3-烯基。环烷基基团和环烯基基团通常也任选取代有一个或多个氟原子。即，它们是未取代的并且不携带氟原子，或者它们取代有例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟原子、或者取代有1、2、3、4、5或6个氟原子。环烷基基团和环烯基基团也可以同时取代有氟和烷基。所述氟原子可以在任何位置上出现并且也可以在烷基取代基中出现。氟取代的环烷基基团的实例为1-氟-环丙基、2，2-二氟-环丙基、3，3-二氟-环丁基、1-氟-环己基、4，4-二氟-环己基和3，3，4，4，5，5-六氟-环己基。氟取代的环烯基基团的实例为1-氟-环戊-2-烯基、1-氟-环己-2-烯基、4-氟-环己-2-烯基、4，4-二氟-环己-2-烯基。在本发明的一个实施方案中，环烷基基团并未任选取代有选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基。如果环烷基基团或环烯基基团可以取代有另外的取代基如羟基(如在代表R30的环烷基基团或环烯基基团的情况下)，其可以仅取代有一个或多个这样的另外的取代基如羟基并且不取代有选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基，或者取代有一个或多个这样的另外的取代基并且同时取代有一个或多个选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基。在一个实施方案中，在环烷基或环烯基基团中可以出现的这样的另外的取代基如羟基的数目为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1。在一个实施方案中，在环烷基基团或环烯基基团中的所有的取代基的总数为1、2、3、4、5、6、7或8，在另一个实施方案中为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2或3。这样的另外的取代基如羟基可以在任何位置上出现，条件是所得化合物是足够稳定的并且适合在药物活性化合物中作为亚类(subgroup)。在一个实施方案中，羟基取代基不在代表R30的环烯基基团或环烷基基团的位置1上出现。在一个实施方案中，在环烯基基团中，羟基取代基不在为双键部分的碳原子上出现。羟基取代的环烷基基团的实例为3-羟基-环丁基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、3，4-二羟基-环戊基、2-羟基-环己基、3-羟基-环己基、4-羟基-环己基、2，3-二羟基-环己基、2，4-二羟基-环己基、3，4-二羟基-环己基、3，5-二羟基-环己基、3，4，5-三羟基-环己基、2-羟基-环庚基、3-羟基-环庚基、4-羟基-环庚基。羟基取代的环烯基基团的实例为5-羟基-环戊-2-烯基、4-羟基-环己-2-烯基、5-羟基-环己-2-烯基、6-羟基-环己-2-烯基、6-羟基-环己-3-烯基。可以在基团(C3-C7)-环烷基-CvH2v-中出现的环烷基烷基-基团的实例为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、环丙基二氟甲基-、环丁基二氟甲基-、环戊基二氟甲基-、环己基二氟甲基-、环庚基二氟甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。
代表R30的四氢吡喃基基团(该基团也可以被称作氧杂环己烷基团或四氢-2H-吡喃基基团)可以通过任何碳原子连接并且可以为四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基。在本发明的一个实施方案中，四氢吡喃基为四氢吡喃-3-基或四氢吡喃-4-基，在另一个实施方案中，四氢吡喃基为四氢吡喃-4-基。
在取代的苯基基团中，取代基可以在任何位置上出现。在单取代的苯基基团中，取代基可以在2-位、3-位或4-位上出现。在二取代的苯基基团中，取代基可以在2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位上出现。在三取代的苯基基团中，取代基可以在2，3，4-位、2，3，5-位、2，3，6-位、2，4，5-位、2，4，6-位或3，4，5-位上出现。如果苯基基团携带四个取代基(例如其中1、2、3或4个取代基可以为氟原子)，未取代的环碳原子可以在2-位、3-位或4-位上出现。如果多取代的苯基基团或杂芳基基团携带不同的取代基，则每个取代基可以在任何合适的位置上出现，并且本发明包括所有位置异构体。在取代的苯基基团中的取代基数目可以为1、2、3、4或5。在一个实施方案中，取代的苯基基团，以及同样取代的杂芳基基团携带1、2或3个(在另一个实施方案中携带1或2个)相同或不同的取代基，在另一个实施方案中携带1个取代基，其中所有的苯基和杂芳基基团彼此独立。在本发明的一个实施方案中，在取代的苯基和杂芳基基团中的取代基彼此独立地选自在其各自定义中列出的任意一个或多个取代基，例如取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，或者选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)2-，或者选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基，或者选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-、或者选自卤素和(C1-C4)-烷基，条件是所述取代基包括在苯基或杂芳基基团各自的定义中，其中所有的烷基基团可以为未取代的或取代有一个或多个氟原子并且，除包括未取代的烷基的取代基之外，作为含氟取代的烷基的取代基的实例，包括CF3(三氟甲基)基团诸如CF3自身、CF3-O-或CF3-S-的取代基也可以包括在取代基的每个列表中。
在杂芳基基团(其为5元或6元芳族单环杂环***的残基)中，在所述基团的定义中指明的环杂原子可以按任何组合出现并且可以在任何合适的位置上出现，条件是所述基团与其定义相一致并且所得式Ia或Ib化合物是稳定的并且适合作为药物活性化合物。在杂芳基基团的定义中专门提及的可以携带氢原子或取代基诸如烷基的环氮原子中的一个为5元环***诸如吡咯、吡唑、咪唑或***中的环氮原子，通过该原子与环外的原子或基团连接。可以衍生出杂芳基基团的所述环***的实例为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、***(诸如[1，2，3]***和[1，2，4]***)、噁唑([1，3]噁唑)、异噁唑([1，2]噁唑)、噻唑([1，3]噻唑)、异噻唑([1，2]噻唑)、噁二唑(诸如[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑和[1，2，5]噁二唑)、噻二唑(诸如[1，3，4]噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(诸如[1，2，3]三嗪、[1，2，4]三嗪和[1，3，5]三嗪)。在本发明的一个实施方案中，如所定义的那样，杂芳基基团包括1或2个相同或不同的环杂原子，在本发明的另一个实施方案中，杂芳基包括1个环杂原子。在另一个实施方案中杂芳基选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，在另一个实施方案中选自噻吩基和吡啶基，在另一个实施方案中杂芳基为噻吩基，在另一个实施方案中杂芳基为吡啶基。杂芳基基团可以通过任何环碳原子连接。例如，噻吩基基团可以为噻吩-2-基(2-噻吩基)或噻吩-3-基(3-噻吩基)，呋喃基可以为呋喃-2-基或呋喃-3-基，吡啶基可以为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，吡唑基可以为1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基或2H-吡唑-3-基，咪唑基可以为1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基或3H-咪唑-4-基，噻唑基可以为噻唑-2-基、噻唑-4-基或噻唑-5-基，[1，2，4]***基可以为1H-[1，2，4]***-3-基、2H-[1，2，4]***-3-基或4H-[1，2，4]***-3-基。
在取代的杂芳基基团中，取代基可以在任何位置上出现，例如在噻吩-2-基基团或呋喃-2-基基团的3-位和/或4-位和/或5-位上、在噻吩-3-基基团或呋喃-3-基基团的2-位和/或4-位和/或5-位上、在吡啶-2-基基团的3-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位上、在吡啶-3-基基团的2-位和/或4-位和/或5-位和/或6-位上、在吡啶-4-基基团的2-位和/或3-位和/或5-位和/或6-位上。在一个实施方案中，取代的杂芳基基团取代有1、2或3个和在另一个实施方案中取代有1或2个相同或不同的取代基，在另一个实施方案中取代有1个取代基。如果存在可以携带氢原子或取代基的环氮原子，则在该氮原子上的取代基可以例如为甲基基团、乙基基团、丙基基团或叔丁基基团，所述基团任选取代有一个或多个氟原子。通常，在式Ia和Ib化合物中适合的环氮原子(例如在吡啶基基团中的氮原子或在[1，2，5]噁二唑基基团中的氮原子)也可以携带氧化(oxido)取代基-O-，所述化合物因此以N-氧化物的形式存在。
在本发明的一个实施方案中，Het1中的环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中为O原子，在另一个实施方案中它们为N原子。在一个实施方案中，Het1中的环杂原子的数目为1。在一个实施方案中，Het1中的两个环氧原子不在毗连的环位置上出现，在另一个实施方案中选自O和S的两个环杂原子不在毗连的环位置上出现，在另一个实施方案中，两个环杂原子不在毗连的环位置上出现。Het1中的环氮原子(除Het1籍其得以连接连接的环氮原子之外)携带氢原子或所指定的取代基。在一个实施方案中，Het1中的环氮原子上任选取代基选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基-O-C(O)-。在一个实施方案中，Het1中的环碳原子上任选的取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和氧代，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。在Het1含有任意氧代基团作为取代基的情况下，在一个实施方案中出现两个以下这样的氧代取代基，并且在另一个实施方案中出现不一个以下这样的氧代取代基。在一个实施方案中，Het1上任选的取代基的数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1，在另一个实施方案中Het1为未取代的。Het1可以通过任何合适的环碳原子或环氮原子连接。在一个实施方案中，Het1通过环碳原子连接。在另一个实施方案中Het1通过环氮原子连接。Het1可以为4元、5元、6元或7元。在一个实施方案中，Het1为4元或5元，在另一个实施方案中为5元至7元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为5元，在另一个实施方案中为6元。Het1的实例(在一个实施方案中，Het1选自所述实例中的意一个或多个)为氧杂环丁烷基(包括氧杂环丁烷-2-基和氧杂环丁烷-3-基)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基和四氢呋喃-3-基)、四氢吡喃基包括(四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基和四氢吡喃-4-基)、氧杂环庚烷基(包括氧杂环庚烷-2-基、氧杂环庚烷-3-基和氧杂环庚烷-4-基)、[1，3]二氧杂环戊烷基(包括[1，3]二氧杂环戊烷-2-基和[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)、[1，4]二氧杂环己烷基(包括[1，4]二氧杂环己烷-2-基)、硫杂环丁烷基(包括硫杂环丁烷-2-基和硫杂环丁烷-3-基)、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基)、四氢噻喃基(包括四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基和四氢噻喃-4-基)、[1，4]二硫杂环己基(包括[1，4]二硫杂环己-2-基)、氮杂环丁烷基(包括氮杂环丁烷-1-基、氮杂环丁烷-2-基和氮杂环丁烷-3-基)、吡咯烷基(包括吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、哌啶基(包括哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、氮杂环庚烷基(包括氮杂环庚烷-1-基、氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基)、咪唑烷基(包括咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、噁唑烷基包括(噁唑烷-2-基、噁唑烷-3-基、噁唑烷-4-基和噁唑烷-5-基)、噻唑烷基(包括噻唑烷-2-基、噻唑烷-3-基、噻唑烷-4-基和噻唑烷-5-基)、哌嗪基(包括哌嗪-1-基和哌嗪-2-基)、吗啉基(包括吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)、硫吗啉基(包括硫吗啉-2-基、硫吗啉-3-基和硫吗啉-4-基)，所有基团均就Het1所说明的那样为任选取代的。
在本发明的一个实施方案中，在Het2中除Het2籍其得以连接的环氮原子之外还存在的额外环杂原子选自N和O，在另一个实施方案中选自O和S，在另一个实施方案中其为O原子，在另一个实施方案中其为N原子。在一个实施方案中，除Het2籍其得以连接的环氮原子之外在Het2中没有额外的环杂原子出现。在一个实施方案中，两个环杂原子不在Het2毗连的环位置上出现。在Het2中除Het2籍其得以连接的环氮原子之外还出现的额外环氮原子携带氢原子或指定取代基。在一个实施方案中，在Het2中所述额外环氮原子上的任选取代基选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C6)-烷基-O-C(O)-。在一个实施方案中，在Het2中环碳原子上任选的取代基选自氟和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和氧代，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基。在Het2含有任意氧代基团作为取代基的情况下，在一个实施方案中出现两个以下这样的氧代取代基，并且在另一个实施方案中出现一个以下这样的氧代取代基。在一个实施方案中，Het2上任选的取代基的数目为1、2、3、4或5，在另一个实施方案中为1、2、3或4，在另一个实施方案中为1、2或3，在另一个实施方案中为1或2，在另一个实施方案中为1，在另一个实施方案中Het2为未取代的。Het2可以为4元、5元、6元或7元。在一个实施方案中，Het2为4元或5元，在另一个实施方案中为5元至7元，在另一个实施方案中为5元或6元，在另一个实施方案中为5元，在另一个实施方案中为6元。Het2的实例(在一个实施方案中，Het2选自所述实例中的任意一个或多个)为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、咪唑烷-1-基、噁唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基，所有基团均就Het2所说明的那样为任选取代的。
卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，卤素为氟、氯或溴，在另一个实施方案中为氟或氯，其中在式Ia和Ib化合物中出现的所有卤素为彼此独立的。
本发明包括式Ia和Ib化合物的所有立体异构体形式，例如所有可能的对映异构体和非对映异构体(包括顺/反异构体)。本发明同样包括两种或多种立体异构体形式的混合物，例如对映异构体和/或非对映异构体(包括顺/反异构体)按所有比例形成的混合物。式Ia和Ib化合物中含有的不对称中心(例如在未取代的或取代的烷基基团中或在式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃环中)，均可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及以对映体纯的形式和基本上对映体纯的形式和以外消旋体的形式和两种对映异构体按所有比例的混合物形式的对映异构体(左旋和右旋对映体)。本发明同样涉及纯的和基本上纯的非对映异构体的形式和两种或多种非对映异构体按所有比例的混合物的形式的非对映异构体。本发明也包括式Ia和Ib化合物的所有顺/反异构体，其为纯的形式和基本上纯的形式和顺式异构体和反式异构体按所有比例的混合物形式。顺/反异构可以例如在取代的环烷烃环中以及在式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃环中出现。如果需要的话，单独的立体异构体的制备可以根据常规方法拆分混合物来进行，所述方法为例如色谱法或结晶，或者通过在合成中使用立体化学均一的起始化合物或通过立体选择性反应。任选地，在分离立体异构体之前可以进行衍生化。立体异构体混合物的分离可以在式Ia或Ib化合物的阶段或在合成过程中的中间体阶段进行。本发明也包括式Ia和Ib化合物所有的互变异构体形式。
在式Ia和Ib化合物包含一个或多个酸性和/或碱性基团(即成盐基团)的情况下，本发明也包括它们相应地生理学上或毒理学上可接受的盐，即非毒性盐，特别是它们药用盐。所述盐可以包含无机或有机盐组分。例如，盐可以由包含酸性基团(例如羧酸基团(HO-CO-))的式Ia和Ib化合物和非毒性无机或有机碱形成。适合的碱例如为碱金属化合物或碱土金属化合物，诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠，或者氨、有机氨化合物和季铵氢氧化物。式Ia和Ib化合物与碱制备盐的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。基于生理学和化学上的稳定性，在许多情况下，酸性基团的有利盐为钠盐、钾盐、镁盐或钙盐或铵盐(其在氮原子上也可以携带一个或多个有机基团)。包含碱性(即可质子化的)基团(例如氨基基团、在R10为氢的情况下式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分，或另一种碱性杂环诸如在Y为氮原子的情况下(氮杂)吲嗪部分中的6元环)的式Ia和Ib化合物，可以按其与生理学上可接受的酸的酸加成盐形式出现，例如与盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、乙酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸的盐形式，所述盐通常可以根据常规方法，通过在溶剂或稀释剂中式Ia和Ib化合物与酸反应制备。通常，特别是在包含两个或多个碱性基团的化合物的酸加成盐的情况下，在所得盐中盐组分的比例可以正向或负向偏离化学计量比，诸如在含一个或两个碱性基团的式Ia或Ib化合物与单价酸的酸加成盐的情况下的摩尔比为1∶1或1∶2(，并且根据所应用的条件而变化。本发明也包括包含非化学计量比的组分的盐，以及在指出式Ia或Ib化合物的酸加成盐含有两倍摩尔量的酸的情况下，也允许在所得盐中含有更低或更高量的酸，例如约1.8或约2.1mol酸/mol式Ia或Ib化合物。如果式Ia或Ib化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提及的盐形式之外也包括内盐(内铵盐(betaine)、两性离子)。本发明也包括式Ia和Ib化合物的所有盐，所述盐由于其低的生理学耐受性而不适合于直接用作药物，但却适合作为中间体用于化学反应或用于通过例如阴离子交换或阳离子交换制备生理学上可接受的盐。本发明的主题也为式Ia和Ib化合物和其盐的溶剂化物(诸如水合物和与醇如(C1-C4)-链烷醇类的加合物(adducts)，特别是生理学上可接受的溶剂化物)，以及式Ia和Ib化合物的活性代谢物和式Ia和Ib化合物的前药(即在体外可能不必然显示出药理活性但在体内被转化成具有药理学活性的式Ia或Ib化合物的化合物，例如通过代谢性水解被转化成式Ia或Ib化合物的化合物)。这样的前药的实例例如为其中可酰化的氮原子(例如在式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分中，在R10为氢的情况下携带R10基团的氮原子)携带烷基-O-CO-基团或酰基基团(诸如烷基-CO-基团)并且因此已经被转化成氨基甲酸酯基团或酰胺基团的化合物，或者其中羧酸基团已经被酯化的化合物。
如果两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团，在本发明的一个实施方案中，所述二价烷基基团通过两个不同的碳原子与携带Ra基团的碳原子连接，并与携带Ra基团的碳原子一起形成环烷烃环，式Ia和Ib中所描述的(氮杂)吲嗪环和R20基团在相同的环位置上与所述环烷烃环连接。如通常在式Ia和Ib化合物中的环烷烃环那样，所述环烷烃环可以携带一个或多个(C1-C4)-烷基基团，例如1、2、3或4个甲基基团，和/或1个或多个，例如1、2、3或4个氟原子。所述环烷烃环可以为环丙烷，环丁烷，环戊烷或环己烷环，它们可全部为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟。在本发明的一个实施方案中，所述环烷烃环为环丙烷环，其可以为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟，即，在该实施方案中所述二价(C2-C5)-烷基基团为乙烷-1，2-二基基团(1，2-亚乙基基团)，其为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟。在一个实施方案中，所述二价(C2-C5)-烷基基团为(C2-C4)-烷基基团，在另一个实施方案中为(C2-C3)-烷基基团，在另一个实施方案中为C2-烷基基团。在本发明的一个实施方案中，所述Ra基团选自氢和氟，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基，其中两个Ra基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者在所有的这些实施方案中两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团。在本发明的一个实施方案中，所述Ra基团为相同或不同的选自氢和氟的基团，在另一个实施方案中它们是相同或不同的选自氢和(C1-C4)-烷基的基团。在本发明的另一个实施方案中所述Ra基团是相同的并选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，或者两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团。在本发明的另一个实施方案中，所述Ra基团均为氢或两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团。在本发明的另一个实施方案中，所述Ra基团均为氢，即所述基团C(Ra)2为基团CH2。在一个实施方案中，代表Ra的(C1-C4)-烷基基团为(C1-C2)-烷基基团，在另一个实施方案中其为甲基基团。
在本发明的一个实施方案中，在式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分中存在的1、2、3或4个R基团，在另一个实施方案中1、2或3个R基团，在另一个实施方案中一个或两个R基团，在另一个实施方案中一个R基团如上述或下述所定义并且选自由R的各自定义构成的所有含义(包括氢)，并且所有的其它R基团为氢，其中不为氢的所有R基团彼此独立并且可以是相同或不同的。在本发明的一个实施方案中，所有R基团为氢和式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分为哌嗪环、高哌嗪环或1，5-二氮杂环辛烷环(1，5-diazocane ring)，所述环携带R10基团但在环碳原子上未取代有任何取代基。在另一个实施方案中，所有的R基团为氢并且式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分为哌嗪环，所述环携带R10基团但在环碳原子上未取代有任何取代基。不同于氢的R基团可以在二氮杂环烷烃部分的任何位置上出现。例如，在出现一个不同于氢的R基团的情况下，在一个实施方案中所述R基团出现在毗连携带R10基团的环氮原子的环碳原子上，在另一个实施方案中所述R基团出现在毗连不携带R10基团的环氮原子的环碳原子上，并且在另一个实施方案中(适用于数目p和q中至少一个为3的情况)，所述R基团出现在不毗连任何环氮的碳原子上。在出现两个不同于氢的R基团的情况下，在一个实施方案中这两个R基团出现在一个并且是相同的环碳原子上，所述环碳原子毗连携带R10基团的环氮原子，在另一个实施方案中这两个R基团中的分别出现在毗连携带R10基团的环氮原子的两个环碳原子的每个上，在另一个实施方案中这两个R基团出现在毗连不携带R10基团的环氮原子的同一环碳上，在另一个实施方案中这两个R基团各自出现在毗连不携带R10基团的环氮原子的两个环碳原子的每个上，在另一个实施方案中这两个R基团中的一个出现在毗连携带R10基团的环氮原子的环碳原子上，并且另一个R基团出现在毗连不携带R10基团的环氮原子的环碳原子上，其中在后面的实施方案中，携带所述R基团的两个环碳原子可以在二氮杂环烷烃部分的相同一侧上出现(在链(C(R)2)p中或在链(C(R)2)q中出现)，或者在二氮杂环烷烃部分的不同侧上出现(一个在链(C(R)2)p中出现且另一个在链(C(R)2)q中出现)。
在本发明的一个实施方案中，所述R基团选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的。在另一个实施方案中，所述R基团选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团。在另一个实施方案中，所述R基团选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的。在本发明的一个实施方案中，代表R的任选取代的(C1-C6)-烷基基团为任选取代的(C1-C4)-烷基基团，在另一个实施方案中为任选取代的(C1-C2)-烷基基团，在另一个实施方案中为任选取代的甲基基团。如果两个R基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团，在本发明的一个实施方案中，所述二价烷基基团与携带R基团的碳原子通过两个不同的碳原子连接，并且与携带R基团的碳原子一起形成螺状稠合的环烷烃环。所述环烷烃环(如通常在式Ia和Ib化合物中的环烷烃环)可以携带一个或多个(C1-C4)-烷基基团，例如1、2、3或4个甲基基团，和/或1个或多个，例如1、2、3或4个氟原子。所述环烷烃环可以为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷环，其均可以为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟。在本发明的一个实施方案中，所述环烷烃环为环丙烷环，其可以为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟，即，在该实施方案中所述二价(C2-C5)-烷基基团为乙烷-1，2-二基基团(1，2-亚乙基基团)，其为未取代的或如所指明的那样取代有烷基和/或氟。在一个实施方案中，二价(C2-C5)-烷基基团为(C2-C4)-烷基基团，在另一个实施方案中为(C2-C3)-烷基基团，在另一个实施方案中为C2-烷基基团。
在本发明的一个实施方案中，代表R的烷基基团任选取代有1、2、3或4个相同或不同的R1取代基，在另一个实施方案中任选取代有1、2或3个相同或不同的R1取代基，在另一个实施方案中任选取代有1或2个相同或不同的R1取代基，在另一个实施方案中任选取代有一个取代基R1，并且在另一个实施方案中代表R的烷基基团为未取代的，其中代表R的所有烷基基团就它们的取代类型而言是彼此独立的。在一个实施方案中，R1选自(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基、羟基、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基，在另一个实施方案中选自苯基、杂芳基、羟基、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基，在另一个实施方案中选自苯基、羟基、R2-N(R3)-C(O)-和R4-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自苯基、羟基和R2-N(R3)-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基、R2-N(R3)-C(O)-和R4-O-C(O)-，在另一个实施方案中选自羟基和R2-N(R3)-C(O)-，在另一个实施方案中选自R2-N(R3)-C(O)-和R4-O-C(O)-，并且在另一个实施方案中R1为R2-N(R3)-C(O)-。
在本发明的一个实施方案中，所述R2基团选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，在另一个实施方案中所述R2基团选自(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，并且在另一个实施方案中所述R2基团为任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的。在一个实施方案中，代表R2的任选取代的(C1-C6)-的烷基基团为任选取代的(C2-C6)-烷基基团，在另一个实施方案中为任选取代的(C1-C4)-烷基基团，在另一个实施方案中为任选取代的(C2-C4)-烷基基团。在一个实施方案中，代表R2的烷基基团任选取代有1、2、3或4个相同或不同的R5取代基，在另一个实施方案中任选取代有1、2或3个相同或不同的R5取代基，在另一个实施方案中任选取代有1或2个相同或不同的R5取代基，在另一个实施方案中任选取代有1个R5取代基，并且在另一个实施方案中代表R2的烷基基团为未取代的，其中代表R2的所有烷基基团就它们的取代类型而言彼此独立。
在本发明的一个实施方案中，R3选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中R3为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R3为氢。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中R4为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R4为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中R4为氢。
在本发明的一个实施方案中，R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、(C3-C7)-环烷基、杂芳基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、(C3-C7)-环烷基、杂芳基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、(C3-C7)-环烷基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R6-N(R7)-C(O)-、(C3-C7)-环烷基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-O-、(C3-C7)-环烷基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、杂芳基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、杂芳基和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R6-N(R7)-C(O)-和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和Het1，在另一个实施方案中选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，并且在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基-O-和Het1，在另一个实施方案中R5为(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中R5为Het1，在另一个实施方案中R5为羟基，在另一个实施方案中R5为R6-N(R7)-C(O)-。在一个实施方案中，代表R5的杂芳基基团为吡啶基基团。在一个实施方案中，代表R5的基团Het1包含1或2个环杂原子，其中一个为氧原子且任选出现的另一个选自氧和氮，在另一个实施方案中Het1包含1个环杂原子(其为氧原子)并且任选包含一个额外的环杂原子(其为氮原子)，在另一个实施方案中Het1包含1个环杂原子(其为氧原子)、并且在另一个实施方案中代表R5的基团Het1为四氢吡喃基基团。
在本发明的一个实施方案中，R6选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中R6为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R6为氢。
在本发明的一个实施方案中，R7选自氢和(C1-C2)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中R7为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R7为氢。
在本发明的一个实施方案中，R8选自氢和(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中R8为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R8为(C1-C3)-烷基，在另一个实施方案中R8为氢。
在本发明的一个实施方案中，R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-CO-，在另一个实施方案中选自氢和(C1-C4)-烷基-O-CO-，在另一个实施方案中R10为氢。
在本发明的一个实施方案中，R20选自苯基和杂芳基，其中杂芳基选自噻吩基、噻唑基和吡啶基，在另一个实施方案中选自苯基和杂芳基，其中杂芳基选自噻吩基和吡啶基，在另一个实施方案中选自苯基和杂芳基，其中杂芳基为噻吩基，在另一个实施方案中选自苯基和杂芳基，其中杂芳基为吡啶基，所有基团如所指明的那样均为任选取代的。在本发明的另一个实施方案中，R20为苯基，其如所指明的那样为任选取代的。在一个实施方案中，R20基团中任选的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个。如上述就取代的苯基和杂芳基基团所通常指明的那样，取代的R20基团中的取代基可以在任何位置的碳原子上出现。因此，例如，在代表R20的单取代的苯基基团的情况下，所述取代基可以在2-位、3-位或4-位上出现，并且在二取代的苯基基团的情况下所述取代基可以在位置2和3，或者在位置2和4，或者位置2和5，或者位置2和6，或者位置3和4，或者位置3和5上出现。同样，代表R20的三取代的苯基基团可以在任何位置上携带取代基，并且在苯基基团三取代有氟和/或氯和甲基的情况下可以为例如3-氯-2，6-二甲基-苯基、3-氟-2，6-二甲基-苯基、6-氯-3-氟-2-甲基-苯基或2-氯-3-氟-6-甲基-苯基。在一个实施方案中，可以在R20基团上出现的取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和(C1-C4)-烷基-S(O)m-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，例如选自氯、氟和甲基，其中在本发明的一个实施方案中，在所述R20基团中的取代基中的烷基基团可以为未取代的或取代有一个或多个氟原子，并且除包含未取代的烷基的取代基之外，作为包含氟取代的烷基的取代基的实例，包括三氟甲基基团的取代基诸如CF3本身、CF3-O-或CF3-S-可以包括在取代基的每个列表中，并且在本发明的另一个实施方案中，所述在R20基团中的取代基中的烷基基团未取代有氟，并且在该后面的实施方案中所述烷基因此表示未取代的烷基。除前面提到的具体基团之外的具体基团(其可以表示R20基团，并且来自在本发明的一个实施方案中R20所选自的任意一个或多个基团)包括苯基(即未取代的苯基)、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、2-甲基-苯基(邻甲苯基)、3-甲基-苯基(间甲苯基)、4-甲基-苯基(对甲苯基)、2-乙基-苯基、3-乙基-苯基、4-乙基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、2，3-二氟-苯基、2，4-二氟-苯基、2，5-二氟-苯基、2，6-二氟-苯基、3，4-二氟-苯基、3，5-二氟-苯基、2，3-二氯-苯基、2，4-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、2，6-二氯-苯基、3，4-二氯-苯基、3，5-二氯-苯基、2-氯-3-氟-苯基、2-氯-4-氟-苯基、2-氯-5-氟-苯基、2-氯-6-氟-苯基、3-氯-2-氟-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-氯-5-氟-苯基、4-氯-2-氟-苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，3-二甲基-苯基、2，4-二甲基-苯基、2，5-二甲基-苯基、2，6-二甲基-苯基、3，4-二甲基-苯基、3，5-二甲基-苯基、2-氟-3-甲基-苯基、2-氟-4-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氟-6-甲基-苯基、3-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、3-氟-5-甲基-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、4-氟-3-甲基-苯基、5-氟-2-甲基-苯基、2-氯-3-甲基-苯基、2-氯-4-甲基-苯基、2-氯-5-甲基-苯基、2-氯-6-甲基-苯基、3-氯-2-甲基-苯基、3-氯-4-甲基-苯基、3-氯-5-甲基-苯基、4-氯-2-甲基-苯基、4-氯-3-甲基-苯基、5-氯-2-甲基-苯基、2-甲氧基-3-甲基-苯基、2-甲氧基-4-甲基-苯基、2-甲氧基-5-甲基-苯基、2-甲氧基-6-甲基-苯基、3-甲氧基-2-甲基-苯基、3-甲氧基-4-甲基-苯基、3-甲氧基-5-甲基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、5-甲氧基-2-甲基-苯基。
在本发明的一个实施方案中，R30选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基和苯基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、四氢吡喃基和苯基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基和苯基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基和四氢吡喃基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、苯基和杂芳基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基、苯基和杂芳基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基和(C5-C7)-环烯基，在另一个实施方案中选自(C5-C7)-环烷基和苯基，在另一个实施方案中选自苯基和杂芳基，在另一个实施方案中R30为苯基，其中所述环烷基、环烯基、苯基和杂芳基基团如所指明的那样均为任选取代的。在一个实施方案中，代表R30的环烷基基团为(C5-C6)-环烷基，在另一个实施方案中为环己基。在一个实施方案中，代表R30的环烯基基团为(C5-C6)-环烯基，在另一个实施方案中为环己烯基。在一个实施方案中，代表R30的杂芳基基团选自噻吩基和吡啶基，在另一个实施方案中其为噻吩基，在另一个实施方案中其为吡啶基，其如所指明的那样均为任选取代的。在一个实施方案中，在R30基团中任选的取代基的数目为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中1或2个，在另一个实施方案中为1个，并且在另一个实施方案中R30基团为未取代的。在取代的R30基团中的取代基可以如上述通常就取代的环烷基、环烯基、苯基和杂芳基基团所指明的那样在任何位置的碳原子上出现。例如，在代表R30的单取代的苯基基团的情况下，所述取代基可以在2-位、3-位或4-位上出现，并且在二取代的苯基基团的情况下，所述取代基可以在位置2和3、或者位置2和4、或者位置2和5、或者位置2和6、或者位置3和4、或者位置3和5上出现。在一个实施方案中，可以在代表R30的环烷基或环烯基基团上出现的所述取代基选自氟、甲基和羟基，在另一个实施方案中选自氟和甲基。在本发明的一个实施方案中，在代表R30的环烷基或环烯基基团上的所述取代基为羟基。在另一个实施方案中，代表R30的环烷基或环烯基基团为未取代的。在一个实施方案中，任选在代表R30的苯基或杂芳基基团上出现的所述取代基选自卤素、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基和氰基，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基，其中在本发明的一个实施方案中，在代表R30的苯基和杂芳基基团中的取代基中的所述烷基基团可以为未取代的或取代有一个或多个氟原子，并且除包含未取代的烷基的取代基之外，作为包含氟取代的烷基的取代基的实例，包含三氟甲基基团的取代基诸如CF3本身或CF3-O-可以包括在取代基的每个列表中，并且在本发明的另一个实施方案中所述在R30基团中的取代基中的烷基基团未取代有氟，并且在该后面的实施方案中所述烷基因此表示未取代的烷基。在本发明的一个实施方案中，在代表R30的苯基或杂芳基基团中任选出现的所述取代基选自卤素，在另一个实施方案中选自氟、氯和溴，在另一个实施方案中选自氟和氯。具体基团(可以作为R30基团出现，并且来自在本发明的一个实施方案中R30所选自的任意一个或多个基团)包括例如环戊基、环己基、环庚基、环戊-2-烯基、环己-2-烯基、环庚-2-烯基、4-氟-环己基、4-甲基-环己基、2-羟基-环戊基、3-羟基-环戊基、2-羟基-环己基、3-羟基-环己基、4-羟基-环己基、2-羟基-环庚基、3-羟基-环庚基、4-羟基-环庚基、4，4-二氟-环己基、3，3-二甲基-环己基、4，4-二甲基-环己基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、苯基(即未取代的苯基)、2-氟-苯基、3-氟-苯基、4-氟-苯基、2-氯-苯基、3-氯-苯基、4-氯-苯基、3-溴-苯基、4-溴-苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲氧基-吡啶-3-基、4-甲氧基-吡啶-3-基、5-甲氧基-吡啶-3-基、6-甲氧基-吡啶-3-基、2-甲氧基-吡啶-4-基、3-甲氧基-吡啶-4-基。
R40取代基可以在式Ia和Ib中所描述的(氮杂)吲嗪部分中的6元环的任何位置上的未被基团Y所占据并且不为稠合位置的环碳原子上出现。在R40取代基的数目n小于3的情况下，在式Ia和Ib中所描述的(氮杂)吲嗪部分中的6元环的所述位置上的所有未被基团Y占据并且不为稠合位置、不携带取代基R40的碳原子携带氢原子，即，在各位置上出现CH基团。在数目n为0的情况下，所有三个这样的环碳原子携带氢原子。在携带一个取代基R40的式Ia或Ib化合物的情况下，在本发明的一个实施方案中，所述取代基R40出现在式Ia和Ib中所描述的(氮杂)吲嗪部分中的6元环中的与基团Y毗连的环碳原子上，在另一个实施方案中取代基R40出现在通过一个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子上，并且在另一个实施方案中取代基R40出现在通过两个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子上。在携带两个R40取代基的式Ia或Ib化合物的情况下，在一个实施方案中R40取代基出现在毗连基团Y的环碳原子和出现在通过一个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子上，在另一个实施方案中R40取代基出现在毗连基团Y的环碳原子和出现在通过两个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子上，并且在另一个实施方案中R40取代基出现在通过一个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子和出现在通过两个环碳原子与基团Y隔开的环碳原子上。在本发明的一个实施方案中，R40取代基的数目n为0，1或2，在另一个实施方案中其为0或1。在本发明的一个实施方案中，数目n为1或2，在另一个实施方案中其为1。在另一个实施方案中数目n为0，即在式Ia或Ib化合物中没有出现R40取代基。在本发明的一个实施方案中，R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、氰基、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、(C1-C4)-烷基、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、Het2、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素和R41-N(R42)-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素和Het2-C(O)-，在另一个实施方案中选自卤素、羟基和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中选自卤素和(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中R40为(C1-C4)-烷基-O-，在另一个实施方案中R40为R41-N(R42)-C(O)-，在另一个实施方案中R40为Het2-C(O)，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的。
在本发明的一个实施方案中，R41选自氢和(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，在另一个实施方案中选自(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，在另一个实施方案中R41为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R41为氢，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的。
在本发明的一个实施方案中，R42选自氢和甲基，在另一个实施方案中R42为(C1-C4)-烷基，在另一个实施方案中R42为氢，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的。
在本发明的一个实施方案中，Y选自CH和C((C1-C4)-烷基)，在另一个实施方案中选自N、CH和C(CH3)，在另一个实施方案中选自N和CH，在另一个实施方案中Y为CH，并且在另一个实施方案中Y为N。在本发明的一个实施方案中，式Ia或Ib化合物为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，在另一个实施方案中式Ia或Ib化合物为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia的化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中基团Y选自CH和C((C1-C4)-烷基)，即其为可由式Ic表示的吲嗪-3-羧酰胺衍生物，并且在另一个实施方案中式Ia或Ib化合物为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia的化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中基团Y为N，即其为可以由式Id表示的5-氮杂吲嗪-3-羧酰胺衍生物或者吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酰胺衍生物。
Figure BDA0000148200100000251
在本发明的另一个实施方案中，式Ia或Ib化合物为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ib的化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，在另一个实施方案中式Ia或Ib化合物为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ib的化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中基团Y选自CH和C((C1-C4)-烷基)，即其为可以由式Ie表示的吲嗪-1-羧酰胺衍生物，并且在另一个实施方案中其为任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ib的化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中基团Y为N，即其为可以由式If表示的5-氮杂吲嗪-1-羧酰胺衍生物或者吡咯并[1，2-b]哒嗪-5-羧酰胺衍生物。
Figure BDA0000148200100000261
上述和下述有关于式Ia和Ib化合物以及本发明的所有说明和解释通常相应地适用于式Ic、Id、Ie和If化合物。特别是式Ic、Id、Ie和If化合物中的R、Ra、R10、R20、R30、R40、N、p和q如式Ia和Ib化合物中所大体定义或如在上述和下述说明的任何实施方案中所定义。式Ic和Ie的化合物中的R45基团选自氢和(C1-C4)-烷基。在一个实施方案中，R45选自氢和甲基，并且在另一个实施方案中R45为氢。在本发明的一个实施方案中，式Ia或Ib化合物为其任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia的化合物(其中基团Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基))，或者为其任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ib的化合物(其中基团Y选自CH和C((C1-C4)-烷基))，或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，即，在该实施方案中式Ia和Ib化合物可以由式Ic，Id和Ie表示。
在本发明的一个实施方案中，所述数目p为2并且数目q选自2和3。在本发明的另一个实施方案中p和q均为2，即，式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃环为哌嗪环并且式Ia或Ib化合物为其任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ig或Ih化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物。有关于式Ia和Ib化合物和本发明的所有说明和解释通常相应地适用于式Ig和Ih化合物。特别是式Ig和Ih化合物中的R、Ra、R10、R20、R30、R40、Y和n如式Ia和Ib化合物中所大体定义或如在上述和下述说明的任何实施方案中所定义。
Figure BDA0000148200100000271
本发明的主题为所有的式Ia和Ib化合物，其中任意一个或多个结构元素诸如基团、取代基和数目如所述元素任何具体实施方案或定义中所定义，或具有在本申请中被作为元素实例提及的具体含义中的任意一种或多种，其中所述元素的一个或多个具体实施方案和/或定义和/或具体含义的所有组合为本发明的主题，并且其中式Ia化合物中的结构元素独立于式Ib化合物中的结构元素进行定义，并且在两个通式化合物中的结构元素可以相同或不同。同样，就式Ia和Ib化合物的所有所述化合物而言，它们所有的立体异构体形式和立体异构体按任何比例的混合物形式，以及其生理学上可接受的盐，以及它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物为本发明的主题。同样，就本申请公开的所有具体化合物而言(其任何立体异构体形式和立体异构体形式按任何比例的混合物形式，以及其生理学上可接受的盐形式，以及它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物形式)，诸如代表本发明实施方案的实施例化合物(其中式Ia和Ib化合物一般定义中的结构元素具有在各自具体化合物中出现的具体含义)，它们也为本发明的主题。不管本申请公开的具体化合物为游离化合物和/或为具体的盐，本发明的主题为游离化合物形式和其所有生理学上可接受的盐形式，并且如果公开了具体的盐，则除公开了其具体的盐之外，还公开了它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物形式。
作为其中任意一个或多个结构元素如任意具体实施方案或定义中所定义的本发明化合物的实例，可以提及以下式Ia和Ib化合物，其中p和q均为2，R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，并且Ra基团均为氢，即式Ig和Ih化合物，其中R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-并且Ra为氢。另一个实例为以下式Ia和Ib化合物，其中p和q均为2，1、2或3个R基团彼此独立地选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有1、2或3个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，或者这些R基团中的两个与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团，并且所有的其它R基团为氢、R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-，并且Ra基团均为氢。另一个实例为以下式Ia和Ib化合物，其中p和q均为2，1、2或3个R基团彼此独立地选自氢和任选取代有1、2或3个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，并且所有其它R基团为氢，R10为氢，并且Ra基团均为氢。任何立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的所有这些化合物(其中所有其它基团和数目如式Ia和Ib化合物一般定义或如任意实施方案或定义中所定义)，以及其生理学上可接受的盐，以及它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物为本发明的主题。
另一种这样的实例为立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia和Ib化合物及其生理学上可接受的盐，以及它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
Ra选自氢和氟；
R选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R1选自苯基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基；
R2选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、氰基、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基和Het1；
R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基；
R30选自(C5-C7)-环烷基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，并且苯基和杂芳基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、氰基、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；
R41选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基)；
杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团包括1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可以携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；
Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括所述Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、O和S的额外环杂原子，其中所述额外环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
m选自0、1和2，其中所有数目m彼此独立并且可以是相同或不同的；
n选自0、1和2；
p和q为2；
v选自0、1和2，其中所有数目v彼此独立并且可以是相同或不同的；
其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；
其中所有的环烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟和(C1-C4)-烷基，除非另有指明；
其中所有的R1和R5中出现的苯基和杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
另一种这样的实例为立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia和Ib化合物，以及其生理学上可接受的盐，以及它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
Ra为氢；
R基团中的一个或两个彼此独立地选自氢和任选取代有1或2个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，并且其它R基团为氢；
R1选自羟基、R2-N(R3)-C(O)-和R4-O-C(O)-；
R2选自氢和任选取代有1或2个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、杂芳基和Het1
R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-；
R20为苯基，其任选取代有1、2或3个相同或不同的选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基；
R30为苯基，其任选取代有1或2个相同或不同的选自卤素和(C1-C4)-烷基的取代基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-和Het2-C(O)-，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；
R41选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基)；
杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团包括1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可以携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；
Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基；
Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团包括Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、O和S的额外的环杂原子，其中所述额外的环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟和(C1-C4)-烷基的取代基；
m选自0、1和2，其中所有的数目m彼此独立并且可以是相同或不同的；
n选自0、1和2；
p和q为2；
其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；
其中R5中出现的所有杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
本发明的另一个主题为式Ia和Ib化合物，包括其盐和溶剂化物的制备方法，所述方法在下面进行概述并且所述化合物可通过该方法获得。例如，在一种用于制备式Ia或Ib化合物的方法中，式IIa或IIb的化合物(或者其中存在反应性羧酸衍生物基团例如酰氯基团而不是式IIa和IIb中所描述的羧酸基团的化合物)与式III的化合物反应，分别得到式IVa或IVb的化合物，
Figure BDA0000148200100000321
其中式IIa、IIb、III、IVa和IVb的化合物中的R、Ra、R20、R30、R40、Y、N、p和q如式Ia和Ib化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在(其在后面被转化成最终基团)，并且R50被定义为式Ia和Ib化合物中的R10，但排除氢、或者R50为保护基，以及在制备其中R10为氢的式Ia或Ib化合物的情况下除去式IVa或IVb化合物中的保护基R50，以及任选将任何其它被保护的基团或前体基团转化成最终基团。即，式III、Iva和IVb化合物中的R50基团可以为(C1-C6)-烷基-O-CO-或(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-CO-，所述基团保护携带R50的氮原子免于与式IIa或IIb化合物反应，或者R50可以为另一种保护基，所述基团防止在所述氮原子上反应并且可以在后面除去，得到其中R10为氢的最终的式Ia或Ib化合物。防止在所述氮原子上反应的基团的实例，除基团诸如叔丁氧羰基基团(其可以在后面通过用酸诸如三氟乙酸或盐酸处理而被除去)之外，还有苄氧羰基基团(可以在后面通过在催化剂诸如钯催化剂的存在下氢化而被除去)或者芴-9-基氧基羰基基团(可以在后面通过用哌啶处理而被除去)。
式IIa和IIb的羧酸或其反应性衍生物与式III的二氮杂环烷烃得到式IVa和IVb化合物的反应包括酰胺键的形成，并且可以在用于所述酰胺偶联的标准条件下进行。如果在反应中使用式IIa和IIb的羧酸，其通常被转化成反应性衍生物，所述衍生物可以原位分离或制备，或者通过常规的酰胺偶联试剂在原位活化。例如，可以通过用亚硫酰二氯、草酰氯或(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲胺处理将式IIa或IIb的化合物转化成酰氯、转化成反应性酯，或者通过用烷基氯甲酸酯如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯处理转化成混合酸酐，或者可用例如以下试剂将其活化：丙基磷酸酐、N，N′-羰基二唑(如N，N′-羰基二咪唑(CDI))、碳二亚胺(如N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)或盐酸N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC))、碳二亚胺和添加剂(如1-羟基苯并***(HOBT)或1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAT))、基于脲鎓的偶联试剂(如O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)或O-(氰基(乙氧基羰基)亚甲基氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU))、或者基于鏻(phosphonium)的偶联试剂(如(苯并***-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并***-1-基氧基)三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)或溴三吡咯烷子基鏻六氟磷酸盐(PyBroP))。式IIa或IIb化合物的活化以及经活化的式IIa或IIb化合物或反应性羧酸衍生物与式III化合物的反应通常在惰性溶剂中在约0℃至约60℃的温度和在适当碱的存在下进行，所述惰性溶剂为诸如醚(如四氢呋喃(THF))、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷(DME)，或者烃(如甲苯)或氯代烃(如二氯甲烷或氯仿)，或者酰胺(如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)，或者溶剂混合物，所述碱为诸如例如叔胺，如三乙胺、乙基-二异丙基胺，N-甲基吗啉或吡啶，或者碱性的碱金属化合物，诸如碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。
式IIa的羧酸，或者包含羧酸衍生物基团例如酰氯基团(而不是式IIa中描述的羧酸基团)的化合物可以由式V的(氮杂)吲嗪通过以下方式获得：直接引入羧酸基团或羧酸衍生物基团，或者先将醛基引入至式V化合物中得到式VI化合物，以及随后将所述醛基氧化成羧基。
式V和VI的化合物中的Ra、R20、R30、R40、Y和n如式Ia化合物中所定义并且可存在受保护形式或前体基团形式的额外官能团，其在后面被转化成最终基团。
将羧酸基团或羧酸衍生物基团直接引入至式V化合物中可以便利地通过与光气或光气衍生物(诸如三光气)反应来实现，所述反应导致式IIa化合物的酰氯的形成，所述酰氯然后可用在随后的与式III化合物的反应中(未经进一步活化步骤且未经分离)。与光气或光气衍生物(诸如三光气)的反应通常在惰性溶剂(诸如烃(如甲苯或苯)或氯代烃(如二氯甲烷)，或者溶剂的混合物)中，在约0℃至约30℃的温度，有利地在碱诸如吡啶的存在下进行(参见G.A.M.Giardina等，Farmaco 54(1999)，364)。式V的(氮杂)吲嗪甲酰化得到式VI化合物的反应可以便利地在Vilsmeier反应条件下进行(参见G.Jones，OrganicReactions 49(1997)，1)。可在以下条件下由二甲基甲酰胺(DMF)和适合的无机或有机氯化物(诸如光气、草酰氯或三氯氧磷)原位制备Vilsmeier试剂：在惰性非质子性溶剂诸如烃或氯代烃如苯、二氯甲烷或氯仿，或者醚如DME或过量的DMF，或者它们的混合物中和在约0℃至约10℃的温度。有利地，使用于过量DMF(作为溶剂)中的三氯氧磷。Vilsmeier试剂与式V的化合物的反应通常在约0℃至约60℃的温度进行。反应混合物的水解性后处理(如式Ia和Ib化合物的制备中所有反应的后处理)通常可在标准条件下进行，然后得到式VI的醛。用于将醛氧化成式IIa的羧酸的试剂为高锰酸盐(诸如高锰酸钾)，其可以在水和惰性有机溶剂(诸如酮如丙酮，或者醚如THF)的混合物中在约10℃至约30℃的温度在约中性pH值使用；或者为卤素氧化剂(halogenoxidant)(诸如亚氯酸盐如亚氯酸钠)，其可以在2-甲基丁-2-烯的存在下在水和惰性有机溶剂(诸如醇如叔醇，或醚如THF，或者其混合物)的混合物中在约0℃至约30℃的温度在弱酸性pH值，例如在磷酸二氢盐的存在下使用。
可以在式V化合物和其它(氮杂)吲嗪衍生物的制备中使用的合成方法描述于例如T.Uchida等，Synthesis(1976)，209中。其中Y基团为任选取代的碳原子的式V化合物，即式Va化合物，可以从例如在2-位上携带R30-CH2-取代基的吡啶衍生物(即式VII化合物)和式VIII的3-取代的1-卤代-丙酮通过公知的Tschitschibabin方法合成(参见A.E.Tschitschibabin，Ber.Dtsch。Chem.Ges.60(1927)，1607；W.Chai等，Synlett(2003)，2086)。
Figure BDA0000148200100000351
式Va、VII、VIII和IX的化合物中的Ra、R20、R30、R40和n如式Ia化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，其在后面被转化成最终基团。式Va、VII和IX化合物中的R45基团如式Ic化合物中所定义，即R45选自氢和(C1-C4)-烷基并且在式Ia的化合物中的Y为任选取代的碳原子的情况下相应于Y基团中出现的氢原子或烷基基团。式VIII的化合物中的X1基团有利地为氯或溴，并且相应地式IX化合物中的阴离子X1-由此为氯离子或溴离子，但也可以为另一种阴离子(例如在进行阴离子交换并且分离出式IX化合物的情况下)。
根据用于制备吲嗪衍生物的Tschitschibabin方法，用式VIII的卤代-丙酮使式VII的2-(R30-CH2)-取代的吡啶衍生物季铵化，得到式IX的季铵盐，其随后在碱的存在下环化，得到式Va的化合物。所述方法可以在分离或不分离式IX的化合物的情况下进行。式VII和VIII化合物的反应和环化通常在加热(例如在约50℃至约110℃的温度)条件下在溶剂中进行，所述溶剂为例如烃如甲苯，或者醚如THF或二噁烷，或者酮如丙酮或2-丁酮，或者醇如甲醇、乙醇或异丙醇，或者水，或者溶剂的混合物。作为环化步骤中的碱，可以使用无机碱或者有机碱，所述无机碱为诸如碱性碱金属盐，例如碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，所述有机碱为例如胺如三乙胺，或者1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。反应也可以用过量的式VII的吡啶衍生物进行，其随后用作环化步骤中的碱。
式VII的化合物为商购的或可以在标准条件下通过各种方法获得，例如通过与各自的9-(R30-CH2)-取代的9-硼杂二环[3.3.1]壬烷反应由在2-位上含有氯原子而不是R30-CH2-基团的各自化合物获得(参见例如A.Flaherty等，Org.Lett.7(2005)，4975)，或者由在2-位上含有甲基基团而不是R30-CH2-基团的各自的化合物通过金属化(metalation)(例如用氨基锂或有机锂化合物如正丁基锂)，并且在甲基基团上被金属化的化合物与引入R30基团的亲电试剂(例如适当反应性的卤素取代的或磺酰氧基取代的环烷烃、环烯烃、四氢吡喃、苯或杂芳烃(heteroarene)衍生物)直接反应获得，或者通过首先使在甲基基团上被金属化的化合物与二异丙基酮反应，然后使所得的1，1-二异丙基-2-(吡啶-2-基)-乙醇衍生物与所述亲电试剂根据T.Niwa等，Angew.Chem.Int.Ed.46(2007)，2643中的操作反应获得，其中如果必要的话，所述反应在钯化合物如四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、乙酸钯(II)或三氟乙酸钯(II)和膦如三苯基膦、三环己基膦或2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-联苯的存在下进行。式VIII化合物同样为商购的或可以在标准条件下通过各种方法制备，例如通过使含有氢原子而不是X1基团的各自的式VIII化合物与溴根据描述于H。Y.Choi等，Org.Lett.5(2003)，411中的溴化-脱溴方法进行反应，得到其中X1为溴的式VIII化合物，或者通过各自的2-R20-取代的乙酰氯与三甲基甲硅烷基重氮甲烷反应并用氢溴酸处理作为中间体的3-R20-取代的1-重氮基-丙-2-酮，得到其中X1为溴的式VIII化合物(参见N.Desideri，Lett.Org.Chem.3(2006)，546)，或者通过使式R20-M1的各自化合物(其中R20如式Ia化合物中所定义，并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，并且M1为单卤化镁基团且式R20-M1的化合物为格氏化合物，或者M1为金属如锂)与氯甲基-环氧乙烷(特别是表氯醇)，有利地在铜化合物如碘化亚铜(I)存在下反应，随后将所得的3-R20-取代的1-氯-丙-2-醇通过多种用于氧化仲醇的常用试剂中的一种(例如通过戴斯-马丁试剂(Dess-Martin periodinane reagent)，即1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)氧化成酮，得到其中X1为氯的式VIII的化合物(参见H.-D.Becker等，J.Org.Chem.54(1989)，3182；K.Okano等，J.Am.Chem.Soc.128(2006)，7136)。如果需要的话，可将其中X1为氯的式VIII化合物通过在溶剂诸如丙酮中用溴化锂处理而便利地转化成各自的其中X1为溴的式VIII化合物。
其中Y为氮原子的式V的化合物(即式Vb的化合物)可以通过式XIV的吡咯衍生物(所述吡咯衍生物可以根据Barton-Zard吡咯合成(参见D.H。R.Barton等，四hedron 46(1990)，7587)由式XIII的异氰基乙酸酯和式XII的硝基烯烃(其反之可由式X的硝基化合物和式XI的醛获得)获得)合成，在吡咯环上进行N-氨化得到式XV的化合物，与式XVI的丙醛酸酯缩醛反应并且引入和/或修饰式XVII化合物中的氮杂吲嗪环***的6元环中的官能团。
Figure BDA0000148200100000371
式Vb、X、XI、XII、XIII、XIV、XV、XVI和XVII的化合物中的Ra、R20、R30、R40和n如式Ia化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，其在后面被转化成最终基团。可以相同或不同的R51、R52和R53基团方便地为(C1-C4)-烷基基团如甲基、乙基或叔丁基。用于式Vb化合物合成的起始化合物为可商购的或可以根据标准方法获得，所述标准方法描述于文献中并且是本领域的技术人员已知的，并且也在下文中进行了概述。
式X的硝基化合物与式XI的醛得到式XII的硝基烯的缩合反应通常按以下方式进行：在惰性溶剂(诸如烃如甲苯或二甲苯)中加热组分，例如在溶剂的回流温度通过共沸蒸馏除去水的条件下，和/或加入酸(如乙酸)或胺(如正丁基胺)或铵盐(如乙酸铵或乙酸正丁基铵)的条件下。通过类似的缩合反应，即式R20-CHO的醛(其中R20如式Ia化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在)与硝基甲烷根据Knoevenagel反应(例如在乙酸中在回流温度和在乙酸铵的存在下)进行缩合反应，并还原(例如如A.K.Sinhababu等，Tetrahedron Lett.24(1983)，227中所述，在硅胶存在下通过硼氢化钠还原)所得的式R20-CH＝CH-NO2的硝基苯乙烯(其中R20如式Ia化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在)，可以获得其中Ra基团为氢的式X的化合物。用于制备式X的化合物(其中Ra不同于氢)的方法描述于N.Kornblum等，J.Org.Chem.46(1981)，1037中，其中式R20-C(Ra)2-NO2的各自的化合物(其中Ra和R20如式Ia化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在)与硝基甲烷在氢化钠的存在下在二甲亚砜中反应。式XII的化合物与式XIII的异氰基乙酸酯得到式XIV的吡咯衍生物的反应有利地在惰性溶剂(诸如醚(如THF或二噁烷)或醇(诸如异丙醇)，或者溶剂的混合物)中在碱(例如四甲基胍或DBU)存在下进行(参见D.H。R.Barton等，Tetrahedron 46(1990)，7587；J.A.Pfefferkorn等，Bioorg.Med.Chem.Lett.17(2007)，4538)。
作为用于式XIV化合物N-氨化得到式XV化合物的试剂，可以提及羟胺-O-磺酸/氢氧化钾，氨/氯化铵/次氯酸钠/氢氧化钠，或者O-(4-硝基苯甲酰基)-羟胺/叔丁醇钾。有利地，通过以下方式进行N-氨化：在惰性溶剂(诸如酰胺如DMF)中和在约0℃至约30℃的温度，用碱诸如(氢化钠)和用O-(2，4-二硝基苯基)-羟胺作为氨化试剂处理式XIV的化合物来进行的(参见C.Legault等，J.Org.Chem.68(2003)，7119；P.H。Boyle等，ARKIVOC(2003)(vii)，67；K.S.Kim等，Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)，3937)。可通过以下方式使式XV的吡咯衍生物的1-氨基基团与式XVI的丙醛酸酯缩醛的被掩蔽的醛基缩合，以及随后环化得到式XVII的4-羟基-吡咯并[1，2-b]哒嗪衍生物(其也可按互变异构体的形式存在并称作4-氧代-1，4-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪或1H-吡咯并[1，2-b]哒嗪-4-酮衍生物)：加热下(例如在约40℃至约100℃的温度)使组分在惰性溶剂(例如酰胺如DMF)中反应，首先在酸性条件(例如在磺酸如甲苯-4-磺酸的存在下)下，随后在碱性条件(例如在有机碱如DBU的存在下)下。
根据式Vb化合物或最终的式Ia化合物中所需的取代基，可以之后将取代基引入至式XVII化合物中的氮杂吲嗪环***中的6元环中和/或修饰或除去式XVII化合物中的酯基团和/或羟基基团。例如，羟基基团可以被烷基化，或者可以通过用卤化剂诸如卤化磷(例如三氯氧磷)处理将其用卤素原子(例如氯原子)代替。这样的代替也可以伴随着式XVII或Vb化合物的Vilsmeier甲酰化(例如采用DMF和三氯氧磷)而发生，如上面所概述的那样得到式VI的化合物。在式XVII的化合物(其中羟基基团被氯原子所代替)中，或者在已经由式XVII化合物通过Vilsmeier甲酰化和随后氧化成式IIa的羧酸以及任选的进一步反应获得的化合物中，氮杂吲嗪环***的6元环中的氯原子可以之后在取代反应中被另一种基团所代替，或者其可以被氢原子所代替(例如在过渡金属催化剂(诸如钯/炭)和碱(诸如三乙胺)的存在下通过氢化)。酯基团可以同样通过水解成羧酸(例如通过用碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)处理)，以及通过用铜/喹啉加热使羧酸脱羧而被氢原子代替。如上面就式IIa的羧酸与式III的化合物反应所概述的那样，所述羧酸也可以被转化成羧酰胺。酯基团，或者所述羧酸或由此获得的适合的羧酰胺可以直接被还原成醛，或者其可以被还原成可以被氧化成醛的羟基甲基化合物，根据Baeyer-Villiger方法通过用过酸氧化和水解可以将醛基转化成羟基基团，其中羟基基团可以之后被烷基化。从酯或所述羧酸获得的伯羧酰胺基团可以被转化成腈基团，并且如果需要的话，可以进行各种其它修饰。对引入、修饰和除去式Vb和XVII化合物中的(氮杂)吲嗪环***的6元环中的官能团的这些解释相应地适用于式IIa、IIb、Va、XX化合物和上述或下述定义的其它化合物，其中可以同样地引入、修饰或除去官能团。作为这些化合物所述反应的进一步的实例，可以提及溴取代基的引入，其可通过用溴处理和随后用碱诸如DBU处理方便地通过溴化/脱溴顺序进行(参见A.Kakehi等，Chem.Pharm.Bull.52(2004)，279)，或者通过在Buchwald-Hartwig反应的条件下在钯催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)和膦诸如三(邻甲苯基)膦的存在下用胺代替卤素取代基(诸如溴或碘取代基)制备氨基取代的化合物(参见J.P.Wolfe等，Acc.Chem.Res.31(1998)，8052)。
可以在下述方法中合成式IIb的化合物，或者包含羧酸衍生物基团(诸如酯基团)而不是式IIb中描述的羧酸基团的各自的化合物(即式XX的化合物)，所述方法起始于式XVIII的乙酸吡啶-2-酯或乙酸哒嗪-3-酯和式VIII的3-取代的1-卤代-丙酮并牵涉公知的Tschitschibabin方法如上述式Va化合物的合成。该方法的进一步的信息可同样在例如T.Uchida等，Synthesis(1976)，209中找到。
Figure BDA0000148200100000401
式XVIII、XIX和XX的化合物中的Ra、R20、R30、R40、Y和n如式Ib化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，其在后面被转化成最终基团。式XVIII、XIX和XX的化合物中的R54基团可以例如为(C1-C4)-烷基基团如甲基、乙基或叔丁基，但也可以为另一种基团诸如苄基。包含羧酸基团COOH而不是COOR54基团(所述化合物容易从式XX化合物获得)的式XX化合物为式IIb的化合物，并且氢可以相应地被视为式XX化合物中R54的进一步定义。
式XVIII的化合物为可商购的或可以在标准条件下通过各种方法获得，例如从包含氯原子而不是CH2-COOR54基团的各自的杂芳烃通过与丙二酸二烷基酯反应，并使所得的二烷基杂芳烃-丙二酸酯的酯基团中的一个水解以及脱羧来获得，或者通过金属化(例如通过锂化合物(诸如正丁基锂或二异丙基氨基锂))和与二烷基碳酸酯反应从包含甲基基团而不是CH2-COOR54基团的各自的杂芳烃获得(参见EP 1958946；A.Ohsawa等，Chem.Pharm.Bull.26(1978)，3633)。式VIII与XVIII化合物得到式XIX化合物的反应可以类似地如上面就式VII与VIII化合物得到式IX的化合物，以及环化后面的化合物得到式Va的化合物的反应所概述的那样进行(有利地不分离相应于式IX化合物的作为中间体的盐)，例如在溶剂(诸如酮如丙酮或2-丁酮)中，将组分与碱(诸如碱金属碳酸氢盐(如碳酸氢钠))一起加热至约50℃至约100℃的温度。为引入R30基团以得到式XX的化合物，式XIX的化合物有利地与式R30-X2的化合物(其中R30如式Ib的化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，并且X2为适合的离去基团，例如卤素如溴或碘)在过渡金属催化的偶联反应中反应，例如在钯化合物(诸如氯化二(三苯基膦)钯(II)或四(三苯基膦)钯(0))和碱(诸如碱性的碱金属盐如乙酸钾)的存在下在惰性溶剂(诸如酰胺如DMF或NMP)中在约60℃至约120℃的温度反应。
式III的二氮杂环烷烃(其在酰胺偶联反应中与式IIa和IIb的化合物反应得到式IVa和IVb的化合物并且，在将R50基团任选的转化成R10基团之后，得到最终的式Ia和Ib化合物)是可商购的或可以根据描述于文献中的标准方法或者类似于其的方法制备(例如参见WO 96/31501；WO 2005/026177；WO2005/061510；S.Fustero等，Org.Lett.9(2007)，5283)，所述方法也将在后面以示例性的方式进行说明。例如，式III的手性化合物(其中p和q均为2，其中一个R基团不同于氢和所有的其它R基团为氢)可以在下述方法中制备，所述方法起始于式XXI的手性α-氨基酸衍生物和式XXII的N-苄基甘氨酸酯。根据该方法可以获得以下式III的化合物，其中携带不同于氢的R基团的手性碳原子在式III化合物中毗连NH基团的位置上出现(例如式IIIa的化合物)，以及其中携带不同于氢的R基团的手性碳原子在式III的化合物中毗连NR50基团的位置上出现的化合物(例如式IIIb的化合物)。此外，根据该方法，可以获得以下式III化合物，其中手性碳原子具有S构型或具有R构型或以外消旋混合物的形式出现(例如，取决于是否使用具有S构型或R构型(或L构型或D构型)的α-氨基酸衍生物或其外消旋混合物)。
Figure BDA0000148200100000421
式IIIa、IIIb、XXI、XXIII和XXIV的化合物中的R和R50基团如式Ia和Ib化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，其在后面被转化成最终基团，即其如在式III化合物中所定义，不同的是在R为氢的情况下将不会进行这样的方法。R55基团方便地为(C1-C4)-烷基基团，例如甲基或乙基。式IIIa、XXII、XXIII和XXIV的化合物中的Bn基团为苄基基团。式XXI和XXIII的化合物中的Boc基团为叔丁氧羰基基团。起始化合物式XXI和XXII为可商购的或可以根据标准方法从各自的氨基酸获得。为了式XXI的化合物与式XXII的化合物的酰胺偶联反应，式XXI的化合物被活化或转化成反应性衍生物，并且如上面就式IIa和IIb的化合物与式III的化合物反应所概述的那样在标准条件下反应。同样，从式XXIII的化合物中除去Boc基团(例如通过用三氟乙酸处理)，环化所得的式XXIII的化合物(其中Boc基团被氢原子所代替)得到式XXIV的二酮哌嗪衍生物(例如通过用有机碱(诸如胺如三乙胺)处理)，还原式XXIV的化合物得到式IIIa的化合物(例如通过用金属氢化物还原剂(诸如氢化锂铝)处理)，并且，在要制备式IIIb的化合物的情况下，可在标准条件下引入R50基团(例如通过用氯甲酸酯或缩碳酸酯(dicarbonate)(诸如一缩二碳酸二叔丁酯)处理(例如在式IIIb的化合物中的R50基团为酯基团诸如烷基-O-C(O)-、环烷基-O-C(O)-或环烷基烷基-O-C(O)-基团如Boc基团的情况下))，以及除去Bn基团(例如通过在过渡金属催化剂(诸如钯催化剂如氢氧化钯(II)/炭)的存在下氢化)。
在式IIIa和IIIb的化合物中，可以在R基团中和/或在环氮原子上进行各种修饰以得到式III的其它化合物。例如，如果在上面概述的例如式XXIV化合物的还原(例如用氢化锂铝/THF在约60℃的温度还原)方法中使用的式XXI的化合物为例如(S)-N-叔丁氧基羰基-天门冬氨酸β烷基酯(诸如β甲酯或(S)-N-叔丁氧基羰基-天门冬氨酸β-苄酯，即R基团为例如-CH2-C(O)-OCH3或-CH2-C(O)-O-苄基基团)，则β酯基团可以同时被还原为羟基甲基基团，并且由此在引入的R50基团为Boc基团的情况下可以获得式IIIc的化合物(即化合物(S)-2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)。在式IIIc的化合物中(其中羟基基团可以通过用叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯处理作为甲硅烷基醚保护并且在后面通过用氟化物(诸如氟化钾、氟化铯、氟化四丁基铵)处理进行脱保护)，环中的NH基团可以通过引入苄氧羰基基团(通过在碱(诸如碳酸氢钠)的存在下用氯甲酸苄酯处理)而被保护。
Figure BDA0000148200100000431
在所得的式XXV的化合物中，羟基基团可以被烷基化以得到烷基-O-基团，或者其可以被活化(例如通过转化成甲磺酸酯，以及与烷烃硫醇或金属氰化物反应以得到硫醚或腈)，或者其可以被氧化以得到式XXVI的醛(例如通过用戴斯-马丁试剂处理(参见上述))。甲磺酸酯化合物式XXV和式XXVI也可以与其它亲核化合物(例如氨化合物，以及所制备的杂环)反应，并且式XXVI的化合物可以被氧化成式XXVII的羧酸(例如如上面就式VI的醛氧化所概述的那样通过用亚氯酸钠处理)。式XXV的化合物也可以被直接氧化成式XXVII的化合物(例如通过用重铬酸吡啶鎓处理)。式XXVII的羧酸可以如上面就式IIa和IIb的化合物所概述的那样被活化并转化成羧酰胺和杂环，或者被酯化(例如通过在碱(诸如碳酸钾)的存在下在溶剂(诸如酮如丙酮或丁酮)中用卤代烷处理)以得到式XXVIII的化合物。式XXVIII的化合物以及式IIId的化合物中的R56基团为例如(C1-C4)-烷基基团(诸如甲基或乙基)。在式XXVIII的化合物中的苄氧羰基基团Bn-O-C(O)-可以通过在过渡金属催化剂(诸如钯/炭)的存在下进行催化氢化而除去以得到式IIId的化合物，所述IIId化合物可以之后与式IIa和IIb的化合物反应以得到式Iva和IVb的化合物。像在式XXVIII化合物中一样，也可以如前面所概述的那样从式IIIc的化合物获得所有其它化合物，苄氧羰基基团可以被除去，并且包含游离NH基团的各自的化合物与式IIa和IIb的化合物反应以得到式IVa和IVb的化合物。可以通过除去Boc基团而不是苄氧羰基基团(例如通过用三氟乙酸处理)，使所得的化合物与式IIa和IIb的化合物反应，并且最后除去苄氧羰基基团来获得式IVa和IVb的其它化合物。
如前面所概述的那样，除在式III的化合物中，或者在式III的化合物的制备过程中外，也可以进行官能团的各自的修饰，或者在式III的化合物与式IIa和IIb的化合物的反应之后(即在式Iva和IVb的化合物中)也引入官能团。上面作出的所有的解释相应地适用于所述合成方法。例如，式IIa或IIb的化合物可以与式IIIc的化合物反应(其中在这样的反应中式IIIc的化合物中的羟基基团通常是被保护的(例如作为叔丁基-二甲基-甲硅烷基醚(其是通过在咪唑的存在下用叔丁基-二甲基-甲硅烷基氯化物处理而获得的)，并且在后面通过用氟化物处理从而被断裂以得到式IVc或IVd的化合物。类似于上面概述的方法，式IVc和IVd中描述的CH2OH基团可以通过用戴斯-马丁试剂处理被氧化成醛基C(O)H，并且醛基可以随之用亚氯酸钠氧化以得到式IVe和IVf的羧酸。
Figure BDA0000148200100000451
式IVc、IVd、IVe和IVf的化合物中的Ra、R20、R30、R40、Y和n如式IVa和IVb的化合物中所定义，并且Boc为叔丁氧羰基基团。式IVe和IVf的化合物也通过式IIId的化合物与式IIa和IIb的化合物的反应并将酯基团C(O)-OR56水解(例如在R56为甲基或乙基的情况下通过用氢氧化锂处理)来获得。式IVe和IVf中描述的C(O)-OH基团可以如上面就式IIa和IIb的化合物所概述的那样被活化或转化成反应性衍生物并与式R2-N(R3)-H的胺(其中R2和R3基团如式Ia和Ib化合物中所定义并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，其在后面被转化成最终基团)反应，从而得到式IVe和IVf的各自的化合物(其中基团C(O)-OH被基团C(O)-N(R3)-R2所代替)，并且其可以通过用三氟乙酸或盐酸处理来除去Boc基团而被转化成式Ia和Ib化合物(其中R10为氢)。作为可以在式IVc和IVd的化合物中进行的官能团修饰的另一个实例，可以提及式IVc和IVd中所描述的羟基基团向烷氧基基团的转化，所述转化可以通过用反应性卤代烷烃(例如溴代烷烃或碘代烷烃)烷基化式IVc或IVd的化合物来进行，或者使烷醇与包含离去基团而不是羟基基团的化合物反应来进行，诸如通过式IVc或IVd的化合物与例如甲磺酰氯在碱(诸如碳酸钾或碳酸铯)的存在下在惰性溶剂(诸如酮如丙酮或丁酮或酰胺诸如DMF或NMP)中反应获得的甲磺酰基氧基基团。涉及化合物(其中p和q均为2，其中一个R基团不同于氢且所有的其它R基团为氢)的制备的所有解释相应地适用于其它化合物。
为了获得其它式Ia和Ib化合物，可在式Ia和Ib化合物中以及在式Ia和Ib化合物的合成中作为中间体出现的化合物中进行官能团的各种其它转化。其适用于有关于分子的所有部分，例如，羟基基团可以在标准条件下通过用各种卤素化合物(特别是溴化物或碘化物)在碱(诸如碱金属碳酸盐)的存在下在惰性溶剂中进行烷基化而被醚化，或者用各种醇在Mitsunobu反应的条件下在偶氮二甲酸酯(如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)和膦(如三苯基膦或三丁基膦)的存在下在惰性非质子性溶剂(诸如醚如THF或二噁烷)中进行烷基化而被醚化(参见O.Mitsunobu，Synthesis(1981)，1)。氨基基团可以在用于烷基化(例如通过与卤素化合物反应或通过羰基化合物的还原氨化)或者用于酰化(例如通过与活化的羧酸或羧酸衍生物(如酰氯或酸酐)反应)的标准条件下被修饰。羧酸基团可以如上面所概述的那样被活化或转化成反应性衍生物以及与醇或胺反应以得到酯或酰胺。烷基-S-基团可以用过氧化物(如过氧化氢或过酸)氧化以得到烷基-S(O)-或烷基-S(O)2-基团，并且受保护的疏基基团可以被脱保护和氧化以得到磺酸，所述磺酸可以之后被活化并与胺在标准条件下反应以得到磺酰胺。已经被活化(例如通过转化成甲磺酰基或三氟甲磺酰基衍生物)的羟基基团，以及反应性卤原子可以在亲核取代反应和金属催化的反应中被通过氧、硫、氮或碳原子连接的基团所代替。
如已经在上面指明的那样，在式IVa和IVb的化合物中的R50基团具有R10基团在式Ia和Ib化合物中的任何含义且所有的其它基团具有包括在式Ia和Ib化合物的定义内的所需的含义的情况下，式IVa和IVb的化合物已经为最终的式Ia和Ib化合物。在R50为保护基且要制备其中R10为氢的式Ia或Ib化合物，和/或任何其它基团以受保护形式或以前体形式出现的情况下，式IVa或IVb的化合物可以通过除去保护基团和/或转化任何其它基团而最终被转化成所需的式Ia或Ib化合物。如已经在上面指明的那样，为了避免不需要的反应过程或副反应，在式Ia和Ib化合物的合成中的任意一个或多个步骤中，官能团可以通常以受保护的形式或以前体形式存在。除式Ia或Ib化合物合成的最后步骤之外，在合成的其它阶段也可以除去保护基，并且也可以使前体基团转化。有关适合的保护基的各自的合成策略和细节及其引入和除去是本领域的技术人员已知的并且可以例如在P.G.M.Wuts和T.W.Greene，Greene′s Protective Groups in Organic Syntheis，第4版(2007)，John Wiley &Sons中找到。可以通常提及的保护基的实例为苄基保护基诸如羟基基团的苄基醚和羧酸基团的苄基酯(可以在钯催化剂的存在下通过催化氢化从所述基团中除去苄基基团))、叔丁基保护基诸如羧酸基团的叔丁基酯(可以通过用三氟乙酸处理从所述基团中除去叔丁基基团)、酰基保护基(所述基团可以按酯和酰胺的形式保护羟基基团和氨基基团并且可以通过酸性或碱性水解而将其断裂)、烷基氧基羰基保护基(诸如氨基基团的叔丁氧基羰基衍生物，包括为在R10为氢的情况下的式Ia和Ib中所描述的二氮杂环烷烃部分的一部分的环状氨基基团，所述基团可以通过用三氟乙酸处理而将其断裂)以及甲硅烷基保护基(如叔丁基-二甲基-甲硅烷基和三甲基甲硅烷基，所述基团可以按甲硅烷基醚的形式保护羟基基团并且可以通过用氟化物处理而将其裂解)。可以提及的前体基团的实例为硝基基团(所述基团可以通过催化氢化或通过例如用连二亚硫酸钠还原而被转化为氨基基团)以及氰基基团(所述基团可以通过水解被转化成羧酰胺基团和羧酸基团)。
式Ia和Ib化合物的制备中所进行的反应本身是已知的并且可以按本领域的技术人员所熟悉的方式通过与描述于标准文献(例如Houben-Weyl，方法of Organic Chemistry，Thieme；Organic Reactions，John Wiley & Sons；或R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Funcational GroupPreparations，第2版(1999)，John Wiley & Sons)中的方法或者与其类似的方法进行，并且所述文献引入本申请。
本发明的主题也为在式Ia和Ib化合物的合成中出现的新颖的起始化合物和中间体，包括立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式IIa、IIb、III、IIIa、IIIb、IIId、IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、V、Va、Vb、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIV、XV、XVII、XVIII、XIX、XX、XXI、XXIII、XXIV、XXVI、XXVII、XXVIII的化合物、其盐、它们中任一种的溶剂化物和其作为中间体的用途，其中R、Ra、R20、R30、R40、R45、R50、R51、R53、R54、R55、R56、BN、Boc、X1、Y、N、p和q如上述所定义。本发明上面就式Ia和Ib化合物所给出的基团和数目的实施方案的一般性的解释、优选的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的主题为尤其为本申请公开的新颖的具体起始化合物和中间体。不考虑是否作为游离化合物和/或作为具体的盐公开，其均为本发明的主题(游离化合物的形式和其盐的形式)，并且如果具体的盐被公开了，则本发明的主题还包括该具体盐形式的化合物，以及它们中任一种溶剂化物的形式。
正如可以在下述药理学测试和在本领域的技术人员已知的其它药理学测试中(例如确定对人肾素的抑制的体外测试中，或者体内确定抗高血压活性和其它作用的动物模型中)所证实的那样，式Ia和Ib化合物抑制肾素酶。式Ia和Ib化合物例如适合于治疗高血压(例如包括肺动脉高压)以及心血管***的其它病症和心脏疾病，诸如心力衰竭、心脏梗塞、心绞痛、心功能不全、心肌衰竭、心脏肥大、心肌纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱(特别是心肌梗死之后的左心室功能紊乱)、内皮功能异常、局部缺血性和阻塞性外周循环病症和再狭窄(包括例如血管成形术后的再狭窄)，适合于治疗肾脏病诸如肾纤维化、肾缺血、肾功能衰竭和肾功能不全，以及适合于治疗其它疾病，例如糖尿病并发症(诸如肾病和视网膜病变)、脑疾病(诸如脑出血)、青光眼以及终末器官损伤(end-organ damage)。疾病的治疗应当被理解为对生物体已经存在的病理变化或机能障碍或已经存在的症状进行治疗的含义(以减轻、缓和或治愈为目的)，以及防止或预防生物体的病理变化或机能障碍或防止或预防对此易感且需要这样的防止或预防的人或动物的症状(以预防或抑制其出现或在其出现的情况下减轻为目的)。例如，在基于其病史对心肌梗死之后的心室功能紊乱易感的患者中，通过防止性或预防性的药物治疗，可以防止心室功能紊乱的出现或减轻其程度和后遗症。疾病的治疗可以发生在急性病例和慢性病例中。
式Ia和Ib化合物和其生理学上可接受的盐和其生理学上可接受的溶剂化物可因此在动物中使用，特别是在哺乳动物中且具体是在人中使用，本身作为药物或药品、与另一种的混合物或以药物组合物的形式作为药物或药品。本发明的主题也为式Ia和Ib化合物和其生理学上可接受的盐和其生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物，以及药物组合物和药品，所述药物组合物和药品包括有效剂量的至少一种式Ia或Ib化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物作为活性成分和药用载体(即一种或多种药学上无毒的媒介物和/或辅料)。此外，本发明的主题为式Ia和Ib化合物和其生理学上可接受的盐和其生理学上可接受的溶剂化物，其用于治疗上面和下面提及的疾病(例如高血压)，或者用于抑制肾素，以及式Ia和Ib化合物和其生理学上可接受的盐和其生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗上面和下面提及的疾病(例如高血压)的药物中的用途，或者在制备用于抑制肾素的药物中的用途，其中对疾病的治疗包括对它们进行治疗和预防。本发明的主题也为用于治疗上面和下面提及的疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的人或动物给药有效量的至少一种式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物。式Ia和Ib化合物和含有其的药物组合物和药品可以经肠给药(例如通过口服、含服、舌下或直肠给药)、胃肠外给药(例如通过静脉内、肌内或皮下注射或输注)，或者通过另一种类型的给药方法给药(诸如局部给药、经皮给药(percutaneous)、透皮给药(transdermal)、气管内给药、鼻内给药或眼内给药)。
本发明的药物组合物和药品通常包含约0.5至约90重量百分比的式Ia和Ib化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的溶剂化物。活性成分即式Ia或Ib化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物的在药物组合物和药品中的量通常为每单位剂量约0.2mg至约1000mg，优选约0.2mg至约500mg，特别优选约1mg至约300mg。药物组合物和药品的制造可按本身已知的方式来进行。对此，将式Ia和Ib化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或其生理学上可接受的溶剂化物与一种或多种固体或液体载体媒介物和/或辅料一起混合，如果需要，还与一种或多种其它活性成分组合，所述活性成分为例如，血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、钙通道阻断剂、硝酸酯(如二硝酸异山梨酯(isosorbiddinitrate))、β-受体阻断剂、α1-肾上腺受体拮抗剂、***素受体拮抗剂、钾通道调节剂、凝血噁烷合成酶抑制剂、抗血清素能剂(anti-serotoninergic agent)、或者可用于治疗例如高血压、心力衰竭、与糖尿病有关的血管疾病或肾脏病(诸如急性或慢性肾功能衰竭)的另一种药剂，以及制成用于给药和给予的适当形式(其可以之后用于人用药品或兽用药品中)。本发明的主题也特别为药物组合物，其包含有效剂量的至少一种式Ia或Ib化合物和/或其生理学上可接受的盐和/或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物和一种或多种其它活性成分和药用载体，其中所述其它活性成分可用于治疗高血压、心脏梗塞、心力衰竭、与糖尿病有关的血管疾病、终末器官损伤(诸如心功能不全或肾功能不全)、肾脏病(诸如急性或慢性肾功能衰竭)、再狭窄或青光眼，并且其中作为所述其它活性成分的实例可以提及的为血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、利尿剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、内皮缩血管肽转化酶抑制剂、中性肽链内切酶抑制剂、钙通道阻断剂、硝酸酯(如二硝酸异山梨酯)、β-受体阻断剂、α1-肾上腺受体拮抗剂、***素受体拮抗剂、钾通道调节剂，凝血噁烷合成酶抑制剂和抗血清素能剂。
作为媒介物和辅料，可以使用不以不希望的方式与式Ia和Ib化合物反应的适当有机和无机物质。可以提及的实例为水、植物油、蜡类、醇类(诸如乙醇、异丙醇、1，2-丙二醇、苄醇或甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇)、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物诸如乳糖或淀粉、硬脂酸和其盐(诸如硬脂酸镁)、滑石、羊毛脂、石油凝胶或者它们的混合物(例如水与一种或多种有机溶剂的混合物，诸如水与醇类的混合物)。对于口服和直肠应用，可以使用特别是以下的药物形式，例如片剂、薄膜包衣片剂、糖衣片剂、颗粒剂、硬和软明胶胶囊剂、栓剂、溶液剂(优选油性、醇性或水性溶液剂)、糖浆剂、汁液剂(juices)或滴剂以及混悬剂或乳剂。对于胃肠外应用(例如通过注射或输注)，可以使用特别是诸如溶液剂(优选水性溶液剂)的药物形式。对于局部应用，可以使用特别是以下的药物形式诸如软膏剂、乳膏剂、糊剂、洗剂、凝胶剂、喷雾剂、泡沫、气雾剂、溶液剂或粉末。进一步适合的药物形式例如为植入剂和贴剂并且适合于吸入的形式。也可以将式Ia和Ib化合物和其生理学上可接受的盐和它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物冻干并且所得的冻干产物可以例如用于制造可注射的组合物。脂质体组合物也是适合的(特别是用于局部施用)。作为可以包含在药物组合物和药品中的辅料或添加剂种类的实例，可以提及润滑剂、防腐剂、增稠剂、稳定剂、崩解剂、润湿剂、用于实现储库作用的试剂(agents for achieving a depot effect)、乳化剂、盐(例如用于影响渗透压的)、缓冲物质、着色剂和调味物质。药物组合物和药品也可以包含一种或多种其它活性成分和/或，例如一种或多种维生素。
通常，式Ia和Ib化合物的剂量取决于具体病例的情况，并且由内科医师根据常规和操作来调节。例如，其取决于所给药的式Ia或Ib化合物、其功效和作用的持续时间；取决于个体综合征的性质和严重度；取决于将被治疗的人或动物的性别、年龄、体重和个体的响应性；取决于治疗是否是急性治疗或慢性治疗或预防性治疗；或者取决于除式Ia或Ib化合物之外是否给药其它药物活性化合物。一般而言，在向体重约75kg的成人给药的情况下，剂量为约0.1mg至约100mg/kg/每天，优选约1mg至约10mg/kg/每天(在每种情况下的单位为mg/kg体重)是足够的。每日剂量可以按单次剂量的形式给药或分成多个单独的剂量(例如2、3或4个单独的剂量)给药。给药也可以持续地进行(例如通过连续注射或输注)。取决于具体病例的情况，并且可能有必要向上或向下偏离所指示的剂量。
除了作为人用药品和兽用药品中的药物活性化合物之外，如果意图抑制肾素，则式Ia和Ib化合物也可以用作生物化学研究的辅助之物或作为科学工具或用于诊断目的，例如用在体外诊断生物样品中。式Ia和Ib化合物和其盐也可以用作中间体，例如用于制备其它药物活性物质。
下述实施例说明了本发明。
当在实施例中制备的包含碱性基团的化合物通过制备性高压液相色谱法(HPLC)在反相(RP)柱材料上纯化并且洗脱液为通常使用的包含三氟乙酸(TFA)的水和乙腈(ACN)的梯度混合物时，所述化合物通常以与三氟乙酸的酸加成盐的形式获得(取决于后处理(诸如冻干条件)的细节)。这样含有的三氟乙酸(其量可以变化并且可以在化合物包含例如两个碱性基团的情况下至多为约两个当量的酸)在实施例的标题的命名中未进行详细说明并且未在结构式中进行描述，但在实施例的描述中予以指明。这相应地适用于以另一种酸加成盐形式获得的化合物，诸如与盐酸形成的酸加成盐，所述盐酸的量同样可发生变化并且当化合物包含例如两个碱性基团的情况下，可以例如至多为约两个当量的酸，并且所述盐酸在实施例的标题命名中未进行详细说明并且未在结构式中进行描述，但在实施例的描述中予以指明。
化合物的表征
所制备的化合物通常通过光谱学数据和色谱学数据，特别是质谱(MS)和HPLC保留时间(Rt；以分钟计)来表征，所述数据是通过以下方式获得的：组合分析性HPLC/MS表征(LC/MS)和核磁共振(NMR)谱，熔点或分解点(Mp、以℃为单位)和/或在具体浓度c(单位为g/100ml)的旋光度(α，即[α]D 20，以°(度)为单位)。除非另有指明，1H-NMR谱在400MHz和在DMSO-D6(作为溶剂)中进行记录。在NMR表征中，给出了峰的化学位移δ(单位为ppm)、氢原子数目和多重性(s：单峰、d：双峰、dd：双双峰、t：三重峰、dt：双三重峰、q：四重峰、m：多重峰；br：宽峰)。在MS表征中，通常给出分子离子(M，例如M+)峰或相关离子(诸如M+1离子(质子化的分子离子MH+，即M+1+))峰(取决于所使用的离子化方法而形成)的质量数(m/z)。通常，离子化方法为电喷雾离子化(ESI)。所使用的LC/MS方法的详细说明如下所述。
LC/MS方法LC1
柱：Waters Acquity BEH C18，50x2.1mm，1.7μm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.035％TFA；梯度：历时1.6分钟从98％A+2％B至0％A+100％B，然后0％A+100％B，保持1.5分钟，然后历时3.0分钟至98％A+2％B；MS离子化方法：ESI+
LC/MS方法LC2
柱：Waters XBridge C18，30x4.6mm，3μm；流速：1.0ml/min；洗脱剂A：水+0.1％甲酸；洗脱剂B：ACN+0.01％甲酸；梯度：历时5.5分钟从95％A+5％B至0％A+100％B，然后0％A+100％B，保持2分钟，然后历时8分钟至95％A+5％B；MS离子化方法：ESI+
LC/MS方法LC3
柱：YMC J′sphere ODS H80，20x2.1mm，4μm；流速：1ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN；梯度：历时2分钟从96％A+4％B至5％A+95％B，然后5％A+95％B，保持历时0.4分钟，然后历时0.05分钟至96％A+4％B；MS离子化方法：ESI+
LC/MS方法LC4
柱：Luna C18，10x2mm，3μm；流速：1.1ml/min；洗脱剂A：水+0.05％TFA；洗脱剂B：ACN+0.05％TFA；梯度：历时1.2分钟从93％A+7％B至5％A+95％B，然后5％A+95％B，保持0.2分钟，然后历时0.0593％A+7％B；MS离子化方法：ESI+
缩写词
ACN    乙腈
DBU    1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯
DCM    二氯甲烷
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EA     乙酸乙酯
EDIA   乙基-二异丙基胺
HEP    正庚烷
MOH    甲醇
NMP    N-甲基吡咯烷-2-酮
TBTU   O-(苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
TFA    三氟乙酸
THF    四氢呋喃
实施例1
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000531
步骤1：1-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙-2-酮
在氩气中，将0.867g(35.67mmol)镁刨花(turnings)干燥并悬浮于17ml无水THF中。然后滴加1，2-二溴乙烷(0.14ml，1.62mmol)和2-溴-6-氟-甲苯(6.74g，35.67mmol)于17ml无水THF中的溶液从而保持轻微的回流。一旦镁已经耗尽，就接着加入碘化亚铜(I)(0.432g，2.27mmol)，随后加入表氯醇(3.00g，32.42mmol)于DMF(8ml)中的溶液。将混合物在室温搅拌3.5小时，然后用饱和氯化铵溶液(120ml)淬灭。分离有机层，并将水相用EA萃取两次。将合并的有机相用饱和氯化铵溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将产物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，从100∶0至90∶10)，得到6.89g1-氯-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙-2-醇。在氩气中，将3.92g(16.23mmol)该醇溶解于DCM中，并加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(戴斯-马丁试剂；7.57g，16.23mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并且然后加入***(150ml)。将混合物用1N盐酸(70ml)洗涤三次并用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用***萃取。将萃取物用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。获得2.69g标题化合物，其为白色粉末。
步骤2：1-溴-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙-2-酮
将步骤1的化合物(3.20g，15.95mmol)溶解于丙酮(70ml)中，并加入溴化锂(11.08g，127.59mmol)。将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，将所得固体溶解于EA中并将该溶液先后用水和氯化钠饱和溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。获得3.66g标题化合物，其为白色粉末。
步骤3：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪
将步骤2的化合物(1.50g，6.12mmol)和2-苄基-吡啶(2.071g，12.24mmol)溶解于中丙酮(30ml)中并将混合物在回流状态下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷)，得到0.653g标题化合物。
步骤4：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
在氩气中，将步骤3的化合物(0.635g，2.01mmol)溶解于DCM(5ml)中并在0℃冷却。加入吡啶(0.16ml，2.01mmol)和三光气(0.598g，2.01mmol)，并将混合物在室温搅拌80分钟。然后将混合物滴加至冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基-哌嗪(1.50g，8.05mmol)和三乙胺(1.12ml，8.05mmol)于DCM(15ml)中的溶液中。在室温搅拌过夜之后，将混合物用1N盐酸稀释并用DCM萃取。将萃取物用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用饱和氯化钠溶液洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(采用从100∶0至98∶2的DCM/MOH)，随后采用环己烷/EA(从100∶0至70∶30))，得到0.815g 4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其为淡粉红色粉末。为了除去叔丁氧基羰基基团并转化成盐酸盐，将0.689g所得的产物溶解于DCM(10ml)中，将溶液冷却至0℃并用氯化氢气体饱和。在0℃搅拌1小时之后，将混合物蒸干。将残余物用***研磨，过滤，用***洗涤并减压干燥，得到0.53g标题化合物，其为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式并为米色粉末，具有下述特征：
Mp：263℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝428[MH+]；Rt＝1.10分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝2.00(s，3H)，2.85(m，2H)，3.11(m，2H)，3.48(m，2H)，3.76(m，2H)，4.12(s，2H)，6.68(d，1H)，6.88(t，1H)，6.95(m，2H)，7.02(m，1H)，7.35(m，3H)，7.49(m，3H)，8.32(d，1H)，9.40(bRs，1H)
实施例2
[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000551
步骤1：2-环己基甲基-吡啶
按照J.M.Ontoria等，Bioorg.Med.，Chem.Lett.16(2006)，4026中给出的方法的修饰版本，在氩气气氛中，将2-甲基-吡啶(0.50g，5.37mmol)于10ml无水THF中的溶液冷却至-78℃。滴加正丁基锂(2.36ml，2.5M于己烷中的溶液，5.91mmol)并将溶液在-78℃搅拌1小时。然后滴加3-溴-环己烯(0.68ml，5.91mmol)并历时3小时使温度升至环境温度。在搅拌过夜之后，通过加入20ml水使混合物淬灭并用EA萃取两次。将合并的有机相用氯化钠饱和溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干，得到0.436g 2-(环己-2-烯-1-基甲基)-吡啶，其为橙色油状物。将该产物溶解于8.4ml乙醇中，加入5％钯/炭(50％于水中；0.087g)，并将混合物在3.2巴的氢气压力下在室温氢化4小时。然后将催化剂过滤出并将滤液减压蒸干，得到0.415g标题化合物，其为油状物。
步骤2：1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪
将步骤1的化合物(0.415g，2.37mmol)和实施例1步骤2的化合物(0.58g，2.37mmol)溶解于15ml丙酮中并将溶液在回流状态下搅拌36小时。将溶液蒸干并将固体(0.92g)溶解于10ml异丙醇中。加入碳酸钠(0.70g，6.57mmol)，将混合物在回流状态下搅拌2小时并且然后减压蒸干。将残余物吸收在DCM和水中，并将水相用DCM萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA，100∶0，然后70∶30)，得到0.489g标题化合物，为稠厚的黄色油状物。
步骤3：[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
在氩气中，将步骤2的化合物(0.488g，1.52mmol)溶解于DCM(15.2ml)中并在0℃冷却。加入吡啶(0.12ml，1.52mmol)和三光气(0.45g，1.52mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物冷却至0℃并加入三乙胺(0.85ml，6.07mmol)和1-叔丁氧基羰基-哌嗪(1.13g，6.07mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用1N盐酸稀释并用DCM萃取。将有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤并用氯化钠饱和溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后50∶50)，得到0.686g 4-[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯，为浅褐色泡沫。将所得产物溶解于10ml DCM中，将溶液在氮气环境下冷却至0℃并加入TFA(1.91ml，25.7mmol)于1.91ml DCM中的溶液。在室温搅拌过夜之后，将混合物减压蒸干并将残余物与甲苯混合并再次蒸干，重复两次。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，9∶1，包含1％的氨)，得到0.600g[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮。为了转化成盐酸盐，将获得的产物溶解于15ml DCM中并加入4N盐酸于二噁烷(0.69ml，2.77mmol)中的溶液。将溶液在室温搅拌1小时并减压浓缩至干。将固体用***研磨三次、过滤并在65℃真空干燥，得到0.422g标题化合物，其为[1-环己基-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式并为米色粉末，具有下述特征：
Mp：317-318℃
LC/MS(方法LC2)：m/z＝434.2[MH+]；Rt＝4.10分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.0-1.25(m，3H)，1.45(m，2H)，1.61(m，5H)，2.13(s，3H)，2.47(m，1H)，2.78(m，2H)，3.01(m，2H)，3.35(m，2H)，3.56(m，2H)，3.94(s，2H)，6.52(m，2H)，7.02(m，1H)，6.90(m，1H)，6.98(m，1H)，7.55(d，1H)，8.09(d，1H)，9.08(bRs，2H)
实施例3
[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：1-溴-3-(2-氯-6-氟-苯基)-2-丙酮
在氩气中，向2M冷却至0℃的三甲基甲硅烷基-重氮甲烷于己烷中的溶液(6.54ml，13.07mmol)中滴加2-氯-6-氟-苯基乙酰氯(1.23g，5.94mmol)于24ml THF和ACN的混合物(1∶1)中的溶液。将混合物在0℃搅拌5小时。然后滴加48％氢溴酸水溶液(5.91ml，52.28mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。然后加入40ml水。将水相用EA萃取两次，并将合并的有机相用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后95∶5)，得到1.20g标题化合物，其为白色粉末，具有47℃的熔点。
步骤2：2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-吲嗪
将步骤1的化合物(1.17g，4.41mmol)和2-苄基-吡啶(1.49g，8.82mmol)溶解于丙酮(15ml)中并将混合物在回流状态下搅拌过夜。将混合物浓缩至干并将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，100∶0，然后95∶5)，得到1.13g标题化合物。
步骤3：4-[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气中，将步骤2的化合物(0.576g，1.72mmol)溶解于DCM(8ml)中并在0℃冷却。加入吡啶(0.14ml，1.72mmol)和三光气(0.509g，1.72mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。然后将混合物滴加至冷却至0℃的1-叔丁氧基羰基-哌嗪(1.28g，6.85mmol)和三乙胺(0.86ml，6.85mmol)于DCM(8ml)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用1N盐酸稀释并用DCM萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并用饱和氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后75∶25)，得到0.895g标题化合物，其为米色粉末。
步骤4：[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤3的化合物(0.886g，1.62mmol)溶解于DCM(6.5ml)中。将溶液在0℃冷却并加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(2.02ml，8.08mmol)。在室温搅拌过夜之后，将混合物浓缩至干。将残余物用***研磨几次，过滤，用***冲洗并在65℃真空干燥，得到0.70g标题化合物，其为[2-(2-氯-6-氟-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式并为米色粉末，具有下述特征：
Mp：304℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝448[MH+]；Rt＝1.05分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝3.01(m，2H)，3.11(m，2H)，3.35(m，6H)，3.73(m，2H)，4.21(s，2H)，6.73(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.98(t，1H)，7.10(d，1H)，7.18(q，1H)，7.38(m，3H)，8.23(d，1H)，9.35(bRs，2H)
实施例4
2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-吲嗪-7-羧酸甲酰胺
Figure BDA0000148200100000581
步骤1：2-苄基-吡啶-4-羧酸甲酯
在氩气中，向在密封管中的35ml无水DMF中加入磷酸三钾(9.28g，43.71mmol)、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基-联苯(SPhos，0.239g，0.58mmol)、乙酸钯(II)(0.065g，0.29mmol)，然后加入2-氯-吡啶-4-羧酸甲酯(2.50g，14.57mmol)和B-苄基-9-硼杂二环[3.3.1]壬烷(6.80g，32.05mmol)。将混合物在60℃加热过夜。在冷却至室温之后，将混合物在200ml EA中稀释，将该溶液用100ml 1N氢氧化钠溶液洗涤三次并用100ml盐水洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。然后将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后80∶20)，得到2.784g标题化合物，为橙色油状物。
步骤2：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-7-羧酸甲酯
将步骤1的化合物(1.555g，6.84mmol)和实施例1步骤2的化合物(1.677g，6.84mmol)溶解于28.5ml丙酮中并将溶液加热至回流过夜。然后将混合物减压蒸干并将残余物溶解于28.5ml异丙醇中。加入碳酸钠(2.176g，20.53mmol)并将混合物在搅拌下在105℃加热2小时。将固体过滤出并将滤液减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后95∶5)，得到0.497g标题化合物，其为在55℃熔化的黄色固体。
步骤3：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-甲酰基-1-苯基-吲嗪-7-羧酸甲酯
在氩气中，向在0℃冷却的三氯氧磷(0.35ml，3.82mmol)中滴加无水DMF(0.34ml，4.46mmol)并将混合物搅拌5分钟形成沉淀物。加入1.5mlDMF并在0℃持续搅拌15分钟。向该混合物中滴加步骤2的化合物(0.476g，1.27mmol)于5ml DMF中的溶液，并将混合物在60℃加热1.5小时，然后在室温搅拌过夜。加入乙酸钠(0.837g)于6.5ml水中的溶液，并将混合物在50℃加热1小时，减压蒸干。将残余物溶解于EA中，将溶液用碳酸氢钠饱和溶液、水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后90∶10)，得到0.297g标题化合物。
步骤4：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-7-甲氧基羰基-1-苯基-吲嗪-3-羧酸
将步骤3的化合物(0.293g，0.73mmol)悬浮于4ml叔丁醇中并冷却至0℃。向该混悬液中分小份加入磷酸二氢钠(0.263g，2.19mmol)于1ml水中的溶液、2M 2-甲基-2-丁烯于THF中的溶液(2.19ml，4.38mmol)和亚氯酸钠(0.124g，1.09mmol)。在室温搅拌18小时之后，再次加入磷酸二氢钠(0.263g，2.19mmol)于2ml水中的溶液、2M 2-甲基-2-丁烯于THF中的溶液(2.19ml，4.38mmol)和亚氯酸钠(0.124g，1.09mmol)并再继续搅拌48小时。然后加入30ml盐水和EA的1∶1混合物，将有机相分离，并用EA萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干，得到0.420g粗制的标题化合物，其为黄色粉末，将其直接用于下一步骤。
步骤5：3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-7-羧酸甲酯
向在0℃冷却的步骤4中获得的粗制化合物(0.420g，0.69mmol)、1-叔丁氧基羰基-哌嗪(0.142g，0.76mmol)和三乙胺(0.48ml，2.78mmol)于3.5mlDMF中的溶液中分小份加入TBTU(0.490g，1.53mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后加入10ml EA和20ml盐水，分离水相并用EA萃取两次。将合并的有机相用水、1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后70∶30)，得到0.162g标题化合物，其为米色固体。
步骤6：3-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-7-羧酸
将步骤5的化合物(0.159g，0.27mmol)溶解于2ml二噁烷中，加入氢氧化锂水合物(0.034g，0.82mmol)于0.8ml水中的溶液。将溶液在50℃搅拌过夜。然后减压蒸发溶剂，将残余物溶解于6ml水中并用1N盐酸酸化至pH 1。将产物过滤出，溶解于EA中并用盐水洗涤溶液。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到0.139g标题化合物，其为淡棕色粉末。
步骤7：4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-7-甲基氨甲酰基-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将步骤6的化合物(0.139g，0.24mmol)、甲胺盐酸盐(0.022g，0.32mmol)和三乙胺(0.17ml，0.97mmol)溶解于2ml DMF中并冷却至0℃。加入TBTU(0.195g，0.61mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。然后加入水(8ml)并将混合物用EA萃取三次。将合并的有机相用1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，100∶0，然后96∶4)，得到0.065g标题化合物，其为米色固体。
步骤8：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-吲嗪-7-羧酸甲酰胺
将步骤7的化合物(0.065g，0.11mmol)溶解于1.1ml DCM中并冷却至0℃，加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.54ml，2.20mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后减压蒸干。将所得的固体用***研磨数次并在40℃真空干燥。获得0.053g标题化合物，其为2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-吲嗪-7-羧酸甲酰胺盐酸盐的形式并为淡黄色固体，具有下述特征：
Mp：205℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝485[MH+]；Rt＝0.94分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.85(s，3H)，2.68(d，3H)，2.73(m，2H)，3.03(m，2H)，3.39(m，2H)，3.59(m，2H)，4.0(s，2H)，5.57(d，1H)，6.81(t，1H)，6.92(q，1H)，7.09(dd，1H)，7.30(m，3H)，7.39(m，2H)，7.89(d，1H)，8.08(dd，1H)，8.46(dd，1H)，9.04(bRs，2H)
实施例5
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-[(S)-3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1]-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000611
步骤1：(S)-4-苄基-2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将一缩二碳酸二叔丁酯(8.737g，40.3mmol)加入至(S)-4-苄基-哌嗪-2-乙醇(根据WO 2005/026177从N-苄基-甘氨酸甲酯和N-叔丁氧基羰基-L-天门冬氨酸β-甲酯制备的；5.88g，26.69mmol)于130ml DCM中的溶液中。将溶液在室温搅拌过夜，然后减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后70∶30)，得到6.711g标题化合物，其为无色油状物。
步骤2：(S)-2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤1的化合物(6.675g，20.83mmol)于100ml乙醇中的溶液中加入0.293g 20％氢氧化钯/炭并将溶液在4巴的氢气压力下在室温氢化过夜。将催化剂过滤出并将滤液蒸干，得到4.636g标题化合物，为灰色油状物。
步骤3：(S)-2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将叔丁基-二甲基-氯硅烷(3.62g，24.02mmol)和咪唑(3.27g，48.03mmol)加入至步骤2的化合物(4.609g，20.01mmol)于75ml DCM中的溶液中并将所得溶液在室温搅拌3小时。将混合物先后用50ml水和50ml盐水洗涤。将水相用DCM萃取一次。将合并的有机相用硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发，得到6.90g标题化合物，其为淡黄色油状物。
步骤4：(S)-2-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基氧基)-乙基]-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例1步骤3的化合物(1.00g，3.17mmol)溶解于15ml DCM中并冷却至0℃。向该溶液加入吡啶(0.26ml，3.17mmol)和20％光气于甲苯中的溶液(1.67ml，3.17mmol)并将混合物在室温搅拌2.5小时。然后将该溶液滴加至步骤3的化合物(1.202g，3.49mmol)于25ml含有三乙胺(0.44ml，3.49mmol)的DCM中的溶液中并将混合物在室温搅拌过夜。加入DCM(25ml)并将溶液用25ml 0.5N盐酸、25ml碳酸氢钠饱和溶液和25ml盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，85∶15，然后80∶20)，得到1.33g标题化合物，其为在70℃熔化的灰白色粉末。
步骤5：(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气中，将1M氟化四丁基铵于THF中的溶液(2.82ml，2.82mmol)加入至冷却至0℃的步骤4的化合物(1.29g，1.88mmol)于7.5ml THF中的溶液中。将混合物在室温搅拌2小时并且然后加入100ml氯化铵饱和溶液。将溶液用EA萃取两次，每次50ml，并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，100∶0，然后98∶2)，得到1.069g标题化合物，为在85℃熔化的灰白色粉末。
步骤6：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-[(S)-3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮
向冷却至0℃的步骤5的化合物(0.10g，0.17mmol)于1.75ml DCM中的溶液中加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.87ml，3.50mmol)。将混合物在室温搅拌3.5小时并且然后蒸干。将所得的固体用***研磨数次并在60℃真空干燥，得到0.070g标题化合物，其为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基]-[(S)-3-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1]-基-甲酮盐酸盐的形式并且为灰白色粉末，具有下述特征：
Mp：202℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝472[MH+]；Rt＝1.07分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.68(m，2H)，2.0(d，3H)，2.95(m，1H)，3.21(m，3H)，3.50(m，3H)，3.85(m，1H)，4.10(m，3H)，4.86(bRs，1H)，6.64(m，1H)，6.80(dd，1H)，6.97(m，3H)，7.48(m，6H)，8.30(m，1H)，9.21(bRs，2H)
α＝-0.291°(c＝4.7g/100ml，MOH)
实施例6
2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000148200100000631
步骤1：(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-2-(2-氧代-乙基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气中，向实施例5的步骤5的化合物(0.955g，1.67mmol)于10mlDCM中的溶液中加入1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(7.78g，1.84mmol)。将混合物在室温搅拌3.5小时，然后用40ml***稀释。将溶液用1N氢氧化钠溶液(15ml)洗涤三次并用盐水(15ml)洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干，得到0.965g标题化合物，其为绿色粉末，将其直接用于下一步骤。
步骤2：{(S)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-乙酸
将步骤1中获得的化合物(0.960g，1.69mmol)混悬于9.6ml叔丁醇中并冷却至0℃。然后加入磷酸二氢钠(0.607g，5.06mmol)于2.4ml水中的溶液、2M 2-甲基-丁-2-烯于THF中的溶液(5.06ml，10.11mmol)和亚氯酸钠(0.286g，2.53mmol)并将混合物搅拌3.75小时。加入盐水(30ml)并将混合物用EA萃取三次。将合并的有机相用1N盐酸洗涤两次和并用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，100∶0，然后96∶4)，得到0.398g标题化合物。
步骤3：(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-2-{[(四氢吡喃-4-基甲基)-氨甲酰基]-甲基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向搅拌的、冰冷却的4-氨基甲基-四氢吡喃(0.047g，0.40mmol)溶液、EDIA(0.19ml，1.08mmol)和步骤2的化合物(0.190g，0.27mmol)中分小份加入TBTU(0.259g，0.81mmol)。将溶液在室温搅拌18小时。然后加入水(8ml)并将混合物用EA萃取3次。将合并的有机相用1N盐酸、水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后50∶50)，得到0.117g标题化合物，为橙色胶状物。
步骤4：2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-乙酰胺
向冷却至0℃的步骤3的化合物(0.113g，0.17mmol)于1.65ml DCM中的溶液中加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.41ml，1.65mmol)。将混合物在室温搅拌3小时并且然后蒸干。将固体用***研磨数次并在40℃真空干燥，得到2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-N-(四氢吡喃-4-基甲基)-乙酰胺盐酸盐形式的0.071g标题化合物，具有下述特征：
Mp：147℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝583[MH+]；Rt＝1.10分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.15(m，3H)，1.54(m，3H)，1.60(m，1H)，1.97and 2.03(两个s，1H)，2.51(m，2H)，2.98(m，5H)，3.2(m，4H)，3.81(m，4H)，4.15(m，2H)，6.60(t，1H)，6.78(dd，1H)，6.92(m，4H)，7.40(m，6H)，8.18(m，2H)，8.35(m，1H)，9.13(bRs，2H)
α：-2.69°(c＝0.346g/100ml，MOH)
实施例7
3-(2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-乙酰氨基)-2，2-二甲基-丙酰胺
步骤1：[(S)-4-苄氧羰基-1-叔丁氧基羰基-哌嗪-2-基]-乙酸
将(S)-2-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基·1-叔丁酯(参见WO96/31501；S.Fustero等，Org.Lett.9(2007)，5283；2.862g，7.85mmol)溶解于78.5ml DCM中并加入重铬酸吡啶鎓(14.772g，39.27mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后在盐水(330ml)中稀释并用EA(70ml)萃取三次。将合并的有机相用水(300ml)洗涤，用硅藻土过滤，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将产物溶解于EA中并用1N氢氧化钠溶液萃取三次。将合并的水相用6N盐酸酸化至pH1，用EA萃取并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。获得2.226g标题化合物，其为稠厚的无色油状物。
步骤2：(S)-2-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1，4-二羧酸4-苄基·1-叔丁酯
向步骤1的化合物(2.52g，6.66mmol)于45ml丙酮中的溶液中加入碳酸钾(5.522g，39.96mmol)和碘甲烷(1.24ml，19.98mmol)并将溶液在室温搅拌过夜。将混合物过滤并将滤液浓缩至干。将残余物溶解于EA中，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，100∶0，然后85∶15)，得到2.334g标题化合物，为无色油状物。
步骤3：(S)-2-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤2的化合物(2.317g，5.90mmol)于40ml MOH中的溶液中加入0.063g 10％钯/炭并将混合物在4巴的氢气压力下在室温氢化45分钟。将催化剂过滤出并减压蒸发滤液至干。获得1.488g标题化合物，其为淡灰色油状物。
步骤4：(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-2-甲氧基羰基甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向0℃的实施例1的步骤3的化合物(1.32g，4.19mmol)于20ml DCM中的溶液中先后加入吡啶(0.34ml，4.19mmol)和20％光气于甲苯中的溶液(2.20ml，4.19mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时并且然后滴加至冰冷却的(0℃)步骤3的化合物(1.189g，4.60mmol)和三乙胺(0.58ml，4.60mmol)于32ml DCM中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用30ml DCM稀释并用1N盐酸洗涤两次、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次并用盐水洗涤两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，80∶20，然后70∶30)，得到1.44g标题化合物，为淡黄绿色粉末。
步骤5：{(S)-1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-乙酸
向步骤4的化合物(1.40g，2.33mmol)于15.5ml二噁烷中的溶液中加入3.5ml 1M氢氧化锂水溶液并将混合物在50℃加热1小时。减压蒸发溶剂并将残余物溶解于45ml水中。将溶液冷却至0℃并用5N盐酸酸化至pH 2。用EA萃取所得的混悬液并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。获得1.37g标题化合物，为在103-105℃熔化的绿色固体。
步骤6：(S)-2-[(2-氨甲酰基-2-甲基-丙基氨甲酰基)-甲基]-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在0℃，将步骤5的化合物(0.176g，0.30mmol)溶解于2.5ml无水DCM中。加入3-氨基-2，2-甲基-丙酰胺(0.044g，0.38mmol)、EDIA(0.13ml，0.75mmol)和TBTU(0.120g，0.38mmol)，将溶液在室温搅拌60小时。然后加入EA(15ml)并将溶液用水、1N盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(EA/MOH，100∶0，然后97∶5，然后95∶5)，得到0.188g标题化合物为茶绿色蜡状物。
步骤7：3-(2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-乙酰氨基)-2，2-二甲基-丙酰胺
将4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.68ml，2.71mmol)加入至步骤6的化合物(0.185g，0.27mmol)于2.7ml无水DCM中的溶液中并将混合物在室温搅拌2.5小时。在溶剂蒸发以后，将获得的固体用无水***/DCM(9∶1)研磨并在45℃真空干燥，得到0.131g标题化合物，其为3-(2-{(S)-4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-羰基]-哌嗪-2-基}-乙酰氨基)-2，2-二甲基-丙酰胺盐酸盐的形式并为浅绿色粉末，具有下述特征：
Mp：174-176℃
LC/MS(方法LC1)m/z＝584[MH+]；Rt＝1.04分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.02(s，6H)，1.96和2.03(两个s，3H)，2.60(d，2H)，3.20(m，5H)，3.52(m，3H)，3.95(m，2H)，4.11(m，2H)，6.61(m，1H)，6.9(m，4H)，7.32(m，3H)，7.40(m，3H)，7.96(dd，1H)，8.21和8.36(两个d，1H)，9.30(bRs，1H)，9.55(bRs，1H)
α：-7.53°(c＝0.425g/100ml，MOH)
实施例8
6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-7-(哌嗪-1-羰基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酰胺
Figure BDA0000148200100000671
步骤1：1-氟-2-甲基-3-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
通过在115℃在300ml乙酸中搅拌3-氟-2-甲基-苯甲醛(20.721g，150mmol)、硝基甲烷(48.75ml，900mmol)和乙酸铵(34.687g，450mmol)3.5小时来进行Knoevenagel缩合。将混合物减压蒸干并将残余物溶解于250ml EA中。将溶液用水(250ml)洗涤、用1N氢氧化钠溶液(125ml)洗涤三次并用盐水(125ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。获得24.18g标题化合物，其为黄色固体。
步骤2：1-氟-2-甲基-3-(2-硝基-乙基)-苯
类似于A.K.Sinhababu等，Tetrahedron Lett.24(1983)，227中描述的方法，向步骤1的化合物(16.85g，93.01mmol)于异丙醇(275ml)和氯仿(825ml)中的溶液中加入干硅胶(110g)并且然后分小份加入硼氢化钠(7.038g，186.02mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后冷却至0℃并通过缓慢加入10ml 5N盐酸淬灭。在搅拌10分钟之后，过滤出硅胶并将滤液减压浓缩至干。将残余物溶解于150ml DCM中并将溶液用水(75ml)和盐水(75ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干，得到15.02g标题化合物，其为稠厚的橙色油状物。
步骤3：1-氟-2-甲基-3-(2-硝基-3-苯基-prop-2-烯-1-基)-苯
将步骤2的化合物(17.951g，98mmol)、苯甲醛(10.43ml，102.90mmol)、正丁基胺(0.49ml，4.90mmol)和乙酸(0.28ml，4.90mmol)于49ml甲苯中的溶液在Dean-Stark装置中在180℃加热6小时。在冷却至室温之后，将混合物减压蒸干。将残余物吸收于49ml甲苯中，加入苯甲醛(10.43ml，102.90mmol)、正丁基胺(0.49ml，4.90mmol)和乙酸(0.28ml，4.90mmol)，并将混合物在Dean-Stark装置中在180℃加热3小时。在冷却至室温之后，将混合物减压蒸干。将残余物用25ml***/戊烷(1∶1)研磨。将固体过滤出，用环己烷冲洗，并溶解于75ml DCM中。将溶液用硫酸镁干燥并蒸干，得到21.57g标题化合物，为在111-112℃熔化的黄色固体。
步骤4：4-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
在氮气环境中和在5℃，将步骤3的化合物(21.45g，79.07mmol)和异氰基乙酸乙酯(10.37ml，94.88mmol)溶解于225ml无水THF中并滴加DBU(14.16ml，94.88mmol)。将溶液在室温搅拌18小时。然后加入200ml水和200ml EA。将有机相用1N盐酸(200ml)和盐水(150ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，90∶10，然后85∶15)，得到16.68g标题化合物，其为在120-122℃熔化的黄色固体。
步骤5：1-氨基-4-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯
在氮气环境中和在0℃，向步骤4的化合物(6.748g，20.00mmol)于60ml无水DMF中的溶液中分小份加入氢化钠(60％于矿物油中，0.960g，24mmol)。在0℃搅拌10分钟之后，使混合物历时15分钟温热至室温。再次冷却至0℃之后，分小份加入O-(2，4-二硝基-苯基)-羟胺(参见C.Legault等，J.Org.Chem.68(2003)，7119；P.H.Boyle等，ARKIVOC(2003)(vii)，67；4.779g，24.00mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。加入水(250ml)和EA(250ml)并将有机相每次用125ml 1N氢氧化钠溶液和每次用125ml盐水各洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(首先用环己烷/DCM(40∶60，然后20∶80，然后0∶100)洗脱，然后用DCM/EA(97.5∶2.5，然后95∶5)洗脱)，得到6.33g标题化合物，其为在87-88℃熔化的灰白色固体。
步骤6：6-(3-氟-2-甲基-苄基)-4-氧代-5-苯基-1，4-二氢-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
氮气中，向步骤5的化合物(6.290g，17.85mmol)于180ml无水DMF中的溶液中加入3，3-二乙氧基-丙酸乙酯(10.42ml，53.55mmol)和对甲苯磺酸水合物(0.509g，2.68mmol)，并将溶液在90℃加热1.5小时。在冷却至60℃之后，滴加DBU(13.32ml，89.24mmol)并将混合物在60℃搅拌45分钟。然后将溶液冷却至室温，加入水(600ml)并将溶液用EA(200ml)萃取四次。将合并的有机相用0.5N盐酸(300ml)和盐水(300ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物用环己烷研磨数次并在50℃真空干燥。获得5.43g标题化合物，为在176-177℃熔化的棕色固体。
步骤7：4-氯-6-(3-氟-2-甲基-苄基)-7-甲酰基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
将三氯氧磷(24.5ml，268.00mmol)缓慢加入至步骤6的化合物(5.42g，13.40mmol)中，随后加入无水DMF(5.18ml，67mmol)。将混合物在60℃加热1小时并且然后浓缩至干。将残余物溶解于DCM(200ml)中并将溶液在室温滴加至碳酸氢钠饱和溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，然后加入水(50ml)和DCM(200ml)，分离各相并将水相用DCM(100ml)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，85∶15，然后80∶20)，得到5.19g标题化合物，为在110-111℃熔化的黄色固体。
步骤8：4-氯-3-乙氧基羰基-6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羧酸
将步骤7的化合物(5.15g，11.42mmol)悬浮于叔丁醇(90ml)中，并加入2M异丁烯于THF(34.27ml，68.53mmol)中的溶液、磷酸二氢钠(4.111g，34.27mmol)于25ml水中的溶液和亚氯酸钠(1.937g，17.13mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。然后加入盐水(200ml)、水(50ml)、EA(400ml)和DCM(100ml)并将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将所得的固体用环己烷研磨数次并在50℃真空干燥。获得5.23g标题化合物，其为在193-194℃熔化的黄色固体。
步骤9：7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氯-6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
步骤8的化合物(2.335g，5.00mmol)、1-叔丁氧基羰基-哌嗪(1.024g，5.50mmol)、EDIA(2.18ml，12.50mmol)和TBTU(1.766g，5.50mmol)于50ml无水DCM中的溶液在室温搅拌1小时。然后将溶液用0.5N盐酸(75ml)洗涤并将水相用DCM(25ml)萃取。将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，80∶20，然后75∶25)，得到3.01g标题化合物，其为在88-90℃熔化的黄色固体。
步骤10：7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯
将步骤9的化合物(1.880g，2.96mmol)于29.6ml乙醇/THF(1∶1)中的溶液在2巴的氢气压力下在室温在0.315g 10％钯/炭和三乙胺(0.62ml，4.44mmol)的存在下氢化3.5小时。将催化剂过滤出并将滤液用盐水洗涤(50ml)，用硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩至干。获得1.67g标题化合物，其为黄色固体。
步骤11：7-(4-叔丁氧基羰基-哌嗪-1-羰基)-6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸
将步骤10的化合物(1.680g，2.80mmol)溶解于20ml二噁烷中并加入1M氢氧化锂水溶液(4.30ml，4.30mmol)。在室温搅拌45分钟之后，将二噁烷减压蒸发并加入50ml水。用5N盐酸将混合物酸化至pH2。将固体过滤出，用水冲洗并溶解于EA(100ml)中。将溶液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干，得到1.64g标题化合物，将其直接在随后的步骤中使用。
步骤12：4-[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-甲基氨甲酰基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤11中获得的化合物(0.286g，0.50mmol)于5ml DCM中的溶液中加入EDIA(0.26ml，1.50mmol)、甲胺盐酸盐(0.051g，0.75mmol)、2M甲胺于THF中的溶液(2.5ml，0.50mmol)和TBTU(0.107g，0.57mmol)。将溶液在室温搅拌18小时，然后用DCM(15ml)稀释，用0.5M盐酸、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，30∶70，然后20∶80，然后10∶90)，得到0.153g标题化合物，其为在153-154℃熔化的黄色固体。
步骤13：6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-7-(哌嗪-1-羰基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酰胺
向步骤12的化合物(0.150g，0.260mmol)于2.6ml DCM中的溶液中加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.64ml，2.56mmol)。将混合物在室温搅拌5小时并且然后蒸干。将所得的固体用***研磨数次并在50℃真空干燥，得到0.118g标题化合物，其为6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-7-(哌嗪-1-羰基)-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸甲酰胺盐酸盐的形式并为淡橙色固体，具有下述特征：
Mp：208-210℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝486[MH+]；Rt＝0.93分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.85(s，3H)，2.71(d，3H)，2.92(m，4H)，3.49(s，2H)，3.65(m，2H)，4.02(m，2H)，6.69(d，1H)，6.88(dd，1H)，6.98(dd，1H)，7.37(m，3H)，7.45(m，2H)，8.22(s，1H)，8.60(m，2H)，9.06(bRs，2H)
实施例9
[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000711
将实施例8的步骤11的化合物(0.057g，0.10mmol)、铜粉(0.007g，0.10mmol)和喹啉(0.40ml)的混合物浸于在170℃预加热1.25小时的油浴中。在冷却至室温并减压蒸发掉挥发物之后，将残余物溶解于EA(10ml)中并将溶液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。将所得的橙色油状物通过硅胶色谱法纯化(DCM/MOH，100∶0，然后90∶10)。将产物溶解于2ml DCM中并加入4N盐酸于二噁烷中的溶液(0.25ml，0.98mmol)。在室温搅拌过夜之后，将溶液蒸干。将所得的固体用***研磨数次并在50℃真空干燥，得到0.016g标题化合物，其为[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式并为橙色固体，具有下述特征：
Mp：140-142℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝429[MH+]；Rt＝1.25分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝1.89(s，3H)，2.98(m，3H)，3.23(s，2H)，3.62(m，4H)，4.04(m，4H)，6.70(d，1H)，6.78(m，1H)，6.90(t，1H)，6.99(dd，1H)，7.32(m，3H)，7.41(m，2H)，7.89(dd，1H)，8.27(d，1H)，8.93(bRs，2H)
实施例10
[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-羟基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000721
步骤1：4-[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-(N-甲氧基-N-甲基-氨甲酰基)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将实施例8的步骤11的化合物(1.002g，1.75mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(0.213g，2.19mmol)、EDIA(0.76ml，4.38mmol)和TBTU(0.702g，2.19mmol)于15ml无水DCM中的溶液在室温搅拌4小时。然后加入DCM(15ml)并将溶液用0.5N盐酸(30ml)、碳酸氢钠饱和溶液(15ml)和盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，50∶50，然后40∶60，然后35∶65)，得到0.99g标题化合物，为黄色油状物。
步骤2：4-[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-甲酰基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向在氮气环境下冷却至0℃的步骤1的化合物(0.990g，1.61mmol)于11ml无水THF中的溶液中加入1M三叔丁氧基氢化物铝锂于THF中的溶液。将混合物在0-5℃搅拌3.5小时。然后加入0.5M硫酸氢钾水溶液(20ml)，将混合物剧烈搅拌1分钟并且然后用EA(30ml)萃取两次。将合并的有机相用碳酸氢钠饱和溶液(20ml)和盐水(40ml)洗涤，用硫酸镁干燥并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(环己烷/EA，70∶30，然后65∶35)，得到0.363g标题化合物，其为在208-209℃熔化的黄色固体。
步骤3：4-[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-羟基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤2的化合物(0.395g，0.71mmol)于7.1ml DCM中的溶液中分小份加入77％3-氯-过苯甲酸(0.239g，1.06mmol)并将溶液在室温搅拌2.75小时。然后加入DCM(15ml)和碳酸氢钠饱和溶液(15ml)，分离水相并用DCM(15ml)萃取。将合并的有机相用盐水(30ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸干。将所得的油状物溶解于14ml MOH中并在碳酸钾(0.147g，1.06mmol)的存在下在室温搅拌15分钟。然后加入水(15ml)并通过滴加1M硫酸氢钾水溶液将混合物酸化至pH 5。然后将溶液每次用15ml的EA萃取两次并将合并的有机相用盐水(15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸干。将残余物通过硅胶色谱法纯化(DCM/EA，80∶20，然后60∶40，然后40∶60)，得到0.180g标题化合物，其为在165℃熔化的黄色固体。
步骤4：[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-羟基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤3的化合物(0.109g，0.20mmol)溶解于3ml无水DCM中并加入4M盐酸于二噁烷中的溶液(1.0ml，4.0mmol)。在室温搅拌过夜之后，将混合物减压蒸干。将所得的固体用***研磨数次并在55℃真空干燥，得到0.073g标题化合物，其为[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-羟基-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式并为黄绿色固体，具有下述特征：
Mp：206-208℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝445[MH+]；Rt＝0.96分钟
1H-NMR：δ(ppm)＝2.00(s，3H)，2.91(m，4H)，3.46(m，4H)，4.08(s，2H)，6.77(d，1H)，6.96(m，1H)，7.05(dd，1H)，7.10(s，1H)，7.34(m，2H)，7.46(m，2H)，8.15(s，1H)，9.11(bRs，2H)，10.42(bRs，1H)
实施例11
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
Figure BDA0000148200100000731
步骤1：1-溴-3-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙-2-酮
类似于描述于H.Y.Choi等，Org.Lett.5(2003)，411中的操作，在0℃将溴(8.46g，52.95mmol)于乙酸(12ml)中的溶液加入至1-(3-氟-2-甲基-苯基)-丙-2-酮(4.00g，24.07mmol)于乙酸(4ml)中的溶液和33％氢溴酸于乙酸(4ml)中的溶液中。将混合物温热至室温并搅拌12小时。然后加入丙酮并将混合物搅拌24小时。在减压蒸发之后，将残余物用DCM萃取数次。合并的萃取物用硫酸钠干燥并蒸干。将残余物通过制备HPLC纯化，得到4.10g标题化合物，其为油状物。
LC/MS(方法LC3)：m/z＝245[M+]
步骤2：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-吲嗪-1-羧酸甲酯
将步骤1的化合物(3.89g，15.88mmol)、吡啶-2-基乙酸甲酯(1.65g，10.92mmol)和碳酸氢钠(4.59g，54.60mmol)于丁-2-酮(43ml)中的溶液在回流状态下加热24小时。将固体通过过滤除去并浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA)，得到1.99g标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝298[MH+]
步骤3：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羧酸甲酯
在氩气中，将步骤2的化合物(1.79g，6.02mmol)、碘苯(1.47g，7.22mmol)、乙酸钾(1.18g，12.03mmol)和氯化二(三苯基膦)钯(II)(844mg，1.20mmol)于NMP中的溶液在100℃加热10分钟。然后加入水(844mg，36.10mmol)并持续加热12小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA)，得到729mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝374[MH+]
步骤4：2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羧酸
将步骤3的化合物(250mg，0.67mmol)溶解于二噁烷(10ml)中并用10ml10N氢氧化钠水溶液处理。将混合物加热至90℃保持12小时，冷却至室温并用稀盐酸中和。将水相用DCM萃取并将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤。蒸发溶液得到258mg粗制的标题化合物，将其未经纯化而用于下一步骤。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝360[MH+]
步骤5：4-[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤4中获得的粗制的化合物(125mg，0.35mmol)、1-叔丁氧基羰基-哌嗪(67.9mg，0.37mmol)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(73.4mg，0.38mmol)和1-羟基苯并***(61.3mg，0.40mmol)于DMF(2ml)中的溶液中加入N-甲基-吗啉(0.115ml，1.04mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水淬灭并用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA)，得到158mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝528[MH+]
步骤6：[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤5的化合物(158mg，299mmol)于DCM(8ml)和TFA(4ml)中的溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并将残余物通过制备HPLC纯化。将包含标题化合物的馏分合并并冻干过夜。将所得的固体溶解于少量的MOH中，与0.1N盐酸混合并将混合物冻干过夜，得到108mg标题化合物，其为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式，具有下述特征：
LC/MS(方法LC4)：m/z＝428.20[MH+]；Rt＝0.82分钟
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)＝1.93(s，3H)，2.56(m，6H)，3.10(m，2H)，3.47(m，2H)，3.59(m，2H)，4.01(m，2H)，6.71(m，2H)，6.92(m，1H)，7.01(m，2H)，7.47(m，4H)，7.58(m，2H)，8.06(m，1H)，9.05(m，1H)，9.28(m，1H)
实施例12
[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羧酸甲酯
将实施例11的步骤3的化合物(550mg，1.47mmol)溶解于苯(15ml)和氯仿(15ml)的混合物中并在室温在搅拌条件下用溴(235mg，1.47mmol)处理。2小时后，加入DBU(224mg，1.47mmol)并将混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂并将剩余的残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA)。获得460mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝452[M+]
步骤2：7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羧酸
步骤1的化合物(450mg，0.99mmol)溶解于1，4-二噁烷(10ml)中并用10ml 10N氢氧化钠水溶液处理。将混合物加热至90℃保持12小时，冷却至室温并用稀盐酸中和。将水相用DCM萃取，并将合并的有机相用硫酸钠干燥。将蒸发后获得的粗制的标题产物未经纯化即用于下一步骤。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝439[MH+]
步骤3：4-[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-羰基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向步骤2中获得的粗制的化合物(219mg，0.50mmol)、1-叔丁氧基羰基-哌嗪(98mg，0.55mmol)、N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(105mg，0.55mmol)和1-羟基苯并***(88mg，0.58mmol)于DMF(5ml)中的溶液中加入N-甲基-吗啉(330μl，3.00mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水淬灭并用EA萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱法纯化(HEP/EA)。获得300mg标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝607[MH+]
步骤4：[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮
将步骤3的化合物(70mg，115μmol)于DCM(4ml)和TFA(2ml)中的溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂并将所得固体通过制备HPLC纯化。合并包含标题化合物的馏分并冻干过夜。将所得的固体溶解于少量的MOH中，与0.1N盐酸混合并将混合物冻干过夜，得到15mg标题化合物，其为[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基]-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐的形式，具有下述特征：
LC/MS(方法LC4)：m/z＝508.2[MH+]；Rt＝0.85分钟
1H-NMR(500MHz，DMSO-D6)：δ(ppm)＝1.92(s，3H)，3.13(m，2H)，3.58(m，2H)，4.01(m，2H)，6.71(m，1H)，6.79(m，1H)，6.93(m，1H)，7.01(m，1H)，7.46(m，3H)，7.58(m，2H)，7.74(m，1H)，7.97(m，1H)，9.01(m，2H)
类似于上述的实施例化合物，制备实施例13-46的化合物。
实施例13
2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-吲嗪-6-羧酸甲酰胺
Figure BDA0000148200100000771
获得2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-吲嗪-6-羧酸甲酰胺盐酸盐形式的标题化合物。
Mp：273℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝485；Rt＝0.99分钟
实施例14
(2-苄基-3-苯基-吲嗪-1-基)-哌嗪-1-基-甲酮
获得(2-苄基-3-苯基-吲嗪-1-基)-哌嗪-1-基-甲酮盐酸盐形式的标题化合物。
LC/MS(方法LC3)：m/z＝396.20；Rt＝1.09分钟
实施例15
[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基)-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000148200100000773
获得[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基)-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐形式的标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝442.20；Rt＝0.83分钟
实施例16
[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基)-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
获得[7-溴-2-(3-氟-2-甲基-苄基)-3-苯基-吲嗪-1-基)-((S)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐形式的标题化合物。
LC/MS(方法LC4)：m/z＝521；Rt＝0.88分钟
实施例17
[2-(2，6-二甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基)-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
Figure BDA0000148200100000782
获得[2-(2，6-二甲基-苄基)-1-苯基-吲嗪-3-基)-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮盐酸盐形式的标题化合物。
Mp：302℃
LC/MS(方法LC1)：m/z＝438；Rt＝4.01分钟
列于表1中的实施例18-21的化合物为式Iv的化合物。它们以盐酸盐的形式获得。考虑到由命名规则所导致的改变，它们可以被命名为[1-(任选取代的苯基)-2-(取代的苄基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮，例如在实施例20的情况下被命名为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-1-(3-氟-苯基)-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮。
表1.式Iv的实施例化合物
Figure BDA0000148200100000792
列于表2中的实施例22-46的化合物为式Iw的化合物。它们以盐酸盐的形式获得或者，在实施例32、33和37的情况下，以二盐酸盐的形式获得。考虑到由命名规则所导致的改变，它们可以在Y基团为CH的情况下被命名为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-(任选地7-R40-取代的)-1-苯基-吲嗪-3-基]-R90-甲酮，或者在Y基团为N的情况下被命名为[6-(3-氟-2-甲基-苄基)-(任选地3-R40-取代的)-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-7-基]-R90-甲酮，例如在实施例35的情况下被命名为[2-(3-氟-2-甲基-苄基)-7-甲氧基-1-苯基-吲嗪-3-基]-哌嗪-1-基-甲酮，或者在实施例42的情况下被命名为6-(3-氟-2-甲基-苄基)-7-{(S)-3-[(2-甲氧基-乙基氨甲酰基)-甲基]-哌嗪-1-羰基}-5-苯基-吡咯并[1，2-b]哒嗪-3-羧酸乙酰胺。
表2.式Iw的实施例化合物
Figure BDA0000148200100000801
Figure BDA0000148200100000811
Figure BDA0000148200100000821
(1)在MOH中浓度为c(以g/100ml为单位)时()的旋光度(以°为单位)
可以按类似于上述实施例化合物的方式制备的其它式Iw化合物列于表3中。它们可以按照如上述针对列于表2中的化合物所示的那样进行命名。
表3.式Iw的化合物
Figure BDA0000148200100000822
药理学试验
A)肾素的抑制
本发明化合物的肾素抑制活性在体外试验中得以证实，在所述试验中非内源性荧光肽底物特异性地在Leu-Val键被肾素所裂解，所述Leu-Val键相应于血管紧张素原的切割位点。
在室温将以5nM浓度的重组人肾素(Cayman，编号为10006217)与各种浓度的测试化合物和10μM浓度的合成底物
Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS(Bachem，编号为M-2050；Dabcyl表示4-(4-二甲基氨基-苯基偶氮基)-苯甲酰基基团并且EDANS表示与5-[(2-氨基乙基)氨基]-萘-1-磺酸成的酰胺)在包含0.1M NaCl、2.5mM EDTA和1.25mg/ml牛血清白蛋白的0.05M Tris缓冲液(pH8)中孵育2小时。在微量培养板荧光分光光度计中在330nm的激发波长和485nm的发射波长记录因荧光共振能量转移导致的荧光增强，由肾素活性的抑制百分比计算抑制浓度IC50，其为测试化合物浓度的函数。在该试验中，实施例化合物通常以小于约10微摩尔/l(10μM)的IC50值抑制肾素。用上述实施例中所指明的所得盐形式的化合物确定的代表性IC50值列于表4中。
表4.抑制肾素的IC50值(荧光肽底物)
Figure BDA0000148200100000841
B)对人血浆中肾素的抑制
本发明的化合物的肾素抑制活性也在体外测试中在人血浆存在下得以证实。所述方法按照描述于药理学试验A中的方法，不同的是将30nM的浓度的人重组肾素与各种浓度的测试化合物和25μM浓度的荧光底物Dabcyl-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS在37℃孵育30分钟并且在室温在人血浆(Innovative Research，在EDTA K3作为抗凝血剂的基础上收集的混合的正常人血浆，编号IPLA-5)中孵育30分钟。
C)抗高血压活性
本发明化合物的体内抗高血压活性可以在过表达人肾素和血管紧张素原基因的双转基因小鼠中得以证实(dTghRenhAgt小鼠；参见D.C.Merrill等，J.Clin.Invest.97(1996)，1047；R.L.Davisson等，J.Clin.Invest.99(1997)，1258；J.L.Lavoie等，Acta Physiol.Scand.81(2004)，571；通过培育分别携带人肾素转基因和人血管紧张素原转基因的种系而获得)。简言之，在该试验中，通过遥感监测确定自由活动的雄性dTghRenhAgT小鼠中的动脉压。为实现该目的，将无线电发射机(TA11PA-10型，DSI)的导管在麻醉状态下植入于dTghRenhAgT小鼠的左颈动脉中。将动物按12小时光照/避光周期饲养并且所述动物可以自由摄取食物和水。在一周的恢复期之后，历时24小时内监测动脉压和心率以确立基线值。然后动物通过强饲法口服接受每日剂量的测试化合物/媒介物(包含0.6％甲基纤维素和0.5％
Figure BDA0000148200100000851
80的水)或者仅接受作为对照的媒介物。持续记录血液动力学参数，保持24小时，且确定最大平均动脉压的降低作用和抗高血压活性的持续时间(平均动脉压＝舒张压+1/3·(收缩压-舒张压))。筛选各种剂量(诸如3mg/kg体重/天和10mg/kg体重/天)的化合物。

Claims (12)

1.任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，
Figure FDA0000148200090000011
其中
Ra选自氢、氟和(C1-C4)-烷基，其中两个Ra基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个Ra基团一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R1选自(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基、Het1、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基；
R2选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、氰基、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基和Het1；
R10选自氢、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基；
R30选自(C5-C7)-环烷基、(C5-C7)-环烯基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中所述环烷基和环烯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，并且苯基和杂芳基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、氰基、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；
R41选自氢、(C1-C4)-烷基和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基)；
杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团含有1、2或3个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中一个环氮原子可以携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；
Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团含有所述Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、O和S的额外环杂原子，其中所述额外环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-C(O)-和(C3-C7)-环烷基-CvH2v-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
m选自0、1和2，其中所有数目m彼此独立并且可以是相同或不同的；
n选自0、1、2和3；
p和q彼此独立并且可以是相同或不同的，选自2和3；
v选自0、1和2，其中所有数目v彼此独立并且可以是相同或不同的；
其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；
其中除非另有指明，所有的环烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中R1和R5中出现的所有苯基和杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
2.权利要求1所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中p和q为2。
3.权利要求1和2中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一项生理学上可接受的溶剂化物，其中R20为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基。
4.权利要求1-3中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中R30为苯基，所述苯基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基。
5.权利要求1和2中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中
Ra选自氢和氟；
R选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R基团彼此独立并且可以是相同或不同的，或者两个R基团与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团；
R1选自苯基、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、R2-N(R3)-C(O)-、R4-O-C(O)-和氰基；
R2选自氢和任选取代有一个或多个相同或不同的R5取代基的(C1-C6)-烷基，其中所有的R2基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R3、R4、R6、R7和R8选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R3、R4、R6、R7和R8基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R5选自羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R6-N(R7)-C(O)-、R8-O-C(O)-、氰基、(C3-C7)-环烷基、苯基、杂芳基和Het1；
R10选自氢和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-；
R20选自苯基和杂芳基，其任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-和氰基；
R30选自(C5-C7)-环烷基、四氢吡喃基、苯基和杂芳基，其中所述环烷基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟、(C1-C4)-烷基和羟基，并且苯基和杂芳基任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-和氰基；
R40选自卤素、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基-CvH2v-、羟基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)m-、R41-N(R42)-、Het2、R41-N(R42)-C(O)-、Het2-C(O)-、氰基、R41-N(R42)-S(O)2-和Het2-S(O)2-，其中所有的R40取代基彼此独立并且可以是相同或不同的；
R41选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R41基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
R42选自氢和(C1-C4)-烷基，其中所有的R42基团彼此独立并且可以是相同或不同的；
Y选自N、CH和C((C1-C4)-烷基)；
杂芳基为5元或6元芳族单环杂环基团，所述基团含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中环氮原子之一可携带氢原子或(C1-C4)-烷基取代基，并且其中所述杂芳基基团通过环碳原子连接；
Het1为4元至7元饱和单环杂环基团，所述基团含有1或2个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子，其中所述基团Het1通过环碳原子或环氮原子连接，其中环氮原子可以携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中环硫原子可以携带1或2个氧代基团，并且其中Het1任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
Het2为4元至7元饱和单环杂环基团，所述杂环基团含有所述Het2基团籍其得以连接的环氮原子和任选的选自N、O和S的额外环杂原子，其中所述额外环氮原子携带氢原子或选自(C1-C4)-烷基和(C1-C6)-烷基-O-C(O)-的取代基，其中所述环硫原子可携带1或2个氧代基团，并且其中Het2任选在环碳原子上取代有一个或多个相同或不同的选自氟、(C1-C4)-烷基和氧代的取代基；
m选自0、1和2，其中所有的数目m彼此独立并且可以是相同或不同的；
n选自0、1和2；
p和q为2；
v选自0、1和2，其中所有的数目v彼此独立并且可以是相同或不同的；
其中所有的烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个氟原子；
其中除非另有指明，所有的环烷基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：氟和(C1-C4)-烷基；
其中R1和R5中出现的所有苯基和杂芳基基团彼此独立并且任选取代有一个或多个相同或不同的选自下述的取代基：卤素、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基-O-、(C1-C4)-烷基-S(O)2-和氰基。
6.权利要求1-5中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或其它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其中1、2或3个R基团彼此独立地选自氢、(C3-C7)-环烷基和任选取代有1、2或3个相同或不同的R1取代基的(C1-C6)-烷基；或者这些R基团中的两个与相同碳原子连接一起为二价的(C2-C5)-烷基基团，并且所有其它R基团为氢。
7.权利要求1-6中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其为式Ia的化合物。
8.权利要求1-6中一项或多项所述的任意立体异构形式或任意比例立体异构形式的混合物形式的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐，或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其为式Ib的化合物。
9.用于制备权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物或其盐或其溶剂化物的方法，所述方法包括使式IIa或IIb的化合物与式III的化合物反应，得到式IVa或IVb的化合物，
Figure FDA0000148200090000061
其中R、Ra、R20、R30、R40、Y、N、p和q如权利要求1-8中所定义，并且其它官能团可按受保护形式或前体基团形式存在，并且R50如权利要求1-8中的R10所定义但排除氢，或者R50为保护基，
以及在制备其中R10为氢的式Ia或Ib化合物的情况下除去保护基R50。
10.权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物，其用作药物。
11.药物组合物，其包含权利要求1-8中一项或多项所述的至少一种式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐或其它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物和药用载体。
12.权利要求1-8中一项或多项所述的式Ia或Ib化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任一种生理学上可接受的溶剂化物在制备用于治疗高血压、心力衰竭、心脏梗塞、心绞痛、心功能不全、心脏肥大、心肌纤维化、血管肥厚、左心室功能紊乱、再狭窄、肾纤维化、肾缺血、肾功能衰竭、肾功能不全、肾病、视网膜病变、局部缺血性或阻塞性外周循环病症、青光眼或终末器官损伤的药物中的用途。
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