CN1931831A - 利用不对称催化氢化合成(2s,3r)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯系列化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用改良手性催化剂(R)－BINAP－RuBr2制备(2S，3R)－2－苯甲酰氨甲基－3－羟基丁酸酯系列化合物的方法。本发明方法避免了高压氢化设备，并有效地将催化副产物转化为目标产物，提高了原料转化率及目标产物收率。
Description
技术领域
本发明涉及式(I)所示的(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的不对称合成。发明制备的式(I)化合物是工业生产式(II)化合物(简称为4-AA)的关键中间体(见式1)；式(II)化合物可在碳青霉烯和青霉烯类药物的合成中用作中间体。
式1.
背景技术
氮杂环丁酮类化合物3R，4R-3-[(1R)-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(式(II)，简称为4-AA)是新型高效抗菌素药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，如用于合成碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、法罗培南和帕尼培南等。
式(II)化合物有3个手性中心，因此存在8个立体异构体，有很大的合成难度。关于(II)的合成工艺已有文献综述，但大部分工艺都存在合成路线长、总收率低、操作繁琐、成本高等缺点，因而限制了式(II)化合物的工业化生产。日本Takasago公司采用手性催化剂(R)-BINAP-Ru不对称催化2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸酯(式(III))制备式(I)化合物。但该法需在高温和/或高压(100kg/cm2)情况下才能得到高立体选择性(＞97％ee)、高化学选择性(94∶6)的式(I)化合物(见式2)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。
式2.
发明内容
鉴于目前式(II)化合物合成方法存在的缺陷，本发明提供了一种利用改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr2将式(III)化合物转化为式(I)化合物的方法。利用该催化剂可在常温常压(0～50℃，0.1～4kg/cm2)情况下就能将式(III)化合物转化得到高立体选择性(＞98.5％ee)、高化学选择性(＞3∶1)的式(I)化合物。不对称催化氢化后的副产物为式(IV)化合物，本发明同时提供一种将式(IV)化合物化学转化为式(I)化合物的方法(见式3)。式中R是低级烷基或支化低级烷基。
式3.
该方法采用改良手性催化剂进行不对称还原，采用常压氢化设备，避免了高压氢化设备，具有成本低、收率高、反应条件易于实现且适合于大规模工业化生产式(I)化合物等优点。与现有技术相比，具有较大的竞争优势。
本发明包括如下步骤：
a、在改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr2的存在下，将式(III)化合物溶于溶剂中进行催化氢化，反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5～24小时，反应压力为0.1～4kg/cm2；
b、将a步所得式(IV)化合物溶于溶剂中，加入有机碱，进行差向异构化反应，反应温度为-100℃～0℃，反应时间为1～20小时。
步骤a所采用溶剂是醇类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种；
步骤b所采用的有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种；所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、***、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
本发明的优点是：(1)开创性的使用改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr2催化合成(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯系列化合物，避免了高压氢化设备；(2)有效地将催化副产物转化为目标产物，提高了原料转化率及目标产物收率。
具体实施方式
下面通过实施例进一步详细阐述本发明的制备方法。
1.(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(I)化合物、(2R，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(IV)化合物的制备(R＝Et)：
在氮气保护下，将氮气保护下的改良催化剂(R)-BINAP-RuBr2(1.0g)转移至2L圆底烧瓶中，然后加入脱气甲醇(1200ml)，2-苯甲酰氨甲基-3-羰基丁酸乙酯(III)(R＝Et)(26.3g，0.1mol)，得到棕色溶液。
用氢气置换烧瓶中的氮气三次后，将溶液剧烈搅拌，在0.04kg/cm2下进行氢化。至不再消耗氢气，约24小时。用氮气排除烧瓶中的氢气后，将反应液用硅胶填充层过滤，除去催化剂。滤液经减压浓缩后，用用硅胶柱层析分离，得到式(I)化合物(20.40g，77％；光学纯度：99.1％，HPLC)；式(IV)化合物(5.95g，23％；光学纯度：98.5％，HPLC)。
2.由(2R，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸乙酯即式(IV)化合物制备(2S，3R)-2-氨甲基-3-羟基丁酸即式(I)化合物(R＝Et)：
在氮气保护下，于-78℃下向(2R，3R)-2-苯甲酰氨基甲基-3-羟基丁酸乙酯(IV)(R＝Et)(5.30g，20mmol)的无水四氢呋喃(100ml)溶液中加入2.5M正丁基锂(28ml，70mmol)，在-78℃下搅拌3.5小时，加入饱和氯化铵溶液30ml，然后继续搅拌并升至室温，用***(200ml×3)提取，依次用水(100ml)、饱和氯化钠水溶液(100ml)洗涤，有机相经浓缩后，用硅胶柱层析分离，得到式(I)化合物(4.63g，87％；光学纯度：98.4％，HPLC)，并回收式(IV)化合物(0.58g)。
由于已经根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于此领域的普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种利用改良手性催化剂(R)-BINAP-RuBr2将由下式表示的化合物为原料，制备(2S，3R)-2-苯甲酰氨甲基-3-羟基丁酸酯的方法。
式中R是低级烷基或支化低级烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中“低级烷基或支化低级烷基”是指含有1～6个碳原子的饱和烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(a)不对称催化还原；
(b)将a步所得副产物进行C-2位构型翻转。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所采用的改良手性催化剂是(R)-BINAP-RuBr2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中所采用的溶剂是醇类或卤代烃，具体为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤a中反应温度为0℃～50℃，反应时间为0.5～24小时，反应压力为0.1～4kg/cm2。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的有机碱为正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、叔丁醇钾、甲醇钠、三乙胺或吡啶中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中所采用的溶剂是烷烃类、芳香类、醚类、酯类，具体为正己烷、正戊烷、石油醚、四氢呋喃、***、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤b中反应温度为-100℃～0℃，反应时间为1～20小时。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Assignee: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp. Contract record no.: 2010370000509 Denomination of invention: Synthesis of (2S, 3R) -2- benzamide -3- hydroxybutyrate compounds by asymmetric catalytic hydrogenation Granted publication date: 20090610 License type: Exclusive License Open date: 20070321 Record date: 20100908 |
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| EC01 | Cancellation of recordation of patent licensing contract |
Assignee: SHANDONG NEW TIME PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: LUNAN PHARMACEUTICAL Group Corp. Contract record no.: 2010370000509 Date of cancellation: 20121226 |
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| LICC | Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20090610 |