CN102250005B - 艾利西平的制备方法 - Google Patents

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本发明涉及化学物质和药物制备领域，具体为艾利西平的制备方法。所述制备方法为奥卡西平在手性催化剂[MX2((S)-xyl-SDP)((R，R)-DPEN)]作用下反应得到艾利西平，其中[MX2((S)-xyl-SDP)((R，R)-DPEN)]主要由手性双膦配体式(a)化合物，手性氮配体式(b)化合物，金属盐类催化剂(MX2(p-cymene))配位组合而成，其中：R1，R2，R3，R4，R5为C1～C6的烷基或C6～C10的芳基或氢或为-OR6；R6为C1～C6的烷基或C6～C10的芳基或氢；R7为C6～C10的芳基或C1～C6的烷基；R8为C6～C10的芳基或C1～C6的烷基或氢；M为Ru，Rh，Ir，Fe，Co或Ni；X为卤素。

Description

艾利西平的制备方法
技术领域
本发明涉及化学物质和药物制备领域，尤其涉及一种手性药物的制备。
背景技术
艾利西平，又名艾司利卡西平((S)-利卡西平)，英文名称为：Eslicarbazepine，或者S-licarbazepine，CAS号码为104746-04-5，化学名为S-10-monohydroxy-dihydro-carbamazepin(S-10-单羟基-二氢-卡马西平)，分子式：C15H14N2O2，分子量：254.28，结构式如下图所示：
艾利西平
它主要以醋酸盐的形式上市，即醋酸艾利西平(Eslicarbazepine acetate)，是一个典型的手性药物，主要治疗癫痫症、中枢和外周神经***病症、焦虑症、神经病性疼痛和神经病性疼痛相关的病症。
从报道的文献看，醋酸艾利西平的合成方法为：均先制得艾利西平，再酰化得到成品；因此，在药物的整个开发和制备过程中，艾利西平的合成尤为重要。
艾利西平，目前常见的制备方法有以下几种：
方法一：Portela(坡特拉)公司在专利CN02813993.3(专利名称：(S)-(+)-和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-酰胺的制备方法，申请日期：2002年5月10日)中先将奥卡西平还原为利卡西平，然后再经手性拆分得到艾利西平，路线如下：
它以奥卡西平为起始原料，在乙醇/水溶剂中与硼氢化钠发生氢化还原反应，得到利卡西平(即外消旋体)，然后使该外消旋体在吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，与拆分试剂(2R，3R)-二-O，O’-乙酰基酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O’-乙酰酒石酸半酯，最后经碱性水解得到艾利西平。
该方法存在如下问题：
浪费反应原料，工艺成本高。因为奥卡西平本身就是极昂贵的物质，即使拆分程序效率很高(基于单个非对映异构体约98％收率)，那么要分离出艾利西平也意味着损失约50％的原料。
方法二：为了提高反应原料的利用率，Portela(坡特拉)公司研究开发了如下工艺，并在专CN200480019893.9(专利名称：(S)-(+)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法，申请日：2004年5月11)中描述：
即在反应完成生成艾利西平(即(S)-利卡西平)后，回收旋光富集的(R)-利卡西平，使其与氯化试剂进行氯化反应，得到氯化物(V)，进而水解得到利卡西平(即外消旋艾利西平)，进而将其重新收入的拆分循环中。
与方法一相比，该方法的使用提高了反应原料的利用率，但是该方法也存在一些不足，如反应转化率不高，反应步骤繁琐，大量非环境友好有机溶剂的使用，不易工业化应用等。
方法三：意大利Farchemia公司的专利WO2006056339(专利名称：(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备方法，申请日：2005年11月15日)报道了以5-氰基-10-羟基-10，11-二氧-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(如下式(1)所示化合物)为原料，用邻苯二甲酸酐酯化，S-1-苯乙胺拆分得到S-5-氰基-10-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓(如下式(6)所示化合物)，水解得到艾利西平的方法，如下面反应式表示：
该工艺使用了相对便宜的拆分试剂(S)-1-苯基乙基胺。但该方法路线长，试剂多，整条路线反应后收率很低。
方法四：诺华公司在其专利CN200710112634.6(专利名称：制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形，申请日：2003年10月6日)中公开了一种手性合成艾利西平的方法，具体的地说是以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化得到艾利西平：
该路线也存在一些缺点，所用氢源为叔氨类化合物与甲酸的混合物，会使反应产生副产物，需经柱层析进行分离纯化，且所用到的手性催化剂成本很高，在此反应中手性催化剂与奥卡西平用量约为1∶100，催化剂用量较大，还需继续筛选催化剂。
方法五：Portela(坡特拉)公司的专利CN200680036421.3(专利名称：奥卡西平的不对称催化还原，申请日：2006年4月21日)报道了用不同于专利CN200710112634.6(即方法四)的手性催化剂和配体，以奥卡西平为原料一步反应得到艾利西平，转化率99％，ee％＝98％。同样地，缺点为：所用氢源为叔氨类化合物与甲酸的混合物，会使反应产生副产物，使分离纯化困难；所用反应溶剂为混合溶剂，从而降低了溶剂的回收利用率；反应温度很高，在大于100℃条件下才可进行反应，且催化剂用量较大，所以还需继续筛选催化剂。
鉴于艾利西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，原子经济性高的催化剂来合成艾利西平。
发明内容
本发明的目的在于应用手性双膦配体作为催化剂，由奥卡西平来合成制备单一构型的艾利西平，本发明除了可以应用常规的氢源外，还可直接选择氢气作为氢源，使反应绿色环保。该方法具体为：
一种艾利西平的制备方法为：由奥卡西平与手性催化剂反应制得艾利西平。
具体地，反应方程式如下：
其中，[MX2((S)-xyl-SDP)((R，R)-DPEN)]为所述手性催化剂。
进一步地，所述手性催化剂主要由三部分组成：
第一部分：双膦配体((S)-xyl-SDP)，具体为：
R1，R2，R3，R4，R5为C1～C6的烷基或C6～C10的芳基或氢或为-OR6，R6为C1～C6的烷基或C6～C10的芳基或氢。
第二部分：氮配体((R，R)-DPEN)，具体为以下结构的手性化合物：
R7为C6～C10的芳基或C1～C6的烷基；R8为C6～C10的芳基或C1～C6的烷基或氢。
第三部分：金属盐类催化剂(MX2(p-cymene))
其中M为Ru，Rh，Ir，Fe，Co或Ni；X为卤素。
在反应过程中，所用溶剂选自：C1～C4的醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，二氯甲烷，四氢呋喃或者2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所用溶剂为：乙醇或者异丙醇。
在反应过程中，所述溶剂的用量为奥卡西平用量的：2～100倍。
温度：10到100℃。
在反应过程中，氢气压力为：0.1Mpa～16.9Mpa。
结晶溶剂：醇水混合液，醇∶水为0∶1～1∶0。
本发明在制备艾利西平方面，应用手性双膦配体作为催化剂，具有良好的选择性，可得到单一的S构型的艾利西平，并且手性催化剂的摩尔用量仅为反应底物奥卡西平的1/10000即可达到接近90％的高收率和接近100％的光学纯度；本发明可以以氢气为氢源，在反应体系中不会产生副产物，原子经济性高且绿色环保；本发明使用单一溶剂，使溶剂回收利用率高，有效的降低了生产的成本，因此木发明具有很高的工业应用价值。
具体实施方式
实施例一：
将1L的高压釜用真空抽气到＜0.09Mpa，然后用高纯氮平衡到常压，再重复以上两次。再氮气流下注入由25.23g(0.10mo1)的奥卡西平、0.012g(0.01mmol)的[RuCl2((S)-Xyl-SDP)((R，R)-DPEN)](RuCl2(p-cymene)和(R，R-DPEN)来自试剂公司，(S)-Xyl-SDP来自浙江九洲药业股份有限公司)和500ml的经过脱气的无水乙醇组成的浆状物。用高纯氮气转换釜内气体三次，再用高纯氢气置换氮气三次。加热升温到55～60℃，然后通往高纯氢气到10.0Mpa，保持48小时。取样分析，奥卡西平＜0.10％。排出釜内氢气，用氮气置换釜内的氢气三次，将反应液转移到1000ml普通反应瓶中，浓缩乙醇，当蒸出约450ml时，停止浓缩，趁热加入500ml的纯水。升温回流，而后慢慢冷却到5～10℃，并保持2小时，过滤，滤饼用冰的乙醇水(1∶10)洗涤，产品在50℃真空干燥后即得艾利西平，收率：86％，光学纯度：99.4％ee。
实施例二：
将1L的高压釜用真空抽气到＜0.09Mpa，然后用高纯氮平衡到常压，再重复以上两次。再氮气流下注入由25.23g(0.10mol)的奥卡西平、0.012g(0.01mmol)的[RuCl2((S)-Tol-SDP)((R，R)-DPEN)](RuCl2(p-cymene)和(R，R-DPEN)来自试剂公司，(S)-Tol-SDP来自浙江九洲药业股份有限公司)和400ml的经过脱气的无水异丙醇组成的浆状物。用高纯氮气转换釜内气体三次，再用高纯氢气置换氮气三次。加热升温到70～80℃，然后通往高纯氢气到5.0Mpa，保持到奥卡西平＜0.10％时结束反应。排出釜内氢气，用氮气置换釜内的氢气三次，将反应液转移到1000ml普通反应瓶中，浓缩异丙醇，当蒸出约350ml时，停止浓缩，趁热加入500ml的纯水。升温回流，而后慢慢冷却到5～10℃，并保持2小时，过滤，滤饼用冰的异丙醇水(1∶10)洗涤，产品在50℃真空干燥后即得艾利西平，收率：88％，光学纯度：99.6％ee。
综上所述，本发明涉及艾利西平的制备方法。上述制备方法是以手性膦配体为手性催化剂，可以以氢气为氢源还原奥卡西平，得到艾利西平。
需要说明的是在本发明中提及的所有文献在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (2)

1.一种由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到艾利西平的制备方法，其特征在于，手性催化剂为[MX2((S)-xyl-SDP)((R，R)-DPEN)]，其中所述[MX2((S)-xyl-SDP)((R，R)-DPEN)]主要由手性双膦配体具体为式(a)化合物，手性氮配体具体为式(b)化合物与金属盐类催化剂具体为MX2(p-cymene)配位组成，
其中：R1为氢，R2为甲基，R3为氢，R4为氢，R5为甲基；R7苯基；R8为氢；M为Ru；X为氯；所述氢源为氢气；所用溶剂为C1～C4的醇。
2.如权利要求1所述的制备方法，所用溶剂为乙醇或者异丙醇。
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