CN101157655A - (4s,5r)-半酯的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属有机化学技术领域，具体为一种(4S，5R)－半酯的合成方法。此方法将环酸酐在金鸡纳类生物碱的催化下与醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)－半酯。反映在常压、加压或减压状态下，在有机溶剂中进行，反应温度为－80℃～25℃，反应时间为10－80小时，总收率＞90％，ee＞98.5％。本发明方法原料易得，催化剂可定量回收，反应条件温和，产率和立体选择性高，适合工业化生产。

Description

(4S，5R)-半酯的合成方法
技术领域
本发明属有机化学技术领域，具体是如式I所示的(4S，5R)-半酯的合成方法。
式中R1为氢、C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基。
背景技术
已知如式I所示的(4S，5R)-半酯是合成d-生物素(d-Biotin，维生素H，辅酶R)的关键中间体。
(4S，5R)-半酯的合成最早由Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)报道，以环酸酐II与环己醇单酯化制成外消旋环酸单环己醇酯，然后与伪麻黄碱进行非对映体结晶(direct enantiomorphous crystallization)拆分成所需要的(4S，5R)-半酯I；德国专利2058234，中国专利106365叙述了以环酸酐II与伯醇单酯化制成外消旋环酸半酯，再与脱氢松香胺反应生成非对映异构体盐，经结晶法分离后得到(4S，5R)-半酯I；欧洲专利92194描述了用取代的手性二苯基乙胺代替脱氢松香胺作为拆分剂制备(4S，5R)-半酯I之方法；陈芬儿等(高等学校化学学报，2001，12，1141)报道用氯霉素副产物(1S，2S)-苏式-1-(对硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分剂拆分外消旋环酸半酯制备(4S，5R)-半酯I的工艺。这些方法均存在着单次拆分率低，操作繁琐，成本偏高等拆分法的通病。
Gerecke等(Helv Chim Acta，1970，53，991)报道了以胆甾醇作为手性辅助剂与环酸酐II反应形成非对映异构体环酸半酯，经重结晶分离得(4S，5R)-半酯I；欧洲专利92194描述了相似的方法，以光学活性取代手性仲醇和叔丁醇作为手性辅助剂制备(4S，5R)-半酯I；但这些方法使用的手性辅助剂存在制备困难或价格昂贵或回收不便等弊端。
欧洲专利84892描述了以猪肝酯酶为催化剂对内消选二酯的立体选择性水解制备(4S，5R)-半酯I的方法；陈芬儿等(Advanced Synthesis & Catalysis，2005，347，549)也报道了类似的用聚合猪肝酯酶来制备(4S，5R)-半酯I的方法；但这些方法存在着生产规模小，后处理麻烦等缺点。
中国专利1473832描述了以手性胺(1S，2S)-1-(4-硝基苯基)-2-N，N-二甲氨基-3-三苯甲氧基-1-丙醇为催化剂对环酸酐II进行不对称醇解制备(4S，5R)-半酯I的方法。此法制备手性半酯收率及立体选择性均较高，但存在着催化剂制备较麻烦的缺点。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足，提供一种方便的高收率，高纯度的(4S，5R)-半酯制备方法。
本发明将环酸酐II在手性金鸡纳类生物碱催化下与醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)-半酯I，反应在常压、加压或减压下，在有机溶剂中进行，总收率＞90％，ee＞98.5％。其合成路线如下：
Figure S2007100461648D00021
式中R1为氢，C1～C6烷基，苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，或对氯苯基，Ar为苯基，对甲苯基，对甲氧基苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3，4，5-三甲基苯基，3，4，5-三甲氧基苯基，对氯苯基，噻吩基，呋喃基，或萘基；R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基。
在本发明的不对称单酯化中，手性催化剂为金鸡纳类生物碱奎宁、辛可尼丁的衍生物，其结构如A所示，该反应具有很高的对映选择性催化效果，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，催化剂可定量回收。
Figure S2007100461648D00022
式中R3为乙基，乙烯基或乙炔基；R4为-H或-OR5，R5为C1-C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物。
本发明所用的醇为C1～C6脂肪醇、C3～C6环烷基醇、C2～C6烯醇、芳烷醇、芳基烯醇或上述醇的任选取代衍生物，如：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，环己醇，烯丙醇，苄醇，肉桂醇等，均可用于不对称单酯化反应。这些醇价廉易得，来源广泛。所用有机溶剂有卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷，四氯化碳等)、脂肪烃(如己烷，庚烷，辛烷，壬烷，乙腈，乙酸乙酯等)、芳香烃(如苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，各种卤代苯等)、醚类溶剂(如***，二氧六环或四氢呋喃等)；反应可以在单一溶剂中进行，也可以在混合溶剂中进行，两种混合溶剂体积比在1∶0.1～10范围。这些溶剂来源广泛，价廉易得，回收方便。所用反应物环酸酐II/醇/手性催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.1～2.2，反应温度控制在-80℃～25℃，反应时间控制在10～80小时之间。
本发明中，9-炔丙基奎宁和9-炔丙基辛可尼丁为较好的手性催化剂，来源广泛，回收方便，经济合理。
本发明中，所述的金鸡纳类生物碱催化剂优选奎宁衍生物，其中，R3为乙烯基，R4为-OR5，R5为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苯甲酰基、苄基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物。
本发明中，所用的金鸡纳类生物碱催化剂优选二氢奎宁衍生物，其中，R3为乙基，R4为-OR5，R5为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苯甲酰基、苄基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物。
本发明中，所用的金鸡纳类生物碱催化剂优选辛可尼丁衍生物，其中，R3为乙烯基或乙基，R4为-H。本发明中，所用的醇优选甲醇，效果最优且来源广泛、价格低廉。
本发明中，环酸酐II/醇/手性催化剂的摩尔比优选为1∶3～10∶0.5～1.1，
本发明中，反应温度优选在-60～-20℃范围。
本发明中，反应时间优选为60～72小时。
本发明中，所用的有机溶剂优选为甲苯和四氯化碳混合溶剂。
本发明具有原料易得，反应条件温和，操作简便，化学收率和光学纯度高，催化剂可定量回收利用，成本低，适合于工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不限于下述实施例。
实施例1将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基奎宁(32.4g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-40℃下搅拌反应60小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(150mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1＝-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，35g，95％)，mp149～150℃，[α]D 22＝+2.74°(c 0.20，CHCl3)。IR(KBr)：v＝2979，2384，2281，1742，1463，1229，1169，767cm-1.
1H NMR(CDCl3)：δ＝3.54(s，1H，OCH3)，4.00～4.04(m，2H，C6a-H，C3a-H)，4.16～4.80(dddd，4H，2×CH2C6H5)，7.19～7.53(m，10H，2×ArH)ppm.
EI-MS：(m/z，％)＝368(M+，37)，323(46)，309(59)，265(44)，154(8)，136(18)，91(100).
催化剂的回收：向分出的水层中加入无水Na2CO3，调节pH＝9，将析出的白色固体过滤，干燥即可定量回收催化剂。
实施例2将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基奎宁(32.4g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加环己醇(52.2mL，0.50mol)，加毕于-40℃下搅拌反应60小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌15min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(160mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1-H，Ar＝-Ph，R2＝cyclohexyl，37.4g，87％)，mp172～175℃，[α]D 22＝+2.70°(c 0.20，CHCl3)，[α]D 25＝+10.8°(c1.0，DMF)。
实施例3将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基二氢奎宁(32.6g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-40℃下搅拌反应60小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用甲苯(200mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，33.2g，90％)，mp148～150℃，[α]D 22＝+2.70°(c 0.20，CHCl3)。
实施例4将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、6-乙氧基-9-炔丙基奎宁(33.8g，0.10mol)、四氢呋喃(1000mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-40℃下搅拌反应48小时。反 应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(150mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1＝-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，32.5g，88％)，mp147～150℃，[α]D 22＝+2.69°(c 0.20，CHCl3)。
实施例5将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、6-乙氧基-9-炔丙基二氢奎宁(33.8g，0.10mol)、四氯化碳(600mL)和甲苯(400mL)置干燥反应瓶中，于-40℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-40℃下搅拌反应60小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(180mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1＝-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，33.9g，92％)，mp148～149℃，[α]D 22＝+2.67°(c 0.20，CHCl3)。
实施例6将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、6-乙酰氧基-9-炔丙基奎宁(35.2g，0.10mol)、甲苯(1000mL)置干燥反应瓶中，于-50℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-50℃下搅拌反应72小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(160mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1＝-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，34g，92％)，mp148～150℃，[α]D 22＝+2.72°(c 0.20，CHCl3)。
实施例7将顺-1，3-二苄基咪唑啉-2-酮-2H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(33.6g，0.10mol)、9-炔丙基辛可尼丁(29.4g，0.10mol)、四氯化碳(500mL)和甲苯(500mL)置干燥反应瓶中，于-50℃下滴加无水甲醇(40.5mL，1.0mol)，加毕于-50℃下搅拌反应60小时。反应毕，减压回收溶剂，冷却至室温，向剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)搅拌15min，再加入2M盐酸(400mL)于10～15℃搅拌10min，静置，分出有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物用苯(150mL)重结晶，得白色结晶性粉末I(R1-H，Ar＝-Ph，R2＝-CH3，32.2g，87％)，mp148～149℃，[α]D 22＝+2.70°(c 0.20，CHCl3)。

Claims (6)

1.一种如(I)式所示的(4S，5R)-半酯的合成方法，
Figure S2007100461648C00011
其特征在于由式(II)所示的环酸酐在手性催化剂金鸡纳类生物碱的催化下与醇进行对映选择性开环制得(4S，5R)-半酯，该反应在常压、加压或减压状态下，在有剂溶剂中进行；
Figure S2007100461648C00012
其中，R1为氢，C1～C6烷基、苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、Ar为苯基、对甲苯基、对甲氧基苯基、3、4-二甲基苯基、3、4-二甲氧基苯基、3、4、5-三甲基苯基、3、4、5-三甲氧基苯基、对氯苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；R2为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、芳烷基或芳烯基；
所述的手性催化剂金鸡纳类生物碱的结构如A式所示：
Figure S2007100461648C00013
式中R3为乙基、乙烯基或乙炔基；R4为-H或-OR5，R5为C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C2～C6烯基、C2～C6酰基、苄基、苯甲酰基、肉桂基或任何上述基的取代衍生物；
所述的醇为C1～C6脂肪醇、C3～C6环烷基醇、C2～C6烯醇、芳烷醇、芳基烯醇或上述醇的任选取代衍生物；
环酸酐/醇/金鸡纳类生物碱催化剂的摩尔比为1∶1～10∶0.1～2.2；反应温度为-80℃～25℃；反应时间为10～80小时。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的醇为甲醇、烯丙醇、环己醇、苄醇或肉桂醇。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为卤代烃、脂肪烃、芳香烃或醚类溶剂中一种或几种。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或四氯化碳；或者为苯、甲苯、二甲苯或硝基苯。
5.如权利要求7所述的方法，其特征在于环酸酐/醇/金鸡纳类生物碱催化剂的摩尔比为1∶3～10∶1～2；
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的金鸡纳类生物碱催化剂为奎宁、辛可尼丁或二者的衍生物。
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