CN101085770A - 一种制备(3r，5s)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法 - Google Patents
一种制备(3r，5s)－3,5,6－三羟基－己酸叔丁酯的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101085770A CN101085770A CN 200610027347 CN200610027347A CN101085770A CN 101085770 A CN101085770 A CN 101085770A CN 200610027347 CN200610027347 CN 200610027347 CN 200610027347 A CN200610027347 A CN 200610027347A CN 101085770 A CN101085770 A CN 101085770A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzyloxy
- hydroxyl
- butyl ester
- hecanoic acid
- benzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
一种制备(3R，5S)－3，5，6－三羟基－己酸叔丁酯的方法，属于医药中间体制备技术领域。由氯乙酸乙酯出发，经苄氧化，再用RuCl2[(R)－BINAP]催化氢化，制得(3S)－3－羟基－4－苄氧基丁酸乙酯。用甲氧基苄基保护羟基，克莱森酯缩和反应增长碳链，继续用RuCl2[(R)－BINAP]催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)－5－对甲氧基苄氧基－6－苄氧基－3－羟基－己酸叔丁酯。用硝酸铈铵(CAN)将对甲氧基苄基脱去，再用丙酮叉保护，脱去苄基，得到(3R，5S)－6－羟基－3，5－O－异丙叉－3，5－二羟基己酸叔丁酯。本发明八步总产率39.5％，d，e值99％。成本低，易工业化。
Description
技术领域
本发明涉及一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法，属于医药中间体制备技术领域。
背景技术
他汀类药物是整个心血管药物中发展最快的品种，在血脂调节药市场占主导地位。(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯含有两个手性中心，其结构特征如下：
R1为氢或苄基，R2为乙基或叔丁基，R为氢或醇的保护基，或为1，3-二醇保护基，它是制备他汀类降血脂药物的重要中间体。
美国专利US5399722提供了一种制备(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的方法。该方法没有采用保护基团，先以氯乙酰乙酸乙酯作为起始原料，苄氧化，再用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，经克莱森酯缩和增长碳链，用不对称还原试剂三乙基硼还原3号碳上的羟基，丙酮叉保护3，5位的羟基，再用钯碳将苄基脱去，得到丙酮叉保护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。三乙基硼试剂不对称还原的反应在超低温下(-60℃)进行。反应温度影响不对称还原的选择性。在工业化生产时，由于反应液温度不均匀，造成了产物d，e值不高。除了d，e值不高造成质量差外，该方法对超低温(-60℃)要求造成生产成本高昂的缺点。
美国专利US5286883提出了一种更简单有效的制备方法。该方法以氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化，用Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3催化氢化，并将新生成的羟基用四氢吡喃(THP)保护基进行保护。继续使用Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3做催化剂制备第二个手性碳。在脱去保护基四氢吡喃的同时，用丙酮叉将3，5位的羟基保护起来，再将苄基脱去得到丙酮叉保护的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯。该专利发现只有将5号碳上的羟基保护起来之后，第二次不对称催化氢化的选择性才高。其间选择了几种保护基团，最后发现当保护基团为四氢吡喃时，反应效果最好，其反应主要条件和结果如下表所示：该方法的缺点是产率和d，e值不高，尤其是产率不高。从下表可以看出，在d，e值为98％时，产率只有59％。而当产率有70％时，d，e值只有82％。
*在温度，H2压力，反应时间、底物与催化剂比例相同的条件下
发明内容
本发明的目的在于公开一种(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的制备方法。用该方法制得的(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的总产率可达39.5％，并且d，e值高达99％。
根据美国专利US5286883，只有将5号碳上的羟基保护后，用钌试剂不对称催化氢化的d，e值才会高。本发明找到了一种新的保护基团。这种保护基团是对甲氧基苄基。用对甲氧基苄基保护5号碳上羟基时，再用催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯，其单步产率可达90％以上，d，e值99％。
具体工艺如下：包括第一步，先以氯乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化后，制得苄氧基乙酰乙酸乙酯。
第二步，用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯。其特点是：
第三步，将第二步制得的(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯用对甲氧基苄基(PMB)作为保护基团保护起来，采用常规保护工艺，对其5号碳上的羟基进行保护制得(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯。
第四步，经过克莱森酯缩和反应，增长碳链，制得(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯。
第五步，用RuCl2[(R)-BINAP]做催化剂，催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯。
第六步，用硝酸铈铵(CAN)将对甲氧基苄基脱去，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯。
第七步，用丙酮叉对第六步产品的3、5位的羟基进行保护，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
第八步，用钯碳将苄基脱去，最后得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
合成路线图如下：
本发明的优点如下：
1.由于本发明选择了对甲氧基苄基作为保护基团，与美国专利US5399722不使用保护基团相比，本发明避免使用三乙基硼，而是继续用RuCl2[(R)-BINAP]催化3号位上的羰基，并且第五步产率可达90％以上，d，e值高达99％。
2.由于本发明选择了对甲氧基苄基作为保护基团，结合RuCl2[(R)-BINAP]催化剂的使用，因此与美国专利US5286883使用的保护基团是四氢吡喃(THP)催化剂是Ru2X4[(R)-R3-BINAP]2N(CH2CH3)3相比，除d，e值高达99％以外，产率提高了30％左右，因此降低了生产成本。
3.由于本发明不对称还原的反应温度为100℃，与不使用保护基团的美国专利US5399722的-60℃相比，更有利于工业化进程。
具体实施方式
第一步苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)的制备
7.35g(55％-60％)氢化纳(168-184mmol)悬浮于100ml甲苯中，冰浴冷却，在30分钟内将16.2g苄醇(15.5ml，150mmol)缓慢滴入其中。室温搅拌2小时，形成白色浆状物。冰浴冷却，然后将12.5g氯乙酰乙酸乙酯(76mmol)滴入其中，滴毕室温过夜反应19小时。加入75.5ml2N柠檬酸，分液，水相甲苯萃取两次，合并有机相，干燥，旋转蒸发，用(2×10ml)庚烷洗涤残余物。残余物减压蒸馏，得到15g苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)，产率84％。
第二步(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)的制备
催化剂的制备：将36mg(R)-(+)-BINAP、14mg二聚苯基氯化钌加入到经重新蒸馏和氩气脱气的1mlN，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌15分钟，然后于100℃油浴中继续反应10分钟即可得催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的DMF溶液，整个过程需氩气保护。
于100ml反应釜中加入20g(84.6mmol)苄氧基乙酰乙酸乙酯(II)，20ml乙醇，氩气脱气。然后在氩气保护下将上述制备的催化剂加入反应釜中，调节氢气压力至4个大气压，于100℃搅拌反应过夜。冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，乙醇洗涤反应釜。在抽滤漏斗中铺层硅胶，抽滤反应液。将滤液中乙醇蒸去，所得油状物放置冰箱结晶，得19.4g(3S)-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)，产率96％，e，e值98.4％。
第三步(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)的制备
将11.9g(50mmol)(3S)-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯(III)加入到二氯甲烷(50ml)和正己烷(100ml)的混合溶剂中，加入1.2g(5mmol)樟脑磺酸，然后滴加溶于20ml正己烷中的市售20.7g(10mmol)亚氨逐乙酸对甲氧基苄酯的溶液。常温反应36h，加饱和氯化铵，再加入二氯甲烷100ml，分液，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩。加入正己烷100ml，析出固体，过滤。旋干，得13.49(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)，产率75％。
第四步(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)的制备
克莱森酯缩和反应，增长碳链的步骤是：在氮气保护，0℃下，将60ml(61mmol)正丁基锂滴入到8.1ml异丙胺和12ml四氢呋喃组成的溶液中，搅拌30分钟，冷却至-40℃，再滴加7.7ml(57.4mmol)醋酸叔丁酯。反应1小时后，将10.75g(30mmol)(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯(IV)和8ml的四氢呋喃溶液滴入到上述混合体系中，滴毕继续在-40℃下反应1小时，反应完全。将20ml水加入到反应混合液中，温度升至-15℃。分液，水相用甲苯萃取(2×15ml)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，溶剂旋蒸，得粗产品，柱层析得10.9g(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)，产率85％。
第五步(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)的制备
催化剂的制备：将18mg(R)-(+)-BINAP、7mg二聚苯基氯化钌加入到重蒸经氩气脱气的1mlDMF中，搅拌15分钟，然后于100℃(提前预热)油浴中继续反应10分钟即可得催化剂RuCl2[(R)-BINAP]的DMF溶液，整个过程需氩气保护。
于100ml反应釜中加入17.14g(40mmol)(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯(V)、20ml乙醇，氩气脱气。然后在氩气保护下上述制备的催化剂加入到反应釜中后，调节氢气压力4.04×105Pa(4个大气压)，在100℃下搅拌反应过夜。冷却至室温，将反应液转移至烧杯中，乙醇洗涤反应釜。在抽滤漏斗中铺层硅胶，抽滤反应液。将滤液中乙醇蒸去，所得油状物放置冰箱结晶，得16.25g(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)，产率94％，d，e值99.2％。
第六步(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯(VI I)的制备
将16.25g(37.7mmol)(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯(VI)溶解在150ml乙腈中，加入15ml水，加入41.4g(75.5mmol)硝酸铈铵(CAN)，反应15分钟后，加入***500ml，用水(250ml)洗涤醚层，分液，有机相用无水硫酸钠干燥。旋干，得粗品经柱层析纯化，得纯品11.5g，产率98％。
第七步(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(VIII)的制备
分别将7.35g(8.68ml，69.2mmol)2，2-二甲氧基丙烷、0.68g对甲苯磺酸、11.1g(35.8mmol)、(3R，5S)-二羟基-6-苄氧基己酸叔丁酯(VII)加入到100ml丙酮中，室温搅拌反应4小时，溶液颜色逐渐变黄。旋蒸反应液，残余物中加入50ml乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，然后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，抽滤旋蒸去溶剂。得淡黄色油状物，粗品11.8g，产率96％。无需再进一步处理，可直接投下步骤反应。
第八步(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(IX)的制备
将6.5g(18.5mmol)(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-异丙叉己酸叔丁酯(VIII)溶于30ml甲醇，在加入0.64g(10％)钯碳Pd/C，常温常压通入H2，搅拌反应5小时，TLC检测(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)跟踪反应完成。硅藻土过滤除去钯碳，旋蒸滤液，所得油状物柱层析，得4.2g(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯(IX)，产率87％。
Claims (1)
1.一种制备(3R，5S)-3，5，6-三羟基-己酸叔丁酯的方法，包括：
第一步，以氯乙酸乙酯为起始原料，经苄氧化后，制得苄氧基乙酰乙酸乙酯；
第二步，用RuCl2[(R)-BINAP]催化氢化，制得(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯；
其特征在于：
第三步，对第二步的(3S)-3-羟基-4-苄氧基丁酸乙酯的羟基用保护基团甲氧基苄基进行保护，采用常规保护工艺，制得(3S)-3-对甲氧基苄氧基-4-苄氧基丁酸乙酯；
第四步，经过克莱森酯缩和反应，增长碳链，制得(5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羰基-己酸叔丁酯；
第五步，用RuCl2[(R)-BINAP]做催化剂，催化氢化3号碳上的羰基制得(3R，5S)-5-对甲氧基苄氧基-6-苄氧基-3-羟基-己酸叔丁酯；
第六步，用硝酸铈铵将对甲氧基苄基脱去，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-二羟基-己酸叔丁酯；
第七步，用丙酮叉对第六步产品的3、5位的羟基进行保护，制得(3R，5S)-6-苄氧基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯；
第八步，用钯碳将苄基脱去，最后得到(3R，5S)-6-羟基-3，5-O-异丙叉-3，5-二羟基己酸叔丁酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100273470A CN101085770B (zh) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2006100273470A CN101085770B (zh) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101085770A true CN101085770A (zh) | 2007-12-12 |
| CN101085770B CN101085770B (zh) | 2012-07-04 |
Family
ID=38936961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2006100273470A Active CN101085770B (zh) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101085770B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570554A (zh) * | 2013-10-26 | 2014-02-12 | 合肥禾味食品有限公司 | Ru-Binap催化剂在催化特定结构底物的异构化反应方面的应用 |
| CN104726506A (zh) * | 2015-03-17 | 2015-06-24 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种(3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法 |
| CN107915715A (zh) * | 2016-10-09 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE59307409D1 (de) * | 1992-07-02 | 1997-10-30 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von (3R,5S)6-Hydroxy-3,5-0-isopropyliden-3,5-dihydroxy-hexansäure-tert.-butylester |
| JP3076154B2 (ja) * | 1992-08-13 | 2000-08-14 | 高砂香料工業株式会社 | （３ｒ，５ｓ）−３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸誘導体及びその製造方法 |
-
2006
- 2006-06-07 CN CN2006100273470A patent/CN101085770B/zh active Active
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103570554A (zh) * | 2013-10-26 | 2014-02-12 | 合肥禾味食品有限公司 | Ru-Binap催化剂在催化特定结构底物的异构化反应方面的应用 |
| CN104726506A (zh) * | 2015-03-17 | 2015-06-24 | 苏州汉酶生物技术有限公司 | 一种(3r,5s)-6-氯-3,5-二羟基己酸叔丁酯的制备方法 |
| CN107915715A (zh) * | 2016-10-09 | 2018-04-17 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 一种瑞舒伐他汀钙侧链关键中间体的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101085770B (zh) | 2012-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ohkuma et al. | Practical enantioselective hydrogenation of aromatic ketones | |
| CN101675020B (zh) | 合成光学活性羰基化合物的方法 | |
| CN102458659A (zh) | 不对称氢化催化剂 | |
| Saburi et al. | Asymmetric hydrogenation of prochiral carboxylic acids catalyzed by the five-coordinate ruthenium (II)-hydride complex [RuH (binap) 2] PF6 (binap= R-or S-2, 2′-bis (diphenylphosphino)-1, 1′-binaphthyl) | |
| CA2671830C (en) | Catalytic process for asymmetric hydrogenation | |
| JP4718452B2 (ja) | 光学活性遷移金属−ジアミン錯体及びこれを用いた光学活性アルコール類の製造方法 | |
| CN101085770B (zh) | 一种制备(3r，5s)-3,5,6-三羟基-己酸叔丁酯的方法 | |
| CA2658773C (en) | Asymmetric hydrogenation of 1,1,1-trifluoroacetone | |
| Faure et al. | Reactions of a Transient Carbonyl (chloro)(hydrido) ruthenium (ii) Complex with Ethylene, Alkynes, and CO; Chemistry of the New Anion [Ru2 (CO) 4Cl5]− | |
| JP2002037760A (ja) | 光学活性アルコールの製造方法 | |
| Pautigny et al. | Convenient general asymmetric synthesis of roche ester derivatives through catalytic asymmetric hydrogenation: steric and electronic effects of ligands | |
| WO2005007662A2 (en) | Biphosphine ruthenium complexes with chiral diamine ligande as catalysts | |
| CN100537582C (zh) | 一种双二茂铁膦二亚胺结构及其合成方法 | |
| CN111217809B (zh) | 一类手性含氮双烯配体及其制备方法和应用 | |
| JPH04360884A (ja) | ホモセリンラクトンの製造方法 | |
| Pini et al. | Enantioselective synthesis and CD assignment of absolute configuration of (−)-1, 3-diphenylpropane-1, 3-diol | |
| CN100389877C (zh) | 一种用于常压制备手性仲醇的负载催化剂及其制备方法 | |
| CN111718250B (zh) | 一种制备r-香茅醛的方法 | |
| JP2005220041A (ja) | 水溶性遷移金属−ジアミン錯体、及びその製造方法、並びにその用途 | |
| CN109721630A (zh) | 一种Ugi′s胺及其衍生物的合成方法 | |
| JP2011518771A (ja) | 不斉水素化のための触媒的プロセス | |
| CN115160352B (zh) | 一种氢化金鸡纳碱衍生的双功能催化剂及其制备和应用 | |
| CN101475603A (zh) | 一种选择性合成单手性或双手性二茂铁基胺的方法 | |
| CN115960007A (zh) | 一种利用含氮甲酰基催化剂的西格列汀中间体的制备方法 | |
| KR20060045007A (ko) | 2차 알코올의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20160512 Address after: 201424, Shanghai Fengxian District chemical industry zone, Fengxian District, Chu Hua Road, No. 7 Patentee after: Shanghai Qingsong Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 201424, Shanghai Fengxian District chemical industry zone, Fengxian District, Chu Hua Road, No. 7 Patentee before: Shanghai Qingsong Pharmaceutical Co., Ltd. Patentee before: East China Normal University |
|
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: Preparation of N,N,N',N',-tetraacetyl-3,5,3',5'-tetrabromo(chloro)-4,4'-diaminodiphenyl methane Effective date of registration: 20160512 Granted publication date: 20120704 Pledgee: China Minsheng Banking Corp Shanghai branch Pledgor: Shanghai Qingsong Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2015990000388 |
|
| PLDC | Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model |