CN1926136A - 作为缓激肽拮抗剂的氨基环丙烷羧酰胺衍生物 - Google Patents

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冯冬梅
S·库杜克
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Abstract

本发明所公开的化合物是一种缓激肽B1拮抗剂或反向激动剂，可用于治疗或预防与缓激肽B1通道相关的症状，例如疼痛和炎症。

Description

作为缓激肽拮抗剂的氨基环丙烷羧酰胺衍生物
发明背景
缓激肽(“BK”)是一种在伴有急性和慢性疼痛和炎症的病理生理学过程中起重要作用的激肽。缓激肽(BK)与其它激肽一样，是通过在血浆和称为激肽原的组织前体上催化激肽释放酶产生的自体有效物质肽。BK的生物作用通过至少两种称为B1和B2的主要G蛋白偶联的BK受体介导。普遍认为B2受体而不是B1受体在正常组织中表达，并且炎症、组织损伤或细菌感染能够快速诱发B1受体表达。这使得B1受体成为特别诱人的药物靶体。激肽特别是BK在疼痛和炎症控制中的公认作用已经为研发有效和选择性BK拮抗剂提供了动力。近年来，这种努力已经得以提高，以期望具有止疼和抗炎性能的有用治疗剂会提供减轻BK受体通道介导的疾病(例如参见M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.，4：401-406(2000))。因此需要一种有效阻塞或逆转缓激肽受体活化的新化合物。这种化合物将可用于控制疼痛和炎症，并用于治疗或预防缓激肽介导的疾病和紊乱；并且这些化合物还可用作研究工具(体内和体外)。
发明概述
本发明提供作为缓激肽拮抗剂或反向激动剂的氨基环丙烷羧酰胺衍生物、含有这些化合物的药物组合物，以及使用其作为治疗剂的方法。
发明详述
本发明提供式I化合物以及其可药用的盐：
Figure A20058000673400111
其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和氟；
R2为氢或氯；
R3为氯或氟；和
R4选自(1)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基；(2)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-8环烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的芳基，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基和萘基和(5)任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、任选被ORa取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和C1-3卤代烷基的基团取代的杂环，其中所述杂环选自(a)具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的5元杂芳环；(b)含有1-3个环氮原子的6元杂芳环及其N-氧化物；和(c)选自四氢呋喃基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、2-吡咯烷酮和6-氧代-1，6-二氢哒嗪基的5或6元非芳香杂环；
Ra选自(1)氢；(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的苯基；(4)C3-6环烷基和(5)吡啶基；
Rb和Rc独立地选自(1)氢；(2)任选被1-5个独立地选自卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和SO2Rd的基团取代的C1-4烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的(CH2)k苯基；和(4)C3-6环烷基，或
Rb和Rc与其所连接的氮原子一起形成任选含有选自N、O和S的附加杂原子的4、5或6元环；或者Rb和Rc与其所连接的氮原子一起形成环状酰亚胺；
Rd选自(1)任选被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基；(2)C1-4烷氧基；和(3)任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的苯基；并且
k为0、1或2；
条件是当R4为三氟甲基或未取代的异唑基时，R3为氟。
对于式I化合物，R4的例子包括但不限于：3-氯-5-异唑基、3-甲氧基-5-异唑基、3-乙氧基-5-异唑基、3-甲基-5-异唑基、3-苯基-5-异唑基、3-羟基-5-异唑基、3-异唑基、5-甲基-3-异唑基、5-乙基-3-异唑基、5-异丙基-3-异唑基、5-环丙基-3-异唑基、5-甲基-4-异唑基、3-甲基-5-三氟甲基-4-异唑基、3-甲基-5-异噻唑基、3，4-二氯-5-异噻唑基、3，5-二氯-4-异噻唑基、5-唑基、4-唑基、2-甲氧基-5-唑基、2-羟基-5-唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-溴-5-噻唑基、2-氯-5-噻唑基、2-乙基-5-噻唑基、4-甲基-5-噻唑基、2-甲氧基甲基-5-噻唑基、2-呋喃基、5-溴-2-呋喃基、5-三氟甲基-2-呋喃基、5-甲基-2-呋喃基、3-噻吩基、3-吡唑基、1-甲基-4-吡唑基、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-二唑-2-基、4-甲基-1，2，5-二唑-3-基、1-甲基-1，2，3-***-4-基、2-甲基-1，2，3-***-4-基、1-甲基四唑基、2-甲基四唑基、1，2，3-噻二唑-4-基、3-甲基-4-咪唑基、1-甲基-3-吡唑基、2-甲基-3-吡唑基、4-甲基-1，2，4-***-3-基、4-哒嗪基、吡嗪基、6-氯吡嗪基、3-甲基吡嗪基、3-哒嗪基、2，2-氟环丙基、甲基、氰甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、甲氧基磺酰基甲基、2-氧代-5-吡咯烷基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、氯二氟甲基、正丙基和异丙基。
式I的一个亚组为R2为氯的化合物。
式I的第二个亚组为R3为氟的化合物。
式I的第三个亚组为C(RIaRIbRIc)选自CH3、CF2H和CF3的化合物。
式I的第四个亚组为R4为具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的任选取代的5元杂芳环的化合物，其中所述取代基为1-2个独立地选自下列的基团：卤素、ORa、任选被ORa取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和C1-3卤代烷基。在一个实施方案中，R4选自5-异唑基、3-异唑基、5-噻唑基、5-唑基、3-取代的-5-异唑基、3-取代的-5-异噻唑基、2-取代的-5-唑基、2-取代的-5-噻唑基、5-取代的-3-异唑基、2-取代的-5-呋喃基、5-取代的-4-异唑基、4-取代的-1，2，3-噻二唑-5-基、5-取代的-1，3，4-二唑-2-基、4-取代的-1，2，5-二唑-3-基、1-取代的-4-吡唑基、3，4-二取代的异噻唑-5-基、1-取代的-1，2，3-***-4-基、1-取代的四唑基、2-取代的四唑基、1-取代的咪唑-5-基、1-取代的-5-吡唑基、4-取代的-5-噻唑基、2-取代的-1，2，3-***-4-基、3，5-二取代的-4-异噻唑基、3，5-二取代的-4-异唑基和4-取代的-1，2，4-***-3-基。在另一实施方案中，R4为3-取代的-5-异唑基、3-取代的-5-异噻唑基、2-取代的-5-噻唑基或2-取代的-5-唑基，其中取代基选自卤素、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和CF3。在另一实施方案中，R4为3-(C1-3烷氧基)-5-异唑基。
式I的第五个亚组为R4为含有1-3个环氮原子的任选取代的6元杂芳环及其N-氧化物的化合物，其中所述取代基为1-2个独立地选自卤素和C1-4烷基的基团。在一个实施方案中，杂芳环选自3--哒嗪基、4-哒嗪基、2-吡嗪基、3-取代-2-吡嗪基和6-取代-2-吡嗪基。
式I的第六个亚组为R4为选自下列的化合物：(1)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基；(2)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-8环烷基；和(3)任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的芳基，其中所述芳基选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基和萘基。
式I的第七个亚组为式Ia化合物及其可药用的盐
Figure A20058000673400141
其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和氟；
R4为(a)具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的任选取代的5元杂芳环；或(b)含有1-3个环氮原子的任选取代的6元杂芳环及其N-氧化物；其中取代基为1-2个独立地选自卤素、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C3-6环烷基和CF3的基团。
第七个亚组的一个实施方案为R4为选自下列的化合物：任选取代的异唑基、任选取代的唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的哒嗪基和任选取代的吡嗪基，其中取代基为1-2个选自卤素、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和CF3的基团。
第七个亚组的第二个实施方案为R4为选自下列的化合物：3-氯-5-异唑基、3-甲氧基-5-异唑基、3-乙氧基-5-异唑基和3-甲基-5-异唑基。
第七个亚组的第三个实施方案为R4为选自下列的化合物：在2位上任选被氯、溴或甲氧基甲基取代的5-噻唑基。
本发明的第二个方面提供包括治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐以及可药用的载体的药物组合物。
本发明的第三个方面提供了式I化合物或其可药用的盐在制备用于治疗缓激肽B1受体介导的病症的药物方面的应用。在一个亚组中所述病症为包括炎性和神经性疼痛的疼痛。
本发明的第四个方面提供一种用于在哺乳动物中治疗缓激肽B1受体介导的病症的方法，该方法包含向该哺乳动物施加治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐。在一个亚组中所述病症为包括炎性和神经性疼痛的疼痛。
除非另有说明，以下术语具有以下给出的定义：
“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团，例如烷氧基、链烷酰基等指的是可为直链或支链的碳链或其组合。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基等等。
“环烷基”指的是不含有杂原子的碳环，并包括单、二和三环饱和碳环和稠环体系。这种稠环体系可包括部分或完全不饱和的一个环例如苯环以形成稠环体系，例如苯并稠和碳环。环烷基包括例如螺环稠合的环体系的稠环体系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、茚满基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。
“卤代烷基”指的是其中至少一个氢原子并且最多全部氢原子被卤素置换的上述定义的烷基。这种卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
“5-元杂芳环”包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、1，2，3-***、1，2，4-***、四唑、呋喃、噻吩、噻唑、唑、异噻唑、异唑、1，2，4-二唑、1，2，5-二唑、1，2，4-噻二唑和1，2，5-噻二唑。
“6-元杂芳环”包括但不限于吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪和三嗪。
光学异构体-非对映体-几何异构体-互变异构体
此处所述的化合物含有不对称中心并因此可作为对映体存在。根据本发明的化合物具有两个或多个不对称中心，其另外还可作为非对映体存在。本发明包括所有这些可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分了的对映体、其外消旋混合物以及非对映体的混合物。上述式I没有在特定位置显示出确定的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其可药用的盐。对映体的非对映异构体对例如可通过分级结晶从合适的溶剂中分离，并且由此得到的对映体对可通过常规方法分离成单个立体异构体，例如使用旋光活性酸或碱作为拆分试剂或通过手性HPLC柱分离。并且，通式I化合物的任何对映体或非对映体可使用旋光纯起始物料或已知构形的试剂通过立体选择合成得到。
此处所述某些化合物含有烯属双键，并且除非另外指出，则包括E和Z几何异构体。
此处所述的某些化合物可以以不同氢连接点存在，称为互变异构体。这种例子可以是称为酮-烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。单个互变异构体以及其混合物都包括在式I化合物内。
盐
术语“可药用的盐”指的是由可药用的无毒碱或酸制备得到的盐。当本发明化合物为酸性时，其相应的盐可方便地通过可药用的无毒碱制备，包括无机碱和有机碱。由这些无机碱衍生得到的盐包括铝、铵、钙、铜(二价铜和亚铜)、铁、亚铁、锂、镁、锰(二价锰和亚锰)、钾、钠、锌等盐。优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由可药用的有机无毒碱制备的盐包括天然存在和合成来源衍生来的伯、仲和叔胺的盐。可以由其形成盐的可药用的有机无毒碱包括例如精氨酸、甜菜碱、咖啡碱、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组胺酸、海葱次苷、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羧甲基氨甲烷等。
当本发明化合物为碱性时，其相应的盐可方便地通过可药用的无毒无机和有机酸制备。这些酸包括例如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
前药
本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。这些前药通常为易于在体内转化为所需化合物的本发明化合物的功能性衍生物。因此在本发明治疗方法中，术语“给药”将包括以本发明具体公开的化合物，或者用可能没有具体公开却可以在给药到患者后可以在体内转化为具体化合物的化合物治疗所述各种病症。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如描述在“Design of Prodrugs，”ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。这些化合物的代谢物还包括将本发明化合物引入到生物环境后产生的活性物质。
药物组合物
本发明另一方面提供包含式I化合物或其可药用的盐以及药物上可为接受的载体的药物组合物。药物组合物中的术语“组合物”意指包括含有活性组分(们)、构成载体的惰性成分(们)(可药用的赋形剂)，以及直接或间接由任何两种或多种组分的组合、络合或聚集，或由一种或多种组分的离解，或由一种或多种组分的其它类型的反应或互相作用得到的任何产品。因此本发明药物组合物包括通过混合式I化合物、附加的活性组分(们)和可药用的赋形剂制成的任何组合物。
本发明药物组合物包含作为活性组分的式I所代表的化合物(或其可药用的盐)、可药用的载体以及任选的其它治疗成分或助剂。组合物包括适于口服、直肠、局部和肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定情况下最合适的给药路线将取决于特定宿主、活性组分给药的疾病的病症的本质和严重程度。药物组合物便利地以单位剂型存在并可通过药物领域公知的任何方法制备。
实践中，本发明式I所示化合物或其可药用的盐可以作为活性组分根据常规药物复方技术与药物载体结合为致密混合物。根据例如口服或肠胃外(包括静脉内)给药所需的制剂形式，载体可为各种形式。因此本发明药物组合物可以作为适于口服给药的离散单元存在，例如胶囊、扁形胶囊剂或片剂，其中各自含有预定量的活性组分。此外，组合物可以作为粉剂、粒剂、溶液、含水液体中的悬浮液、非含水液体、水包油型乳状液或油包水型液体乳状液的形式存在。除了上述常用剂型之外，本发明式I化合物或其可药用的盐还可以控制释放方式和/或递送装置给药。所述组合物可通过任何药剂学方法制备。这种方法通常包括使活性组分与构成一种或多种必要组分的载体组合的步骤。所述组合物通常通过将活性组分与液态载体或精细分散的固体载体或两者均匀、致密混合而制备。然后所得产品可方便地制成所需外观。
因此，本发明药物组合物可包括可药用的载体和式I化合物或其可药用的盐。式I化合物或其可药用的盐还可以与一种或多种其它治疗活性化合物组合包括在药物组合物中。
使用的药物载体例如可以为固体、液体或气体。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石、凝胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的例子为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
为了制备口服剂型用的组合物，可使用任何合适的药物介质。例如水、二元醇类、油类、醇类、调味剂、防腐剂、着色剂等等可用于形成口服液体制剂，例如悬浮剂、酏剂和溶液；同时载体例如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等可用于形成例如粉剂、胶囊和片剂的口服固体制剂。由于其易于给药，片剂和胶囊为优选的其中使用固体药物载体的口服剂量单位。片剂任选可通过标准水成或非水成技术涂布。
含有本发明组合物的片剂可以任选以一种或多种辅助组分或助剂一起通过压制或模压(molding)制备。压片可通过在合适的机器中压制自由流动形式例如粉末或颗粒的活性组分制备，活性组分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合。模压片可在合适的机器中模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物制造。每个片剂优选含有约0.1-约500毫克活性组分，并且每个扁胶囊或胶囊剂中优选含有约0.1-约500毫克活性组分。
本发明适于肠胃外给药的药物组合物可以活性化合物在水中的溶液或悬浮液制备。可以包括合适的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。还可以在甘油、液态聚乙二醇以及其在油类中的混合物中制备分散体。并且还可以包括防腐剂以防止微生物的有害生长。
本发明适于可注射使用的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。并且组合物还可为无菌粉末的形式，以临时制备这种无菌可注射的溶液或分散体。在所有情况下，最终可注射形式必须无菌并且有效地为易于注射的液体。药物组合物必须在制备和贮藏条件下稳定；因此优选在防止例如细菌和真菌的微生物污染的作用下保存。载体可为溶剂或分散介质，其含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、植物油，以及其合适混合物。
本发明药物组合物可为适于局部使用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、药膏、洗剂、细粉等。并且组合物还可处于适于透皮装置的形式。这些制剂可通过常规加工方法使用本发明式I化合物或其可药用的盐制备。例如，乳膏剂或药膏可通过将亲水物质和水与约5重量％-约10重量％化合物混合制备，以产生具有所需一致性的乳膏剂或药膏。
本发明药物组合物还可处于载体为固体的适于直肠给药的形式。优选混合物形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂以及本领域常用的其它材料。通过首先将组合物与软化或熔化载体混合然后在模具中冷冻和成形，可以方便地制备所述栓剂。
除了上述载体组分外，上述药物制剂可以在需要的时候包括一种或多种附加载体组分，例如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。并且还可以包括其他助剂使得制剂在预期接受者血液中是等渗的。含有式I所述化合物或其可药用的盐的组合物还可以粉末或液态浓缩形式制备。
以下为式I化合物典型药物剂型的例子：
  注射悬浮剂(I.M.)   毫克/毫升   片剂   毫克/片   胶囊   毫克/胶囊
  式I化合物甲基纤维素5.0吐温80苯甲醇9.0苯扎氯铵   100.51.0   式I化合物微晶纤维素聚烯吡酮预胶凝淀粉硬脂酸镁   2541514.043.52.5   式I化合物乳糖粉末573.5硬脂酸镁   251.5600
  注射用水加到总体积为1毫升   500
用途
本发明化合物为缓激肽受体特别是缓激肽B1受体的拮抗剂或反向激动剂，并因此可用于治疗和预防由缓激肽受体通道介导的疾病和病症，例如疼痛和炎症。所述化合物有效用于治疗或预防疼痛，包括：例如内脏疼痛(例如胰腺炎、间质性膀胱炎、肾绞痛、***炎、慢性骨盆痛)、神经性疼痛(例如带状疱疹神经痛、急性带状疱疹痛、神经损伤、“痛”，例如外阴痛、假肢痛、根撕脱、神经根病、疼痛的外伤性单一神经病变，疼痛的嵌压性神经病、腕管综合征、尺骨神经病、踝管综合征、疼痛糖尿病性神经病变、疼痛的多发性神经病变、三叉神经痛)、中枢疼痛综合症(潜在地由任何程度的神经***的任何损伤引起，包括但不限于中风、多发性硬化和脊髓损伤)、以及术后疼痛综合症(例如***切除术后综合症、开胸术后综合症、残端痛)、骨骼和关节疼痛(骨关节炎)、脊柱疼痛(例如急性和慢性下背痛、颈部疼痛、脊柱狭窄症)、肩痛、重复运动痛、牙齿疼痛、咽喉疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛症(肌肉损伤、纤维肌痛症)、手术后、手术期间疼痛和在先痛觉消失(包括但不限于普通外科学、整形外科和妇科)、慢性疼痛、痛经(原发和继发)、以及与心绞痛有关的疼痛和各种起源的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱关节膜炎和痛风症、强直性脊柱炎、粘液囊炎)。
并且本发明化合物还可用于治疗反应过度的气道，治疗与气道疾患相关的炎性疾病，例如哮喘包括变应性哮喘(特应性和非特应性)和锻练所诱导的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌加剧的哮喘以及其它非变应性哮喘和“婴儿气喘综合症”。
本发明化合物还可用于治疗包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎(季节性和长期)和血管舒缩性鼻炎的慢性阻塞性肺病。这些化合物还可有效治疗包括铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉屑肺的肺尘埃沉着病。
本发明化合物还可用于治疗炎性肠疾病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎、过敏性肠综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎，例如牛皮癣和湿疹的炎性皮肤病，类风湿性关节炎、由烧伤相关外伤引起的浮肿、拉伤或骨折、脑水肿和血管性水肿。本发明化合物还可用来治疗糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病、post capillary resistance，或与胰岛炎相关的糖尿病性症状(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿症和增加亚硝酸盐和激肽释放酶尿***)。这些化合物还可用作治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌弛缓药。另外其还可有效治疗肝病、多发性硬化、心血管疾病，例如动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌梗塞；神经变性疾病，例如帕金森和阿尔茨海默式病、癫痫，脓毒性休克，例如抗循环血容量减少和/或抗降血压剂，头痛，包括集群性头痛和偏头痛，包括预防剂和急性应用，中风、密闭头损伤、癌症、败血症、牙龈炎、骨质疏松症、良性***肥大和膀胱机能亢奋。这些疾病和病症的动物模型为本领域所公知，并可适用于评价本发明化合物的潜在用途。最后，本发明化合物还可用作研究工具(体内和体外)。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可用于治疗疼痛和炎症。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可有效用于治疗或预防疼痛，所述疼痛包括例如骨和关节疼痛(骨关节炎)、重复运动疼痛、牙齿疼痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛症(肌肉损伤、纤维肌痛症)、手术期间疼痛(普通外科学、整形外科和妇科)、神经性疼痛(后疱疹性神经痛)和慢性疼痛。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物特别可有效地用于治疗炎性疼痛，例如炎性气道疾病(慢性阻塞性肺病)。
此外，通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物另外还可用于治疗哮喘、炎症性肠病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤病、类风湿性关节炎，以及由与烧伤相关的外伤引起的浮肿、拉伤或骨折。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可在外科手术后使用(例如作为术后镇痛药)，并用于治疗各种起因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱关节膜炎和痛风症)，并且治疗与心绞痛、月经或癌症有关的疼痛。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可用于治疗糖尿病性血管病变、post capillaryresistance，或与胰岛炎相关的糖尿病性症状(例如高血糖症、多尿症、蛋白尿症和增加亚硝酸盐和激肽释放酶尿***)。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可用于治疗炎性皮肤病，例如牛皮藓和湿疹。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可用作治疗胃肠道或子宫痉挛的平滑肌弛缓药，或用于治疗克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或胰腺炎。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可治疗性地用于治疗反应过度的气道，并用于治疗与气道疾患相关的炎性疾病，例如哮喘，并用于在哮喘中控制、限制或逆转气道反应过度。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可用于治疗固有和外源性哮喘，包括变应性哮喘(特应性和非特应性)和锻练所诱导的支气管收缩、职业性哮喘、病毒或细菌所加剧的哮喘以及其它非变应性哮喘和“婴儿气喘综合症”。
通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物还可有效治疗包括铝尘肺、煤肺病、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺和棉屑肺的肺尘埃沉着病，以及成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病或气道疾病、支气管炎、变应性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。
此外，通过每3-4个小时一次，每天一次、两次或三次，或(以缓释剂型)每周一次、两次或三次给药各自含有例如0.1毫克、0.5毫克、1毫克、3毫克、5毫克、10毫克、25毫克、50毫克、100毫克、125毫克、250毫克或500毫克本发明化合物的片剂、扁胶囊或胶囊，本发明化合物可有效治疗肝病、多发性硬化、动脉粥样硬化、阿尔茨海默式病、脓毒性休克，例如抗循环血容量减少和/或抗降血压剂，脑水肿、头痛，包括集群性头痛、偏头痛，包括预防剂和急性应用，密闭头损伤、过敏性肠综合症和肾炎。
联合治疗
式I化合物可以与其它可用于治疗/预防/抑制或改善式I化合物对其有用的疾病和病症的其它药物组合使用。所述其他药物可以通过对其常规所用的途径和用量、同时或相继地与式I化合物进行给药。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了包括式I化合物还包括这些其它药物的药物组合物。因此本发明药物组合物还包括那些除了包含式I化合物还含有一种或多种其它活性组分的那些。可以与式I化合物联合使用、或分别给药或在相同药物组合物中的其它活性成分的例子包括但不限于：(1)包括达尔丰(Darvon)和曲马多的***和其它阿片制剂受体激动剂；(2)包括COX-2抑制剂的非甾体消炎药(NSAIDs)，例如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯恶洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、恶洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫恶洛芬)、乙酸衍生物(茚甲新、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、灭酸衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托灭酸)、联苯羧酸衍生物(双氟尼酸和氟苯沙酸)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和特诺昔康(tenoxican))、水杨酸盐(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(炎爽痛、bezpiperylon、戊烯保泰松、莫非保松、羟保泰松、苯基保泰松)和考昔类(塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和依托考昔)；(3)皮质类固醇，例如培他米松、布地缩松、可的松、***、氢化可的松、甲基去氢氢化可的松、氢化***、强的松和氟羟强的松龙；(4)组胺H1受体拮抗剂，例如溴苯朴尔敏、氯苯朴尔敏、右氯苯那敏、曲普立啶、克立马丁、苯海拉明、双苯拉林、特赖皮伦胺、羟嗪、甲吡咯嗪、异丙嗪、三甲泼拉嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑林、非尼拉敏、新安替根、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定和左旋西替利嗪；(5)；组胺H2受体拮抗剂，例如西咪替丁、法莫替丁和雷尼替丁；(6)质子泵抑制剂，例如奥美拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑；(7)白细胞三烯拮抗剂和5-脂氧合酶抑制剂，例如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通；(8)用于心绞痛、心肌局部缺血的药物，包括例如***油和异山梨醇硝酸酯的硝酸盐，β-阻断剂，例如阿替洛尔、美托洛尔、***、醋丁洛尔、倍他索洛尔、铋索多耳、山羊豆苷、柳胺苄心定、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、梭达罗和噻吗咯尔，以及钙通道阻断剂，例如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、苄普地尔、非洛地平、氟苯桂嗪、易拉地平、尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁药物，例如抗毒蕈碱药物，例如托特罗定和奥昔布宁；(10)肠胃抗痉挛药(例如阿托品、茛菪胺、双环胺、抗毒蕈碱药物以及地芬诺酯)；骨骼肌松弛药(环苯扎林、卡立普多、氯苯甘油醚、氯唑沙宗、美他沙酮、美索巴莫、巴氯芬、丹曲洛林、安定或邻甲苯海明)；(11)痛风症药物，例如别嘌呤醇、羧苯磺胺和秋水仙碱；(12)用于风湿性关节炎的药物，例如氨甲喋呤、金诺芬、金硫葡糖和硫代苹果酸金钠；(13)用于骨质疏松症的药物，例如阿仑膦酸盐和雷洛西芬；解充血药，例如伪假麻黄碱和苯丙醇胺；(14)局部***；(15)抗疱疹药，例如无环鸟苷、伐西洛韦和伐昔洛韦；(16)抗催吐药，例如丹西龙和格拉司琼；(17)偏头痛药物，例如曲坦类药物(如雷射替坦、格拉司琼)、麦角胺、二氢麦角胺，CGRP拮抗剂，抗抑郁药(例如三环抗抑郁药、五羟色胺选择性再摄取抑制剂，β-肾上腺素能阻断剂)；(18)VR1拮抗剂；(19)抗惊厥药(例如加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、苯妥英)；(20)谷氨酸拮抗剂(例如开他敏以及其它NMDA拮抗剂、NR2B拮抗剂)；(21)醋氨酚；(22)CCR2拮抗剂；(23)PDE4拮抗剂。
生物学评价
(a)所选的化合物结合到缓激肽B1或B2受体的亲和力的评价
使用得自稳定表达人、兔子、大鼠或狗B1受体的CHO细胞，或表达人B2受体的CHO细胞的膜进行放射性配体结合试验。对于所有受体模型，从培养瓶中以PBS/1mM EDTA采集细胞并在1000×g离心10分钟。细胞颗粒(pellets)用多稳元件(polytron)在冰冷的20mM HEPES、1mM EDTA，pH7.4(雷瑟缓冲液)中匀化，并在20000×g离20分钟。膜颗粒在雷瑟缓冲液中再次匀化，以20000×g再次离心，并将最终颗粒以5毫克蛋白质/毫升重新悬浮在添加有1％BSA的测试缓冲液(120mM NaCl，5mM KCl、20mMHEPES，pH 7.4)中，并在-80℃冷冻。
在试验当天，膜在14000×g离5分钟，并在含有100nMenaliprilat、140微克/毫升杆菌肽和0.1％BSA的测试缓冲液中重新悬浮到所需蛋白质浓度。3H-des-arg10，leu 9赖氨酰缓激肽为用于人和兔子B1受体的放射性配体，3H-des-arg10赖氨酰缓激肽用于大鼠和狗B1受体，并且3H-缓激肽用于标记人类B2受体。
对于所有测试，化合物用加入到测试管中的4微升DMSO储液稀释，以达到最终2％的DMSO浓度。然后加入100微升放射性配体和100微升膜悬浮液。使用1μM des-arg 10赖氨酰缓激肽确定B1受体结合测试的非特异性结合，并且使用1μM缓激肽确定B2受体的非特异性结合。测试管在室温下(22℃)培养60分钟，然后使用Tomtec 96-well收集体系过滤。过滤后保持的放射性使用Wallac Beta-plate闪烁计数器计算。
结果证明在上述实验中，本发明化合物具有小于5μM的B1受体亲合性。有利的是测试结果小于1μM，甚至更有利地是测试结果小于0.5μM。另外有利的是本发明化合物对缓激肽B1受体具有比缓激肽B2受体更高的亲合力；更有利地是，对B1受体的亲和力至少为对B2受体亲合力的10倍，并且优选超过100倍。
(b)缓激肽B1拮抗剂的测试
B1激动剂所诱导的钙活化使用荧光成像板读出器(FLIPR)监测。表达B1受体的CHO细胞放置在96或384孔平板上并在Iscove′s改性的DMEM中培养过夜。孔用生理学缓冲盐溶液清洗两次，然后用4μM Fluo-3在37℃培养1小时。然后该板用缓冲盐溶液清洗两次，并向各个孔中加入100微升缓冲液。将板置于FLIPR单元并平衡2分钟。然后加入50微升体积的试验化合物5分钟后加入50微升激动剂(des-arg10赖氨酰缓激肽)。不存在或存在拮抗剂时的相对荧光峰高用于计算测试化合物所引起的B1受体激动剂响应的抑制程度。通常评价8-10个浓度的测试化合物以创立抑制曲线，并使用四参数非线性回归曲线拟合程序测定IC50值。
(c)缓激肽反向激动测试
使用短暂转染的HEK293细胞评价在人B1受体的反向激动活性。进行转染后的一天，细胞烧瓶使用6uCi/ml[3H]肌醇标记过夜。测试当天除去介质，并将附着的细胞用2×20毫升磷酸盐缓冲盐水小心清洗。加入测试缓冲液(pH7.4的HEPES缓冲生理盐水)并通过轻叩烧瓶放液分离细胞。细胞在800×g离心5分钟，并以1×106细胞/毫升的浓度重新悬浮在加有10mM氯化锂的测试缓冲液中。室温下10分钟后，将1/2ml等份试样分配到含有测试化合物或赋形剂的试管中。经另外10分钟后，将试管转移到37℃水浴中30分钟。通过加入12％高氯酸溶液终止培养并将试管放置在冰上30分钟。然后将该酸用KOH中和，将试管离心以得到颗粒状沉淀出的材料。通过标准离子交换色谱技术回收形成的[3H]肌醇单磷酸酯，并通过液体闪烁计数定量。通过测试化合物减少[3H]肌醇单磷酸酯累积的基础(以赋形剂培养的细胞)水平的程度确定反向激动剂活性。
所用的缩写
除非说明书中另有说明，以下缩写具有所指出的定义：DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC或EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳化二亚胺HCl；eq.＝当量；ES(或ESI)-MS＝电子溅射离子化-质谱学；EtOAc＝乙酸乙酯；FAB-MS＝快速原子轰击-质谱学；HCl＝氯化氢；HOAt＝1-羟基-7-氮杂苯并***；HPLC＝高压液相色谱；LCMS＝液相色谱法/质谱学；LAH＝氢化锂铝；MeOH＝甲醇；MHz＝兆赫；NMR＝核磁共振；NOBF4＝四氟硼酸亚硝离子；RT＝室温；TEA＝三乙胺；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃。
二芳基甲胺衍生物的通用制备方法如方案1所示。已知吡啶(1)(J.Chem.Soc，(1952)，2042-2046)硝基的还原和腈水解后将所得胺转化为氟化物得到(2a)。可选择的方式为，通过类似的还原/氯化顺序，(1)还可转化为氯化物(2b)。酰胺(2a/2b)还可以3步顺序转化为醛(3)。用手性叔丁基磺酰胺(Tetrahedron(1999)，8883-8904)形成亚胺，随后通过加入甲基格利雅试剂以产生(4)。使用例如钯的催化剂和试剂(5)将溴化物转化为硼酸盐，并且所得中间体用于与例如(6)的卤化物进行Suzuki耦合。所得二芳基然后使用例如HCl的酸去保护以得到胺(7)，其使用例如EDC的试剂用酸(8)酰化。使用HCl的Boc基团的脱保护和所得胺用合适羧酸等同物的酰化都能产生目标分子(I)。
方案1
以下化合物仅仅出于说明性目的提供，而不应认为是以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
                      实施例1
N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)-5-甲基异唑-3-甲酰胺
Figure A20058000673400301
步骤1：在氮气气氛下向5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(4.71克，20.7mmol)在MeOH(319mL)中的溶液中加入氯化锡(II)二水合物(27.97克，123.9mmol)。将反应混合物加热到40℃达40分钟，真空浓缩并与甲苯共沸。残余物溶于EtOAc，并加入10％碳酸氢钠水溶液使得反应混合物呈碱性。将水层用CHCl3萃取3次，并将合并的有机层通过硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩得到3-氨基-5-溴吡啶-2-甲酰胺，对于M+H+(81Br)其产生质量离子(ES+)：218.2。
步骤2：向步骤1化合物(40.0克，185.2mmol)在CH2Cl2的溶液中加入四氟硼酸亚硝离子(22.71克，191.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4.5小时，然后真空浓缩并与甲苯共沸。残余物悬浮在甲苯(1100mL)中并加热到100℃达2小时。将反应混合物在真空浓缩，并将残余物悬浮在CH2Cl2中。收集固体以得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+(79Br)其产生质量离子(ES+)：219.1。
步骤3：将步骤2粗化合物(40.50克，184.9mmol)在HCl(12N，539.4mL，6.472mol)中的溶液加热到120℃达1小时。将反应混合物冷却至室温，并缓慢加入氢氧化钠水溶液(20％)直至反应混合物的pH约为6。将溶液真空浓缩并与甲苯共沸。将所得残余物用40％的MeOH/CHCl3充分萃取并过滤。该循环重复操作3次。将合并的滤液浓缩并与甲苯共沸3次以提供5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸，其对于M+H+(79Br)产生质量离子(ES+)：218.1。
步骤4：将步骤3粗化合物(40.65克，184.8mmol)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(21.63克，221.7mmol)、EDC(70.85克，369.6mmol)、HOAt(2.497克，18.48mmol)和TEA(16.48mL，118.3mmol)在200mL DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。将溶液在真空下部分浓缩，并在EtOAc和10％碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用EtOAc萃取4次，并将合并的有机萃取液用水和盐水洗涤、通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩提供5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+(79Br)其产生质量离子(ES+)：263.01。
步骤5：在-78℃，向步骤4粗化合物(27.94克，106.2mmol)的THF(350mL)溶液中滴加LiAlH4(THF中1M，45.67mL，45.67mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌2小时，然后加入水(100mL)和盐水(100mL)。将混合物加热至室温并在真空下部分浓缩，用EtOAc稀释并通过硅藻土过滤。水层用EtOAc萃取4次。合并的有机萃取液用盐水洗涤、通过硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过具有己烷中的10％EtOAc的硅胶塞过滤以提供5-溴-3-氟吡啶-2-甲醛，其产生与理论一致的质子核磁共振谱。
步骤6：向(R)-(+)-2-甲基-2-丙基亚磺酰胺(9.898克，81.67mmol)在CH2Cl2(160mL)的溶液中加入步骤5化合物(16.66克，81.67mmol)、对甲苯磺酸吡啶(1.026克，4.08mmol)和硫酸镁(49.15克，408.3mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤并在真空下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中的0-10％EtOAc洗脱以得到N-[(1E)-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)亚甲基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+(81Br)其产生质量离子(ES+)：307.0。
步骤7：将步骤6化合物(18.63克，60.65mmol)在CH2Cl2(375mL)的溶液在氮气气氛下冷却至-50℃。滴加氯化甲基镁(THF中3M，30.32mL，90.97mmol)并将反应混合物搅拌1小时。30分钟后加入附加的氯化甲基镁(5.0mL，15.0mmol)以驱动反应完成。加入水(200mL)和盐水(200mL)并将反应混合物温热至室温。水层用CH2Cl2萃取4次，并将合并的有机萃取液用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中的10-40％EtOAc洗脱以得到N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+(81Br)其产生质量离子(ES+)：325.0。
步骤8：2-溴-4，6-二氯苯酚(9.50克，39.27mmol)、1，1-二氟-2-碘乙烷(10.93克，56.95mmol)和碳酸钾(10.86克，78.55mmol)的混合物悬浮在25mL DMF中，并在350mL压力容器中加热到100℃达6小时。将悬浮液冷却至室温，并在***和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷洗脱以得到1-溴-3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯，其产生与理论一致的质子核磁共振谱。
步骤9：步骤7化合物(10.70克，33.10mmol)、二(频那醇合(pinacolato))二硼(12.61克，49.66mmol)、乙酸钾(9.75克，99.31mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)(PdCl2(dppf)，2.42克，3.31mmol)在45ml DMSO中的混合物用氮气吹扫并在压力容器中在氮气气氛下加热到80℃达24小时。将反应混合物冷却至室温，并加入步骤8化合物(15.19克，49.66mmol)、碳酸钾(11.44克，82.76mmol)、水(8mL)和PdCl2(dppf)(2.42克，3.31mmol)。反应混合物加热到80℃达21小时，然后冷却至室温并在***和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中0-35％EtOAc洗脱以得到N-[(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺，其对于M+H+产生质量离子(ES+)：469.0。
步骤10：在0℃，向上述反应产物(1.40克，2.98mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入HCl/二氧六环溶液(4M，2.98mL，11.93mmol)。所得反应混合物在0℃搅拌20分钟。将反应混合物在真空浓缩得到2-[(1R)-1-氨基(ammonio)乙基-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶二氯化物，其对于M+H+产生质量离子(ES+)：365.1。
步骤11：叔丁氧基羰基-1-氨基环丙烷-1-甲酸(0.903克，4.49mmol)、EDC(1.03克，5.38mmol)和HOAt(0.407克，2.99mmol)在4mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌10分钟。所得溶液加入到步骤10化合物(1.31克，2.99mmol)中，在0℃搅拌并加入DIPEA以将反应混合物的pH调节到8。然后将反应混合物在室温下另外搅拌20分钟并在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤、通过硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中0-40％EtOAc洗脱以得到1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}环丙烷氨基甲酸叔丁酯，其对于M+H+产生质量离子(ES+)：548.2。
步骤12：上述产物(1.3克，2.37mmol)在EtOAc(100mL)的溶液在冰浴中冷却，然后使其用无水氯化氢气体饱和。所得溶液在0℃搅拌30分钟以上，并真空浓缩得到2-((1R)-1-{[(1-氨基(ammonio)环丙基)羰基]氨基}乙基-5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶二盐酸盐，其对于M+H+产生质量离子(ES+)：448.1。
步骤13：在0℃，向步骤12化合物(2.09克，4.01mmol)在CH2Cl2(12mL)的溶液中加入5-甲基异唑-3-羰基氯(0.875克，6.02mmol)。加入DIPEA以将反应混合物的pH调节到9。反应混合物在0℃下另外搅拌20分钟并在EtOAc和水之间分配。有机萃取液用水和盐水洗涤、通过硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中的0-50％EtOAc洗脱以提供标题化合物，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+其产生质量离子：557.08。
                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.48(s，1H)，8.11-8.09(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.15-5.87(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，3.99-3.90(m，2H)，2.46(s，3H)，1.40-1.28(m，5H)，1.08-0.97(m，2H)。
                      实施例2
N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)-3-甲氧基异唑-5-甲酰胺
Figure A20058000673400341
3-甲氧基异唑-5-甲酸(0.240克，1.68mmol)、EDC(0.257克，1.34mmol)和HOAt(0.073克，0.54mmol)在1mL DMF中的溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液加入到实施例1步骤12化合物(0.35克，0.67mmol)中，并加入足够的DIPEA以将反应混合物的pH调节到8。反应混合物在室温下搅拌30分钟并在EtOAc和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤、通过硫酸钠干燥、过滤并在真空浓缩。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中的0-40％EtOAc洗脱以提供标题化合物，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+其产生质量离子：573.09。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30-8.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.16-5.87(m，1H)，5.35-5.31(m，1H)，3.94(s，3H)，3.99-3.90(m，2H)，1.42-1.24(m，5H)，1.07-0.95(m，2H)。
                     实施例3
N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)-5-(三氟甲基)-2-糠酰胺
5-三氟甲基-2-糠酸(0.054克，0.3mmol)、EDC(0.038克，0.2mmol)和HOAt(0.014克，0.1mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。将该溶液加入到实施例1步骤12化合物(0.053克，0.1mmol)中，并加入足够的DIPEA以将反应混合物的pH调节到9。反应混合物在室温下搅拌30分钟并进行硅胶色谱分离并用己烷中的0-40％EtOAc洗脱以提供标题化合物，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+其产生质量离子：610.07。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.49(s，1H)，8.26-8.24(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92-7.89(m，1H)，7.81-7.80(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62-7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.39-7.38(d，J＝3.7Hz，1H)，7.33-7.32(d，J＝3.7Hz，1H)，6.15-5.87(m，1H)，5.35-5.32(m，1H)，3.98-3.90(m，2H)，1.40-1.23(m，5H)1.07-0.96(m，2H)。
                       实施例4
N-(1-{[((1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-3-氟吡啶-2-基}乙基)氨基]羰基}环丙基)吡嗪-2-甲酰胺
实施例1步骤12化合物(0.041克，0.085mmol)、吡嗪-2-甲酸(0.0158克，0.13mmol)、(1H-1，2，3-苯并***-1-基氧基)[三(二甲氨基)]六氟磷酸(0.0752克，0.17mmol)和TEA(0.04mL，0.26mmol)在1.5mLDMF中的溶液在室温搅拌1小时。溶液用EtOAc稀释，并用水洗3次。有机层通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。残余物进行硅胶色谱分离并用己烷中的0-40％EtOAc洗脱以提供标题化合物，其产生与理论一致的质子核磁共振谱，并对于M+H+其产生质量离子(ES+)：554.0。
1H NMR CD3ODδ1.21(m，2H)，9.25(s，1H)，8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.72(d，J＝1.5Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.78(d，J＝10.7Hz，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，5.83(t，J＝54.6，54.6Hz，1H)，)，5.46(m，1H)，3.90(m，2H)，3.90(m，2H)，1.46(d，J＝6.9Hz，3H)，1.21(m，2H)。
根据上述实施例和通用方案中提供的方法制备以下化合物。起始物料或者可从市场上买到，或可使用现有技术中公知常规的反应由市场上可买到的试剂制备。
                          表1
Figure A20058000673400372
Figure A20058000673400381
Figure A20058000673400391
Figure A20058000673400401

Claims (10)

1.式I化合物及其可药用的盐：
其中
R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和氟；
R2为氢或氯；
R3为氯或氟；和
R4选自(1)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc和C3-8环烷基的基团取代的C1-6烷基；(2)任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代的C3-8环烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4烷基和C1-3卤代烷基的基团取代的芳基，其中芳基选自苯基、3，4-亚甲二氧基苯基和萘基，和(5)任选被1-3个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、任选被ORa取代的C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基和C1-3卤代烷基的基团取代的杂环，
其中所述杂环选自(a)具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的5元杂芳环；(b)含有1-3个环氮原子的6元杂芳环及其N-氧化物；和(c)选自四氢呋喃基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基、2-吡咯烷酮和6-氧代-1，6-二氢哒嗪基的5或6元非芳香杂环；
Ra选自(1)氢；(2)任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的苯基；(4)C3-6环烷基和(5)吡啶基；
Rb和Rc独立地选自(1)氢；(2)任选被1-5个独立地选自卤素、氨基、单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基和SO2Rd的基团取代的C1-4烷基；(3)任选被1-3个独立地选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的(CH2)k苯基；和(4)C3-6环烷基，或
Rb和Rc与其所连接的氮原子一起形成任选含有选自N、O和S的附加杂原子的4、5或6元环；或
Rb和Rc与其所连接的氮原子一起形成环状酰亚胺；
Rd选自(1)任选被1-3个卤素原子取代的C1-4烷基；(2)C1-4烷氧基；和(3)任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和任选被1-5个卤素原子取代的C1-4烷基的基团取代的苯基；并且
k为0、1或2；
条件是当R4为三氟甲基或未取代的异唑基时，R3为氟。
2.权利要求1的化合物，其中C(R1a)(R1b)(R1c)选自CH3、CF2H和CF3。
3.权利要求1的化合物，其中R4为具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的任选取代的5元杂芳环，其中所述取代基为1-2个独立地选自下组的基团：卤素、ORa、任选被ORa、C3-6环烷基、苯基和C1-3卤代烷基取代的C1-4烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R4为含有1-3个环氮原子的任选取代的6元杂芳环及其N-氧化物，其中所述取代基为1-2个独立地选自卤素和C1-4烷基的基团。
5.权利要求1的化合物及其可药用的盐，其具有式Ia结构：
Figure A2005800067340004C1
其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和氟；
R4为(a)具有选自N、O和S的环杂原子并任选具有最多3个附加环氮原子的任选取代的5元杂芳环；或(b)含有1-3个环氮原子的任选取代的6元杂芳环及其N-氧化物；其中取代基为1-2个独立地选自卤素、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、C3-6环烷基和CF3的基团。
6.权利要求5的化合物，其中R4选自下列：任选取代的异唑基、任选取代的唑基、任选取代的异噻唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的哒嗪基和任选取代的吡嗪基，其中取代基为1-2个选自卤素、任选被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基和CF3的基团。
7.权利要求5的化合物，其中R4选自下列：3-氯-5-异唑基、3-甲氧基-5-异唑基、3-乙氧基-5-异唑基和3-甲基-5-异唑基。
8.权利要求1的化合物，其选自下列化合物及其可药用的盐，
Figure A2005800067340006C1
Figure A2005800067340007C1
9.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用的盐和可药用的载体。
10.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备用于治疗缓激肽B1受体介导的病症的药物方面的应用。
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