CN1678320A - N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物 - Google Patents

N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1678320A
CN1678320A CNA03820293XA CN03820293A CN1678320A CN 1678320 A CN1678320 A CN 1678320A CN A03820293X A CNA03820293X A CN A03820293XA CN 03820293 A CN03820293 A CN 03820293A CN 1678320 A CN1678320 A CN 1678320A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
chemical compound
optional
group
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA03820293XA
Other languages
English (en)
Inventor
S·D·库杜克
M·R·伍德
M·G·博克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of CN1678320A publication Critical patent/CN1678320A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

N－联芳基甲基氨基环烷基羧基酰胺衍生物是一种缓激肽B1拮抗剂或反向激动剂，用于治疗或预防与缓激肽B1途径相关的诸如疼痛及炎症的症状。

Description

N-联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物
发明背景
本发明涉及氨基环烷酰胺化合物。特别是，本发明涉及的氨基环烷酰胺化合物是缓激肽拮抗剂，或反向激动剂。
缓激肽(“BK”)是一种在急性及慢性疼痛和炎症的病理生理学过程中扮演重要角色的激肽。缓激肽(BK)，同其它激肽一样，是一种自体有效的肽类物质，是通过激肽释放酶对血浆和组织中的称为激肽原的母体物质的催化作用生成的。BK的生物活性是通过至少两种主要的G-蛋白偶合的BK受体介导的，它们被称为B1和B2。一般地确信是B2受体，而不是B1受体，在正常组织，及炎症、组织损伤或细菌感染的组织中表达，并可快速诱导B1受体的表达。这标志着B1受体是特别有吸引力的药物标靶。在疼痛和炎症处理中，激肽，特别是缓激肽BK的推定的作用为开发有效力的和选择性的BK拮抗剂提供了原动力。近年来，不断进行努力，希望提供具有止痛和抗炎作用的治疗药剂能够有效治疗由BK受体途径介导的疾病(参见，M.G.Bock和J.Longmore，Current Opinion in Chem.Biol.， 4：401-406(2000))。因此，需要一种新的化合物，其能够有效阻止或逆转缓激肽受体的活性。这样的化合物可用于由缓激肽介导的疼痛和炎症疾病的治疗或预防；进一步说，这样的化合物还能够用作研究工具(在体外及体内)。
加拿大公开的申请No.2,050,769披露了以下通式的化合物：
其是制备血管紧张素II拮抗剂的中间体。
发明概述
本发明提供了联芳基环烷酰胺衍生物，其是缓激肽拮抗剂或反向激动剂，还提供包含该化合物的药物组合物，以及应用这些化合物作为治疗药剂的方法。
发明详述
本发明提供如通式I的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure A0382029300101
其中Het是嘧啶基或吡啶基，或是它们的N-氧化物；
R1和R2各自独立选自氢和C1-4的烷基；
R3a和R3b各自独立选自氢和任选被1-5个卤原子取代的C1-4的烷基；
R4a和R4b各自独立选自氢，卤素，以及C1-4的烷基，所述烷基任选被1-4个选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd及NR1R2的基团取代，或者
R4a和R4b和碳原子一起形成外亚甲基环，并任选被1-2个选自C1-4的烷基和C1-4的烷氧基基团取代，其中C1-4的烷基任选被1-5个卤原子取代；
R5选自(1)C1-6的烷基，该烷基任选被1-5个选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8的环烷基的基团取代；(2)C3-8的环烷基，该环烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代；(3)C3-6的炔基；(4)C2-6的烯基，该烯基任选被羟乙基取代；(5)(CH2)k-芳基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4的烷基和C1-3的卤代烷基的基团取代，并其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧代苯基和萘基；(6)(CH2)k-杂环基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4的烷基和C1-3的卤代烷基的基团取代，其中所述杂环是选自(a)五元杂芳环，其环上杂原子选自N、O和S，并任选含有最多三个的附加环上氮原子，所述环可以任选是苯稠合的；(b)六元杂芳环，其含有1-3个环上氮原子及其N-氧化物，所述环可以任选是苯稠合的；及(c)五元或六元非芳杂环，选自四氢呋喃基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基及6-氧代-1，6-二氢哒嗪基；(7)C(O)2Ra；(8)C(O)NRbRc；及(9)NRbCO2Ra；
R6a选自(1)C1-8的烷基，该烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基团取代；(2)C3-8的环烷基；(3)C2-8的链烯基，其任选被CO2Ra取代；(4)卤素；(5)氰基；(6)硝基；(7)NRbRc；(8)NRbC(O)Ra；(9)NRbCO2Ra；(10)NRbC(O)NRbRc；(11)NRbC(O)NRbCO2Ra；(12)NRbSO2Rd；(13)CO2Ra；(14)CORa；(15)C(O)NRbRc；(16)C(O)NHORa；(17)C(＝NORa)Ra；(18)C(＝NORa)NRbRc；(19)ORa；(20)OC(O)kRa；(21)S(O)kRd；(22)SO2NRbRc；及(23)任选取代的杂环，其中杂环选自(a)五元杂芳环，其环上杂原子选自N、O和S，并任选含有最多三个的附加环上氮原子；(b)4，5-二氢-噁唑基；及(3)4，5-二氢-1，2，4-噁唑二基，并且所述的取代基为1-3个独立选自C1-4的烷基、ORa或OC(O)Ra的基团，其中烷基任选被1-5个卤素原子取代；
R6b和R6c独立选自氢，及一个来自R6a的基团，条件是R6a、R6b和R6c中只有一个可以是杂环；
R7a和R7b独立选自氢、卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、SO2Rd、NRbRc；
Ra选自(1)氢；(2)C1-4的烷基，所述烷基任选被1-5个卤原子取代；(3)任选被1-3个独立选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基及C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷基的基团取代的苯基；(4)C3-6的环烷基；及(5)吡啶基；
Rb和Rc独立选自(1)氢；(2)C1-4的烷基，所述烷基任选被1-5个独立选自卤素、氨基、单-C1-4的烷氨基、二-C1-4的烷氨基和SO2Rd的基团取代；(3)(CH2)k-苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基和C1-4的烷基的基团取代，所述烷基任选被1-5个卤原子取代；及(4)C3-6的环烷基，或
Rb和Rc一起同氮原子连接组成4-，5-，或6元环，该环任选包含另外的选自N、O和S的杂原子；或Rb和Rc同氮原子一起连接形成环状酰亚胺；
Rd选自(1)C1-4的烷基，其任选被1-5个卤原子取代，(2)C1-4的烷氧基，和(3)任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基和任选被1-5个卤原子取代的C1-4的烷基的基团取代的苯基；
k是0、1或2；及
m是0、1、2或3。
在式I中，“Het”包括2，3-吡啶二基、2，4-吡啶二基2，5-吡啶二基、2，6-吡啶二基、3，4-吡啶二基、3，5-吡啶二基、2，4-嘧啶二基及2，5-嘧啶二基。
在一个具体实施方式中，“Het”基团是2，5-吡啶二基(a)；在另一个具体实施方式中，“Het”基团是2，5-嘧啶二基(b)。
对于通式I的化合物，R1和R2的例子包括氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。在一个通式I的具体实施方式中，R1和R2均为氢。
通式I中的R3a和R3b的例子包括，氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，2，2，2-五氟乙基等等。
通式I的化合物的一个具体实施方式中，R3a和R3b中一个是氢，另一个是氢或C1-4的烷基。另一种是R3a和R3b均为氢，还有一种是R3a和R3b中一个是氢，另一个是甲基。
通式I中的R4a和R4b的例子包括氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、氯、氟、溴、氯甲基、1-氯乙基、羟甲基、2-甲氧乙基、乙氧甲基、乙酰氧甲基、甲基硫代甲基、氨甲基、甲氨基甲基、(二甲氨基)甲基、(甲磺酰基)氧甲基等等；或者R4a和R4b连在同一碳原子上形成亚甲基。在通式I的一个具体实施方式中，R4a和R4b中的一个是氢，另一个选自氢、卤素和任选被选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd和NR1R2的基团取代的C1- 4的烷基，或者R4a和R4b与碳原子一同连接形成外环的亚甲基。另一个例子是R4a和R4b均为氢；还有一个是R4a是氢，及R4b选自CH2-卤素、CH2-ORa、CH2-OC(O)Ra、CH2-S(O)kRd、CH2-OS(O)2Rd，和CH2-NR1R2；在进一步的例子中，R4a是氢且R4b选自羟甲基、乙酰氧甲基、氯甲基、(甲磺酰基)氧甲基、(甲硫基)-甲基和(二甲氨基)甲基。
通式I的化合物的R5的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、1-乙丙基、2，2-二甲基丙基、溴甲基、氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯代二氟甲基、氰甲基、氨基甲基、乙酰氨基甲基、二甲氨基甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲基磺酰基甲基、苯基硫代甲基、苯氧甲基、1-氨基乙基、1-乙酰氨基甲基、1-咪唑基甲基、叔丁氧羰基氨基甲基、3-吡啶基羰基甲基、1-氯乙基1，1-二氯乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-甲氧乙基、2-苯乙基、2-环戊乙基、2-羧乙基、2-甲氧基-2-氧代乙基、2-硝基乙基、1，1-二氟-1-羟丙基、1-羟丙基、2-氧代丙基、3-甲氧基-3-氧代丙基、1-氰基-环丙基、环丙基、2，2-二氟环丙基、环戊基、2-苯基环丙基、烯丙基、乙烯基、1-(1-羟乙基)乙烯基、3-丁炔基、炔丙基、苯基、苄基、3，5-二(三氟甲基)-苯基、2，4-二氟苯基、4-甲基苯基、3，4-二甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苯基、4-氰苯基、3-硝基苯基、2-萘基、3，4-亚甲基二氧苯基、3-氰基苯基、2-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲氧苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3，5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、3-硝基-5-(三氟甲基)苯基、5-异噁唑基、5-异噻唑基、1，2，5-硫代二唑基、2-苯并噻吩基、2-噻吩甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、5-甲基-3-异噁唑基、3-四氢呋喃基、4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基、5-羧基-3-吡啶基、6-羟基-2-吡啶基、5-羟基-3-吡啶基、2-羟基-3-吡啶基、2-甲氧基-3-吡啶基、6-氯代-2-吡啶基、2-氯代-3-吡啶基、5-氯代-3-吡啶基、5-氟代-3-吡啶基、5-溴代-3-吡啶基、5-甲基-3-吡啶基、3-(三氟甲基)-4-吡啶基、5-(三氟甲基)-3-吡啶基、1-甲基-4-吡唑基、1-吡唑甲基、1-甲基-2-咪唑基、1，2，4-***-1-基甲基、4-噻唑基、5-氧代-四氢呋喃-2-基、2-氧代-5-吡喃基、3-异噁唑基、3-哒嗪基、5-嘧啶基、4-嘧啶基、1-甲基-5-吡唑基、1-甲基-3-吡唑基、5-噻唑基、5-甲基-1-吡唑基甲基、(3-甲基-1，2，4-***-5-基)甲基、2-(1，2，4-***-1-基)乙基、5-甲基-4-噻唑基、2-喹喔啉基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基-氨基羰基、2-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、苄氨基羰基、2-苯乙基-氨基羰基。
在式I的一个具体实施方式中，R5是C1-6的烷基，所述烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、C(O)NRbRc、和C3-8的环烷基的基团取代。进一步说，R5是C1-3的任选被1-5个卤原子取代的烷基。在更进一步的实施方式中，R5选自C1-3的被1-3个卤原子取代的烷基，其中卤原子为氯或氟。再进一步的实施方式中，R5选自二氟甲基、二氯甲基、氯代二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
在通式I的另一个具体实施方式中，R5是嘧啶基、1，2，6-噻二唑基、异噁唑基或异噻唑基。
对于式I化合物，R6a的实例包括1-甲基乙基、1-羟乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、2-氟乙氧羰基、异丙氧羰基、苯氧基羰基、环戊氧基羰基、环丁氧基羰基、环丙氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、4-三氟甲基苯氧基羰基、甲氧氨基羰基、甲氧羰基甲基、甲酰基、羟基、5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基、1-甲基-5-四唑基、2-甲基-5-四唑基、氰基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2-二氟乙氧基、1，3-二氟丙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲基、氯、氟、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、甲氧基羰基氨基、乙氧羰基氨基、2-氟乙氧基羰基氨基、甲基氨基羰基氨基、二甲基氨基、甲基氨基羰基、异丙基氨基羰基、乙基氨基羰基、环丙基氨基羰基、环丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨基羰基和甲氧基羰氧基；式I化合物的R6b的例子包括氢、氯、氟和甲氧基羰基；R6c的实例包括氢、氯、氟和甲基。
通式I的一个具体实施方式中，R6a是CO2Ra、ORa、任选被C1-4的烷基取代的四唑基或任选被C1-4的烷基取代的噁二唑基，R6b是氢或卤素，R6c是氢或卤素。在进一步的实施方式中，R6a是C1-3的烷氧羰基，R6b是卤素并R6c是氢或卤素。在另一个实施方式中，R6a是2-甲基-2H-四唑-5-基，R6b是卤素并R6c是氢或卤素。在另一个实施方式中，R6a是C1-3的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基，R6b是卤素，并R6c是氢或卤素。
对于通式I的化合物，R7a或R7b的实例包括氢、氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、甲氧基、羧基、甲氧羰基、氨基羰基、甲基氨基羰基、甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、甲磺酰基等等。在一个具体实施方式中，R7a和R7b独立为氢或卤素。在进一步的实施方式中，R7a是氯或氟，并R7b是氢。
在通式I的另一个具体实施方式中，其为通式Ia的化合物：
其中X是碳或氮，所有其它可变基团如通式I中所定义。
在通式Ia化合物的一个具体实施方式中，m是0或1。在另一个实施方式中，X是碳，R7b是氢或氯或氟，R7b是氢。在第三个实施方式中，X是氮，R7b和R7b均为氢。在第四个方式中，R6b和R6c中的一个是卤素，另一个是氢或卤素。
在通式I的另一具体实施方式中，其为通式Ib的化合物：
其中m是0或1，R3a是氢或甲基，R6b和R6c独立为氢、氯或氟，R7b是氢、氯或氟，其它可变的基团如通式I中的定义。
通式Ib的一个具体实施方式是R3a为氢，R6b和R7a分别独立为氯或氟。在进一步的实施方式中，R3a是氢，R6b和R7a分别独立为氯或氟，R5选自异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-3个选自氯和氟的卤原子取代的烷基，和R6a是ORa、CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。在另一个式Ib的实施方式中，m是0，R5是C1-2的被1-3个选自氯和氟的卤原子取代的烷基，以及R6a是CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。
通式I的另一个具体实施方式是其为通式Ic的化合物：
其中R5、R6a、R6b、R6c和R7a如通式I的定义。在式Ic的一个实施方式中，R6b是卤原子，并R6c和R7a独立为氢或卤原子。另一个实施方式中，R5选自异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5个卤原子取代的烷基。在另一个实施方式中，R6a选自CO2C1-4烷基、C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。在另一个实施方式中，R5选自异噁唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5个卤原子取代的烷基；R6b是氯或氟；R6c和R7a独立为氢、氯或氟；并R6a选自2-甲基-5-四唑基、CO2C1-4烷基及C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基。
除非另有说明，本文的术语为以下说明的意思：“烷基”以及带有词头“alk”的其他基团，如烷氧基、烷酰基、链烯基、炔基等，指的是直链或支链或其混合的碳链。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲及叔丁基、戊基、己基、庚基等等。
“链烯基”指的是直链或支链的包含至少一个C＝C双键的碳链。链烯基的例子包括烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基等等。
“炔基”指的是直链或支链的包含至少一个碳碳叁键的碳链。炔基的例子包括炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等等。
“环酰亚胺包括琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等等。
“环烷基”指的是不含杂原子的碳环，包括单-、双-和三环的饱和碳环，以及稠合的环系。所述稠合的环系可包括环的部分或全部为不饱和部分，例如苯环形成稠合环系，如苯稠合的碳环。环烷基包括螺旋稠合的环系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢化萘等等。
“卤代烷基”指的是如上定义的烷基基团中至少一个直至全部氢原子被卤原子取代。卤代烷基的例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等等。
“卤素”指的是氟、氯、溴和碘。
“任选取代”意思是包括取代和不取代。因此，任选取代的芳香可以表示五氟代苯或只是一个苯环。
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
这里所描述的化合物可包含不对称中心，并因此可存在对映异构体。当本发明的化合物存在两个或两个以上的不对称中心时，便可存在非映异构体。本发明包括所有这些可能的立体异构体，可以是基本上纯的分辨对映异构体，其外消旋混合物，以及非对映异构体的混合物。以上通式I所示的化合物没有确定立体化学的特定位置。本发明包括全部的通式I的立体异构体及其药学上可接受的盐。对映异构体的非对映异构体配对可以通过例如从适当溶剂中分级结晶得到，对映异构体配对可以通过常规方法例如使用光学活性酸或碱作为拆分剂，或通过手性HPLC柱分离成单独的立体异构体。进一步说，通式I的化合物的对映异构体或非对映异构体可以通过使用光学纯度的构型已知的起始反应物或试剂用立体特异性合成方法得到。
这里所述的一些化合物含有烯属的双键，并且除非特别说明，其均包括E和Z型的几何异构体。
这里所述的一些化合物可以在不同的位点附着氢，称为互变异构体这样的例子可以是酮和其烯醇形成的通称为酮-烯醇的互变异构体。这些单独的互变异构体及其混合物均包括在通式I的化合物内。
盐
术语“药学可接受的盐”指的是从药学可接受的无毒的碱或酸制成的盐。当本发明的化合物呈酸性时，其相应的盐通常从药学可接受的无毒碱制成，包括无机碱和有机碱。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐(包括一价和二价的)、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。优选是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。从药学可接受的有机无毒碱制成的盐包括来自天然或人工合成来源产生的伯、仲、叔胺的盐。形成盐的药学上可接受的有机无毒碱包括精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、羟胺、异丙胺、二环己基胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺(tromethamine)等等。
当本发明的化合物呈碱性时，其相应的盐可方便地从药学可接受的无毒的无机或有机酸制成。这些酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等等。优选的是柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
前体药物
本发明的范围内包括相应化合物的前体药物。通常，所述前体药物是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内可以容易地转变成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给药”应包括用特定公开的化合物，及没有特定公开但能在对患者给药后在体内转变成特定公开的化合物，以治疗各种病症。常规的选择和制备适宜的前体药物衍生物的方法已有描述，例如在“Design of Prodrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985”中。这些化合物的代谢产物包括本发明的化合物输入生物环境后产生的活性物种。
药物组合物
本发明的另一个方面是提供含有通式I的化合物及药学可接受的载体的药物组合物。在药物组合物中的术语“组合物”指的是包括了包含活性成分和构成载体的惰性成分(药学上可接受的赋形剂)的产品，以及任何直接或间接地形成于两种或多种成分的组合、络合或聚集，或形成于一种或多种成分间的离解，或形成于一种或多种成分的其它形式的反应或相互作用的产品。因此，本发明的药物组合物包括任何以混合通式I的化合物，附加的活性成分，以及药学可接受的赋形剂形成的组合物。
本发明的药物组合物包括通式I表示的化合物(或其药学可接受的盐)作为活性成分，药学可接受的载体和任选其他治疗用组分或辅剂。
本发明的组合物包括适宜口服的、直肠给药的、局部给药的和非胃肠道给药(包括皮下、肌内和静脉给药)的组合物，但在任何给定情况下最适合的给药途径要依据特定的患者、自然条件及疾病的严重程度来决定。药物组合物可以方便地以单位剂型形式存在，并以药学领域公知的方法制备。
实际上，本发明的通式I的化合物或其可药用盐可作为活性成分直接与药物载体根据常规的配药工艺组合。可以依据给药所需的制剂形式，例如口服或非胃肠道给药(包括静脉给药)，采用不同的载体。这样，本发明的药物组合物能以独立的适于口服给药的单元存在，如胶囊、扁囊或片剂，每个单元包含预定量的活性成分。进一步说，该组合物可以以粉末、颗粒、溶液、水成液体悬浮体、非水成液体、水包油乳剂或油包水的液态乳剂的形式存在。除了以上所述的普通剂型，通式I的化合物或其可药用盐还可以以可控释放的方式和/或运送装置给药。该组合物可以以药学领域已知的任何方法制备。一般地，这些方法包括将活性成分与载体结合形成一种或多种所需要的组分的步骤。通常，组合物是通过均匀而紧密地将活性成分与液态载体或分得很细的固体载体或二者的组合混合而制备。所得产品可以方便地成形为所需要的规格形状。
因此，本发明的药物组合物可以包括药学可接受的载体和一种通式I的化合物或其可药用盐。通式I的化合物或其可药用盐还可以包括在与一种或多种其它治疗用活性化合物结合的药物组合物中。
所用的药用载体可以是固体、液体、或气体形式。固体载体的例子包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、***胶、硬脂酸镁、和硬脂酸。液体载体的例子包括糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的例子包括二氧化碳和氮气。
在制备口服剂型的组合物时，任何常规的药用介质均可使用。例如，水、乙二醇、油脂、醇、食用香料、防腐剂、着色剂等等均可用于形成口服液态制剂，例如悬浮液、酏剂和溶液；而如淀粉、蔗糖、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体均可用于形成口服固体剂型，如粉末、胶囊和片剂。由于给药比较容易，片剂和胶囊是优选的口服单位剂型，因而应用固体药用载体。任选地，片剂可以用标准的水性或非水性的工艺进行包衣。
包含本发明的组合物的片剂可以通过压缩或模塑制备，任选加入一种或多种附加的组分或辅剂。压制的片剂在适当的机器中压缩呈如粉末或颗粒的自由流动的形式，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分制成。模塑的片剂可在适当的机器中模塑用惰性液态稀释剂润湿的活性成分的混合物制成。每个片优选含有大约0.1mg至500mg的活性成分，每个扁囊或胶囊优选含有大约0.1mg至500mg的活性成分。
本发明适于非胃肠道给药的药物组合物可以制成活性成分在水中的溶液或悬浮液。其中可以含有适宜的表面活性剂，例如羟丙基纤维素。分散体也可以在丙三醇、液态聚乙二醇或其混合物的油溶液中制备。进一步说，还可以加入防腐剂以防止有害微生物的生长。
适于注射给药的本发明的药物组合物包括无菌水溶液或分散体。而且，组合物还可以是无菌粉末形式，用于临时配制成这类无菌注射溶液或分散体。在各种情况下，最终的注射形式必须是无菌的，且必须是便于注射的有效液态形式。该药物组合物必须在制备和贮藏条件下保持稳定；因此，优选要在抗微生物如细菌和真菌污染的条件下保存。载体可以是溶剂或分散介质，例如，含有水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及适宜的它们的混合物。
本发明的药物组合物可以是适于局部给药的形式，例如气溶胶、乳剂、软膏、洗剂、扑粉等等。进一步说，组合物可以是适于在经皮肤装置中给药的形式。这些制剂可以通过将本发明的通式I的化合物或其可药用盐经常规的加工方法制备而成。比如，乳剂或软膏是通过将亲水性原料与水，及大约5wt％-10wt％  的活性化合物混合，制备出所需浓度的乳剂或软膏。
本发明的药物组合物可以是适于直肠给药的形式，其中载体是固体。优选是混合物形式的单位剂量的栓剂。适宜的载体包括可可脂、及其它现有技术常用的物质。该栓剂可以方便地通过先混合该组合物与软化或熔化的载体，再在模具中冷却成形而形成。
除了以上所述的载体成分，以上所描述的本发明的药物制剂可以适当包含一种或多种附加的载体成分，如稀释剂、缓冲剂、调味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂，润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等等。而且，也可以包括其它辅料，如使制剂与接受者的血液等渗的物质。包含通式I或其可药用盐的组合物还可以制成粉末或液态母料的形式。
以下实施例是含通式I的化合物的有代表性的药用剂型：
注射用悬浮液(I.M.)               mg/mL
通式I的化合物                    10
甲基纤维素                       5.0
吐温80                           0.5
苯甲醇                           9.0
氯苄烷铵                         1.0
注射用水                         加至总体积1mL
片剂                             mg/片
通式I的化合物                    25
微晶纤维素                       415
聚乙烯吡咯烷酮                   14.0
预胶凝淀粉                       43.5
硬脂酸镁                         2.5
                                 500
胶囊                             mg/胶囊
通式I的化合物                    25
乳糖粉末                        573.5
硬脂酸镁                        1.5
                                600
应用
本发明的化合物是缓激肽受体拮抗剂或反向激动剂，特别是缓激肽B1受体，其可用于治疗和预防通过缓激肽受体途径介导的疾病及病症，如疼痛和炎症。该化合物能够有效地治疗或预防包括内脏疼痛(如胰腺炎、间质性膀胱炎、肾绞痛)、神经性疼痛(如带状疱疹后神经痛、神经损伤、外阴痛、假性肢痛、根性撕脱痛、外伤性的单一神经病变疼痛、多发性神经性疼痛)、中枢疼痛综合征(源于中枢神经***的任何损伤)、和手术后疼痛综合征(例如***切除术后疼痛综合征、胸廓切开术后疼痛综合征、残肢疼痛)、骨和骨关节疼痛(骨关节炎)、重复性运动疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌盘膜痛(肌肉注射、，纤维肌痛)、手术中的疼痛(普通外科手术、妇科手术)、慢性疼痛、痛经、与心绞痛有关的疼痛及各种起因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)的疼痛。
进一步说，本发明的化合物还可以用于治疗气道过度性反应，及治疗与气道疾病相关的炎症，例如包括过敏性哮喘的哮喘(特异或非特异的)、运动性支气管痉挛、职业性哮喘、被病毒或病菌加重的哮喘、其它非过敏性哮喘、和“婴儿哮喘综合征”。本发明的化合物还可以用于治疗慢性阻塞性肺疾病，包括肺气肿、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺炎、过敏性鼻炎(季节性的和常年的)和血管舒缩性鼻炎。其还可以有效地防治尘肺病，包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟草尘肺和棉纤维吸入性肺炎。
本发明的化合物还可用于治疗包括克罗思氏病和溃疡性结肠炎的炎性肠疾病、过敏性肠综合征、胰腺炎、肾炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、如牛皮癣和湿疹的炎性皮肤病、类风湿性关节炎和与烧伤，扭伤或骨折有关的外伤引起的水肿、脑水肿和血管性水肿。它们可以用于治疗糖尿病性血管病变、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、后毛细血管脆性或与胰岛炎有关的糖尿病症状(如高血糖、多尿、蛋白尿和亚硝酸盐增多，以及激肽释放酶尿分泌)。它们可以用作平滑肌弛缓剂，以治疗胃肠道或子宫痉挛。另外，它们可以有效治疗肝病、多发性硬化症、心血管疾病(如动脉粥样硬化、充血性心力衰竭、心肌梗塞)、退行性疾病(例如帕金森氏病和阿尔茨海默氏病)、癫痫、败血症性休克(如作为抗血容量减少和/或抗高血压药物)、头痛(包括丛集性头痛)、偏头痛(包括预防性和急性用药)、闭合性头颅伤、癌症、脓毒症、龈炎、骨质疏松症、良性***增生和膀胱机能亢进。这些疾病和症状的动物模型在本技术中一般都是已知的，并适用于对本发明的化合物的潜在应用进行评估。最后，本发明的化合物还可用作研究工具(体内及体外)。
本发明的化合物可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用于治疗疼痛和炎症，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物能够以服用片剂、扁囊或胶囊的形式有效地治疗或预防疼痛，所述疼痛包括骨或关节疼痛(骨关节炎)、重复运动性疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌盘膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)、手术期间疼痛(普通外科手术及妇产科手术)及慢性疼痛，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
特别地，炎症疼痛如炎性气道疾病(慢性阻塞性肺疾病)，可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用本发明的化合物有效地治疗，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
进一步说，本发明的化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式有效地治疗哮喘、炎性肠病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤疾病、类风湿性关节炎及由烧伤，扭伤或骨折引起的水肿，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式在手术后应用(例如作为手术后的镇痛剂)并且治疗各种起因的炎性疼痛(例如骨关节炎、类风湿性关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎和痛风)，以及治疗与心绞痛、月经或癌症有关的疼痛，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用于治疗糖尿病性血管病变、后毛细血管脆性或与胰岛炎(例如高血糖症、尿多、蛋白尿及亚硝酸盐增多和激肽释放酶尿分泌)有关的糖尿病症状，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用于治疗如牛皮癣或湿疹的炎性皮肤疾病，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式作为平滑肌弛缓剂应用以治疗在克罗思氏病的治疗中的胃肠道或子宫痉挛、溃疡性结肠炎或胰腺炎，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这样的化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用于治疗气道过敏及治疗与如哮喘的气道疾病有关的炎症，及控制、限制或逆转在哮喘中的气道高反应性，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式用于治疗内源及外源性哮喘，包括过敏性哮喘(遗传或非遗传的)以及运动性支气管痉挛，运动诱发的支气管收缩，职业哮喘病，病毒或细菌加剧的哮喘，其它非过敏性哮喘及婴儿哮喘综合征，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式有效地对抗尘肺病，包括矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟草尘肺、棉尘肺、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺或气道梗阻疾病、支气管炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
另外，这些化合物还可以以服用片剂、扁囊或胶囊的形式有效地对抗肝病、多发性硬化、动脉粥样硬化、阿耳茨海默氏病、感染性休克(例如作为抗血容量减少剂和/或抗降血压剂)、大脑水肿、头痛(丛集性头痛)、偏头痛(包括预防性或急性应用)、闭合性头颅损伤、过敏性肠综合征及肾炎，其中单剂含量为0.1mg、0.5mg、1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、125mg、250mg或500mg本发明的化合物，每三至四小时服一次，每日服一次、两次或三次，或者每周服一次、两次或三次(在延续释放的制剂中)。
联合治疗
通式I的化合物可以与其它可用于治疗/预防/抑制或改善通式I的化合物所应用的疾病或病症的药物联合使用。这些其他药物可按常规的途径及剂量，与通式I的化合物同时或顺序给药。当通式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选使用含有其它药物和通式I的化合物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物除通式I的化合物外，还包括一种或多种其它活性成分。其它可与通式I的化合物以在同一组合物中或分开给药的形式联用的活性成分的例子包括但不限于：(1)***及其它包括丙氧芬(Darvon)的***受体拮抗剂；(2)非甾体抗炎药物(NSAIDs)，包括COX-2抑制剂如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯噁丙酸、布氯酸、卡布洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚布洛芬、酮洛芬、咪洛芬、甲氧萘丙酸、噁丙嗪、吡洛芬、吡喃洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和苯噁硫丙酸(tioxaprofen))、乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、二氯苯氧苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、噻庚乙酸、甲苯酰吡啶乙酸、齐多美辛和苯酰吡酸钠)、灭酸衍生物(氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和邻甲氯灭酸)、联苯基羧酸衍生物(双氟尼酸和氟苯乙酰水杨酸)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康、替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、磺胺水杨嗪)和吡唑酮类(阿扎丙宗、丙哌立酮、非普拉酮、单苯保泰松、羟基保泰松、保泰松)，以及考昔类(塞来考昔、valecoxib、罗非考昔、艾托考昔)；(3)皮质甾类如倍他米松、布***、考的松、***、氢化可的松、甲基氢化***、强的松龙、***和氟烃氢化***；(4)组胺H1受体拮抗剂如溴代屈米通、氯苯那敏、右氯苯那敏、苯丙烯啶、克立马丁、苯海拉明、二苯拉明、曲吡那敏、羟嗪、甲吡咯嗪、异丙嗪、三甲泼拉嗪、阿托他定、二苯环庚啶、安他唑啉、屈米通、吡拉明、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替立嗪、地氯雷他定、非索非那定和左西替利嗪；(5)组胺H2受体拮抗剂如西米替丁、法莫替丁和雷尼替丁；(6)质子泵抑制剂如奥美拉唑、泮托拉唑和艾美拉唑；(7)白细胞三烯拮抗剂和5-脂肪氧合酶抑制剂如扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特和齐留通；(8)包括硝酸盐类的用于心绞痛、心肌缺血的药物如***和硝酸异山梨醇，β受体阻断剂如阿替洛尔、甲氧乙心安、***、醋丁洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、柳胺苄心定、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔和噻吗洛尔，和钙通道阻断剂如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、苄普地尔、非洛地平、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平和尼莫地平；(9)失禁药物如抗毒蕈碱药，例如，托特罗定和奥昔布宁；(10)胃肠道镇痉药(如阿托品、东莨菪碱、双环维林和抗毒蕈碱药以及氰苯哌酯)、骨骼肌松弛药(环苯扎珠、卡立普多、氯丙炔碘、氯唑沙宗、美他沙酮、舒筋灵、巴氯芬、丹曲洛林、安定或邻甲苯海拉明)；(11)痛风药物如别嘌呤醇、丙磺舒和秋水仙素；(12)类风湿性关节炎药物如氨甲蝶呤、金诺芬、硫代葡萄糖金和硫代苹果酸金钠；(13)骨质疏松症治疗药物如阿伦膦酸盐和雷洛昔芬、解充血药物如伪麻黄碱和苯丙醇胺；(14)局麻药；(15)抗疱疹药物如阿昔洛韦、伐昔洛韦和famcyclovir，及(15)抗催吐药如odansetron和拉司琼。
生物学评估
对所选择的化合物与缓激肽B1或B2受体的亲合力的评估
应用来自稳定表达人、兔、鼠或狗的B1受体或表达人B2受体的CHO细胞的膜进行放射配体结合试验。对于所有的受体类型，均自培养瓶中，在PBS/1mM的EDTA中收获细胞，并在1000xg下离心10分钟。在冰浴冷却的20mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4(赖氨酸缓冲液)下用多晶体管(polytron)均化细胞层，在20,000xg下离心20分钟。膜层在赖氨酸缓冲液中再均化处理，在20,000xg下离心，最终的细胞层再悬浮于5mg蛋白/ml的检测缓冲液中(120mM NaCl、5mMKCl、20mM HEPES，pH7.4)，补加入1％BSA并在-80℃下冷冻。
检测时，均化的膜在14,000xg离心5分钟，并再悬浮得到所需的在检测缓冲液中的蛋白浓度，其中包含100nM的enaliprilat，140μg/mL的杆菌肽素和0.1％的BSA。3H-des-arg10、leu9赖氨酰缓激肽是所用的人和兔的B1受体的放射性配体，3H-des-arg10赖氨酰缓激肽是所用的鼠和狗的B1受体的放射性配体，以及3H-缓激肽是所用的人B2受体的标记物。
对于所有的检测，化合物都用4μl DMSO母液加入到检测管中进行稀释，最终DMSO浓度为2％。之后，加入100μl放射性配体和100μl膜悬浮物。对于B1受体的非特异性结合的检测应用1μM的des-arg10赖氨酰缓激肽确定，对于B2受体的非特异性结合的检测应用1μM的缓激肽确定。试验管在室温(22℃)下保温60分钟，而后应用Tomtec 96-孔捕获***进行过滤。过滤后留下的放射性应用Wallacβ-板闪烁计数器进行读数。
以上检测证明在低于5μM下，本发明的化合物具有对B1受体的亲合力。有利的是，在低于1μM下，甚至在低于0.5μM下的检测结果。进一步说，本发明的化合物对缓激肽B1受体的亲合力比其对缓激肽B2受体要强，更为有利的是，对B1受体的亲合力比对B2受体要大至少10倍；优选大于100倍。
缓激肽B1拮抗剂的检测
B1激动剂诱导的钙活动化通过使用荧光成像板读数器(FLIPR)进行监测。表达B1受体的CHO细胞置于96或384孔的板中，并在Iscove’s修饰的DMEM中培养过夜。对各孔以生理缓冲盐溶液洗涤两次，然后在37℃下用4μM的Fluo-3培养1小时。板再用缓冲盐溶液洗涤两次，而后每孔加入100μl缓冲液。板放置于FLIPR装置中，平衡两分钟。随后加入50μl试验化合物，5分钟后加入50μl激动剂(des-arg10赖氨酰缓激肽)。含或不含拮抗剂的相对荧光峰的高度用于计算试验化合物对B1受体激动剂的抑制程度。一般地，八至十倍浓度的化合物的定值构成抑制曲线，并用四参数非线性回归曲线拟合程序确定IC50值。
缓激肽反向激动剂的检测
对人B1受体的反向激动活性的评估是应用瞬时转染的HEK293细胞进行的。一天后盛放转染细胞的烧瓶用6μCi/ml[3H]的肌醇标记过夜。检测时，除去介质，用2×20ml的磷酸盐缓冲生理盐水轻轻冲洗附着细胞。加入检测缓冲液(生理盐水缓冲的HEPES，pH7.4)，轻击瓶，以分离细胞。在800xg下离心细胞5分钟，补充10mM氯化锂，得到在检测缓冲液中的1×106个细胞/ml的再悬浮液。在室温下保持10分钟，将1.5ml等分部分分配到含有测试化合物或载体的管中。再过10分钟，将各管转移至37℃水浴中30分钟。加入12％的高氯酸溶液终止培养，并将各管放于冰浴中30分钟。酸用KOH中和，离心各管得到片状的沉淀物质。[3H]肌醇一磷酸通过标准离子交换色谱技术恢复，并用液体闪烁计数进行定量。反向激动剂的活性通过测试化合物降低[3H]肌醇一磷酸蓄积的基础水平(通过载体培养的细胞)的程度确定。
缩写说明
除非在本说明书中另有说明，以下所用缩写的意思为：
BOC(boc)        叔丁氧羰基
DCM             二氯甲烷
DEA             二乙胺
DMF             二甲基甲酰胺
DMSO            二甲基亚砜
EDC或EDCI       1-(3-二甲基氨基丙基)3-乙基碳二亚胺HCl
eq.             当量
ES(或ESI)-MS    电子喷雾离子化-质谱法
Et              乙基
EtOAc           乙酸乙酯
EtOH            乙醇
FAB-MS          快速原子轰击-质谱法
HOBt            1-羟基苯并***水合物
HPLC            高压液相色谱
LCMS            液相色谱/质谱分析
LDA             二异丙基酰胺锂
LHMDS           二(三甲基硅烷基)酰胺锂
Me              甲基
MeOH            甲醇
MHz             兆赫
MsCl            甲磺酰氯
NEt3           三乙胺
NMR             核磁共振
TFA             三氟乙酸
THF             四氢呋喃
通式I的化合物的制备可按以下解说性方案和实施例进行。
方案1
在方案1中，化合物(Ia)是通过以下方法生成的：将联芳基甲胺衍生物(1)与保护的氨基环烷酸(2)应用标准的肽偶合试剂混合物，如EDCI/HOBt，在适当的溶剂，如THF中偶合，得到(3)。Boc保护基团随即加酸去除，如HCl，在适当的溶剂如甲醇，得到铵盐，其游离碱衍生物(4)可以用适当的碱如氨和适当的溶剂如氯仿得到。然后，该胺衍生物(4)与羧酸或等效于羧酸的物质反应得到标题化合物(Ia)。另外，(4)的酸盐可用于最终产生化合物(Ia)的反应，只要加入适宜的碱如三乙胺。
另外，化合物(Ia)还可以按如下方法生成：将联芳基甲胺衍生物(1)与酰化氨基环烷酸(5)按方案1a所示偶合。
方案1a
Figure A0382029300321
许多合成方案可以用于生成中间产物联芳基甲胺衍生物(1)，如方案2a-2c所示。
方案2a
Figure A0382029300322
在方案2a中，氰基联芳基衍生物(8)的生成是应用芳香硼酸衍生物(6)或适当的硼酸酯衍生物与芳基卤(7)在三芳基膦，如三苯基膦及金属催化剂如乙酸钯存在下的Suzuki反应。所得氰基联芳基中间产物(8)随即在适当的溶剂中催化还原得到相应的胺联芳基衍生物(1a)，使用氢和金属，如兰尼镍还原。
另外，如方案2b所述，甲基胺衍生物(9)，在伯胺用适宜的保护基团如Boc保护后，在适当的溶剂如二甲基亚砜中应用钯催化剂加工得到频哪醇硼酸酯(11)。该硼酸酯(11)与芳基卤衍生物(7)按Suzuki反应的条件偶合得到(1)。
方案2b
Figure A0382029300331
第三种制备联芳基甲基胺衍生物的方法参见方案2c的描述。联芳基团(14)首先利用钯催化剂通过将(12)与芳基锌化合物(13)偶合而成。联芳基团(14)的甲基随后按照卤化、用叠氮化物对卤素进行亲核取代并还原的三步顺序加工得到相应的胺中间产物(1a)。另外，联芳甲基胺(1a)还可以从芳基腈(16)和前述的芳基锌化合物(13)起始制备。所得联芳基腈(8)随后用氢还原得到(1a)。
方案2c
第四种制备联芳基甲基胺衍生物的方法于方案2d中描述。进行硝基的还原和已知的吡啶(26)的腈水解(J.Chem.Soc，(1952)，2042-2046)，随后将所得的胺转变为氟化物而得到(27)。该酰胺在3步骤顺序中转化为醛(28)。同叔丁基锍酰胺形成亚胺，而后加入甲基格氏试剂得到(30)可以进一步按方案2b加工，得到联芳基甲基胺，如方案2b所示。
方案2d
Figure A0382029300351
对于本领域技术人员可以理解，官能团的互变能用于得到不同的通式I的化合物。如方案3所述，衍生物(3a)进行双脱保护，首先用强酸，比如TFA，而后在适宜的水和有机溶剂如甲醇的混合物中碱解，温度在25-100℃，得到氨基酸衍生物(17)。在先活化的羧酸(R5COOH)与适当的一组肽偶合试剂如EDCI/HOBt形成‘活性酯’，随即与氨基酸衍生物(17)反应得到(18)。后得的化合物既可以与胺(HNRbRc)也可以与烷氧胺(H2NORa)反应，条件是有一组适当的肽偶合剂如EDCI/HOBt，分别得到所要求的化合物(Ib)和(Ic)。
方案3
N-烷基化在方案4中说明。胺(4)用过量的烷基碘(I-R1)在适当的溶剂如THF中，在酸清除剂如三乙胺的存在下，在升高的温度下进行烷基化，得到(19)，同时得到二烷基化物。仲胺(19)随即通过与羧酸或与羧酸等效的物质反应转化为标题化合物(Id)。
方案4
方案5和6说明了含有1，2-顺-或1，2-反-环丙基基团的通式I的化合物的制备。根据已知的规程(K.Burgess等人的J.Org.Chem.，57：5931-5936(1992))，丙二酸二-叔丁基酯被加工成衍生物(20)。N-Boc基团应用甲磺酸根据L.S.Lin等人的[Tetrahedron Lett.，41：7013-7016(2000)]除去，得到胺(21)。该胺可以与羧酸或等效于羧酸的物质在适当的肽偶合条件下反应，得到(22)。该叔丁基酯随即用酸如TFA在适当的溶剂如DCM中裂解，得到酸(23)。联芳基甲基胺(1)随后与酸(23)应用适当的一组肽偶合剂如EDCI/HOBt偶合得到标题化合物(Ie)。进一步，将(Ie)加工成另外的通式I的化合物可应用本领域技术人员已知的方法完成。例如，乙酰基基团可以通过水解去除得到相应的醇；醇可以通过磺酰氯处理转变成相应的磺酸酯，以及磺酸酯可以通过用卤化物处理转变成相应的卤化物。这些获取通式I的化合物的功能性转变在典型的有机化学教科书中描述，例如March′s AdvancedOrganic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，5thEd.，John Wiley & Sons，2000。
方案5
Figure A0382029300381
在方案6中，根据已知的规程(K.Burgess等人的J.Org.Chem.，57：5931-5936(1992))，丙二酸二-叔丁基酯被加工成衍生物(24)。N-Boc基团应用酸如TFA在适当的溶剂如DCM中除去。使该胺与羧酸或等效于羧酸的物质在适当的肽偶合条件下如EDCI/HOBt/NEt3反应，得到(25)。然后用联芳基甲基胺(1)在适当的非质子溶剂如DMF中，在20-100℃温度下打开内酯(25)，得到标题化合物(If)。进一步，将(If)加工成另外的标题化合物的可应用先前说明的本领域技术人员已知的方法完成。
方案6
Figure A0382029300391
以下实施例将用于说明本发明，但不是把本发明限于这些实施例的项目。化合物命名用：ACD/命名版本4.53(Advanced ChemistryDevelopment Inc.1994-2000)。地址：90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H 3V9，加拿大。
                        实施例1
甲基-2-氟-6-(2-{[({1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丁基}羰基)-氨基]-甲基}嘧啶-5-基)苯甲酸酯
叠氮化钠(3.14g，48.3mmol)在室温下在氮气氛下部分溶解于干燥的DMSO(50mL)中。乙基1-溴代环丁烷羧酸酯(3.91mL，24.2mmol，Aldrich)随后经注射器加入。在40℃下加热7小时，得到均匀溶液，冷却至室温，持续搅拌过夜。反应混合物然后倾入水中(700mL)，加入***(200mL)。醚层用一半浓度的盐水洗涤三次，再用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏得到乙基1-叠氮基环丁烷羧酸酯(4.00g)，呈澄清油状。
乙基1-叠氮基环丁基羧酸酯(4.00g，23.6mmol)在氮气氛下溶解于甲醇中(150mL)。钯碳(840mg，10％wt/wt)随即加入，再通氢气去除氮气。3小时后，判断反应完成(LCMS)。反应混合物通过硅藻土过滤，硅藻土用甲醇洗涤。合并的甲醇溶液中加入HCl(2.0M，在***中)使溶液呈酸性，再减压除去溶剂。然后得到的乙基1-氨基环丁烷羧酸酯盐酸化物(4.70g)缓慢固化成低熔点的蜡状固体，含有相当量的甲醇，如质子NMR所测定。
在室温下，向以上所提到的胺的盐酸化物(1.03g，5.73mmol)在DMF(30.0ml)中的溶液搅拌下加入HOBt·H2O(0.879g，5.73mmol)、嘧啶-5-羧酸(0.783g，6.31mmol)、EDCI(1.21g，6.31mmol)和最终三乙胺(1.60mL，11.5mmol)。搅拌过夜(约15小时)，减压除去大部分溶剂。残渣用EtOAc和5％碳酸氢钠水溶液稀释。水层用EtOAc萃取两次。合并的有机相分别用饱和硫酸铜(二价)、半浓度的盐水(两次)和盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压蒸发得到残渣，用硅胶色谱法处理。收集产品馏分，去除溶剂，得到乙基1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]-环丁烷羧酸酯(0.939g)，其为白色结晶固体，其质子NMR和LC/MS的数据与理论值相符。
乙基1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丁烷羧酸酯(0.939g，3.77mmol)溶解于THF(36.0mL)中，加入氢氧化钠水溶液(6.03mL，1M)。反应混合物在室温下搅拌持续一个周末(约64小时)。减压下除去大部分的THF得到油水层，用水另外的稀释，用***三重萃取。水层加入HCl(6.00mL，1H)使成中性，而后用氯化钠进行饱和。重用EtOAc(约500mL)萃取水层，而后浓缩有机层，得到1-[(嘧啶-5-基羰基)-氨基]环丁烷羧酸酯(0.756g)，其为白色固体，其质子NMR和LC/MS的数据与理论值相符。
在室温下向5-溴-2-氯嘧啶(1.02g，5.27mmol)的DMSO溶液(20.0mL)中加入***(0.284g，5.80mmol)。70分钟后，反应混合物用水(300mL)和EtOAc(150mL)稀释。有机层用半浓度的盐水洗涤三次，再用盐水洗涤一次。有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压下蒸发得到残渣，应用硅胶色谱法处理。收集产物馏分，去除溶剂，得到5-溴嘧啶-2-腈(0.800g)，为白色结晶固体，其质子NMR和LC/MS的数据与理论值相符。
Rieke锌(5.0g，76mmol，Aldrich)与THF(100mL)混合，转移至干燥的反应器中，加入甲基2-氟-6-碘代苯甲酸酯(16.1g，57.5mmol)的THF(15mL)溶液。非均相混合物随后氮气氛下回流1小时(LC/MS指示起始碘化物完全消耗)，得到大约0.43M的[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基](碘代)锌的THF溶液。该溶液的一部分(5.6mL，2.4mmol)随即移入至一干燥的瓶中，其中含有5-溴代嘧啶-2-腈(0.40g，2.2mmol和四-(三苯基膦)钯(0)(0.13g，0.11mmol)。回流该混合物30分钟后，判断反应完全(LC/MS)，冷却至室温。反应混合物用水和EtOAc稀释。有机层用水洗涤两次，用盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥。干燥后的溶液过滤，减压下蒸发得到残渣，应用硅胶色谱法处理。收集产物馏分，去除溶剂，得到甲基2-(2-氰基嘧啶-5-基)-6-氟代苯甲酸酯(0.37g)，为白色固体，其质子NMR和LC/MS的数据与理论值相符。
甲基2-(2-氰嘧啶-5-基)-6-氟代苯甲酸酯(100mg，0.389mmol)在氮气氛下溶解于甲醇(4.0mL)中。随即加入钯碳(840mg，10％wt/wt)和浓HCl(32μL)，通入氢气以去除氮气。30分钟后判断反应完全(LCMS)。反应混合物通过硅藻土过滤，用另外的甲醇洗涤硅藻土。减压下去除溶剂，得到甲基2-[2-(氨基甲基)嘧啶-5-基]-6-氟苯甲酸酯的盐酸化物(104mg)，纯度为90％，如用质子NMR和LCMS所确定。
在室温下，在搅拌的情况下向上述的胺盐酸化物(104mg，0.353mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入HOBt·H2O(59.6mg，0.39mmol)、1-[(嘧啶-5-基羰基)氨基]环丁烷羧酸(85.9mg，0.39mmol)、EDCI(81.2g，0.42mmol)和最后三乙胺(0.10mL，0.71mmol)。搅拌过夜(约15小时)，反应混合物用水(70mL)、EtOAc(80mL)和5％碳酸氢钠(约5mL)稀释。有机层用饱和硫酸铜(二价)溶液、半浓度的盐水(三次)及盐水洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发得到残渣，应用硅胶色谱法处理，用1-10％的甲醇的DCM溶液洗脱。收集产物馏分，去除溶剂后得53.4mg(33％)的标题化合物，其为发泡性固体。纯度用LCMS(ES MS，M+H+实测值：465)和质子NMR(400MHz，CD3OD：δ9.287，9.243，8.669，7.669，7.655，7.650，7.648，7.636，7.634，7.629，7.615，7.360，7.358，7.377，7.334，7.315，7.297，7.296，4.662，3.712，2.866，2.849，2.845，2.841，2.833，2.829，2.820，2.815，2.797，2.464，2.443，2.421，2.412，2.408，2.389，2.088，2.067，2.048，2.043)测定。
                    实施例2
N-({3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷酰胺
2-氟-6-碘代苄腈(17.82g，72.15mmol)和叠氮基三甲基锡(15.00g，72.88mmol)的150mL甲苯溶液加热到125℃72小时。溶液冷却至室温并在乙酸乙酯和0.5N的HCl之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩得到5-(2-氟-6-碘代苯基)-1H-四唑，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为291.01。
5-(2-氟-6-碘代苯基)-1H-四唑(23.48g，80.97mmol)、碳酸钾(16.79g，0.121mol)和碘甲烷(16.09g，0.113mol)的25mL的DMF的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，有机萃取物用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用1-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到5-(2-氟-6-碘代苯基)-2-甲基-2H-四唑，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为305.06。
5-氯吡啶-3-基三氟甲烷磺酸酯(6.00g，22.9mmol)、二频哪醇基二硼(6.12g，24.1mmol)、醋酸钾(6.75g，68.8mmol)和[1，1′-二-(二苯膦基)二茂铁]钯(二价)二氯化物(0.60g，0.82mmol)的30mL DMF的混合物加热到80℃保持2小时(在氮气氛)。反应混合物冷却至室温，加入5-(2-氟-6-碘代苯基)-2-甲基-2H-四唑(4.88g，16.1mmol)、碳酸氢钠(2M，34.4mL，68.8mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]钯(二价)二氯化物(0.60g，0.82mmol)。反应混合物加热至80℃过夜，冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为290.11。
3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶(2.90g，9.98mmol)和3-氯代过氧苯甲酸(2.238g，12.97mmol)的40mLCH2Cl2的混合物在室温下搅拌过夜。清晨时再加入3-氯代过氧苯甲酸(861mg，4.99mmol)使反应完全。溶液用0.5N的NaOH和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶1-氧化物，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为306.13。
向3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶1-氧化物(1.835g，5.983mmol)和三乙胺(1.816g，17.95mmol)在10mL的DMF中的的溶液中加入三甲基硅烷基氰化物(1.781g，17.95mmol)。反应混合物加热至80℃3小时(另加入0.592g，2.98mmol的TMS-CN，并再搅拌1小时)，随后冷却至室温，并在乙酸乙酯和水之间进行分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶-2-腈的粗品，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为315.14。1H的NMR还显示有大约20％的异构体5-氯-3-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-腈的存在。其可在下一步骤中进行分离。
向3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]-吡啶-2-腈(0.500g，1.59mmol)的铵盐的甲醇(40mL 2.0M)溶液中加入兰尼2800镍(在水中的膏浆)。反应混合物在氢气氛下搅拌3小时，通过玻璃纤维纸过滤并真空浓缩。残渣与甲苯共沸3次，得到粗品1-{3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲胺，M+H+的质子峰(ES+)为319.18。
1-{3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲胺(0.639g，2.01mmol)、Boc-1-氨基环丙烷羧酸(0.424g，2.11mmol)、1-乙基-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺羧酸(0.769g，4.01mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(1.22g，12.0mmol)在15mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌5小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用10-50％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到叔丁基1-{[({3-氯-5-[氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}-甲基)氨基]羰基}环丙基氨基甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为502.28。该化合物进一步通过Chiralpak AD柱纯化，洗脱液为15-30％异丙醇/己烷(包含0.1％的DEA)，以除去TMSCN步骤中的副产物，叔丁基1-{[({5-氯-3-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)氨基]-羰基}环丙基氨基甲酸酯。产物溶解于乙酸乙酯中并用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，并与甲苯共沸3次，得到2-({[(1-铵基环丙基)-羰基]氨基}-甲基)-3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶鎓二氯化物，其M+H+的质子峰(ES+)为402.23。
向2-({[(1-铵基环丙基)-羰基]氨基}-甲基)-3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶鎓二氯化物(0.390g，0.821mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液中在0℃下加入三乙胺(0.249g，2.46mmol)和三氟乙酸酐(0.17g，0.82mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-2％的甲醇的CH2Cl2溶液洗脱，得到N-({3-氯-5-[3-氟-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基]吡啶-2-基}甲基)-1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷酰胺，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为498.2。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.45-7.39(m，2H)，4.58(s，2H)，4.35(s，3H)，1.56-1.52(m，2H)，1.14(m，2H)。
                      实施例3
甲基2-氟-6-(5-氟-6{[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)-氨基]甲基}吡啶-3-基)苯甲酸酯
LDA在200mL的THF中的溶液(40.9mmol，在己烷中由11.4mL二异丙基胺和16.4mL的2.5M的正丁基锂制备而成)在-78℃下用2-氰基-3-氟吡啶(5.0g，40.9mmol)在50mL的THF的溶液滴加处理。10分钟后加入碘(10.4g，40.9mmol)在10mL的THF中的溶液。30分钟后加入40mL水使反应停止，再用硫代硫酸钠水溶液处理。混合物用***稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-氟-4-碘代吡啶-2-腈，其质子NMR谱与理论值相符。
LDA(16.9mmol)在200mL的THF中的溶液在-78℃下用3-氟-4-碘代吡啶-2-腈(4.2g，16.9mmol)在50mL的THF中的溶液滴加处理。2小时后，反应加水使停止，并温热至室温。混合物用***稀释，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到3-氟-5-碘代吡啶-2-腈，其质子NMR谱与理论值相符。
3-氟-5-碘代吡啶-2-腈(1.08g，3.87mmol)在10mL的THF中的溶液与四-三苯基膦钯(0.18g，0.16mmol)经套管加入[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基](碘代)锌(由甲基2-氟-6-碘代苯甲酸酯和Reike锌制备而成)在20mL的THF中的溶液。混合物加热回流1小时。冷却，并在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲基2-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟代苯甲酸酯，其质子NMR值与理论值相符。
向搅拌中的甲基2-(6-氰基-5-氟吡啶-3-基)-6-氟代苯甲酸酯(0.75g，2.7mmol)的NH3/MeOH(5mL，2.0M)溶液中加入兰尼2800镍(在水中的膏浆)。混合物在氢气氛下(气球)在室温搅拌6小时。随后混合物通过玻璃纤维纸过滤，用另外的甲醇洗涤。所得溶液真空浓缩，并与甲苯共沸三次。粗品甲基2-[6-(氨甲基)-5-氟代吡啶-3-基]-6-氟代苯甲酸酯(0.65g，2.34mmol)、Boc-1-氨基环丙烷-1-羧酸(0.61g，3.04mmol)、1-乙基-(3-二甲氨基-丙基)碳二亚胺的盐酸化物(0.58g，3.04mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(0.42mL，3.04mmol)在5mL的DMF中在室温下搅拌2小时。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用40-65％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲基2-[({1-[(叔丁氧羰基)氨基]-环丙基}羰基)氨基]甲基}-5-氟代吡啶-3-基)-6-氟-苯甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为462.2。
上述产物溶解于乙酸乙酯中并用HCl气体饱和。溶液真空浓缩，得到2-({[(1-铵基环丙基)羰基]氨基}-甲基)-3-氟-5-[3-氟-2-(甲氧羰基)苯基]-吡啶鎓二氯化物，M+H+的质子峰(ES+)为362.2。
向上述化合物(0.110g，0.277mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液在0℃下加入三乙胺(1.08g，1.08mmol)和三氟乙酐(0.4mL，0.30mmol)。溶液用另外的CH2Cl2稀释，并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用20-60％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物，其质子NMR谱与理论值相符，并且M+H+的质子峰(ES+)为458.1。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.34(s，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.36-7.30(m，2H)，4.63(d，J＝1.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，1.54(m，2H)，1.13(m，2H)。
以下表1中的化合物是通过类似于实施例2或3所描述的方法制备，其中使用可商购的1-[(叔丁氧羰基)氨基]环丁烷羧酸替代1-[(叔丁氧羰基)氨基]-环丙烷羧酸。
                                     表1
Figure A0382029300471
    实施例   R5     R6a     R6b     R7 ES，MS，M+H+
    4   嘧啶-5-基     CO2Me     F     Cl 497
    5   嘧啶-5-基     CO2Me     F     Cl 482
    6   三氟甲基     CO2Me     F     Cl 472
    7   三氟甲基     2-甲基2H-四唑-5-基     F     Cl 512
    8   氯二氟甲基     2-甲基-2H-四唑-5-基     F     Cl 528
以下表2中的化合物是通过类似于实施例2和3所描述的方法制备的。
                                    表2
  实施例     R5     R6b     R6c     R7     M+H+
  9     嘧啶-5-基     F     H     F     468
  10     嘧啶-5-基     F     H     Cl     484
  11     2，2，2-三氟乙基     F     H     F     472
  12     二氯甲基     F     H     F     473
  13     三氟甲基     F     H     Cl     474
  14     1，1-二氯乙基     F     H     Cl     503
  15     氯二氟甲基     F     H     F     474
  16     氯代二氟甲基     F     H     Cl     491
17 三氟甲基 Cl H Cl 490
  18     二氟甲基     Cl     H     Cl     472
  19     氯二氟甲基     Cl     H     Cl     506
  20     三氟甲基     Cl     H     F     472
  21     二氯氟苯基     Cl     H     F     490
22 二氟甲基 Cl H F 454
  23     NH(CO2Me)     Cl     H     Cl     493
  24     NH(CO2Me)     Cl     H     H     458
25 三氟甲基 H Cl Cl 490
    26     三氟甲基     Cl     Cl     Cl     524
    27     三氟甲基     Cl     Cl     F     508
    28     三氟甲基     F     Cl     Cl     508
    29     三氟甲基     F     Cl     F     492
以下表3、4和5中的化合物是通过类似于实施例2和3所描述的方法制备的。
                                    表3
实施例 R5 R6b R6c R7 ES，MS，M+H+
  30     嘧啶-5-基     F     H     Cl     545
  31     氯二氟甲基     F     H     Cl     515
  32     三氟甲基     F     H     F     482
  33     二氟甲基     F     H     Cl     480
  34     二氟甲基     F     H     F     464
  35     CF2Cl     F     H     F     496
  36     CF3     Cl     H     Cl     514
  37     CF2H     Cl     H     Cl     496
  38     CH3     Cl     H     Cl     460
  39     NHCO2Me     Cl     H     Cl     519
    40     CF3     H     Cl     Cl     514
    41     CF3     Cl     Cl     F     532
    42     CF3     Cl     Cl     Cl     548
    43     CF3     F     Cl     Cl     532
    44     CF3     F     Cl     F     516
                            表4
实施例 R5 R6b R6c R7 M+H+
    45     CF3     H     Cl     Cl     514
46 CF3 Cl Cl Cl 547
47 CF3 Cl Cl F 532
                                      表5
    实施例   R5     R6a     R6b     R6c     R7     M+H+
    48   CF3     OCH2CHF2     H     Cl     Cl     512
49 CF3 OCH(CH2F)2 Cl Cl Cl 559
    50   CF3     OCH(CH2F)2     Cl     Cl     H     526
    51   CF3     OCO2Me     F     H     F     474
                            实施例52
甲基2，4-二氯-6-(5-氟-6-{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}-羰基)氨基]乙基}吡啶-3-基)苯甲酸酯
Figure A0382029300512
2，4-二氯-6-羟基苯甲醛(5.00g，26.18mmol)的125mL甲醇溶液冷却至0℃。加入高氯酸(70％，1.47mL，16.23mmol)，搅拌10分钟。在一分离瓶中4ff，在0℃下将氧化钒(0.190g，1.05mmol)加入到过氧化氢溶液中(30％的H2O溶液，11.90mL，104.7mmol)。该溶液搅拌直到催化剂全部溶解，得到一澄清的橙色溶液，滴加到甲醇溶液中。反应缓慢温热到室温，搅拌过夜。溶液真空浓缩，残渣溶解于乙酸乙酯中。有机萃取物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣通过硅胶塞过滤，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲基2，4-二氯-6-羟基苯甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符。
2，4-二氯-6-羟基苯甲酸酯(4.64g，20.99mmol)和吡啶(1.87mL，23.09mmol)在100mL CH2Cl2中的溶液冷却至0℃。加入三氟甲磺酸(4.94mL，29.39mmol)，溶液搅拌2小时。反应混合物用碳酸氢钠水溶液、硫酸铜水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到甲基2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}-苯甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符。
向5-溴-3-硝基吡啶-2-腈(4.71g，20.7mmol)在甲醇(319mL)中的溶液在氮气氛下加入氯化锡(二价)二水合物(27.97g，123.9mmol)。反应加热到40℃下40分钟。真空浓缩，并与甲苯共沸。残渣溶解于乙酸乙酯中，加入10％的碳酸氢钠水溶液直到溶液呈碱性。水层用氯仿萃取三次，合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氨基-5-溴代吡啶-2-甲酰胺，其M+H+(81Br)的质子峰(ES+)为218.2。
向3-氨基-5-溴代吡啶-2-甲酰胺(40.0g，185.2mmol)的CH2Cl2溶液加入亚硝鎓四氟硼酸盐(22.71g，191.4mmol)。反应在室温下搅拌4.5小时，随后真空浓缩，并与甲苯共沸。残渣悬浮于甲苯(1100mL)中并加热至100℃2小时。反应真空浓缩，残渣悬浮于CH2Cl2中。收集固体得到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺，其质子NMR谱与理论值相符，M+H+(79Br)的质子峰(ES+)为219.1。
粗品5-溴-3-氟吡啶-2-甲酰胺(40.50g，184.9mmol)的HCl(12N，539.4mL，6.472mol)溶液加热到120℃1小时。反应冷却至室温，慢慢加入NaOH(20％)至pH值为6。真空浓缩该溶液，并与甲苯共沸3次。残渣用40％甲醇/CHCl3充分萃取，过滤。该过程重复三次。合并并的滤液，浓缩并与甲苯共沸3次，得到5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸，其M+H+(79Br)的质子峰(ES+)为218.1。
粗品5-溴-3-氟吡啶-2-羧酸(40.65g，184.8mmol)、O，N-二甲基羟胺氢氯化物(21.63g，221.7mmol)、1-乙基-(3-二甲基-氨基丙基)-碳二亚胺氢氯化物(70.85g，369.6mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(2.497g，18.48mmol)和三乙胺(16.48mL，118.3mmol)在200mL的DMF中的溶液在室温下搅拌过夜。溶液在真空中部分浓缩，并在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠水溶液之间分配。水层用乙酸乙酯萃取4次，合并的有机相用水和盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，其质子NMR谱与理论值相符，其M+H+(79Br)的质子峰(ES+)为263.01。
向粗品5-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(27.94g，106.2mmol)的THF(350mL)溶液在-78℃下以滴加的方式加入氢化铝锂(1M在THF中，45.67mL，45.67mmol)。反应在-78℃下搅拌2小时，加入H2O(100mL)和盐水(100mL)。混合物温热至室温并部分真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤。水层用乙酸乙酯萃取4次。合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣通过硅胶塞过滤，用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到5-溴-3-氟吡啶-2-carbaldehyde，其质子NMR谱与理论值相符。
向(R)-(+)-2-甲基-2-丙磺酰胺(9.898g，81.67mmol)的CH2Cl2(160mL)溶液加入5-溴-3-氟吡啶-2-carbaldehyde(16.66g，81.67mmol)、对甲苯磺酸吡啶鎓(1.026g，4.08mmol)和硫酸镁(49.15g，408.3mmol)。反应在室温下搅拌过夜，然后通过硅藻土过滤，真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-10％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到N-[(1E)-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)次甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，其质子NMR谱与理论值相符，M+H+(81Br)的质子峰(ES+)为307.0。
N-[(1E)-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)次甲基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(18.63g，60.65mmol)的CH2Cl2(375mL)溶液在氮气氛下冷却到-50℃。滴加甲基氯化镁(3M在THF中，30.32mL，90.97mmol)，反应搅拌1小时。再加入甲基氯化镁(5.0mL，15.0mmol)，30分钟后使反应完全。加入水(200mL)和盐水(200mL)，将反应温热至室温。水层用CH2Cl2萃取4次，合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用10-40％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺，其质子NMR谱与理论值相符，M+H+(81Br)的质子峰(ES+)为325.0。
N-[(1R)-1-(5-溴-3-氟嘧啶-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(0.500g，1.55mmol)、二(频哪醇)二硼(0.412g，1.62mmol)、醋酸钾(0.456g，4.64mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(二价)(0.030g，0.041mmol)的5mL的DMF溶液的混合物在氮气氛下加热到90℃4小时。再加入二(频哪醇)二硼(0.295g，1.16mmol和3-氯过氧苯甲酸(861mg，4.99mmol)和[1，1′-二(二苯膦基)二茂铁]二氯化钯(二价)(0.030g，0.041mmol)使反应完全。反应混合物冷却至室温，加入甲基2，4-二氯-6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯甲酸酯(0.546g，1.55mmol)、碳酸钠(2M，2.32mL，4.64mmol)和[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(二价)(0.003g，0.041mmol)。反应混合物加热至90℃1.5小时，冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。有机萃取物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲基2-(6-{(1R)-1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-乙基}-5-氟嘧啶-3-基)-4，6-二氯苯甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符。
向上述产物的甲醇(1.2mL)溶液中加入HCl/二噁烷溶液(4M，1.2mL，4.6mmol)。该溶液在室温下搅拌30分钟，真空浓缩，得到(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(甲氧羰基)苯基]-3-氟嘧啶-2-基}氯化乙铵，其M+H+的质子峰(ES+)为343.01。
(1R)-1-{5-[3，5-二氯-2-(甲氧羰基)苯基]-3-氟嘧啶-2-基}氯化乙铵(0.277g，0.73mmol)、1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙烷羧酸(0.160g，0.812mmol)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺氢氯化物(0.311g，1.62mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并***(0.010g，0.15mmol)和三乙胺(0.45mL，3.25mmol)在5mL CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌3天。溶液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残渣应用硅胶色谱法处理，用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到甲基2，4-二氯-6-(5-氟-6{(1R)-1-[({1-[(三氟乙酰基)氨基]环丙基}羰基)氨基]乙基}吡啶-3-基)苯甲酸酯，其质子NMR谱与理论值相符，M+H+的质子峰(ES+)为522.05。
表6中所列的化合物是按类似于实施例52中所述的方法制备的。
                                         表6
Figure A0382029300551
  实施例     R5     R6a     R6b     R6c     R7     M+H+
  45     CHF2     2-甲基四唑     F     H     Cl     492
  46     CF3     2-甲基四唑     F     H     Cl     510
  47     CF3     CO2Me     Cl     H     Cl     504
  48     CF3     3-甲基-1，2，4，-噁二唑     F     H     Cl     510
  49     CF3     CF3     F     H     Cl     496
  50     CF3     CF3     F     H     H     464
  51     CF3     CO2Me     Cl     H     H     468
  52     CF3     5-甲基-1，2，4，-噁二唑     H     Cl     Cl     528
  53     CF3     CF3     F     H     F     482
  54     CF3     CO2Me     Cl     H     F     488
  55     CHF2     CO2Me     Cl     H     F     470
  56     CF3     CF3     Cl     H     F     496
  57     CF3     CO2Me     Cl     Cl     F     522
  58     CF3     OCHF2     F     H     F     480
  59     CF3     CF3     H     Cl     F     496
  60     CF3     5-甲基-1，2，4，-噁二唑     Cl     Cl     F     546
  61     CF3     OCH2CF3     F     H     F     512
Figure A0382029300561
Figure A0382029300571

Claims (32)

1.一种通式I的化合物和其药学上可接受的盐：
其中Het是嘧啶基或吡啶基，或是其N-氧化物；
R1和R2独立选自氢和C1-4的烷基；
R3a和R3b独立选自氢和任选被1-5个卤原子取代的C1-4的烷基；
R4a和R4b独立选自(1)氢，(2)卤素，以及(3)C1-4的烷基，所述烷基任选被1-4个选自卤素、ORa、OC(O)Ra、S(O)kRd、OS(O)2Rd及NR1R2的基团取代，或者
R4a和R4b和碳原子一起形成外部的环亚甲基，并任选被1-2个选自C1-4的烷基和C1-4的烷氧基取代，其中C1-4的烷基任选被1-5个卤原子取代；
R5选自(1)C1-6的烷基，该烷基任选被1-5个独立地选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbC(O)2Ra、C(O)NRbRc、C3-8的环烷基的基团取代；(2)C3-8的环烷基，该环烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基和苯基的基团取代；(3)C3-6的炔基；(4)C2-6的链烯基，该链烯基任选被羟乙基取代；(5)(CH2)k-芳基，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C(O)2Ra、C1-4的烷基和C1-3的卤代烷基的基团取代，并其中芳基选自苯基、3，4-亚甲基二氧代苯基和萘基；(6)(CH2)k-杂环，其任选被1-3个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、C1-4的烷基和C1-3的卤代烷基的基团取代，其中所述杂环是选自(a)五元杂芳环，其环上杂原子选自N、O和S，并任选含有最多三个的附加的环上氮原子，所述环可以任选是苯稠合的；(b)六元杂芳环，其含有1-3个的环上氮原子及其N-氧化物，所述环可以任选是苯稠合的；及(c)五元或六元非芳杂环，选自四氢呋喃基、5-氧代四氢呋喃基、2-氧代-2H-吡喃基及6-氧代-1，6-二氢哒嗪基；(7)C(O)2Ra；(8)C(O)NRbRc；及(9)NRbCO2Ra；
R6a选自(1)C1-8的烷基，该烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、CORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、ORa、OC(O)Ra、SRa、SO2Rd、S(O)Rd、NRbRc、NRbC(O)Ra、NRbSO2Rd、NRbCO2Ra的基团取代；(2)C3-8的环烷基；(3)C2-8的链烯基，其任选被CO2Ra取代；(4)卤素；(5)氰基；(6)硝基；(7)NRbRc；(8)NRbC(O)Ra；(9)NRbCO2Ra；(10)NRbC(O)NRbRc；(11)NRbC(O)NRbCO2Ra；(12)NRbSO2Rd；(13)CO2Ra；(14)CORa；(15)C(O)NRbRc；(16)C(O)NHORa；(17)C(＝NORa)Ra；(18)C(＝NORa)NRbRc；19)ORa；(20)OC(O)kRa；(21)S(O)kRd；(22)SO2NRbRc；及(23)任选取代的杂环，其中杂环选自(a)五元杂芳环，其环上杂原子选自N、O和S，并任选含有最多三个的附加环上氮原子；(b)4，5-二氢-噁二唑基；及(3)4，5-二氢-1，2，4-噁二基，并且所述的取代基为1-3个独立选自C1-4的烷基、ORa或OC(O)Ra的基团，其中烷基任选被1-5个卤素原子取代；
R6b和R6c独立选自氢，及一个来自R6a的基团，条件是R6a、R6b和R6c中只有一个是杂环；
R7a和R7b独立选自氢、卤素、氰基、硝基、ORa、CO2Ra、C(O)NRbRc、SO2Rd、NRbRc及C1-4的烷基，所述烷基任选被1-5个卤原子取代；
Ra选自(1)氢；(2)C1-4的烷基，所述烷基任选被1-5个卤原子取代；(3)任选被1-3个独立选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基及C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷基的基团取代的苯基；(4)C3-6的环烷基；及(5)吡啶基；
Rb和Rc独立选自(1)氢；(2)C1-4的烷基，所述烷基任选被1-5个独立选自卤素、氨基、单-C1-4的烷氨基、二-C1-4的烷氨基和SO2Rd的基团取代；(3)(CH2)k-苯基，其任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基和C1-4的烷基的基团取代，所述烷基任选被1-5个卤原子取代；及(4)C3-6的环烷基，或
Rb和Rc一起同氮原子连接组成4-，5-，或6元环，该环任选包含另外的选自N、O和S的杂原子；或Rb和Rc同氮原子一起形成环状酰亚胺；
Rd选自(1)C1-4的烷基，其任选被1-5个卤原子取代，(2)C1-4的烷氧基，和(3)任选被1-3个选自卤素、氰基、硝基、OH、C1-4的烷氧基、C3-6的环烷基和任选被1-5个卤原子取代的C1-4的烷基的基团取代的苯基；
k是0、1或2；
及m是0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R5是C1-6的烷基和C3-8的环烷基、1，2，5-噻二唑基、异噁唑基、异噻唑基或嘧啶基，所述烷基任选被1-5个独立选自卤素、硝基、氰基、ORa、SRa、CORa、SO2Rd、CO2Ra、OC(O)Ra、NRbRc、NRbC(O)Ra、C(O)NRbRc的基团取代。
3.如权利要求1所述的化合物，其中R5是C1-3的烷基，所述烷基任选被1-5个卤原子所取代，其中卤原子是氯或氟。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R5选自二氟甲基、二氯甲基、氯二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氯乙基和2，2，2-三氟乙基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中R5是嘧啶基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R5是1，2，5-噻二唑基、异噁唑基或异噻唑基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中R6a是ORa、CO2Ra或任选被C1-4的烷基取代的四唑基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中R6a是ORa、CO2Ra或任选被C1-4的烷基取代的四唑基，R6b是氢或卤素，R6c是氢或卤素。
9.如权利要求1所述的化合物，其中R6a是甲氧羰基、乙氧羰基、C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基或2-甲基-2H-四唑-5-基，R6b是氟或氯，并R6c是氢、氯或氟。
10.如权利要求1所述的化合物，其中Het是2，5-吡啶二基，R7a和R7b独立为氢或卤素。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R7b和R7b其中一个是氢，另一个是氟或氯。
12.如权利要求1所述的化合物，其中m是0或1。
13.如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ia：
其中X是碳或氮，其它所有可变基团如权利要求1中所定义。
14.如权利要求13所述的化合物，其中m是0或1，并R3a和R3b中的一个是氢，另一个是氢或C1-3的烷基。
15.如权利要求13所述的化合物，其中X是碳，R7a是氢或氯或氟，并R7b是氢。
16.如权利要求13所述的化合物，其中X是氮，并R7a和R7b均为氢。
17.如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ib：
Figure A038202930006C1
其中m是0或1，R3a是氢或甲基，R6b和R6c独立为氢、氯或氟，R7是氢、氯或氟，并其它可变基团如权利要求1中所定义。
18.如权利要求17所述的化合物，其中R3a是氢，R6b和R7a各自独立为氯或氟。
19.如权利要求17所述的化合物，其中R3a是氢，R6b和R7a各自独立为氯或氟，R5选自异噁唑基、噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的烷基，所述烷基任选被1-3个选自氯和氟的卤原子取代，R6a是ORa、CO2Ra或2-甲基-5-四唑基。
20.如权利要求1所述的化合物，其具有通式Ic：
Figure A038202930006C2
其中R5、R6a、R6b、R6c和R7a如权利要求1中所定义。
21.如权利要求20所述的化合物，其中R6b是氢，R6c和R7a独立为氢或卤素。
22.如权利要求20所述的化合物，其中R5选自异噁唑基、异噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5个卤原子取代的烷基。
23.如权利要求21所述的化合物，其中R5选自异噁唑基、异噻唑基、1，2，5-噻二唑基、5-嘧啶基和C1-2的被1-5个卤原子取代的烷基。
24.如权利要求20所述的化合物，其中R6a选自CO2C1-4的烷基、C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。
25.如权利要求23所述的化合物，其中R6a选自CO2C1-4的烷基、C1-4的任选被1-5个卤原子取代的烷氧基和2-甲基-5-四唑基。
26.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1所述的化合物，和药学上可接受的赋形剂。
27.一种治疗或预防疼痛及炎症的方法，包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
28.一种治疗骨关节炎、反复的运动性疼痛、牙痛、癌症疼痛、肌筋膜痛、肌肉注射疼痛、纤维肌疼痛、手术疼痛的方法，包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
29.一种治疗或预防炎性疼痛的方法，所述疼痛是由下列原因引起的：慢性阻塞性肺病、哮喘、炎性肠病、鼻炎、胰腺炎、膀胱炎(间质性膀胱炎)、葡萄膜炎、炎性皮肤疾病、类风湿性关节炎、由烧伤和扭伤或骨折引起的水肿、手术后疼痛、骨关节炎、风湿性疾病、腱鞘炎或痛风，该方法包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
30.一种治疗或预防与心绞痛、月经或癌症有关的疼痛的方法，包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
31.一种治疗糖尿病性血管病变，后毛细血管脆性，与胰岛炎、牛皮癣、湿疹、胃肠道或子宫痉挛、克罗思氏病、溃疡性结肠炎、或胰腺炎有关的糖尿病症的方法，包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
32.一种治疗或预防由尘肺病引起的疼痛的方法，所述尘肺病包括矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末肺、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、硅肺、烟草尘肺、棉尘肺、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、过敏性鼻炎、血管运动性鼻炎、肝病、多发性硬化、动脉粥样硬化、阿耳茨海默氏病、感染性休克、大脑水肿、头痛、偏头痛、闭合性头颅损伤、过敏性肠综合征、或肾炎，包括给予所需患者有效量的如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
CNA03820293XA 2002-08-29 2003-08-25 N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物 Pending CN1678320A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40674202P 2002-08-29 2002-08-29
US60/406,742 2002-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1678320A true CN1678320A (zh) 2005-10-05

Family

ID=31978351

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA03820293XA Pending CN1678320A (zh) 2002-08-29 2003-08-25 N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物

Country Status (15)

Country Link
US (1) US7163951B2 (zh)
EP (1) EP1545538A2 (zh)
JP (1) JP2005537323A (zh)
KR (1) KR20050033660A (zh)
CN (1) CN1678320A (zh)
AU (1) AU2003265674B2 (zh)
BR (1) BR0313239A (zh)
CA (1) CA2495914A1 (zh)
IL (1) IL166426A0 (zh)
MX (1) MXPA05002245A (zh)
NO (1) NO20051539L (zh)
PL (1) PL374529A1 (zh)
RU (1) RU2005108667A (zh)
WO (1) WO2004019868A2 (zh)
ZA (1) ZA200500471B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414177A (zh) * 2009-02-26 2012-04-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN103201276A (zh) * 2010-11-05 2013-07-10 吉瑞工厂 吲哚衍生物
CN103249727A (zh) * 2010-12-27 2013-08-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的联芳酰胺衍生物
CN103328436A (zh) * 2011-01-24 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新芳基-苯并环烷基酰胺衍生物
CN103980258A (zh) * 2010-02-23 2014-08-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2534188A1 (en) 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
MXPA06009132A (es) 2004-02-11 2007-03-26 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de integrasa de vih.
CN1926136A (zh) * 2004-03-02 2007-03-07 默克公司 作为缓激肽拮抗剂的氨基环丙烷羧酰胺衍生物
US7429604B2 (en) * 2004-06-15 2008-09-30 Bristol Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
US20060217362A1 (en) * 2004-12-29 2006-09-28 Tung Jay S Novel compounds useful for bradykinin B1 receptor antagonism
AU2006255642A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-14 Merck Sharp & Dohme Corp. 1-Hydroxycycloalkanecarboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US8163749B2 (en) 2005-12-14 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
JP5238812B2 (ja) 2007-08-29 2013-07-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ブラジキニンｂ１アンタゴニスト
US20090270394A1 (en) * 2008-04-28 2009-10-29 Galemmo Jr Robert Cyclylamine derivatives as calcium channel blockers
TW201024279A (en) * 2008-09-18 2010-07-01 Jerini Ag Use of B1 receptor antagonists
WO2010097373A1 (de) * 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten
MX2011012717A (es) * 2009-06-02 2011-12-14 Boehringer Ingelheim Int Derivados de amidas del acido 6,7-dihidro-5h-imidazo[1,2-a]imidazo l-3-carboxilico.
KR101628132B1 (ko) * 2010-01-25 2016-06-08 주식회사 바이오씨에스 신규한 바이아릴아미드 유도체 및 이를 유효성분으로 함유하는 조성물
US8937073B2 (en) * 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
NO2686520T3 (zh) * 2011-06-06 2018-03-17
CA3151685A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Akebia Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating anemia
WO2016118858A1 (en) 2015-01-23 2016-07-28 Akebia Therapeutics, Inc. Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof
SI3277270T1 (sl) 2015-04-01 2022-04-29 Akebia Therapeutics, Inc. Sestavki in postopki za zdravljenje anemije
CA3097219A1 (en) 2018-05-09 2019-11-14 Akebia Therapeutics, Inc. Process for preparing 2-[[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino]acetic acid

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5023265A (en) * 1990-06-01 1991-06-11 Schering Corporation Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides
IL99372A0 (en) 1990-09-10 1992-08-18 Ciba Geigy Ag Azacyclic compounds
CA2473778A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
AR038377A1 (es) * 2002-02-08 2005-01-12 Merck & Co Inc Derivados de n-bifenil-aminocicloalcancarboxamida (con sustitucion con metilo)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102414177A (zh) * 2009-02-26 2012-04-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN102414177B (zh) * 2009-02-26 2014-07-02 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN103980258A (zh) * 2010-02-23 2014-08-13 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN103980258B (zh) * 2010-02-23 2016-09-07 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 作为缓激肽b1拮抗剂的化合物
CN103201276A (zh) * 2010-11-05 2013-07-10 吉瑞工厂 吲哚衍生物
CN103201276B (zh) * 2010-11-05 2015-02-25 吉瑞工厂 吲哚衍生物
CN103249727A (zh) * 2010-12-27 2013-08-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新的联芳酰胺衍生物
CN103249727B (zh) * 2010-12-27 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 联芳酰胺衍生物
CN103328436A (zh) * 2011-01-24 2013-09-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 新芳基-苯并环烷基酰胺衍生物
CN103328436B (zh) * 2011-01-24 2015-06-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 芳基-苯并环烷基酰胺衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005537323A (ja) 2005-12-08
WO2004019868A3 (en) 2004-04-29
PL374529A1 (en) 2005-10-31
KR20050033660A (ko) 2005-04-12
AU2003265674B2 (en) 2008-12-11
NO20051539L (no) 2005-05-25
EP1545538A2 (en) 2005-06-29
BR0313239A (pt) 2005-06-14
MXPA05002245A (es) 2005-06-08
ZA200500471B (en) 2006-07-26
IL166426A0 (en) 2006-01-15
CA2495914A1 (en) 2004-03-11
WO2004019868A2 (en) 2004-03-11
US20050288305A1 (en) 2005-12-29
US7163951B2 (en) 2007-01-16
AU2003265674A1 (en) 2004-03-19
RU2005108667A (ru) 2005-08-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1678320A (zh) N－联芳基甲基氨基环烷酰胺衍生物
CN1630633A (zh) 用作缓激肽拮抗剂的在其甲基上具有取代基的n－联苯甲基氨基环烷烃羧酰胺衍生物
US20070189865A1 (en) Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
CN1500080A (zh) 稠合杂环化合物
CN101052618A (zh) 用作治疗阿尔茨海默氏病的β－分泌酶抑制剂的2－氨基吡啶化合物
CN1933832A (zh) 离子通道调节剂
JP4069074B2 (ja) Ｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
CN1780836A (zh) 作为血管紧张肽原酶抑制剂的新型二氮杂双环壬烯和四氢吡啶衍生物
US7790754B2 (en) Alpha-hydroxy amides as bradykinin antagonists or inverse agonists
AU2015337407B2 (en) Compound having GPR119 agonistic activity, method for preparing the same, and pharmaceutical composition including the same as effective component
US20040044041A1 (en) 2-(Biarylalkyl)amino-3-(cyanoalkanoylamino)pyridine derivatives
US20040063761A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(fluoroalkanoylamino)pyridine derivatives
CN1849306A (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
US20040029920A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(heterocyclylcarbonylamino)-pyridine derivatives
US20040034064A1 (en) 2-(biarylalkyl)amino-3-(alkanoylamino)pyridine derivatives
US20060173023A1 (en) 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
CN1798734A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的新化合物和组合物
AU2006255642A1 (en) 1-Hydroxycycloalkanecarboxamide derivatives as bradykinin antagonists
CN1191486A (zh) 未取代和取代的n－(吡咯－1－基)吡啶胺作为抗惊厥药的用途
CN1350533A (zh) 新颖的ece抑制剂、它们的制备和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication