CN1902158A - N,n－二卤代氨基酸及其衍生物 - Google Patents

N,n－二卤代氨基酸及其衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1902158A
CN1902158A CNA2004800276919A CN200480027691A CN1902158A CN 1902158 A CN1902158 A CN 1902158A CN A2004800276919 A CNA2004800276919 A CN A2004800276919A CN 200480027691 A CN200480027691 A CN 200480027691A CN 1902158 A CN1902158 A CN 1902158A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
group
hydrogen
dihalo
amino acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800276919A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1902158B (zh
Inventor
曼苏尔·巴西里
拉明·纳杰菲
王露
杨简
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novabay Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Novacal Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novacal Pharmaceuticals Inc filed Critical Novacal Pharmaceuticals Inc
Publication of CN1902158A publication Critical patent/CN1902158A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1902158B publication Critical patent/CN1902158B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/02—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds
    • C07C239/04—N-halogenated amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/04—Sulfonic acids; Derivatives thereof
    • A01N41/08—Sulfonic acid halides; alpha-Hydroxy-sulfonic acids; Amino-sulfonic acids; Thiosulfonic acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
    • C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明涉及活性杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒化合物和组合物，以及这些组合物在治疗中的新用途。本说明书也描述了这些新化合物和组合物的使用方法。本说明书还进一步描述了这些化合物的制备方法。

Description

N，N-二卤代氨基酸及其衍生物
技术领域
本发明涉及基于氨基酸及其衍生物的具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性的化合物和组合物，其具有释放卤素的能力，同时本发明还涉及这些组合物在治疗中的新用途。在另一变化形式中，本发明涉及活性杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒化合物和组合物以及这些组合物在治疗中的新用途。
本说明书还描述了使用这些新化合物和组合物的方法。该说明书进一步描述了制备这些化合物的方法。更具体而言，这些卤代氨基酸及其衍生物在本文中也称为氨基酸。天然氨基酸的实例有牛磺酸、高牛磺酸、丙氨酸、β-丙氨酸、鸟氨酸和γ-谷氨酸、或γ-氨基丁酸(GABA)。用于制备卤代氨基酸的非天然氨基酸起始原料的非排他性实例包括1-氨基-1-甲基乙磺酸、1-氨基-1，1-二甲基乙磺酸、1，1-二甲基-2-氨基-2-羧基-乙磺酸、氨基三亚甲基膦酸、2-氨基-5-膦酰基戊酸、氨基乙基膦酸二酯，例如二乙酯、1-氨基-1-甲基乙膦酸、1-氨基-2-甲基乙膦酸、1-氨基-2-甲基丙膦酸、亮氨酸膦酸、4-氨基4-膦酰基丁酸、(±)2-氨基-5-膦酰基戊酸、(+)2-氨基-5-膦酰基戊酸、dl-2-氨基-3-膦酰基丙酸、2-氨基-8-膦酰基辛酸、丙氨酸硼酸、β-丙氨酸硼酸或亮氨酸硼酸及其盐。
这些起始原料可以以其酯或盐的形式使用。膦酸的低级烷基酯是优选用于制备本发明的二卤代氨基膦酸及其衍生物的酯。此处使用的卤素包括氯、溴和碘。
N，N-二卤代氨基酸的起始原料一般是已知的化合物或可以通过已知方法制备。这些原料描述于Tetrahedron：Asymmetry 1997，8(13)，FEMS Microbiol.Lett.，70，23-28(1990)，Synth.Commun.2725-2731(1994)，FEMS Microbiol.Lett.108，225-230(1993)，Neurosci.Lett.21：77-92(1981)，Br.J.Pharmacol.75，65，以及例如，在2001年12月8日R.Noyori Nobel教授的报告“AsymmetricCatalysis：Science and Opportunities”中( www.nobel.se/chemistry/laureates/2001/noyori-lecture.pdf)。
许多N，N-二卤代氨基酸是已知的。关于这些氨基酸及其衍生物，我们提供了具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、抗真菌和抗病毒性能的新的组合物。
本发明还涉及多种具有杀菌、抗菌、抗感染、杀孢、抗微生物、抗真菌和抗病毒性能的新的N，N-二卤代氨基酸及其衍生物。
背景技术
人们都知道，生物体的免疫细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞能够消除感染，能够产生活性氧代谢物，这些氧代谢物破坏微生物和正常或肿瘤(癌)细胞，并调整炎症反应。
嗜中性粒细胞能够作为对发炎性刺激、细菌感染和/或其它细胞膜变化的响应而被激活。因此，他们产生超氧化物自由基如：HOO·，O2·和OH·。在100-150mM生理浓度的氯离子(Cl-)能够被H2O2氧化，该反应被髓过氧物酶(嗜中性粒细胞中的一种酶)催化以形成次氯酸(HOCl)和HCl。
HOCl的生理产生是通过一个复杂的生物化学信号网络经过反馈抑制作用而紧密调控的。HOCl的生成浓度为2×10-7M/106活化嗜中性粒细胞。这个数量的HOCl据估计能够杀死约150×106大肠杆菌。一旦HOCl产生，就会通过与复杂的细胞体系内多倍可氧化底物反应而快速降解。这样，反应性氧代谢物浓度预计在几小时内就降到检测不到的水平。然而，已经证明，嗜中性粒细能够使用其HOCl产生许多寿命相当长的氧化剂，如N-氯胺。这些具有长成活期的氧化剂是根据细胞环境的pH值，作为牛磺酸的单氯胺(NCT，或N-氯牛磺酸)和牛磺酸的二氯胺(NNDCT，或N，N-二氯牛磺酸)而产生的。这些氧化剂是强力的抗微生物剂，在生物体免疫***中充当关键角色，并调节宿主体内的细胞因子和生长因子。
相关领域的描述
德国专利申请4041703中W.Gottardi描述了N-氯代牛磺酸的碱金属盐。该申请提到，在原位合成时，分离出纯的N-氯代牛磺酸是不可能的，而只能以稀溶液的形式存在。后期工作证实，N-氯代牛磺酸能够如下所述那样制备。该德国专利申请也描述了晶体形式的N-氯代牛磺酸的纯碱金属盐的制备。它还公开了这些盐作为消毒剂和杀菌剂在人类医学应用中的用途。该德国专利申请描述的制备方法是通过牛磺酸与碱金属氯醛甲酰胺如N-氯苯磺酰胺钠(氯胺-B)或N-氯-4-甲基-苯磺酰胺钠(氯胺-T)。氯胺-B和氯胺-T列于Merck索引的2001年第13版，356页的2084和2085项。
专利WO0222118中W.Gottardi等描述了N-氯代牛磺酸，特别是以其钠盐的形式用于治疗真菌感染如急性或慢性鼻窦炎(Rhinosinusitis)，或其它真菌感染如耳炎、皮炎、支气管炎，各种肺炎如肺孢子虫感染，性器官真菌感染如***炎、子***、Balnitis，胃肠道真菌感染如口腔炎、食道炎、肠炎，或尿道真菌感染如肾盂肾炎(Pyelonephrititis)、输尿管炎、膀胱炎或尿道炎。
近来，Gelder等合成并分离出粉末状的N，N-二氯牛磺酸(Gelder，N.M.；Bowers，R.Synthesis and characterization of N，N-dichlorinatedamino acids：Taurine，Homotaurine，GABA and L-Leucine J.Neurochemical Research.2001；26：575-578)。N-氯代牛磺酸(NCT)和N，N-二氯牛磺酸(NNDCT)能够通过其紫外光谱鉴定。NNDCT在302mM处具有最大吸收，摩尔吸光系数为332.9M-1cm-1。该数据来自于Gottardi，W.；Nagl，M.Arch.Pharm.Med.Chem.2002，9，411-421。NCT在252nm处具有最大吸收，摩尔吸光系数为415M-1cm-1。
Juan M.Antelo等人在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，2000，2109-2114中描述了在N-氯牛磺酸可逆歧化反应中的通常的酸-碱催化。作者也描述了通过在pH＝2-2.5下N-氯牛磺酸的歧化反应制备N，N-二氯牛磺酸溶液的方法，以及N，N-二氯牛磺酸在pH＝1.88时的稳定性。在100h之后，N，N-二氯牛磺酸损失量不到5％。
发明内容
应该理解，本发明的任何方面或特点，无论是否作为优选特征，都能够与本发明的任何其它方面或特点组合，不论这些其它方面或特点也是否作为优选特征。例如，被描述为优选特点，例如pH范围，或者对于特定组合物(例如具有某个具体化学式的某些N，N-二卤氨基酸)的特定pH范围，可以与另一种组合物(另一特殊化学式的N，N-二卤氨基酸)组合，而不会偏离本发明。这种陈述也适用于取代基的任何组合。例如，一个表征为优选的取代基可以与任何其它并未表征为优选的取代基组合。因此，在其最广泛的方面，本发明提供的药物组合物包括化学式(I)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物：
A-C(R1Ro)R(CH2)n-C(YZ)-X′
A为氢或Hal2N-基团，其中Hal是选自由氯、溴和碘构成的组的卤素；R是碳-碳单键或含3至6个碳原子的二价环亚烷基，R1为氢，低级烷基和羧基-COOH；Ro为氢或低级烷基；n为0或1至13的整数，或R1和Ro连同它们所连接的碳原子形成(C3-C6)环烷基环；Y为氢、低级烷基或-NH2或-NHal2；Z为氢和低级烷基；而X′为氢、-COOH、-CONH2、-SO3H、-SO2NH2、-P(＝O)(OH)2或-B(OH)2。如果R为一个二价环亚烷基，n将不会超过整数11。也就是，n可以为0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，或11。换句话说，包括酸性基团X的氨基酸将具有多达16个链原子。在二价环亚烷基或在二价基团-(CH2)n-中，一个氢可以用-NHal2基团取代。尽管本发明的N，N-二卤氨基酸可以包含多达3个-NHal2基团，具有1或2个-NHal2基团的N，N-二卤氨基酸是优选的。最优选的是具有一个-NHal2基团的N，N-二卤氨基酸。该基团可以位于酸性基团R1(如果R1为-COOH)或X′的α位，β位，γ位，δ位，ε位等直至ω位。
化学式I化合物的衍生物包括药学上可接受的盐、与低级链烷醇的酯、连接到碳原子(上面连接着取代基X′)的-NH2基团的低级烷酰衍生物。术语“低级”在这方面包括具有1至6个，优选1至4个碳原子的残基。
在一个优选实施方案中，R为一个碳-碳单键，n为0或1至7的整数，更优选为0或1至5的整数，最优选为0或1至3，也就是1、2或3的整数。n＝4或n＝5或n＝6或n＝7或n＝8或n＝9的N，N-二卤氨基酸也是有益的。
本发明优选的组合物包括一种组合物，其N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度为0.1至100mM，并且pH范围为约3至约4.8，3.0至4.5，或3.5至4.5，或约3.5。
另一个组合物的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度为0.1至50mM，且pH范围为约2至约7，约3至约6，3至约4.8，约3至4.5，或3.5至4.5，或约3.5。
本发明还提供新的杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗病毒和抗真菌组合物，其包括化学式(II)的N，N-二卤代氨基酸或其衍生物
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X。
在该化学式中，Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；R1为氢、低级烷基和基团-COOH；Ro为氢或低级烷基，或R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；n为0或1至3的整数；Y为氢、低级烷基、-NH2或-NHal2；Z为氢和低级烷基；以及X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2。
化学式II的化合物的衍生物包括药学上可接受的盐、与低级链烷醇的酯、连接到碳原子(上面连接着取代基X)的-NH2的低级烷酰衍生物。术语“低级”在这方面包括具有1至6个，优选1至4个碳原子的残基。
化学式(I)、(II)、(III)、或(IV)的化合物的药学上可接受的盐包括具有药学上可接受的阳离子的盐。化学式(III)和(IV)的化合物在下面给予说明。N，N-二卤氨基酸的盐包括具有-COOH，-CONH2，-SO3H或-SO2NH2基团的碱的盐。药学上可接受的盐也包括铵、碱金属、镁、或钙盐和任何有机胺盐。碱金属盐、镁、钙和铝盐是有益的。特别有益的是碱金属盐，尤其是锂、钠或钾盐。
酸加成盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱或有机盐等。药物学上可接受的盐包括但不限于氢卤化物、硫酸盐、硫酸甲酯、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、硝酸盐、磷酸盐、马来酸盐、乙酸盐、乳酸盐等。
在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418 or The Merck Index，Thirteenth Edition，2001(由Merck Research Laboratories Division ofMerck & Co.，Inc.出版)的MISC-22和MISC-23页中可以找到合适的盐的列表，将其公开的全部内容合并于此作为参考。
连接到碳原子(上面连接着取代基X)的-NH2基团的药物学上可接受的酸加成盐除了别的以外还包括盐酸、磺酸、磷酸、硝酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、樟脑磺酸和其他酸的盐。
化学式(I)，(II)，(III)或(IV)的化合物的其它衍生物包括-COOH或-SO3H基团的低级链烷醇酯和连接到碳原子(上面连接着取代基X)的-NH2基团的低级烷酰衍生物。
化学式(I)，(II)，(III)，或(IV)的化合物的其它衍生物还包括N，N-二卤氨基酸，其中氨基酸分子的某些基团由保护基保护。“保护基”是指这样的化学基团，它(a)使反应活性基团不参与不需要的化学反应；以及(b)在不再需要保护反应活性基团之后能够很容易地除去。
“氨基保护基”是指保护反应活性氨基的保护基，没有它，氨基会被某些化学反应所改性。氨基保护基的非限制性的实例包括甲酰基或具有2至4个碳原子的低级烷酰基，特别是乙酰基或丙酰基，三苯甲基或取代的三苯甲基，如单甲氧基三苯甲基、二甲氧基三苯甲基如4，4′-二甲氧基三苯甲基或4，4′-二甲氧基三苯基甲基，三氟乙酰基，N-(9-芴基-甲氧基羰基)或“FMOC”基，烯丙氧羰基或衍生自卤代碳酸酯的其他保护基，如(C6-C12)芳基低级烷基的碳酸酯(如衍生自氯碳酸苄酯的N-苄氧羰基)，如苄氧羰基(CBZ基)，或衍生自卤代碳酸联苯基烷基酯，或卤代碳酸叔烷基酯如卤代碳酸叔丁酯，特别是氯代碳酸叔丁酯，或二(低级)烷基的二碳酸酯，特别是二(叔丁基)-二碳酸酯和邻苯二甲酰基。
本文所使用的术语“组合物”是指本发明各种形式的化合物或组合物，包括固体，诸如粉末、粉末混合物等，乳液，悬浊液以及溶液。
在一个方面，组合物和其用途包括已知的N，N-二卤氨基酸或其衍生物。在另一方面，组合物和其用途包括新的N，N-二卤氨基酸或其衍生物。在任一情况下，组合物可以保持为酸的形式，也就是pH低于7，例如6.8，也就是pH为约2至约7，也就是pH范围为2.0至6.8，或2.5至6.5，或2.5至6.0，或2.5至5.0，或3.0至5.0，或pH为约3.5。在不同的环境下，pH可以保持低于5，也就是pH范围为约3至4.5，或3.5至4.5，或pH为约3.5。关键在于组合物的pH为酸性。pH的选择将取决于许多因素，包括N，N-二卤氨基酸的具体用途(无论是体外或体内)，所治疗的感染的类型(例如，是由于细菌、酵母、真菌还是病毒导致的感染)，感染的部位(例如，是眼睛、喉或尿道还是任何目标组织或器官的感染)，感染的严重程度，病人的敏感性等。
在另一方面，本发明的组合物、溶液包含浓度范围为0.1至100毫摩尔(mM)的N，N-二卤氨基酸。
在进一步的方面，组合物将是等渗的和生理平衡的。
N，N-二卤氨基酸与HOCl有显著的不同，因为他们既能保持具有显著的杀菌活性的氧化潜能，又比HOCl的毒性低。N，N-二卤氨基酸在氧化敏感目标分子之前也是足够稳定地扩散一定距离。本发明的n＝0或为小于等于5的低分子量N，N-二卤氨基酸是更亲水的分子。
令人惊奇的是，我们发现，尽管本发明的N，N-二卤-氨基酸具有很强的杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒作用，他们的细胞毒性却较低。
在进一步的方面，本发明的组合物被稳定化，以满足用作治疗和预防细菌、微生物、孢子、真菌和病毒感染或污染的组合物的要求。
在另一方面，将组合物贮存于容器中实现了组合物的稳定化，这确保其具有足够的稳定性以控制细菌、微生物、孢子、真菌和病毒感染或污染。
本发明提供的药物组合物包括化学式(III)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物：
A-C(R1R2)R(CH2)n-C(YZ)-X′
A为氢或Hal2N-基团，其中Hal是选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；R是碳-碳单键或含3至6个碳原子的二价(C3-C6)环亚烷基，R1为氢、低级烷基和基团-COOH；R2为低级烷基，或者R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；n为0或1至13的整数；Y为氢、低级烷基或-NH2或NHal2；Z为氢和低级烷基；以及X′为氢，-COOH、-CONH2、-SO3H、-SO2NH2、-P(＝O)(OH)2或-B(OH)2。如果R为一个二价(C3-C6)环亚烷基，则n将不超过整数11。换句话说，包括酸性基团X′的氨基酸将具有多达16个链原子。可选地，在二价(C3-C6)环亚烷基或在二价基团-(CH2)n-中，一个氢可以被-NHal2基团取代。尽管本发明的N，N-二卤氨基酸可以包含多达3个-NHal2基团，具有1或2个-NHal2基团的N，N-二卤氨基酸是优选的。最优选的是具有一个-NHal2基团的N，N-二卤氨基酸。该基团可以位于酸性基团R1(如果R1为-COOH)或X′的α位、β位、γ位、δ位、ε位等，直至ω位。
化学式III或IV(以下描述)的化合物的衍生物包括药物学上可接受的盐，低级链烷醇的酯，连接到碳原子(上面连接着取代基X或X’)的-NH2基团的低级烷酰衍生物。术语“低级”在这方面包括具有1至6个，优选1至4个碳原子的残基。
在一个优选实施方案中，R为碳-碳单键，n为0或1至7的整数，更优选为0或1至5的整数，最优选为0或1至3的整数。
在另一方面，提供具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性的组合物，其含有化学式(IV)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物：
Hal2N-C(R1R2)-(CH2)n-C(YZ)-X
在该化学式中，Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；R1为氢、低级烷基和基团-COOH；R2为低级烷基，或R1和R2连同它们所连接的碳原子形成(C3-C6)环烷基环，n为0或1至3的整数；Y为氢、低级烷基或-NH2；Z为氢和低级烷基；而X为-COOH，-CONH2，-SO3H或-SO2NH2；所述衍生物选自由药物学上可接受的盐，低级链烷醇的酯，连接到碳原子(上面连接有取代基X′)的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组。
在另一方面，含有化学式(IV)的新N，N-二卤氨基酸的上述组合物是这样的组合物，其中R1为氢或低级烷基；n为0，1或2；Y为氢或低级烷基；Z为氢和低级烷基；以及X为-SO3H或-SO2NH2；或其衍生物，所述衍生物选自药物学上可接受的盐或低级链烷醇的酯。
在另一方面，含有化学式(IV)的新N，N-二卤氨基酸的上述组合物是这样的组合物，其中Y和Z为氢，X为-SO3H；所述衍生物选自由药物学上可接受的盐构成的组。
在另一方面，Hal为氯。
优选的衍生物是药物学上可接受的盐。
在另一方面，上述组合物包括以下化合物或其衍生物，所述衍生物选自由药物学上可接受的盐或低级链烷醇的酯构成的组：
N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸；
N，N-二氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；
N，N-二溴-2，2-二甲基牛磺酸；
N，N-二溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；
N，N-二碘牛磺酸；
N，N-二氯-2-甲基牛磺酸；
N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；
N，N-二氯-3，3-二甲基高牛磺酸；
N，N-二氯-2-甲基-2-氨基-乙磺酸；和
N，N-二氯-1-甲基-乙磺酸；
N，N-二氯-氨基三亚甲基膦酸；
N，N-二溴-2-氨基-5-膦酰戊酸(pantanoic acid)；
N，N-二氯-氨基乙基膦酸二酯，如二乙酯；
N，N-二氯-1-氨基-1-甲基乙膦酸；
N，N-二氯-1-氨基-2-甲基乙膦酸；
N，N-二氯-1-氨基-2-甲基丙膦酸；
N，N-二氯亮氨酸膦酸；
N，N-二氯-4-氨基-4-膦酰丁酸；
(±)N，N-二氯-2-氨基-5-膦酰戊酸；
N，N-二氯(+)2-氨基-5-膦酰戊酸；
N，N-二氯-d，1-2-氨基-3-膦酰丙酸；
N，N-二氯-2-氨基-8-膦酰辛酸；
N，N-二氯-亮氨酸硼酸或
N，N-二氯-β-丙氨酸硼酸，
或其药物学上可接受的盐或酯。
在另一方面，此处描述的包括化学式为(I)，(II)，(III)或(IV)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的组合物是其中Hal为氯的组合物。
在另一方面，本发明的组合物进一步包括药物学上可接受的载体。
本发明的膦酸或硼酸可以与含高达10个碳原子的二羟基化合物组合，该二羟基化合物可以是非环状或环状的，其具有至少两个羟基，该羟基连接在两个不同的碳原子上，如乙二醇、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、甘露醇、二乙二醇、1，2-己二醇、甘油、二乙醇胺、频哪醇或其他类似二羟基化合物。在某些情况下，该组合增强了本发明的硼酸或膦酸的稳定性。
而且，本发明所描述的所有特点、特征和范围，在任何方面，无论是否描述为有益的还是特定的，都可以相互组合。例如，此处描述的化学式中的有益取代基可以与另一定义更广的此处描述的未被强调的取代基组合。例如，X为-SO3H的取代基可以与除氢外的取代基Y或Z组合。
N，N-二卤-氨基酸及其衍生物的制备方法
N，N-二卤氨基酸及其衍生物的制备是通过产生卤代氨基酸的氨基酸或其衍生物与卤素源在反应条件下反应，其导致在氨基酸的氨基上的两个氢原子被两个卤素原子，即氯、溴和碘原子取代。这种方法对本领域化学技术人员是熟知的。
在本发明的一个方面，用作起始原料的氨基酸包括牛磺酸、高牛磺酸、β-丙氨酸、鸟氨酸和γ-谷氨酸，以及γ-氨基丁酸(GABA)、1-氨基-1-甲基乙磺酸、1-氨基-1，1-二甲基乙磺酸或1，1-二甲基-2-氨基-2-羧基-乙磺酸，和其他物质。例如，氨基三亚甲基膦酸或其盐、2-氨基-5-膦酰基戊酸或其盐、胺化(1R，2S)-(1，2-环氧丙基)膦酸(或胺化磷霉素)、氨基乙基膦酸二酯如二乙酯、1-氨基-1-甲基乙膦酸、1-氨基-2-甲基乙膦酸、1-氨基-2-甲基丙膦酸、亮氨酸膦酸、4-氨基-4-膦酰丁酸、(±)2-氨基-5-膦酰戊酸、(+)2-氨基-5-膦酰戊酸、d，1-2-氨基-3-膦酰丙酸或2-氨基-8-膦酰辛酸都是可用的。在另一方面，这些起始原料可以以其酯或盐的形式使用。在另一方面，膦酸的低级烷基酯是优选用于制备本发明二卤膦酸及其衍生物的酯。所有的这些起始原料要么是熟知的、可商购的，或是可以通过已知的制备方法制备。例如许多起始原料可以从Sigma-Aldrich商购获得。
以下非排他的卤素源可以用于制备N，N-二卤氨基酸及其衍生物：HOCl及其盐(例如，NaOCl或KOCl)，N-卤代芳磺酰胺盐，其中芳基含有6至15个碳原子并带有1个或2个芳环；含有6至10或6至8个碳原子和一个芳环，例如N-卤代苯磺酰胺，或N-卤代-4-烷基苯磺酰胺，其中烷基是1至4个碳原子的低级烷基如甲基或乙基。N-卤代苯磺酰胺或N-卤代-4-烷基苯磺酰胺经常是以其盐的形式使用，例如，碱金属盐，如其钠盐或钾盐。最经常使用的试剂是N-氯代苯磺酰胺和N-氯-4-甲基-苯磺酰胺的钠盐，因为其易于商购获得。其他非限制性的卤素释放试剂或卤素源可以是HClO2，N-氯-琥珀酰亚胺或N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺，Cl2，Br2，I2，亚硫酰二氯，光气，PCl3，PCl5和氯化试剂，如那些用于游泳池的物质，或者这些试剂的组合。
其他氨基酸起始原料包括2，2-二甲基亚牛磺酸，1，1，2，2-四甲基亚牛磺酸，2，2-二甲基牛磺酸，1，1，2，2-四甲基牛磺酸，2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸和3，3-二甲基高牛磺酸。
如果1分子的卤素源释放一个卤原子，那么很明显对于每个氨基酸或衍生物分子的起始胺，至少要使用2分子的卤素源。N，N-二卤氨基酸及其衍生物的更为详细的制备方法在实施例中进行阐述。
如果不能商购获得，用于制备本发明化合物的膦酸起始原料可以使用本领域技术人员所熟知的操作程序来制备。参见实例，Yuan，C.et al，New Strategy for the Synthesis of Functionalized PhosphonicAcids，Heteroatom Chem.1997，8(2)102-122；Yuan，C.，et al.，Newstrategy for the Synthesis of Functionalized Phosphonic Acids，PureAppl.Chem.1996，68(4)，907-12；A Versatile Route to SubstitutedOrganophosphonic Acids，J.Am.Chem.Soc.，1990，31，2933；G.M.Kosolapoff，The Synthesis of Phosphonic and Phosphinic Acids，Organic Reactions，Vol.6(1951)，以及在其中引用的文献。
硼酸起始原料及其酯可以从例如Acros Organics(FischerScientific)或Ryscor Science，Inc.(Raleigh，North Carolina)商购获得，也可以从其他公司获得，或者可以使用本领域技术人员熟知的操作程序制备。参见实例：Webb，K.S.and Levy D.Tetrahedron Lett.1995，36，5117；Suzuki，A.Pure Appl.Chem.1994，66，213；Miyaura，N.andSuzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；Suzuki，A.J.Organometallic Chem.1999，576，147-168；Kamatani，A.and Overman，L.E.J.Org.Chem.1999，64，8743-8744；Yang，W.；Gao，S.；Wang，B.“Boronic Acid Compounds as Potential Pharmaceutical Agents”Med.Res.Rev.2003，23，346-368，以及在其中引用的文献和Brown，H.C.；Midland，M.M.；Levy，A.B.；Kramer，G.W.，“Organic Synthesis viaBoranes”Wiley-Interscience：New York，1975。
根据本发明的化合物也可以包括其单一的立体异构体(对映体和非对映异构体)以及这些化合物的外消旋混合物。这些单独的异构体如纯的R、S、RR、SS、RS、SR等可选通过使用旋光活性拆分试剂处理异构体混合物，以生成一对非对映异构体化合物而制备。这些非对映异构化合物可以进行分离，纯旋光的对映体或非对映体可以使用本领域公知的方法分离得到。因为非对映异构体具有截然不同的物理性质(如熔点，沸点，溶解性，反应活性等)，通过利用这些差异很容易将它们分离。这些非对映异构体通过色谱法也能够分离，或优选利用基于溶解性的差异的分离或拆分技术进行分离。对从其对映体混合物拆分对映异构体的适用技术的更为详细的描述参见Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates and Resolutions，John Wiley & Sons，Inc.(1981)以及在其中引用的文献。
以下描述了一个制备N，N-二卤氨基酸的典型反应方案：
其中R1、R2、n、X、Y和Z的意义上面已有描述。
将氨基酸起始原料溶解于低级链烷醇(例如甲醇或乙醇)中，并配制成酸性。向该溶液中加入NaOCl水溶液。反应导致氨基被氯化并生成氯化钠沉淀。在低温(低于30℃)下蒸发溶剂，获得残余物。用一种溶剂溶解残余物，用与低级链烷醇水溶液不混溶的溶剂萃取，分离出N，N-二卤氨基酸。类似地，N，N-二卤-氨基酸也可以通过氨基酸起始原料与HOCl反应来制备。
相应地，溴代类似物也可以用NaOBr作为卤化试剂进行制备。
根据J Marcinkiewicz et al 2000(J of Inflammatory Research 49，280-289)，NNDCT(N，N-二氯牛磺酸)可以在pH值为5时，用HOCl与牛磺酸反应而在溶液中制备。NNDCT也可以通过Bunte盐(H2NCH2CH2S-SO3H)(Chinake et al.Oxyhalogen-sulfur chemistry：kinetics and mechanism of the oxidation of a Bunte salt2-aminoethanethiolsulfuric acid by chlorite.Phys.Chem.Chem.Phys.2001；3：4957-4964)以及亚牛磺酸(H2NCH2CH2SO2H)(Martincigh，B.S.；Mundoma，C.；Simoyi，R.H.；Antioxidant chemistry：Hypotaurine-taurine oxidation by chlorite.J.Phys.Chem.A.1998；102：9838-9846)通过被亚氯酸盐(ClO2 -)氧化而产生。
反应如方程式1-6所示：
 (1)
          Bunte盐                N-氯代牛磺酸
N-氯代牛磺酸在酸性溶液中发生歧化生成N，N-二氯代牛磺酸和牛磺酸：
      (2)
                     N，N-二氯牛磺酸        牛磺酸
          (3)
          亚牛磺酸                牛磺酸
HOCl能够很迅速地把剩余的亚牛磺酸氧化成牛磺酸：
             (4)
或把亚牛磺酸氧化成N-氯代亚牛磺酸：
                (5)
在强酸性条件下，HOCl把N-氯代亚牛磺酸氧化成N，N-二氯代牛磺酸：
    (6)
如果这些化合物中氨基所连接的碳原子上连接至少一个低级烷基，则该化合物是更稳定的二卤代氨基酸。
这些化合物可以如下制备：
Tet.Let.1996，37(40)，7319-7322
                                            所需分子
N，N-二卤-氨基酸的衍生物可以通过用此处公开的氨基保护剂把氨基保护起来制备，例如，通过形成苄氧羰基(CBZ)衍生物，接着形成磺酰氯，磺酰氯可以转化成磺酰胺，例如用低级烷胺诸如甲胺。类似地，磺酰氯可以与苄胺反应，生成的苄基磺酰胺又可以转化成基团-SO2NH2。此后，可以通过本领域化学技术人员本身已知的方法除去保护基。可以使用的合适的保护基的列表参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，JohnWiley & Sons，Inc.1999。
本发明化合物的药物学可接受的盐可以通过以下方法制备，在水中，或在有机溶剂中，或在二者的混合物中，通常是在例如非水介质中，如在醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇中，用化学计量的或更大量的合适碱或酸与这些化合物的游离酸或碱形式反应。例如，本发明的盐也可以通过离子交换进行制备。
也可以用其它已知方式包括类似于德国专利申请4041703中W.Gottardi所描述的方法，通过N，N-二卤氨基酸的反应制备这些盐。
N，N-二卤氨基酸的钠盐可以与低级二烷基硫酸酯如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯在碳酸氢钠存在下反应，而转化成低级烷基酯。
取代基X或X′为-CO2-NH2的酰胺可以通过本领域化学技术人员公知的方法制备。
N，N-二卤氨基酸及其衍生物的使用方法
N，N-二卤氨基酸及其衍生物是抗微生物试剂，在相当低的浓度下就能够杀死微生物，同时它们即使在很高的浓度下，真核细胞也能耐受。考虑到氯胺在活的生物体内对病原体破坏的生理作用，其治疗活性和有利的治疗指数的范围是绝对苛刻的。对于施用于组织如眼睛、皮肤或任何其它敏感部位的抗菌产品，其安全性和功效是不能折中的。因此，在人身上使用这类产品用于治疗感染的，必须通过我们正面的结果来支撑。
化学式(I)，(II)，(III)或(IV)的化合物具有以下潜在的应用范围：隐形眼镜清洁剂，细菌灭活，眼药，普通外科手术准备，外科工具消毒，医疗设备或器件消毒，牙科工具消毒以及包括表面消毒的食品卫生方面的应用。这些化合物在疫苗制剂方面也是有用的(作为防腐剂和潜在佐剂)，作为具有杀病毒效能的化合物，可用于包括HIV、甲型肝炎、呼吸道合胞病毒、West Nile病毒、HSV-1、HSV-2、SARS、流感病毒、副流感病毒、小核糖核酸病毒、牛痘病毒(作为痘病毒的一个模型)的DNA和RNA类的病毒灭活。另外，这些化合物也可以用于治疗真菌感染，例如急慢性鼻窦炎(Rhinosinusitis)，或其他真菌感染如耳炎、皮炎、支气管炎，肺炎如卡氏肺囊虫，性器官真菌感染如***炎、子***、Balnitis，胃肠道真菌感染如口腔炎、食道炎、肠炎，或尿道真菌感染如肾盂肾炎(Pyelonephrititis)、输尿管炎、膀胱炎或尿道炎。而且，此处描述的组合物对许多其它微生物具有抗菌活性，包括对大肠杆菌、单核细胞性李斯特菌、金黄色葡萄球菌、抗甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(MRSA)、绿脓杆菌、乳酸菌、酵母菌、抗万古霉素肠道球菌、霉菌和包括炭疽孢子的孢子等。具体而言，本发明的溶液可用于治疗几种不同的炭疽杆菌。抗万古霉素细菌、MRSA和其他易于被本发明组合物所破坏。
在本发明另一方面，提供了一种方法，用于各种医学疾病的治疗，这些治疗选自下列构成的组：促进伤口愈合，减少开放伤口的病原体，伤口去污染，眼睛消毒或去污染，口腔消毒，抗真菌治疗，眼科手术，口腔外科和牙科，耳科应用，减少肺部感染的病原体，减少烧伤病原体，洗胃、减少移植器官中的感染性侵入，减少自体或人工器官移植中的细菌侵入，口腔消毒抗菌疗法，治疗囊性纤维化生物膜或其它产生生物膜的疾病，治疗病毒感染，治疗皮肤病，以及组织修复和再生，这些方法包括通过将溶液涂敷于需要治疗的部位而使用本发明的溶液。
对于活性成分是NNDCT的情况，在大约25cm2的慢性伤口上的施药剂量可以为每天施用30ml含2至200mg活性成分的溶液，每天施药1至10次。在某些情况下，组合物可以含有0.1至100mM的活性成分。在其他应用中的使用剂量要依据需要抗菌活性的部位和感染的严重程度随表面积不同加以调节。
本发明的组合物
在一个方面，溶液形式的组合物是渗透平衡的，具有最低的细胞毒性。
在另一方面，此处描述的组合物的治疗指数为约1000至约5,000，其定义为：其在1小时对L929小鼠肺上皮细胞和原代人纤维母细胞的50％抑制浓度细胞毒性指数(IC50)，与其在37℃和1小时对大肠杆菌ATCC 11229的最小杀菌浓度之比。
因为本发明的组合物是非毒性的，且具有抗菌性能，因此它们在任何需要抗菌性能的应用中都是有用的。这些应用包括，而不限于，外伤、烧伤和口疮的治疗；冲洗；组织部位(例如手术前和手术后)的清洗；眼科应用(例如在隐形眼镜清洗溶液中或眼科手术之前、期间或之后的眼睛冲洗)；皮肤病学应用，牛皮癣；和对本领域技术人员很明显的许多应用。应用也包括消除或减少各类表面的病原体，这些表面包括医疗设备、仪器、器械或食物(并不仅限于肉、水果、蔬菜)和包括消除或减少细菌生物膜的食物接触表面。与类似应用中所使用的许多抗感染组合物不一样的是，本发明组合物的副作用最低，或没有副作用。
含有化学式(I)，(II)，(III)或(IV)的N，N-二卤氨基酸及其衍生物的本发明组合物可以引入到许多应用之中，包括绷带或伤口敷料。该组合物以生理平衡的酸性溶液形式，可以与外伤治疗方案中专门设计的绷带结合使用。这些专用绷带可以包括一个开口或“窗口”，通过该开口，可以施用如本发明的组合物的局部治疗物质。
此处还公开一种制成品，其包含包装在容器内的本发明的组合物。接触本发明组合物的容器表面是由不与氧化剂反应的物质制成。
N，N-二卤氨基酸及其衍生物的溶液稳定性允许在给病人实际使用时采用不同的包装形式。溶液可以包装在几个单次使用的30ml的带有特氟隆衬里螺帽的琥珀色玻璃瓶中，并用密封胶密封以确保气密性。一方面，同样的溶液可以包装于250ml的琥珀色玻璃瓶中或250ml非反应性塑料瓶中。不过，也可以使用高达5L的瓶子，因为这么大体积对治疗烧伤是实用的。在这些容器中贮存确保了在此处详细描述的组合物的使用所需的长期稳定性。例如，在此处描述的浓度范围内的用小瓶包装储存于冷藏箱内的N，N-二氯牛磺酸溶液，从t＝0计时，在三个月后其损失不超过N，N-二氯牛磺酸的13％。另外，包装可以包括一个双室***，其中组分A与组分B混合形成最终产品，N，N-二卤氨基酸或其衍生物。
在一方面，本发明的溶液可以储存在单次使用的容器中。另一方面，本发明溶液可以储存在各种尺寸的、各种构造的、并具有适用于此处公开的所需用途的不同体积单次使用的容器中。在一些应用中，例如，本发明的溶液可以储存于单次使用的30ml容器，可选一次性容器。在一方面，本发明组合物可以以粉末形式在室温下和惰性气氛中与药学上可接受的赋形剂一起储存。
本发明组合物可以包括以下药学上可接受的载体：获得等渗性的氯化钠，缓冲剂，稳定剂，溶剂，芳香剂(用于口腔或鼻咽给药和食品工业的情况)，防腐剂，稀释剂，膨胀剂和其他辅助性物质或赋形剂。可使用的药学上可接受的载体和赋形剂的特定实例描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro，ed.，20th edition，Lippincott，Williams & Wilkins，Philadelphia，PA；Advances in Pharmaceutical Sciences(David Ganderton，Trevor Jones，Eds.，1992)；Advances in Pharmaceutical Sciences Vol 7.(DavidGanderton，Trevor Jones，James McGinity，Eds.，1995)，在此引入其全部内容。一般来说，水、合适的油、盐水、低级醇和二元醇如丙二醇或聚乙二醇都适合作溶液载体。在一方面，溶液含有在水中可溶或在含水介质中可溶形式的活性成分，例如，作为一种盐，与合适的稳定剂一起，如果必要，还有缓冲物质。另外，溶液可以含有防腐剂如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及氯丁醇。合适的药用载体描述于Remington：The Science and Practice ofPharmacy，以上指出的本领域的标准参考文献。
该组合物可以另外含有其他活性组分，如HOCl或其他抗菌剂，只要其不干扰本发明的N，N-二卤氨基酸的稳定性或功效即可。
本发明组合物中N，N-二卤氨基酸的含量或浓度可以在很宽的范围内变化。例如，组合物可以含有的N，N-二卤氨基酸占组合物重量0.001至100％。如果是100％，组合物可以以粉末的形式施用，而不需要任何载体物质。组合物的典型范围包括占组合物重量0.1至95％的N，N-二卤氨基酸，例如0.1至50％，或0.1至10％，例如0.5至5％。在溶液中，通常施用更低浓度的N，N-二卤氨基酸。例如冲洗和喷洒的情况，1至2％的浓度是合适的。
如果是应用于鼻咽，可以几个星期使用用于鼻腔施药的含有1％的pH为3.5至5的N，N-二卤氨基酸或其盐的导液管，每次治疗使用约10至15ml的溶液。在每次治疗后，将清洗溶液吸走。
使用本发明组合物的专用方法
在一个方面，本发明的组合物被局部给药或使用。
本发明的酸性溶液可用于治疗许多具有较深伤口的病人，其不会对通常的药物治疗和局部施用治疗有反应。在一方面，本发明提供了一种方法，用于治疗各种医学疾病，例如促进伤口愈合，减少开放伤口的病原体，伤口去污染，眼科消毒或去污染，口腔消毒，抗真菌疗法，眼科方面应用，减少肺部感染的病原体，减少烧伤病原体，洗胃、减少移植器官中的感染性侵入，减少自体或人工器官移植中的细菌侵入，口腔消毒抗菌疗法，治疗囊性纤维化生物膜和相关疾病，治疗病毒感染，治疗皮肤病，以及组织修复和再生，这些方法包括使用本发明的溶液，施用本发明溶液到需要治疗的部位。使用本发明溶液治疗的生物膜的非限制性实例包括在综述性论文″Is there a role for quorum signals in bacterial biofilms？″by S.Kjelleberg，and S.Molin，PMID：12057677(PubMed-indexed forMEDLINE)中引用的那些例子。
本发明溶液在可以有效地减少细菌侵入而增进伤口愈合。同现有技术的溶液相比，该溶液被很好地耐受，且溶液能够增进伤口组织的颗粒化、降低清创的需要，同时病人反映在治疗期间痛苦减轻。
口腔护理
本发明的酸性溶液可以通过清洗感染区域用于治疗口疮(口腔溃疡)或感冒疮。例如，每天使用溶液浸湿感冒疮3至4次，每次浸湿涂药2至3次，并使溶液与疮接触20至30秒。溶液可以用作口腔清洗液用于牙齿和口腔卫生以控制感染。在这种情况下，溶液可以用作漱口液以治疗喉部感染。溶液可以借助于棉签用于更多的特定部位。根据病人的需要和病症，每天可以使用溶液一次或几次。
眼科护理
本发明生理平衡的酸性溶液可以代替盐水溶液使用，以从眼睛中清除杂物，清洗或冲洗眼睛，也能够在手术前或之后局部施用，用于眼睛及其周围组织的消毒。根据病人的需要和病症，每天可以施用溶液一次或多次。如果必要，可以把溶液直接滴进眼中。也能够通过将纱布浸泡、并把饱和的纱布敷在病眼上一分钟或几分钟来使用它，也能用饱和的纱布轻轻地拭擦眼睛以将其清洗。也能把溶液倾倒入小洗眼器，然后把洗眼器翻扣在眼上，把眼皮开合几次即可。
本发明生理平衡的酸性溶液能够用于治疗眼部感染或去污染。另外，可以作为硝酸银的替代品，用于新生婴儿眼睛消毒。
本发明的溶液可以用于成人和儿科的眼睛清洗。例如，各种病毒感染、细菌或真菌感染、或病原体都可以使用本发明的溶液进行有效治疗。使用本发明的溶液能够成功治疗的病原体的非限制性实例包括衣原体沙眼，淋病，以及其它细菌、真菌和病毒感染。
读者将会理解，本发明的溶液能够用于治疗许多不同类型的创伤，包括但不限于糖尿病性溃疡、坏疽、静脉曲张性溃疡、褥疮、压迫性溃疡、咬伤、急性外伤、手术创口和烧伤。本发明的组合物也可用作冲洗溶液，例如在牙齿、牙周和眼科手术过程中使用。本发明组合物也可用于组织部位在手术前、后的清洗，以及作为口疮的漱口水溶液。
使用溶液进行皮肤消毒的方法
本发明的溶液也可以用于治疗皮肤感染。在病人出现感染病征的皮肤上，可以把本发明的溶液直接施用到皮肤感染处。按照本领域已知的标准施用方法在感染皮肤上施用本溶液至少一次后，就可以观察到本溶液的消毒性能。
减少肺部感染中的病原体
本发明的溶液可以用于减少肺部感染中的病原体。例如，各种病毒或细菌和真菌感染都能够使用本发明溶液进行有效治疗。使用本发明溶液能够有效治疗的非限制性感染实例包括存在于肺部的炭疽孢子，以及减少肺部中导致肺炎的细菌，包括链球菌等。
本发明溶液在妇科中的使用方法
本发明组合物可用于治疗妇科感染，如***等。例如，各种微生物、酵母菌(例如念珠菌、白色念珠菌等)、细菌感染、HSV-2、HIV或其它病原体都可以使用本发明溶液进行治疗。任选地，本发明溶液可以与其他治疗妇科感染的药物一起施用。例如，用于对怀疑患有性病的孕妇产道的冲洗，并且有可能作为医院产房婴儿出生后的沐浴和清洗液或作为透析室的导液管和分流器消毒液。
用于治疗局部感染的使用方法
通过把本发明的化合物加入到用于局部感染的乳油、软膏或洗剂中，其可以用于治疗局部感染。这些乳油、软膏或洗剂可用于多种多样的皮肤病症，还可以加入穿透增强剂以向皮肤表皮层下的微生物传递该化合物的抗菌活性。
预防外科手术部位感染的使用方法
本发明的等渗溶液可以用作手术期间防止手术部位发生感染的冲洗液，那些感染经常会导致住院时间延长，甚至偶尔会导致死亡。使用本发明溶液代替盐水，可以显著减少这些感染危险，特别是胃手术和延时手术的情况，感染的比率可能高达10％。
用于消毒医疗设备和手术器械的使用方法
本发明的溶液可用于减少医疗设备和手术器械表面的病原体，以预防使用该设备或器械的病人受感染。
本发明的溶液也可用于减少和消除发生在导液管和分流器进口的感染，该导液管和分流器进口特别容易发生这类感染。
用于表面消毒的使用方法
本发明的溶液可以直接施用或通过雾化工具施用到房间、车辆内部或其它那些很大程度上受限制的空间的表面，以消除或减少那些怀疑存在的感染病原体。在这个用途中，它可以用于已经检测到感染病原体的工作影院或分散有生物战试剂的房间、交通工具和其他表面的净化(消毒)。
用于提高食品安全的使用方法
本发明的溶液能够用于减少食物(包括但不限于肉、水果和蔬菜)上的病原体。可以把该溶液作为冲洗液或喷雾剂施用于食物上，或把食物浸泡于溶液中。牛磺酸是这些用途的主要残留物，而牛磺酸是一种在人类食品中被认为是安全的必要营养物质。
本发明溶液也可以应用在用于制作食物的表面和工具上，以预防从这些表面和工具把病原体转移到食物中。
作为抗菌防腐剂的用法
通过在生产时向溶液中加入适量的这种本发明的化合物，本发明的化合物可以作为一种介质，确保微生物不能存在于需要用于注射、浸渍或施用于眼睛的该溶液中。
作为抗菌剂的用法
本发明的溶液可以作为一种安全快捷地对外科医生和护士之手进行消毒的手段，以减少向手术室带入传染物的风险。另外，本发明的溶液可用于消除病人外科手术切口之处皮肤上的传染物(手术前和手术后)。
伤口护理方法
患有久治不愈的伤口的病人应该使用本发明的酸性组合物按日治疗，通常每天大约一次或两次。
本发明的溶液可以如下使用：用足够的溶液预浸泡纱布材料或纱布垫以至饱和，然后挤压除去多余溶液。这就去除了存在于纱布中的将会与本发明溶液发生反应而降低其效用的物种。该步骤之后，纱布是湿的，但未浸透。然后另外用溶液完全浸湿棉纱，并立即施用于伤口。可替换地，可将纱布敷于伤口，再另外施加溶液。通常，伤口部位用这种浸透溶液的纱布包扎起来，可选地，在包扎伤口的顶部使用一层凡士林纱布以保持其水分和隔绝污染性微生物。然后，伤口用本领域的标准伤口绷带包扎。也可以通过把溶液直接倾倒于伤口位置而清洗伤口，通过机械步骤除去坏死组织，并且也可以作为清洗剂或冲洗剂。
病人也可以利用NovaCal提供的“伤口护理包”，其容许病人定期把本发明的溶液倾倒于受伤部位，而无需除去敷料。这个护理包提供了易用性和轻便性，极大地降低了伤口再感染的暴露。这个伤口护理包包括含有本发明溶液的包装和包扎材料。这种包经常包括含有本发明溶液的包装和与本溶液组合使用的专用绷带。这些专用绷带在治疗伤口时使伤口周围的皮肤保持干燥。另外，这种绷带也可以在医生办公室或在医院包扎，让病人在家继续护理；可以在医生的指导下在家包扎和使用；或对于小伤，该伤口护理包可以用作病人独立使用的“自行”治疗。
某些用途的包装
在本发明的另一方面，本发明的溶液可以包装成单次使用容器，其中含有该溶液。例如，单次使用容器可以在单次更换敷料或其等同物中使用。本发明的单次使用容器可与通常使用的绷带联合使用。在本发明的另一方面，伤口护理包可以包括单次使用的本发明溶液的容器，以及用于各种用途的专用绷带。
在本发明的另一方面，本发明的溶液可以使用如图所示的双室装置或包装当场产生，装置或包装可具有第三混合室，也可以没有。
用于当场制备NNDCT的双室仪器
该双室装置可以包括两个注射管或囊。例如，为了制备pH＝3.5浓度为3.2mM的NNDCT溶液，A室装入12.8mM NaOCl溶液，B室装入3.3mM溶解在1.8％的酸化盐水溶液中的牛磺酸。B室溶液的酸性可以用1M HCl调节，以便当两室中的溶液在共同输送管或在混合室C混合时，反应给出所需要的NNDCT浓度和pH值。既然牛磺酸在酸性溶液中是稳定的，NaOCl在室温下也是稳定的，则上述当场制备法的使用可以避免NNDCT溶液的稳定性问题。
实施例1
制备方法
试剂：所有溶液用去离子水或Millipore水制备。NaOCl(6％)溶液是从VWR商购获得。牛磺酸是从Sigma购买获得。NaCl和HCl是试剂级的。
N，N-二氯牛磺酸(NNDCT)的合成与表征
在该研究中，NNDCT的制备是通过把牛磺酸粉末按HOCl/牛磺酸之比为2的比例溶解于HOCl溶液(pH＝3.5)中而进行的。
为制备1升在0.9％NaCl溶液中pH为3.5及NNDCT浓度为1.6mM的溶液，向1000ml容量瓶中加入8.6g的NaCl，然后加入500mlMillipore水，以溶解这些盐。向该NaCl溶液中加入2ml的1M盐酸，并随后加入22ml 0.158M的NaOCl。混匀该溶液。然后向瓶中加入0.267g牛磺酸并添加Millipore水至容量瓶的刻度。摇晃溶液5分钟。
NNDCT在300nm处具有一个最大吸收，摩尔吸光系数为370M-1cm-1。当向牛磺酸溶液中加入OCl-溶液(pH9.5)时，仅仅生成N-氯代牛磺酸(NCT)(ClHN-CH2-CH2-SO3 -)。
NNDCT和NCT可通过分光光度法鉴别。NCT在252nm处具有最大吸收。NNDCT产率是从它在300nm处的最大吸收计算而来。采用这种制备方法，NNDCT的产率为91％。碘量滴定显示I2/NNDCT之比为2。这说明NNDCT保持着两个氧化当量的HOCl，NNDCT中的两个氯基团都能够把I-氧化成I2。NNDCT在溶液中分解，但是它在低温下更稳定。在温度为4℃、室温和40℃三个温度下研究了NNDCT溶液(pH 3.5)的稳定性。溶液被密封在安瓿瓶中。在三个温度下NNDCT的稳定性有以下顺序：4℃＞室温＞40℃。在4星期内，储存在冷藏箱(4℃)中的NNDCT损失了5.4％([NNDCT]初始＝1.47mM)。
N，N-二氯牛磺酸在pH为1至10时是极易溶于水的。N，N-二氯牛磺酸可以通过紫外光谱鉴别和定量测定。N，N-二氯牛磺酸在300nm处具有最大紫外吸收，摩尔吸光系数为370M-1cm-1。
NNDCT是不挥发的。把pH为3.5、含0.9％盐的1.47mM NNDCT溶液装于两个玻璃瓶中。一个瓶用盖紧紧盖住，而另一瓶松松地盖住。在室温下4个星期后两瓶中NNDCT浓度没有差异。
隔离粉末状的纯NNDCT并在惰性气氛下储存提供了更稳定的NNDCT源。另外，以丸剂形式重新配方固体基质的NNDCT有助于NNDCT的稳定化。这种丸剂化配方的选用防止了其分解，同时在所需的药用中使用起来更为方便(隐形眼镜消毒，其他应用)。
实施例2
抗菌活性
杀菌活性：
为了测定杀菌活性，我们使用了大肠杆菌(ATCC 11229)。细菌培养物用无菌盐溶液稀释制成培菌液。各个测试样品转移至含1.0×105至2.0×105集落形成单位(CFU)/ml个细菌的单个试管中，并通过轻微的涡流混合，然后在37℃下培养1或24h。为了尽可能地模仿活生物体内可以产生的条件(如果测试样品用作抗菌剂)，在一个不添加中和剂而另一个添加中和剂(作为参照)的情况下在指定的暴露时间之后，立即在皮氏培养皿中进行细菌平板接种。这样，经过1或24h暴露时间后移出0.1ml，并进行平板接种。培养皿在37℃下培养。通过直接菌落计数来对数细菌计数，以便以CFU/ml计算出存活细菌。用0.9％的无菌盐溶液制成正生长对照。所有测试样品测试3次。结果列表表示，以显示HOCl、OCl-、NNDCT和0.9％盐水溶液在各个pH水平下的灭菌效能范围的对比。pH为3.5时，NNDCT显示在60min有效的杀菌浓度范围为0.0149至1.49mM，在24h的有效杀菌浓度范围为约0.000149至1.49mM，而HOCl在60min的有效杀菌浓度起始浓度为0.016mM，在24h时为0.0016mM。pH为3.5时NNDCT对抗大肠杆菌比HOCl更有效或与HOCl一样有效。
在这些研究中，同各种测试样品比较，我们首次展示了(平行地)N-氯胺的杀菌和细胞毒性特征。按照上述步骤在控制pH下于0.9％生理浓度的NaCl溶液中合成了N-氯代牛磺酸(NCT)和N，N-二氯牛磺酸(NNDCT)。在分析其生理活性之前，测试这些溶液的物化性质。NCT和NNDCT稀溶液是无色的和等渗的，并且表现出异常快速的抗菌活性。这些氧化剂的产生显示出pH依赖性。NCT专门在碱性pH下生成，而NNDCT在酸性pH下生成。
在37℃ 60min暴露时间内，使用本发明pH为5.0和3.5的NNDCT溶液和pH为9.5的NCT溶液进行对照抗菌分析，结果显示，pH为3.5的NNDCT溶液的细菌(大肠杆菌)杀灭效率比pH为5.0的NNDCT溶液高300倍，同时比pH为9.5的NCT溶液高1000倍(表-1)。
表-1：产品总结：
  产品   颜色   pH   张力   物理状态  MBC(μg/ml)
  NCT   澄清   9.5   等渗的   溶液  142.5
  NNDCT   澄清   5.0   等渗的   溶液  38.0
  NNDCT   澄清   3.5   等渗的   溶液  0.136
MBC为最小杀菌浓度
抗菌活性和杀灭时间不仅是浓度依赖性的，而且随pH的降低而显著提高。基于相同的浓度，NCT抗菌性低于NNDCT 1000倍。
实施例3
细胞毒性分析：
通过比色分析***评价细胞毒性，最初是由Scudiero等描述，使用3′-(苯基氨基-羰基)-3，4-四唑-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸水合物(XTT)，ProCheckTM细胞存活率分析(由Scudiero DA，Shoemaker RAH，Paul KD，Monks A，Tierney S，Nofziger TH，CurrensMJ，Seniff D，Boyd MR描述的Evaluation of a solubletetrazolium/formazan assay for cell growth and drug sensitivity inculture using human and other tumor cell lines，Cancer Res.1988 Sep1；48(17)：4827-33)。其他研究人员也使用相似的方法测定细胞存活率。使用了三种细胞，小鼠肺上皮细胞(L929)，原代人皮肤纤维母细胞和原代人角质化细胞，其培养于加入了相应的生长因子和抗生素的Dulbecco Modified Eagle’s介质和角质化细胞指定介质(Keratinocyte defined medium)中。细胞被胰蛋白酶化，并在显微镜下计数，并在平底96孔板中以每孔1000至2000个细胞接种。细胞在37℃下过夜生长。次日，除去组织培养介质，细胞用新鲜的1X介质漂洗，然后存于50μL组织培养介质中。将测试样品制成2倍的稀溶液，向每组4-孔板加入200μL(每孔总体积＝250μL)。在室温下细胞暴露于测试样品中60min。在经历暴露时间后立即从每孔去除测试样品，并供给细胞250μL的新鲜介质。平皿在37℃下培养18至20h。次日再次除去介质，每孔换以100μL含10/100μLXTT-试剂的新鲜介质。在生长条件下(5％CO2，37℃下，湿润的培养箱中)避光培养，直到显色。以仅有介质的分析空白孔为空白对照，使用Molecular DeviceThermoMax Plate读数器以750nm为参照波长在450nm处读取吸光度。将仅接受XTT试剂的未处理细胞用作阳性细胞增殖对照。
当测定细胞抑制浓度毒性指数(CCI50)(在还有50％的细胞存活时测定值)时，NNDCT的CCI50为7mM，结果表明在XTT分析中原代人皮肤纤维母细胞的细胞存活率相对于HOCl(IC50＝0.8mM)、聚烯吡酮碘(IC50＝0.01mM)或OCl-(IC50＝0.66mM)的CI50显著地高。对小鼠肺上皮细胞(L929)进行XTT分析，获得了相似的结果，其中在浓度为7mM时观察到NNDCT的存活率大于90％，而对于OCl-在浓度为0.6mM时和聚烯吡酮碘在浓度为0.02mM时存活率基本低于50％。
细胞毒性和治疗指数
采用美国药典标准细胞分析(小鼠肺上皮细胞，L929)，以及原代人皮肤细胞，NNDCT已经经过了严格的体外安全测试。我们发现，与其它杀菌剂对照测试样品(HOCl和聚烯吡酮碘)相比较，NNDCT对于两种细胞类型具有很低的细胞毒性指数：原代人纤维母细胞和L929细胞(见下面)。与聚烯吡酮碘(其细胞毒性是主要问题)不同，NNDCT被证实是细胞相容的，具有更安全的毒性特点。事实上，NNDCT的治疗指数(TI)(被定义为所分析的细胞(体外细胞毒性或ICI50)能承受的浓度与NNDCT的最小杀菌浓度(MBC)之比)约为5000(表2)，而对于HOCl和聚烯吡酮碘的治疗指数分别约为300和7。
表-2最小杀菌浓度(MBC)和治疗指数数据总结
  产品   pH   MBCa(μg/ml)  ICI50(μg/ml)   T.Ib.on HFc
  NNDCT   3.5   0.29  1442   4972
  HOCl   3.5   0.16  47   297
  聚烯吡酮碘   4.2   0.38  2.5   7
a最小杀菌浓度(MBC)
b治疗指数和c原代人皮肤纤维母细胞。
因为具有较大毒副作用的其他消毒剂卫生保健机构禁止使用，NNDCT作为更安全的局部消毒剂，特别是用于眼科、久治不愈创伤和烧伤病人，其应用可能具有很大的优势。因为食品安全也是一个重要的健康问题，NNDCT作为一种广泛的消毒剂的应用能够扩展到食品工业。
实施例4
作为一个实施例，制备N，N-二氯-1，1-二甲基乙磺酸的工艺过程如下所述：
步骤1：1，1-二甲基乙磺酸的合成(Braghiroli，D.；Bella，M.D.Tetrahedron Letters，1996，37，7319-7322)。
1，1-二甲基乙磺酸是通过以下方法制备的：把2-羟基异丁氰(丙酮氰醇)还原成1-氨基-2-甲基-2-丙醇，接着用(Boc)2O进行保护，在甲磺硫化和去除保护基后，所获得的盐酸盐与亚硫酸钠反应就得到1，1-二甲基乙磺酸。
步骤2：1，1-二甲基乙磺酸的氯化.
为了制备1L的pH为3.5的1.6mM N，N-二氯-1，1-二甲基乙磺酸(NNDC-DMESA)的0.9％NaCl溶液，向1000-ml容量瓶中加入8.6g NaCl，然后向瓶中加入500mlMillipore水以溶解该盐。向NaCl溶液中加入2ml 1M的HCl，随后加入22ml 0.158M的NaOCl。混合溶液。然后向瓶中加入0.355g 1，1-二甲基乙磺酸，并加入Millipore水直到容量瓶刻度。搅拌溶液，直至反应完全(例如，用紫外或NMR指示)。我们制备了N，N-氯化鸟氨酸，N，N-二氯高牛磺酸和N，N-二氯丙氨酸。所有这些二氯化合物都具有很相似的紫外光谱(λmax＝～300nm)和摩尔吸光系数。
制备二氯氨基酸化合物的操作
向酸性HOCl溶液中加入化学计量的氨基酸或其盐(粉末)(HOCl/氨基酸的摩尔比＝2∶1。然后搅拌混合溶液约15min。所得溶液的pH低于起始HOCl溶液的pH。通过紫外分光光度计鉴定产物，并跟踪反应至完成。用HCl或NaOH溶液调节溶液pH至所需值。通过采用在λmax处的相应摩尔吸光系数，在紫外分光光度计上测定溶液浓度。更为详细的过程描述于以下实施例。
实施例：制备1L 0.05M的二氯高牛磺酸溶液
步骤1：制备1L pH＜5的0.1M HOCl溶液。
步骤2：向步骤1中的HOCl溶液中加入8.06g高牛磺酸钠(3-氨基-1-丙磺酸钠，MW＝161.13)。搅拌溶液约15min。
步骤3：取步骤2的等分溶液并稀释100倍。用稀溶液的紫外光谱鉴定产物，其λmax为303nm(见附表)
步骤4：用NaOH或HCl调节步骤2中所得溶液的pH至所需要的pH。
步骤5：重复步骤3的过程以测定二氯高牛磺酸的浓度(摩尔吸光系数为329.0M-1cm-1，见附表)。
表N，N-二氯-和N，N-二溴-氨基酸化合物的摩尔吸光系数
  化合物   λmax(nm)   ε(M-1cm-1)
  N，N-二氯牛磺酸   302   332.9a
  N，N-二氯高牛磺酸   303   329.0c
  N，N-二氯-β-丙氨酸   301   327.6c
  N，N，N′，N′-四氯鸟氨酸   300c，d   241c，d
  N，N-二溴牛磺酸   241   2713b，2708c
aGottardi，W.；Nagl，M.Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2002，9，411-421.
bThomas，E.；Bozeman，P.；Jefferson，M.；King，C.J.Bio.Chem.1995，7，2906-2913.
c本研究中的测定值
d基于氯化剂与鸟氨酸4∶1的摩尔比。
实施例5
我们发现的结果对pH为3.5的NNDCT在0.9％盐溶液中的抗菌活性提供了支持。所测定的这些抗菌活性在μM的范围中都是相当可观的，且如果增加浓度或暴露时间还会显著提高。相反，可以看到，细胞毒性在mM范围中处于1000倍更高的范围。我们证明了NNDCT处理的细胞能够耐受这种处理，与我们XTT分析中未经处理的对照细胞相比较，其也能够完成正常的细胞增殖循环。
实施例6
制备pH为3.0、3.5、4.0和5.0、浓度为1.49mM的NNDCT溶液。在紫外-可见分光光度计上测定溶液的光谱和浓度。结果表明，在pH为3.0至5.0的范围内NNDCT溶液的光谱和浓度没有变化。
制备
向1000ml容量瓶中加入8.8g NaCl、2ml 1.0M的HCl和0.278g牛磺酸，随后向瓶中加入约800ml去离子水。摇晃容量瓶以溶解NaCl和牛磺酸粉末。然后，向瓶中加入22ml 0.15M的NaOCl溶液。用去离子水补充至刻度线。用磁力搅拌子搅拌溶液5min。在紫外-可见分光光度计和新校准的贝克曼pH计上测定所得溶液的浓度和pH值。该溶液的浓度和pH值分别为1.49mM和3.85。
用移液管向250mL烧杯中移取100ml上述NNDCT溶液(pH＝3.85)，并向该溶液中加入0.09ml 1.0M HCl溶液并搅拌。该溶液的最终pH值为3.0。
用移液管向250mL烧杯中移取100ml上述NNDCT溶液(pH＝3.85)，并向该溶液中加入0.003ml 5.0M NaOH溶液并搅拌。该溶液的最终pH为4.85。
通过调节pH以类似的方式制备pH值范围为3至5的溶液。通过紫外光谱证实，如果正确地储存，所有的溶液都表现出良好的稳定性。

Claims (53)

1.一种包括化学式(I)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的药物组合物：
A-C(R1Ro)R(CH2)n-C(YZ)-X′
其中A为氢或Hal2N-；
Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；
R为碳-碳单键或具有3至6个碳原子的二价环亚烷基；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至13的整数；
Y为氢、低级烷基、-NH2或-NHal2；
Z为氢和低级烷基；以及
X′为氢，-COOH，-CONH2，-SO3H、-SO2NH2、-P(＝O)(OH)2或-B(OH)2；
如果R为二价环亚烷基，则n为0或多达并包括11的整数，所述二价基团R或二价基团-(CH2)n-用-NHal2可选取代；所述衍生物为药学上可接受的盐、低级链烷醇酯、或连接到取代基X连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物。
2.权利要求1的组合物，其中Ro为低级烷基。
3权利要求1的组合物，其中R为碳-碳单键且n为0或1至7的整数。
4.权利要求3的组合物，其中n为0或1至5的整数。
5.权利要求4的组合物，其中n为0或1至3的整数。
6.权利要求1的组合物，其中N，N-二卤氨基酸包括1或2个-NHal2基团。
7.权利要求6的组合物，其中N，N-二卤氨基酸包括1个-NHal2基团。
8.权利要求7的组合物，其中-NHal2基团在X′的α位，β位或γ位。
9.权利要求7的组合物，其中A为-NHal2。
10.权利要求7的组合物，其中-NHal2基团连接到二价基团R或连接到-(CH2)n-基团上。
11.权利要求1的组合物，其中Hal为氯。
12.权利要求1的组合物，其中所述衍生物为药学上可接受的盐。
13.权利要求1的组合物，所述组合物包括N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100mM之间，且pH值范围在约3至约4.8，3.0至4.5，或3.5至4.5之间，或约为3.5。
14.一种包括N，N-二卤氨基酸或其衍生物以及药学上可接受的载体的具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性的组合物，所述N，N-二卤氨基酸具有化学式(II)
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X    (II)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基；以及
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯，和-连接到取代基X所连接的碳原子的NH2的低级烷酰衍生物；
所述组合物包括的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100mM之间，且pH值范围在约3至约4.8，3.0至4.5，或3.5至4.5之间，或约为3.5。
15.一种包括N，N-二卤氨基酸或其衍生物和药学上可接受载体的具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性的稳定化的组合物，所述N，N-二卤氨基酸具有化学式(II)
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X    (II)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基；和
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐，低级链烷醇的酯，和连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组；
所述组合物含有的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至50mM之间，且pH值范围在约2至约7，约3至约6，3至约4.8，约3至4.5，或3.5至4.5之间，或约为3.5。
16.权利要求14或15的组合物，其中所述组合物是在容器中以确保其杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒应用所需的长期稳定性。
17.一种包括或其衍生物以及药学上可接受的载体的组合物，所述N，N-二卤氨基酸具有化学式(II)
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X    (II)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基；和
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯、和连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组；以及
所述组合物pH值范围在约2至约7，或3至约6，3.0至6.0，或3.0至5.0之间，或约为3.5，以及
所述组合物具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性。
18.权利要求17的组合物，其含有的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100mM之间，优选在0.3至50mM之间。
19.权利要求18的组合物，是稳定化的形式。
20.权利要求19组合物，其中所述组合物储存于容器中以确保其杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒应用所需的长期稳定性。
21.包括N，N-二卤氨基酸或其衍生物以及药学上可接受的载体的组合物在制备用作杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒用途的药物中的用途，所述N，N-二卤氨基酸的化学式(II)为
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X    (II)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基；和
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯、和连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组；
所述组合物pH值范围在约2至约7，约3至约6，3.0至6.0，或3.0至5.0之间，或约为3.5。
22.权利要求21的用途，其中所述组合物含有的N，N-二卤氨基酸或其衍生物浓度在0.1至100mM，或0.3至50mM之间。
23.权利要求21或22的用途，其中所述药物是在容器中，以确保其杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒应用所需的长期稳定性。
24.一种预防或治疗由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒在哺乳动物内的活性导致的感染的方法，所述方法包括给予杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒量的化学式(II)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物
Hal2N-C(R1Ro)-(CH2)n-C(YZ)-X    (II)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
Ro为氢或低级烷基；或
R1和Ro连同它们所连接的碳原子一起形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基；和
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯、和连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组；以及
药学上可接受的载体。
25.权利要求24的方法，其中所述组合物pH值范围在约2至约7，约3至约6，3.0至6.0，或3.0至5.0之间，或约为3.5。
26.权利要求24或25的方法，其中所述组合物包括的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100，或0.3至50mM之间。
27.权利要求24至26的方法，其中所述组合物为稳定化的形式。
28.权利要求24至27的方法，所述组合物是在容器中，以确保其杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒应用所需的长期稳定性。
29.权利要求14的组合物，其是等渗的和生理平衡的。
30.前述权利要求任一项的组合物，其治疗指数为约1000至约5,000，该治疗指数定义为在1小时其对L929小鼠肺上皮细胞和原代人纤维母细胞的IC50与在1小时对大肠杆菌的最小杀菌浓度之比。
31.一种具有杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、消毒、抗真菌、杀孢和抗病毒活性的组合物，其包括化学式(IV)的N，N-二卤氨基酸或其衍生物
Hal2N-C(R1R2)-(CH2)n-C(YZ)-X    (IV)
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
R2为低级烷基，或
R1和R2连同它们所连接的碳原子形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢、低级烷基或-NH2；和
Z为氢和低级烷基，而X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯、以及连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组。
32.权利要求31的组合物或其衍生物，其中R1为氢，或低级烷基；n为0，1或2；Y为氢或低级烷基；Z为氢和低级烷基；且X为-SO3H或-SO2NH2；所述衍生物选自由药学上可接受的盐或低级链烷醇的酯构成的组。
33.权利要求32的组合物，其中Y和Z代表氢；X为-SO3H；所述衍生物选自由药学上可接受的盐组成的组。
34.权利要求31至33的组合物，其中所述组合物包括药学上可接受的载体。
35.权利要求31至34的组合物，其pH值范围在约2至约7，或3.0至6.0，或3.0至5.0之间，或约为3.5。
36.权利要求31至35的组合物，所述组合物是等渗的和生理平衡的。
37.权利要求31的组合物，其中N，N-二卤氨基酸选自下列组成的组：N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸、N，N-二氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸、N，N-二溴-2，2-二甲基牛磺酸、N，N-二溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸、N，N-二碘牛磺酸、N，N-二氯-2-甲基牛磺酸、N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸、N，N-二氯-3，3-二甲基高牛磺酸、N，N-二氯乙磺酸、N，N-二氯-1-甲基-乙磺酸或其衍生物；所述衍生物选自由药物学上可接受的盐和低级链烷醇酯构成的组。
38.一种控制或预防细菌、微生物、孢子、真菌或病毒生长或感染增殖和感染源的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1所述的组合物施用到需要所述控制和预防生长或增殖的区域、空间或物质上。
39.权利要求38的方法，其中所述组合物的pH值在约2至7，3.0至约6.8，或3.0至6.0，或3.0至5.0之间，或约3.5。
40.权利要求24或38的方法，其中所述N，N-二卤氨基酸或其衍生物是当场制备的。
41.权利要求38的方法，其中要被处理的所述物质选自由以下构成的类：食物、动物饲料、外科手术器械、外科设备、医疗卫生器材和用于该目的的设备。
42.一种化学式(IV)的N，N-二卤-氨基酸或其衍生物
Hal2N-C(R1R2)-(CH2)n-C(YZ)-X
其中Hal为选自由氯、溴和碘构成的组中的卤素；
R1为氢、低级烷基和基团-COOH；
R2为低级烷基，或
R1和R2连同它们所连接的碳原子形成(C3-C6)环烷基环；
n为0或1至3的整数；
Y为氢，低级烷基或-NH2；
Z为氢和低级烷基，和
X为-COOH、-CONH2、-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐、低级链烷醇的酯、和连接到取代基X所连接的碳原子的-NH2的低级烷酰衍生物构成的组。
43.权利要求42的N，N-二卤氨基酸或其衍生物，
其中
R1为氢，或低级烷基；
n为0，1或2；
Y为氢或低级烷基；
Z为氢和低级烷基，以及
X为-SO3H或-SO2NH2；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐或低级链烷醇的酯构成的组。
44.权利要求43的N，N-二卤氨基酸，
其中
Y和Z为氢；
X为-SO3H；
所述衍生物选自由药学上可接受的盐构成的组。
45.权利要求42的N，N-二卤氨基酸，其选自由下列构成的组：
N，N-二氯-2，2-二甲基牛磺酸；
N，N-二氯-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；
N，N-二溴-2，2-二甲基牛磺酸；
N，N-二溴-1，1，2，2-四甲基牛磺酸；
N，N-二氯-2-甲基牛磺酸；
N，N-二氯-2，2，3，3-四甲基-β-丙氨酸；
N，N-二氯-3，3-二甲基高牛磺酸；和
N，N-二氯-1-甲基-乙磺酸或
其药学上可接受的盐。
46.权利要求42至44的N，N-二卤氨基酸
其中Hal为氯，
或其药学上可接受的盐。
47.包括权利要求42至46的N，N-二卤氨基酸或其衍生物的药用组合物。
48.一种预防或治疗由细菌、微生物、孢子、真菌或病毒在哺乳动物内的活性所导致的感染的方法，所述方法包括给予杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒量的权利要求42至46的N，N-二卤氨基酸。
49.一种用于控制或预防细菌、微生物、孢子、真菌或病毒生长或感染增殖和感染源的方法，所述方法包括将有效剂量的权利要求42至46所述的N，N-二卤氨基酸施用到需要所述控制和预防生长或增殖的区域、空间或物质上。
50.权利要求47的组合物，其中所述N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100或0.3至50mM之间且pH值范围在约3至约4.8，3.0至4.5，或3.5至4.5之间，或约3.5。
51.权利要求47的所述组合物，所述组合物是稳定化形式，其中所述N，N-二卤氨基酸或其衍生物的浓度在0.1至100或0.1至50mM之间，且pH范围在约2至约7，约3至约6，3至约4.8，约3至4.5，或3.5至4.5之间，或约3.5。
52.权利要求47的组合物，所述组合物储存于容器中以确保其杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒应用所需的长期稳定性。
53.权利要求42至46的N，N-二卤-氨基酸在制备杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢、消毒、抗真菌和抗病毒活性组合物中的用途。
CN2004800276919A 2003-08-18 2004-08-17 N,n-二卤代氨基酸及其衍生物 Active CN1902158B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49620703P 2003-08-18 2003-08-18
US60/496,207 2003-08-18
PCT/US2004/026603 WO2005020896A2 (en) 2003-08-18 2004-08-17 N,n-dihalogenated amino acids and derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1902158A true CN1902158A (zh) 2007-01-24
CN1902158B CN1902158B (zh) 2011-04-06

Family

ID=34272488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800276919A Active CN1902158B (zh) 2003-08-18 2004-08-17 N,n-二卤代氨基酸及其衍生物

Country Status (21)

Country Link
US (2) US7462361B2 (zh)
EP (2) EP2725008A1 (zh)
JP (1) JP4994033B2 (zh)
KR (1) KR101057609B1 (zh)
CN (1) CN1902158B (zh)
AR (1) AR047757A1 (zh)
AU (1) AU2004268546B2 (zh)
BR (1) BRPI0413660A (zh)
CA (1) CA2535926C (zh)
DK (1) DK1656095T3 (zh)
ES (1) ES2444845T3 (zh)
HK (1) HK1103713A1 (zh)
IL (1) IL173726A (zh)
MX (1) MXPA06001898A (zh)
NZ (1) NZ545654A (zh)
PL (1) PL1656095T3 (zh)
PT (1) PT1656095E (zh)
SG (1) SG149043A1 (zh)
SI (1) SI1656095T1 (zh)
TW (1) TWI376364B (zh)
WO (1) WO2005020896A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116406A (zh) * 2019-12-31 2020-05-08 吉林大学 一种能在物品表面形成杀菌涂层的卤胺及在物品表面形成杀菌涂层的方法

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7393522B2 (en) * 2000-01-12 2008-07-01 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Physiologically balanced, ionized, acidic solution and methodology for use in wound healing
MXPA03007923A (es) 2001-12-05 2005-02-17 Micromed Lab Inc Metodo y aparato para producir agua potencial oxidativa reductiva positiva y negativa.
NZ545654A (en) * 2003-08-18 2009-12-24 Novabay Pharmaceuticals Inc N,N-dihalogenated amino acids and derivatives
US9168318B2 (en) 2003-12-30 2015-10-27 Oculus Innovative Sciences, Inc. Oxidative reductive potential water solution and methods of using the same
TWI386201B (zh) * 2005-01-25 2013-02-21 Novabay Pharmaceuticals Inc Ｎ-鹵化胺基酸、ｎ，ｎ-二鹵化胺基酸與其衍生物；以及使用其之組合物與方法
KR101532778B1 (ko) 2005-03-23 2015-06-30 오클루스 이노바티브 사이언시즈 인코포레이티드 산화 환원 전위 수용액을 사용한 2도 및 3도 화상의 치료방법
WO2006119300A2 (en) 2005-05-02 2006-11-09 Oculus Innovative Sciences, Inc. Method of using oxidative reductive potential water solution in dental applications
EP1948154A1 (en) * 2005-10-06 2008-07-30 Novabay Pharmaceuticals, Inc. System and method for the prevention of bacterial and fungal infections including urinary tract infections (uti) using n-halogenated amino acids
US20070196434A1 (en) 2006-01-20 2007-08-23 Oculus Innovative Sciences, Inc. Methods of preventing or treating sinusitis with oxidative reductive potential water solution
WO2007147085A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Treatment of wound using aganocides and negative pressure
TW200843787A (en) 2006-12-29 2008-11-16 Novabay Pharmaceuticals Inc N-halogenated amino compounds and derivatives; compositions and methods of using them
CA2676991A1 (en) * 2007-01-31 2008-08-07 Adam Heller Methods and compositions for the treatment of pain
UY31058A1 (es) * 2007-05-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Formulaciones de aminoacido n-halogenado con compuestos antiinflamatorios
UY31056A1 (es) * 2007-05-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Fromulaciones aminocido n-halogenado y metodos de limpieza y desinfeccion
UY31057A1 (es) * 2007-05-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Formulaciones de aminoacido n-halogenado que contiene acido alifatico
UY31059A1 (es) * 2007-05-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Formulaciones de aminoacido n-halogenado
US7524512B2 (en) * 2007-07-13 2009-04-28 Di Bartolomeo Joseph R Composition and method for the prevention and relief of the symptoms of an incompetent or patulous Eustachian tube
UY31055A1 (es) * 2008-02-01 2008-10-31 Alcon Res Ltd Sales antimicrobianas de aminoacido n-halogenado
WO2009126912A1 (en) 2008-04-10 2009-10-15 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising n-halogenated or n, n-dihalogenated amine for treatment and prophylaxis of bronchopulmonary infections
CA2723262A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Waldemar Gottardi Compositions and devices for antisepsis and anticoagulation
CN102176818A (zh) * 2008-08-12 2011-09-07 诺华贝制药公司 抗微生物凝胶制剂
US8722715B2 (en) * 2008-11-07 2014-05-13 NovaBay Pharmaceuticals Antimicrobial oxazolidinone, hydantoin and imidazolidinone compositions
CA2741667A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial n-chlorinated compositions
US20100204181A1 (en) * 2009-02-06 2010-08-12 Alcon Research, Ltd. N-halogenated amino acid formulations comprising phosphine or amine oxides
ES2544435T3 (es) * 2009-03-27 2015-08-31 Gojo Industries, Inc. Composiciones y métodos para examinar y usar compuestos que antagonizan interacciones espora-superficie
WO2010124237A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Novabay Pharmaceuticals Inc. Methods of treating infections of the nail
US10342825B2 (en) 2009-06-15 2019-07-09 Sonoma Pharmaceuticals, Inc. Solution containing hypochlorous acid and methods of using same
CA2787461A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-11 Novabay Pharmaceuticals, Inc. Polysaccharide based antimicrobial formulations
WO2012054521A2 (en) 2010-10-19 2012-04-26 Novabay Pharmaceuticlas, Inc. Antimicrobial polyether and polyol compounds
WO2012157699A1 (ja) * 2011-05-18 2012-11-22 味の素株式会社 動物用免疫賦活剤、それを含む飼料及びその製造方法
BR112013031856A2 (pt) 2011-06-15 2016-09-06 Rls Global Ab detecção e remoção de tecido de dentina cariado
US9028807B2 (en) 2012-04-05 2015-05-12 Ues, Inc. Synthesis models for antimicrobial agents via the halogenation of organic/inorganic composites
SE536581C2 (sv) 2012-07-24 2014-03-11 Rls Global Ab Ett kit för behandling av sår eller liknande och ett preparat och metoder därav
CA3026576A1 (en) 2016-06-09 2017-12-14 Johnson Matthey Public Limited Company Electrolytic production of organic chloramine solutions
EP3745861A1 (en) * 2018-01-30 2020-12-09 Buckman Laboratories International, Inc. Synergistic combinations of monochloramine and organic acid, and methods of using the same for microbial control

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3998945A (en) 1972-06-12 1976-12-21 National Patent Development Corporation Dental treatment
US3950536A (en) * 1974-02-01 1976-04-13 Sol Joseph Barer N,N-Dichloro substituted aminocarboxylic acids as bactericides and fungicides
US4015008A (en) * 1974-02-01 1977-03-29 National Patent Development Corporation N,N-dichloro substituted aminocarboxylic acids as microbiocides
US4045578A (en) * 1974-06-14 1977-08-30 Interx Research Corporation N-chloro-amino acid derivatives exhibiting antibacterial activity
US3966796A (en) * 1974-06-14 1976-06-29 Interx Research Corporation N-chloro-amino acid derivatives activity
US4386103A (en) * 1981-01-30 1983-05-31 Merck & Co., Inc. Dichloroamino acid derivatives useful as potent germicidal and fungicidal agents
US5055492A (en) 1985-06-14 1991-10-08 Masonic Medical Research Laboratory Method for affecting reproductive cycle of insects
US5096700A (en) * 1990-09-28 1992-03-17 The Procter & Gamble Company Halogenated aminohexanoates and aminobutyrates antimicrobial agents
DE4041703C2 (de) 1990-12-24 1993-10-21 Waldemar Dr Gottardi Alkalimetallsalze des N-Chlortaurins in kristalliner Form, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
JP3759757B2 (ja) 1994-01-13 2006-03-29 相互薬工株式会社 殺菌剤
US5593714A (en) * 1994-12-06 1997-01-14 Hirsch; Gerald P. Method of pressure preservation of food products
US5753701A (en) * 1996-10-25 1998-05-19 University Of Kentucky N-chloro-N-methyl glucamine and N-chloro-N-methyl glucamine esters as novel safe agents for water disinfection
DE19712565A1 (de) 1997-03-25 1998-10-01 Thomas W Dr Stief Arzneimittel auf der Basis eines Singulett-Sauerstoff erzeugenden Agenzes
DE19816102C1 (de) 1998-04-10 1999-09-16 Waldemar Gottardi Verfahren zum Inaktivieren von Viren in Proteinlösungen, Verwendung von N-Chlortaurin in dem Verfahren sowie nach dem Verfahren hergestellte Proteinlösungen
CA2320556A1 (en) * 1999-09-29 2001-03-29 Queen's University At Kingston N,n-dichlorinated omega amino acids and uses thereof
WO2002022118A1 (de) 2000-09-14 2002-03-21 Waldemar Gottardi Fungizides mittel enthaltend n-chlortaurin sowie dessen verwendung
FR2819723B1 (fr) 2001-01-23 2006-11-17 Arnaud Mainnemare Composition halogene, son procede de preparation et ses utilisations
NZ545654A (en) 2003-08-18 2009-12-24 Novabay Pharmaceuticals Inc N,N-dihalogenated amino acids and derivatives
WO2005061468A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Halogenated biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
TWI386201B (zh) 2005-01-25 2013-02-21 Novabay Pharmaceuticals Inc Ｎ-鹵化胺基酸、ｎ，ｎ-二鹵化胺基酸與其衍生物；以及使用其之組合物與方法
TW200843787A (en) 2006-12-29 2008-11-16 Novabay Pharmaceuticals Inc N-halogenated amino compounds and derivatives; compositions and methods of using them

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111116406A (zh) * 2019-12-31 2020-05-08 吉林大学 一种能在物品表面形成杀菌涂层的卤胺及在物品表面形成杀菌涂层的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AR047757A1 (es) 2006-02-22
CA2535926C (en) 2012-10-09
NZ545654A (en) 2009-12-24
EP1656095A4 (en) 2007-11-28
DK1656095T3 (en) 2014-03-10
US7462361B2 (en) 2008-12-09
EP1656095B1 (en) 2014-01-01
WO2005020896A2 (en) 2005-03-10
US20090023812A1 (en) 2009-01-22
US7893109B2 (en) 2011-02-22
TWI376364B (en) 2012-11-11
EP2725008A1 (en) 2014-04-30
ES2444845T3 (es) 2014-02-27
SI1656095T1 (sl) 2014-04-30
PT1656095E (pt) 2014-03-11
JP4994033B2 (ja) 2012-08-08
SG149043A1 (en) 2009-01-29
CN1902158B (zh) 2011-04-06
IL173726A0 (en) 2006-07-05
EP1656095A2 (en) 2006-05-17
HK1103713A1 (zh) 2007-12-28
TW200520749A (en) 2005-07-01
PL1656095T3 (pl) 2014-04-30
IL173726A (en) 2013-06-27
KR101057609B1 (ko) 2011-08-18
AU2004268546A1 (en) 2005-03-10
WO2005020896A3 (en) 2006-10-05
JP2007502826A (ja) 2007-02-15
CA2535926A1 (en) 2005-03-10
KR20060065701A (ko) 2006-06-14
AU2004268546B2 (en) 2011-12-08
US20050065115A1 (en) 2005-03-24
MXPA06001898A (es) 2006-05-31
BRPI0413660A (pt) 2006-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1902158A (zh) N,n－二卤代氨基酸及其衍生物
US7846971B2 (en) N-halogenated amino acids, N,N-dihalogenated amino acids and derivatives; compositions and methods of using them
JP5564264B2 (ja) Ｎ−ハロゲン化アミノ化合物および誘導体
EP2377400B1 (en) Antibacterial composition containing silicon-containing compound, mouth cleaning
JP2008531479A5 (zh)
JP5599808B2 (ja) 抗菌性ｎ−塩素化組成物
CN1137220A (zh) 含有季铵盐的低毒性的杀菌剂
CN1809388A (zh) 二烷基酮过氧化物作为杀虫剂:杀菌、防腐、消毒和抗寄生剂的应用
CN102171185A (zh) 甲硫氨酸类似物及其使用方法
CN1589873A (zh) 一种治疗鼻炎的药物喷剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1103713

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: NOVABAY PHARMACEUTICALS INC.

Free format text: FORMER OWNER: NORWAKOL PHARMACEUTICAL CO.

Effective date: 20110907

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20110907

Address after: American California

Patentee after: Novabay Pharmaceuticals, Inc.

Address before: American California

Patentee before: Novacal Pharmaceuticals Inc.

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1103713

Country of ref document: HK