CN102171185A

CN102171185A - 甲硫氨酸类似物及其使用方法

Info

Publication number: CN102171185A
Application number: CN2009801390134A
Authority: CN
Inventors: 曼索尔.巴希里; 阿夫萨内.拉希米-拉里贾尼
Original assignee: Bioxiness Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Bioxiness Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-08-01
Filing date: 2009-07-31
Publication date: 2011-08-31
Also published as: US20150329481A1; JP2011529921A; AU2009276343A1; US9695119B2; WO2010014943A3; US20110196014A1; IL210956A0; CA2733390A1; US8580859B2; EP2326619A2; US20140142189A1; US20170029369A1; JP5650642B2; EP2326619B1; US20170267632A1; WO2010014943A2

Abstract

本发明提供了甲硫氨酸类似物，其可用于抑制蛋白质合成，抑制微生物生长和/或治疗感染性疾病。在一些情况中，所述类似物呈现出杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢子、消毒、抗真菌和/或抗病毒性质。还提供了治疗方法和制备方法，以及试剂盒和单位剂量。

Description

甲硫氨酸类似物及其使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2008年8月1日提交的发明名称为“Methionine Analogs and Methods of Using Same”的美国临时专利申请61/085,556的优先权益，在此将其全部内容引入本申请作为参考，如同在下面全部阐述了一样。

技术领域

本发明涉及新的甲硫氨酸类似物，所述甲硫氨酸类似物呈现出潜在的杀菌(bactericidal)、抗菌(antibacterial)、抗感染(anti-infective)、抗微生物(antimicrobial)、杀孢子(sporicidal)、消毒(disinfectant)、抗真菌(antifungal)和/或抗病毒(antiviral)活性。

背景技术

人类针对致病微生物的无休止的斗争回溯至多年以前的时代，直到Robert Koch和Louis Pasture发现了作为病原体的微生物。自从二十世纪早期以来，微生物学家、生物化学家和化学家通过英勇的努力跟随着该时代，他们通过严谨的探索研究来识别抗微生物剂(包括源于植物、海洋生物和微生物的那些)的天然以及合成来源，从而为跟随时代铺展道路。就此而言，关于合成抗微生物(即，磺胺类)的第一个报告回溯至二十世纪三十年代中期。从此，发现了大量的天然和半合成抗菌剂，并且这些中的大多数被引入临床用途作为化学治疗剂。然而，在过去的50年中这些治疗剂的过度使用已经诱发了针对这些药剂的细菌突变化形式耐性(bacterial mutant resistance)，因此，使得它们作为对抗感染的有效武器的治疗效应减到最小程度。

采取了两种并行途径来克服细菌耐药性。第一种涉及发展对抗细菌耐药性机制以恢复母体分子的抗菌效能的试剂。这些包括例如β-内酰胺酶抑制剂和流出泵抑制剂(efflux pump inhibitors)。第二种途径关注与最初使用的那些相比具有不同靶标和作用机制的新的抗微生物剂(Mohsen Daneshtalab.Novel Synthetic Antimicrobials.Top Heterocycle Chem.Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2006.2：156-206)。不幸的是，已经取得的进展缓慢并且另外的新的细菌突变化形式耐性正在增加。

传统抗菌剂的细菌耐药性的盛行已经促使多个学科的科学家寻找新抗微生物剂的抗微生物靶标。一些细菌靶标(例如参与大分子合成的酶)得到了充分表征并且对发现新的抗菌剂保持希望。例如，用于发现新型抗感染剂的一个靶标是蛋白质合成。尽管在原核生物(微生物)细胞和真核生物(哺乳动物)细胞的蛋白质合成机制之间存在相似性，但是仍存在可用于开发新的和选择性的抗微生物剂的足够的差别。因为在蛋白质生物合成中的独特作用，细菌氨基酰基-tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases，aaRS)被认为是有期望的抗微生物靶标(Vaughan M.D.，et al.Investigation of Bioisosteric effects on the integration of substrates/inhibitors with the methionyl-tRNA synthetase from Escherichia coli.Medicinal Chemistry，2005，1：227-237；和Renau T.E.，et al.Annual Reports in Medicinal Chemistry 1998，33：121)。因此，期望开发提供潜在的抗微生物活性的新化合物。

在此将在本申请中提及的所有出版物、专利、专利申请和其它参考文献所披露的全部内容引入本申请作为参考。

发明内容

本申请公开的一个方面是治疗个体感染的方法，其包括向需要治疗的个体给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂、-PO₄H₂或-C(O)NHOH；Y为S或O；R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R²为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或者其中R¹和R²一起形成任选取代的、含有它们所连接的氮的5元或6元杂环；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁹和R¹⁶各自独立地为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；以及m、n和p独立地为0、1、2、3或4；每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及w为0、1或2。

在另一个方面，提供了抑制微生物(例如，细菌、孢子、真菌或病毒)生长的方法，其包括使所述微生物与式(I)化合物接触。

在另一个方面，提供了抑制微生物(例如，细菌、孢子、真菌或病毒)中的蛋白质合成的方法，其包括使所述微生物与式(I)化合物接触。

在另一个方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物，条件是：当A为-SO₃H，Y为S，p为0，R¹和R²均为氢，以及R⁸为甲基或苄基时，则n为1、2、3或4；以及另一个条件是：当A为-PO₃H₂，Y为S，以及p为0时，则n为1、2、3或4。在式(I)化合物的这些实施方案中的一些中，当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分如)。在一些实施方案中，当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分如

在另一个方面，提供了包含式(I)化合物和载体的制剂。在一些实施方案中，所述制剂包含有效量的所述化合物。在一些实施方案中，所述载体为可药用载体。在一些实施方案中，所述制剂为稳定的。在一些实施方案中，所述化合物的浓度为约0.1mM至约500mM，以及pH为约5.0至约8.0。在一些实施方案中，所述化合物的浓度为约1mM至约50mM，以及pH为约6.5至约8.0。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为基本上纯的形式。

在另一个方面，提供了式(I)化合物，其用于治疗个体感染的方法中。

在另一个方面，提供了式(I)化合物在用于制备用于治疗个体中感染的方法中的药物的用途。

附图说明

图1A描述了历时24小时甲硫氨酸类似物(12.5mM)对大肠杆菌的生长抑制。

图1B描述了来自于24小时后的大肠杆菌生长抑制实验的样品在孵育后的栅格琼脂板。

图2描述了在甲硫氨酸类似物I-AB的存在下各种细菌的生长抑制曲线。

图3描述了甲硫氨酸类似物对CV-1细胞的细胞毒性。

图4描述了甲硫氨酸类似物对L929细胞的细胞毒性。

图5描述了甲硫氨酸类似物抑制测定的大肠杆菌区结果。

具体实施方式

本申请提供了包含修饰的羧酸末端的甲硫氨酸类似物。该化合物可用于抑制蛋白质合成，抑制微生物生长和/或治疗感染性疾病。

在一个方面提供了本申请公开的甲硫氨酸类似物。在其它方面提供了使用本申请所描述类似物的方法，例如治疗个体感染。还提供了所述类似物的试剂盒和单位剂型。

缩写和定义

除非另有说明，术语″卤素(halo)″或″卤素(halogen)″单独或作为另一取代基的一部分是指氟、氯、溴或碘原子。

除非另有说明，术语″烷基″单独或作为另一取代基的一部分是指完全饱和的直链(线性；非支化的)或支链，或其组合，如果指定了的话，具有规定的碳原子数(即，C₁-C₁₀是指1-10个碳)。实例包括但不限于例如下述基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、其同系物和异构体，例如，正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。如果未指定大小，则本申请公开的烷基含有1-20个碳原子，通常为1-10个碳原子，或1-8个碳原子，或1-6个碳原子，或1-4个碳原子。术语“亚烷基”单独或与其它术语组合是指衍生自烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂CH₂CH₂CH₂-。

术语“烯基”是指含有至少一个双键(-C＝C-)的不饱和的脂族基团，包括直链(线性；非支化的)基团、支链基团及其组合，如果指定了的话，具有规定的碳原子数目。所有双键可独立地为(E)或(Z)几何构型，及其混合物。烯基的实例包括但不限于-CH₂-CH＝CH-CH₃；-CH＝CH-CH＝CH₂和-CH₂-CH＝CH-CH(CH₃)-CH₂-CH₃。如果未指定大小，则本申请公开的烯基含有2-20个碳原子，通常为2-10个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子。

术语“炔基”是指含有至少一个碳-碳三键(-C≡C-)的不饱和脂族基团，包括直链(线性；非支化的)基团、支链基团及其组合，如果指定了的话，具有规定的碳原子数目。炔基的实例包括但不限于-CH₂-C≡C-CH₃；-C≡C-C≡CH和-CH₂-C≡C-CH(CH₃)-CH₂-CH₃。如果未指定大小，则本申请公开的炔基含有2-20个碳原子，通常为2-10个碳原子，或2-8个碳原子，或2-6个碳原子，或2-4个碳原子。

除非另有说明，术语″环烷基″单独或与其它术语组合是指饱和或不饱和的环状非芳族烃基(例如，环状的烷基、烯基或炔基，或其混合物)。环烷基可含有另外的稠合环(例如，1-3个环)，包括另外稠合的环烷基和/或杂环烷基环，但是不包括另外稠合的芳基和/或杂芳基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基、降冰片基(norbomyl)等。如果未指定大小，则本申请公开的环烷基含有3-9个碳原子，通常为3-7个碳原子。

术语″杂环烷基″单独或与其它术语组合是指含有至少一个碳原子和至少一个环杂原子的饱和或不饱和的环状非芳族烃基，所述环杂原子选自O、N、P、Si和S，以及其中所述氮和硫原子可任选被氧化以及所述氮杂原子可任选被季铵化。一个或多个杂原子O、N、P、S和Si可位于杂环烷基的任何内部位置，或者位于杂环烷基与分子的剩余部分相连的位置。杂环烷基可含有另外的稠合环(例如，1-3个环)，包括另外稠合的环烷基和/或杂环烷基环，但是不包括另外稠合的芳基和/或杂芳基。杂环烷基的实例包括但不限于噻唑烷酮基、1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。

术语“环烷基-烷基”和“杂环烷基-烷基”分别表示烷基取代的环烷基和烷基取代的杂环烷基，其中所述烷基部分与母体结构相连。非限制性实例包括环丙基-乙基、环丁基-丙基、环戊基-己基、环己基-异丙基、1-环己烯基-丙基、3-环己烯基-叔丁基、环庚基-庚基、降冰片基-甲基、1-哌啶基-乙基、4-吗啉基-丙基、3-吗啉基-叔丁基、四氢呋喃-2-基-己基、四氢呋喃-3-基-异丙基等。环烷基-烷基和杂环烷基-烷基还包括这样的取代基，其中在所述烷基中存在至少一个碳原子以及其中所述烷基的另一个碳原子被例如氧原子、氮原子或硫原子替代(例如，环丙氧基甲基、2-哌啶基氧基-叔丁基等)。

除非另有说明，术语″芳基″是指多不饱和的芳族烃取代基。芳基可含有另外的稠合环(例如，1-3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环烷基环。芳基的实例包括但不限于苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基。

术语″杂芳基″是指含有1-4个选自N、O和S的环杂原子的芳基(或环)，其中所述氮原子和硫原子任选被氧化，以及一个或多个氮原子任选被季铵化。杂芳基可在环碳或环杂原子处与分子剩余部分相连。杂芳基可含有另外的稠合环(例如，1-3个环)，包括另外稠合的芳基、杂芳基、环烷基和/或杂环烷基环。杂芳基的非限制性实例为1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述芳基和杂芳基环系中的每个的取代基选自下述的可接受取代基。

术语“芳烷基”表示烷基取代的芳基，其中所述烷基部分与母体结构相连。实例为苄基、苯乙基等。“杂芳烷基”表示通过烷基残基与母体结构相连的杂芳基部分。实例包括呋喃基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。芳烷基和杂芳烷基还包括这样的取代基，其中在烷基中存在至少一个碳原子以及其中烷基的另一个碳原子被例如氧原子替代(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基甲氧基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。

术语″取代″是指用单价或二价基团替代所述部分的一个或多个氢原子。“任选取代”是指所述部分可被取代或不取代。缺乏术语“任选取代”和“取代”的部分意在表示未取代的部分(例如，除非作为取代苯基或任选取代的苯基指出，“苯基”意在表示未取代的苯基)。适合的取代基包括，例如，羟基、硝基、氨基(例如，-NH₂或二烷基氨基)、亚氨基、氰基、卤素(例如F、Cl、Br、I)、卤代烷基(例如-CCl₃或-CF₃)、巯基、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、酰亚氨基(imidino)、氧代(oxo)、氨肟基(oxamidino)、甲基氨肟基(methoxamidino)、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基(sulfonamido)、羧基、甲酰基、烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基(-OCOR)、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基(alkylthio)、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基(-NHCOOR-或-OCONHR-)、脲基(-NHCONHR-)、芳基等，其中R为任何适合的基团，例如烷基或亚烷基。在一些实施方案中，所述任选取代的部分仅任选取代有所描述的选择基团。在一些实施方案中，上面的基团(例如，烷基)任选取代有例如，烷基(例如，甲基或乙基)、卤代烷基(例如，-CCl₃、-CH₂CHCl₂或-CF₃)、环烷基(例如，-C₃H₅、-C₄H₇、-C₅H₉)、氨基(例如，-NH₂或二烷基氨基)、烷氧基(例如，甲氧基)、杂环烷基(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、氧杂环丁烷基团)、羟基和/或杂芳基(例如，噁唑基)。在一些实施方案中，取代基本身是任选取代的。在一些实施方案中，取代基本身是未取代的。在取代基上取代的基团可为，例如，羧基、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基羰基、-SR、硫代酰氨基、-SO₃H、-SO₂R或环烷基，其中R为任何适合的基团，例如，氢或烷基。

当经取代的基团包含直链基团时，取代基可在链中出现(例如，2-羟基丙基、2-氨基丁基等)或者在链末端出现(例如，2-羟基乙基、3-氰基丙基等)。经取代的基团可为共价结合的碳或杂原子(N、O或S)的直链、支化或环状排列。

本申请使用的术语“氨基酸”是指任何天然存在的氨基酸，及其合成类似物(例如，天然存在氨基酸的D-立体异构体，例如D-缬氨酸或D-丙氨酸)和衍生物。氨基酸包含与氨基结合的碳原子、羧基、氢原子和被称为“侧链”的特征性基团。天然存在氨基酸的侧链是本领域公知的，包括例如氢(例如，如在甘氨酸中)、烷基(例如，如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸)、取代的烷基(例如，如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、芳基烷基(例如，如在苯基丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如，如在酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如，如在组氨酸中)。非天然氨基酸也是本领域中已知的，如以下文献中所阐述：例如，Williams(ed.)，Synthesis of Optically Active α-Amino Acids，Pergamon Press(1989)；Evans et al.，J.Amer.Chem.Soc.，112：4011-4030(1990)；Pu et al.，J.Amer.Chem.Soc.，56：1280-1283(1991)；Williams et al.，J.Amer.Chem.Soc.，113：9276-9286(1991)(和其中引用的所有参考文献)，在此将其全部内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的氨基酸。本申请所描述类似物也包含非天然氨基酸侧链，除非另有说明。

如本申请所使用的，“治疗”(名词形式或动词形式)是获得有益的或期望的结果(包括临床结果)的途径。对于本申请，有益的或期望的结果包括但不限于下列中的一个或多个：减少病症(例如，感染)导致的一个或多个症状，减轻病症的程度，稳定病症(例如，预防或延缓病症如感染的恶化)，延缓或减慢病症的恶化，改善病症状况，减少治疗病症所需要的一种或多种其它药物的剂量，提高患有病症或怀疑患有病症的个体的生活质量和/或延长存活期(包括总体存活期和无恶化存活期)。“治疗”还包括减少病症(例如，感染)的病理性结果。本申请所描述方法涵盖治疗的这些方面中的任何一种或多种。

如本申请所使用的，“抑制”意味着延缓、减少、减慢、推迟和/或预防所述响应或参数(例如，微生物生长、蛋白质合成等)的发展。如本申请所使用的，“延缓”意味着延迟、妨碍、减慢、阻碍、稳定和/或推迟病症(例如，感染)的发展和/或一种或多种症状。取决于病症史和/或治疗的个体，这种延缓可为改变时间长度。对于本领域技术人员而言明显的是，足够的或显著的延缓实际上可包括预防，因为个体不发展所述病症(例如，感染)。“延缓”病症发展的方法是当与不使用所述方法相比时，可在给定时间范围内减少病症发展的可能性和/或在给定时间范围内减轻病症程度的方法。该比较通常基于使用统计上显著的受试者数目的临床研究。感染的发展可通过本领域中已知的标准方法检测，例如常规体格检查或临床检测(例如，培养富集、基因扩增和/或通过显微术的ELISA检测，和其它显像技术，例如X-射线、CAT扫描、PET扫描和NMR)。发展也可表示最初不可检测的病症恶化和包括发病和发作。

如本申请所使用的，“处于危险中”的个体是处于发展病症(例如，感染)的危险中的个体。“处于危险中”的个体在用本申请所描述方法治疗之前可具有或不具有可检测的病症，以及可已显示出或未显示出与可检测病症相关的症状。“处于危险中”表示个体具有一个或多个所谓的危险因素，其是与病症发展相关的可测量参数。与不具有这些危险因素的个体相比，具有这些危险因素中的一个或多个的个体具有较高的发展病症可能性。

如本申请所使用的，“可药用”是指物质不是生物学上或其它方面不合需要，例如，可将所述物质结合(例如，在制备或给药时)到给药于个体的药物制剂中，而不会导致任何明显的不期望的生物学效应或与含有所述物质的制剂的任何其它组分以有害方式相互作用。如本申请所使用的，术语“可药用载体”是指例如，适于给药于个体(例如，人类)的本领域技术人员已知的溶剂、稳定剂、pH改变剂、张力改变剂、辅助剂、粘合剂、稀释剂等。也涵盖两种或更多种载体的组合。对于在预期给药途径(例如，局部给药、口服给药、肠胃外给药)中用于特定剂型，本申请公开的一种或多种可药用载体和任何另外的组分应相容。本领域技术人员将容易地识别该适合性，特别是考虑到本申请提供的教导时更是如此。可药用载体或赋型剂优选的是满足毒理学和制备试验所需要的标准和/或包括在U.S.Food and Drug administration制定的Inactive Ingredient Guide中。

本申请使用的“有效量”是指这样的量，其对规定病症(例如，感染)或它的症状中的一个或多个导致期望的药理学和/或生理学作用和/或完全或部分地预防病症或其症状的发病或复发和/或可按部分或完全治愈的方式治疗病症和/或可归因于所述病症(例如，感染)的不良作用。关于本申请公开的病症(例如，感染)，制药上或治疗上的有效量可包括这样的量，其足以减少微生物细胞数目，抑制微生物细胞生长和/或杀灭存在的微生物细胞，降低发病率和/或死亡率和/或在一定程度上减轻与所述感染有关的症状中的一种或多种等。在某些实施方案中，所述制药有效量足以预防所述病症，如在预防性地给药于个体中。有效量包括根除或改善所治疗的潜在病症(underlying condition)和/或根除或改善与潜在病症相关的症状中的一种或多种，使得所述个体报告感觉或病症的改善(例如，降低的疼痛强度和/或持续时间)，尽管所述个体可仍在被潜在病症折磨。有效量还包括停止或减慢病症(例如，感染)的恶化，不管是否实现了病症改善。

考虑到本申请提供的教导，“有效量”可取决于以下因素而不同：待给药的类似物、治疗/预防的病症(例如，细菌感染的类型)、治疗或预防的病症的严重性、个体的年龄、身材、体重和相对健康、给药途径和形式、主治医生或兽医医师(如果适用的话)的判断和本领域技术人员认识的其它因素。有效量可例如通过使用来自于一种或多种临床、生理学、生物化学、组织学、电生理学和/或行为评价的数据来评定。

本领域理解的是，“有效量”可为一个或多个剂量，即，可需要单剂量或多剂量以实现期望的治疗终点。可在给药一种或多种另外的药剂(pharmaceutical agents)的情况中考虑有效量，以及如果与一种或多种另外的药剂联用可实现或实现了一个或多个期望的或有益的结果，可认为类似物以有效量给予。

当关于本申请公开的治疗/预防方法和类似物及其制剂的用途使用时，“有此需要的”个体可为这样的个体，其已被诊断为患有所治疗的病症(例如，感染)，对所治疗的病症(例如，感染)进行了事先治疗和/或怀疑患有所治疗的病症(例如，感染)。关于预防，需要预防的个体也可为处于病症危险中(例如，所述病症的家族史、表现出所述病症危险的生活方式因素等)的个体。

在一些实施方案中，所述个体为哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔、犬、啮齿动物或灵长类。在一些实施方案中，所述哺乳动物为灵长类。在一些实施方案中，所述灵长类为人类。在一些实施方案中，所述个体为人类，包括成人、儿童、婴儿和早产婴儿。在一些实施方案中，所述个体为非哺乳动物。在一些变化形式中，所述灵长类为非人类灵长类如黑猩猩和其它猿类和猴类。在一些实施方案中，所述哺乳动物为家畜如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿类如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一些实施方案中，所述个体为非哺乳动物，包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示特定年龄或性别。

如本申请所使用的，“组合治疗”是指包含类似物的第一治疗与用于治疗、稳定、预防和/或延缓所述病症的第二治疗(例如，外科手术和/或另外的药剂)的组合。与另一种化合物“联合”给药包括通过相同或不同的途径在相同或不同的制剂中相继、同时或连续给药。在一些实施方案中，所述组合治疗任选包含一种或多种可药用载体或赋型剂、非药物活性化合物和/或惰性物质。

如本申请所使用的，术语“另外的药剂”是指不同于本申请所描述类似物的活性药剂，例如，给药以引出治疗作用的药物。所述一种或多种药剂可针对与所述类似物企图治疗或预防的病症(例如，感染)相关的治疗作用，或者所述药剂可用于治疗或预防潜在病症(例如，发烧、慢性创伤(chronic wounds)、坏疽、溃疡、肿胀、腹泻、脱水、嗜睡、呕吐、炎症、疼痛、疹发展等)的症状，或者用于进一步减轻所述类似物副作用的表象或严重性。

在提及″约″时，本申请中的值或参数包括(和描述)涉及所述值或参数本身的变化形式(variations)。例如，提及″约X″的描述包括″X″的描述。当与测量值组合使用时，″约″包括至少涵盖与测量特定值的方法相关的不确定度的范围，以及可包括在所述值周围加上或减去一个或两个标准偏差的范围。当用于描述估计值或化合物剂量时，它包括加上或减去所述值的10％的范围，或者在一些实施方案中，包括在所述值周围加上或减去5％的范围。

在本申请中和在所附权利要求中使用时，单数形式″一个或一种″、″或″和″所述″包括复数指示对象，除非上下文清楚地另外指出。应理解的是，本申请公开的方面和变化形式包括“由方面和变化形式组成”和/或“基本上由方面和变化形式组成”。

除非另外定义或者通过上下文清楚地指出，否则本申请使用的所有技术和科学术语和缩写具有与本发明所述领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。

目标类似物

本申请描述了甲硫氨酸类似物，其可用于治疗病症(例如感染)，抑制微生物生长和/或抑制蛋白质合成。

在一方面，所述类似物为式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中

A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂、-PO₄H₂或-C(O)NHOH；

Y为S或O；

R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

R²为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

或者其中R¹和R²一起形成任选取代的、含有它们所连接的氮的5元或6元杂环；

每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

R⁹和R¹⁶独立地为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2。

在式I化合物的一些实施方案中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂、-PO₄H₂或-C(O)NHOH；Y为S或O；R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R²为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或者其中R¹和R²一起形成任选取代的、含有它们所连接的氮的5元或6元杂环；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁹和R¹⁶独立地为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；m、n和p独立地为0、1、2、3或4；每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及w为0、1或2；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

在一些实施方案中，所述式I化合物具有以下条件：当A为-SO₃H，Y为S，p为0，R¹和R²均为氢，以及R⁸为甲基或苄基时，则n为1、2、3或4。在一些实施方案中，所述化合物具有以下的另外的条件：当A为-PO₃H₂，Y为S，以及p为0时，则n为1、2、3或4。在式I化合物的这些实施方案中的一些中，当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。

在一些实施方案中，所述式I化合物具有以下条件：当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为甲基或苄基时，则n为1、2、3或4。在一些实施方案中，所述化合物具有以下的另外的条件：当A为-PO₃H₂时，则n为1、2、3或4。在式I化合物的这些实施方案中的一些中，当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。

在一些实施方案中，所述式I化合物具有以下条件：当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为烷基或芳烷基时，则n为1、2、3或4。在一些实施方案中，所述化合物具有以下条件：当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则n为1、2、3或4。在一些实施方案中，所述式I化合物具有以下条件：当A为-PO₃H₂时，则n为1、2、3或4。在式I化合物的这些实施方案中的一些中，当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基(thioalkyl)、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。在一些实施方案中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基-烷基。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂或-C(O)NHOH。在一些实施方案中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-SO₃H或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₄H₂或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₄H₂。在一些实施方案中，A为-SO₃H。在一些实施方案中，A为-C(O)NHOH。在一些实施方案中，A为-C(O)NHOH以及R¹为-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。在这些实施方案中的一些中，R²为H。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，Y为S。在一些实施方案中，Y为O。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，m为1、2或3。在一些实施方案中，m为1或2。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，n为0、1或2。在一些实施方案中，n为0或1。在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0或1。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，其中p为1。在一些实施方案中，m为1或2，n为0或1，以及p为0或1。在一些实施方案中，m为1或2，n为0，以及p为0。在一些实施方案中，m为1或2，n为1，以及p为0。在一些实施方案中，m为1或2，n为0，以及p为1。在一些实施方案中，m为1，n为0，以及p为0。在一些实施方案中，m为2，n为0，以及p为0。在一些实施方案中，m为1，n为1，以及p为0。在一些实施方案中，m为2，n为1，以及p为0。在一些实施方案中，m为1，n为0，以及p为1。在一些实施方案中，m为2，n为0，以及p为1。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹为氢、-C(O)R¹²或-(B)_w-C。在一些实施方案中，R¹为氢或-C(O)R¹²。在一些实施方案中，R¹为氢。在一些实施方案中，R¹为-(B)_w-C。在一些实施方案中，R¹为-C(O)R¹²。在这些实施方案中的一些中，R¹²为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，R¹为-(B)_w-C。在一些实施方案中，连接成R¹的B部分通过酰胺键连接。在一些实施方案中，每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。在一些实施方案中，至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C选自甘氨酸部分和缬氨酸部分。在一些实施方案中，R¹选自：

在这些实施方案中的一些中，R²为H。在一些实施方案中，R¹为以及R²为H。在这些实施方案中的一些中，w为0。在一些实施方案中，w为1。在其它实施方案中，w为2。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为L型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分(例如，gly-gly-)为L型。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素(例如，Cl、F、I、Br)或-OR¹³。在一些实施方案中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)。在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为氢。

在式I化合物的这些实施方案中的一些中，R⁸为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。在一些实施方案中，R⁸为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁸为氢。在一些实施方案中，R⁸为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁸为烷基。在一些实施方案中，R⁸为C₁-C₅烷基。在一些实施方案中，R⁸为甲基或乙基。在一些实施方案中，R⁸为甲基。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物为下列化合物中的任何一种、组合或全部或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

(I-A)：2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；

(I-B)：2-甲酰氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；

(I-C)：1-氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；

(I-D)：1-甲酰氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；

(I-E)：1-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-2-磺酸；

(I-F)：1-甲酰氨基-4-(甲基硫基)丁烷-2-磺酸；

(I-G)：2-氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；

(I-H)：2-甲酰氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；

(I-I)：1-氨基-2-(甲基硫基)乙磺酸；

(I-J)：1-甲酰氨基-2-(甲基硫基)乙磺酸；

(I-K)：1-氨基-3-(甲基硫基)丙烷-2-磺酸；

(I-L)：1-甲酰氨基-3-(甲基硫基)丙烷-2-磺酸；

(I-M)：2-氨基-4-甲氧基丁烷-1-磺酸；

(I-N)：2-甲酰氨基-4-甲氧基丁烷-1-磺酸；

(I-O)：1-氨基-3-甲氧基丙烷-1-磺酸；

(I-P)：1-甲酰氨基-3-甲氧基丙烷-1-磺酸；

(I-Q)：1-氨基-4-甲氧基丁烷-2-磺酸；

(I-R)：1-甲酰氨基-4-甲氧基丁烷-2-磺酸；

(I-S)：2-氨基-3-甲氧基丙烷-1-磺酸；

(I-T)：2-甲酰氨基-3-甲氧基丙烷-1-磺酸；

(I-U)：1-氨基-2-甲氧基乙磺酸；

(I-V)：1-甲酰氨基-2-甲氧基乙磺酸；

(I-W)：1-氨基-3-甲氧基丙烷-2-磺酸；

(I-X)：1-甲酰氨基-3-甲氧基丙烷-2-磺酸；

(I-Y)：1-(2-氨基乙酰氨基)-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；

(I-Z)：2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；

(I-AA)：2-氨基-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺；

(I-AB)：2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；2-甲酰氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；1-氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；1-甲酰氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；或2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；或2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；2-甲酰氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；1-氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸；或1-甲酰氨基-3-(甲基硫基)丙烷-1-磺酸。

在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸；或2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸。在一些实施方案中，所述式(I)化合物为2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺。

在一方面，所述类似物为式(II)、(III)或(IV)的化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中

每个R¹独立地为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

每个R⁸、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

每个R¹⁶独立地为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

每个q独立地为1或2；以及

每个t独立地为0或1；

每个B和C独立地为任选取代的氨基酸部分；以及

每个w独立地为0、1或2。

在一些实施方案中，所述化合物仅具有式II。在一些实施方案中，所述化合物仅具有式III。在一些实施方案中，所述化合物仅具有式IV。

在一些实施方案中，式II化合物具有以下条件：当R¹、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自为氢且R⁸为甲基或苄基时，则t为1。在一些实施方案中，式II化合物具有以下条件：当R¹为氢且R⁸为甲基或苄基时，则t为1。在一些实施方案中，式II化合物具有以下条件：当R¹为氢且R⁸为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则t为1。在一些实施方案中，式II化合物具有以下条件：当R¹为氢且R⁸为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则t为1。

在式III化合物的一些实施方案中，t为1。

在式IV化合物的一些实施方案中，R¹不为H。在式IV化合物的一些实施方案中，R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。在式IV化合物的一些实施方案中，R¹为-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。在一些实施方案中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基-烷基。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，q为1。在一些实施方案中，q为2。在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，q为1且t为0。在一些实施方案中，q为1且t为1。在一些实施方案中，q为2且t为0。在一些实施方案中，q为2且t为1。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，每个R¹独立地为氢、-C(O)R¹²、-OH，或任选取代的烷基。在一些实施方案中，每个R¹独立地为氢或-C(O)R¹²。在一些实施方案中，R¹为氢。在一些实施方案中，R¹为-C(O)R¹²(例如，-C(O)H)。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为氢，或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，R¹为-(B)_w-C。在一些实施方案中，连接成R¹的B部分通过酰胺键连接。在一些实施方案中，每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。在一些实施方案中，至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C选自甘氨酸部分和缬氨酸部分。在一些实施方案中，R¹选自

在一些实施方案中，R¹为在这些实施方案中的一些中，w为0。在一些实施方案中，w为1。在其它实施方案中，w为2。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为L型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分(例如，gly-gly-)为L型。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素(例如，Cl、F、I、Br)或-OR¹³。在一些实施方案中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)。在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为氢。

在式II、III或IV化合物的这些实施方案中的一些中，每个R⁸独立地为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。在一些实施方案中，每个R⁸独立地为氢或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁸为氢。在一些实施方案中，每个R⁸独立地为任选取代的烷基。在一些实施方案中，R⁸为烷基。在一些实施方案中，R⁸为C₁-C₅烷基。在一些实施方案中，每个R⁸独立地为甲基或乙基。在一些实施方案中，R⁸为甲基。

在式II化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；每个R⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；条件是：当R¹为氢且R⁸为烷基或芳烷基时，则t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在式II化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；以及每个R⁸独立地为氢或任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)；条件是：当R¹为氢且R⁸为烷基时，则t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在式III化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；每个R⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；以及t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，q为1。在一些实施方案中，q为2。

在式III化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；每个R⁸独立地为氢或任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)；以及t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，q为1。在一些实施方案中，q为2。

在式IV化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；每个R⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在式IV化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；以及每个R⁸独立地为氢或任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在式IV化合物的一些实施方案中，R¹为-C(O)H或-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

)；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；每个R⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

)；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；以及每个R⁸独立地为氢或任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，t为0。在一些实施方案中，t为1。

在式IV化合物的一些实施方案中，R¹为-(B)_w-C(例如，R¹为任选取代的氨基酸部分，例如

在另一个方面，所述类似物为式(V)、(VI)或(VII)的化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中

Y为S或O；

每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

n为0或1；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。在一些实施方案中，每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基-烷基。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂或-C(O)NHOH；Y为S或O；R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R²为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或者其中R¹和R²一起形成任选取代的、含有它们所连接的氮的5元或6元杂环；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢，或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R⁹和R¹⁶独立地为任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；n为0或1；每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及w为0、1或2；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂或-C(O)NHOH。在一些实施方案中，A为-SO₃H或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₃H₂或-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₃H₂。在一些实施方案中，A为-PO₄H₂。在一些实施方案中，A为-SO₃H。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，Y为S。在一些实施方案中，Y为O。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，n为1。在一些实施方案中，n为0。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，每个R¹独立地为氢、-C(O)R¹²、-OH，或任选取代的烷基。在一些实施方案中，每个R¹独立地为氢或-C(O)R¹²。在一些实施方案中，R¹为氢。在一些实施方案中，R¹为-C(O)R¹²。在一些实施方案中，每个R¹²独立地为氢，或任选取代的烷基。在一些实施方案中，R¹²为氢。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，R¹为-(B)_w-C。在一些实施方案中，连接成R¹的B部分通过酰胺键连接。在一些实施方案中，每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。在一些实施方案中，至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分(例如，甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分)。在一些实施方案中，每个B和C选自甘氨酸部分和缬氨酸部分。在一些实施方案中，R¹选自

在这些实施方案中的一些中，R²为H。在一些实施方案中，R¹为

以及R²为H。在这些实施方案中的一些中，w为0。在一些实施方案中，w为1。在其它实施方案中，w为2。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，至少一个B或C氨基酸部分为L型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分为D型。在一些实施方案中，每个B和C氨基酸部分(例如，gly-gly-)为L型。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、卤素(例如，Cl、F、I、Br)、任选取代的烷基或-OR¹³。在一些实施方案中，每个R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸独立地为氢、卤素(例如，Cl、F、I、Br)，或任选取代有一个或多个卤素(例如，Cl、F、I、Br)的烷基。在一些实施方案中，R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸为氢。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷或R⁸中的至少一个为任选取代的烷基(例如，任选取代有一个或多个卤素的烷基)。在一些实施方案中，R⁵、R⁶、R⁷或R⁸中的一个为任选取代的烷基(例如，任选取代有一个或多个卤素的烷基)以及R⁵、R⁶、R⁷或R⁸中的其它的为氢。在一些实施方案中，所述任选取代的烷基为任选取代有一个或多个卤素的甲基或乙基(例如，-CF₃、-CH₂CF₃)。

在式V、VI或VII化合物的这些实施方案中的一些中，R⁷独立地为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为氢或任选取代的烷基(例如，任选取代有卤素)。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为任选取代的烷基(例如，-CF₃、-CH₂CF₃)。在一些实施方案中，R⁷为烷基。在一些实施方案中，R⁷为C₁-C₅烷基。在一些实施方案中，每个R⁷独立地为甲基或乙基(或任选取代的甲基或乙基)。在一些实施方案中，R⁷为甲基。

在式V、VI或VII化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；R²为H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；R⁸为氢，或任选取代的部分，所述部分选自：烷基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-PO₃H₂或-C(O)NHOH，以及t为0。在这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-PO₃H₂或-C(O)NHOH，以及t为1。在这些实施方案中的一些中，Y为S。在一些实施方案中，Y为O。

在式V、VI或VII化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；R²为H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；以及R⁸为氢或任选取代的烷基(例如，甲基或乙基)；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-PO₃H₂或-C(O)NHOH，以及t为0。在这些实施方案中的一些中，A为-SO₃H、-PO₃H₂或-C(O)NHOH，以及t为1。在这些实施方案中的一些中，Y为S。在一些实施方案中，Y为O。

在式V、VI或VII化合物的一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；R²为H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；R⁸为氢或任选取代的烷基(例如，任选取代有一个或多个卤素的甲基或乙基)；A为-SO₃H，以及t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。在一些实施方案中，R¹独立地为氢或-C(O)H；R²为H；每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素(例如，Cl、F、I、Br)；R⁸为氢或任选取代的烷基(例如，任选取代有一个或多个卤素的甲基或乙基)；A为-PO₃H₂，以及t为1；或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

在一些实施方案中，式(V)化合物为下列化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

(V-A)：2-氨基-6-甲基四氢-2H-噻喃-4-磺酸；

(V-B)：2-氨基-6-(三氟甲基)四氢-2H-噻喃-4-磺酸；

(V-C)：2-氨基-6-甲基四氢-2H-噻喃-4-基膦酸；

(V-D)：2-氨基-6-(三氟甲基)四氢-2H-噻喃-4-基膦酸。

在一些实施方案中，式(VI)化合物为下列化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

(VI-A)：5-氨基-2-乙基四氢-2H-噻喃-3-磺酸；

(VI-B)：5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)四氢-2H-噻喃-3-磺酸；

(VI-C)：5-氨基-2-乙基四氢-2H-噻喃-3-基膦酸；

(VI-D)：5-氨基-2-(2，2，2-三氟乙基)四氢-2H-噻喃-3-基膦酸；

(VI-E)：5-氨基-2-甲基四氢-2H-噻喃-3-基膦酸。

在一些实施方案中，式(VII)化合物为下列化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

(VII-A)：4-氨基-6-甲基四氢-2H-噻喃-2-磺酸；

(VII-B)：4-氨基-6-(三氟甲基)四氢-2H-噻喃-2-磺酸；

(VII-C)：4-氨基-6-甲基四氢-2H-噻喃-2-基膦酸；

(VII-D)：4-氨基-6-(三氟甲基)四氢-2H-噻喃-2-基膦酸。

在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)为基本上纯的形式。除非另有说明，″基本上纯″表示含有不超过15％杂质的类似物制品，其中所述杂质表示所述类似物以外的化合物，但是不包括类似物的其它形式(例如，不同的盐形式或所示类似物的不同立体异构体、构象异构体、旋转异构体，或互变异构体)。在一种变化形式中，提供了基本上纯的类似物制品，其中所述制品含有不超过25％杂质，或不超过20％杂质，或不超过10％杂质，或不超过5％杂质，或不超过3％杂质，或不超过1％杂质，或不超过0.5％杂质。

除非另有说明，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和使用所述类似物的方法包括所有溶剂化物和/或水合物形式。在一些实施方案中，本申请所描述类似物可按非溶剂化形式和溶剂化形式(即，溶剂化物)存在。所述类似物也可包括水合形式(即，水合物)。

除非另有说明，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和使用该类似物盐的方法包括所述类似物的所有盐形式。所述类似物还包括本申请所描述类似物的任何盐的所有非盐形式，以及本申请所描述类似物的任何盐的其它盐。在一些实施方案中，所述类似物的盐为可药用盐。“可药用盐”是这样的盐，其保留生物活性并且其可作为药物或药剂给药于个体(例如，人类)。化合物的碱性官能团的期望的盐可通过本领域技术人员已知的方法，用酸处理所述化合物来制备。化合物的酸性官能团的期望的盐可通过本领域技术人员已知的方法，用碱处理所述化合物来制备。酸化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属盐和碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐、铋盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因盐、二苄基胺盐、N-乙基哌啶盐、N，N’-二苄基乙二胺盐、三甲胺盐和三乙胺盐。碱化合物的无机盐的实例包括但不限于盐酸盐和氢溴酸盐。碱化合物的有机盐的实例包括但不限于酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐和琥珀酸盐。

除非在化学结构或化学名称中明确地指出了立体化学，否则化学结构或化学名称意在包括所示类似物的所有可能的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例如，含有手性碳原子的类似物意在包括(R)对映体和(S)对映体，以及对映体混合物(包括外消旋混合物)；以及含有两个手性碳的化合物意在包括所有对映体和非对映异构体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)为(R)对映体。在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)为(S)对映体。

在本申请披露的类似物的所有用途中包括所述类似物的任何或所有的立体化学、对映体、非对映异构体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、盐和可药用盐。

合成方法

所述类似物可使用本申请的教导，以及用本领域中已知的某些方法(例如，Suchata Jinachitra and A.J.MacLeod 1978：A synthesis of alpha-Aminosulphonic Acids.Tetrahedron Vo1.35：1315-1316)制备。提供下面的讨论以说明用于制备所述类似物的某些方法，以及不意在限制在制备类似物中可用的反应或反应顺序和/或条件的范围。

本申请公开的一些目标类似物可通过用Boc保护的氨基醇开始来合成，如下面在方案I中所示。通过在碱(例如，胺如三乙胺)的存在下，在适合的溶剂(例如，二氯甲烷)中，用甲磺酰氯处理，将醇转化成甲磺酸酯。可选择地，在碱的存在下，通过用甲磺酸酐处理，从醇生成甲磺酸酯。然后通过在适合的溶剂(例如，共溶剂如乙醇/水)中用亚硫酸钠处理将甲磺酸酯转化成Boc保护的磺酸，然后使用强酸(例如，盐酸)脱保护，提供期望的类似物。

可将某些类似物进一步与一个或多个氨基酸部分(例如，甘氨酸部分)偶联，如方案II中所示的(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸的合成所例示。可使甲硫氨酸类似物的未保护的胺(例如，上面在方案I中所述的(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸钠)在适合的溶剂中，在碱的存在下，与期望的单体(或二聚体、三聚体等，视情况而定)偶联，其中将所述氨基酸羧酸酯活化(例如，活化为琥珀酰亚氨基酯)。

本申请公开的包含甲酰胺部分的一些目标类似物可通过用未保护的天然或非天然氨基酸开始来合成，如下面在方案III中所示。

通过在乙酸酐的存在下用甲酸处理将伯胺甲酰化。然后用例如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷将羧酸酯(carboxylate)转化成甲酯，然后使用任何数量的标准还原剂(例如，硼氢化钠)将甲酯还原。如上面在方案I中所述将伯醇转化成甲磺酸酯，接着通过用LiBr处理转化成溴化物。然后通过用硫酸钠处理生成期望的类似物，如上所述。

本申请公开的包含羟基酰胺部分的一些目标类似物可通过用酯保护的类似物开始来合成，如下面在方案IV中所示。可将伯胺用Boc保护(例如，在适合的溶剂如二噁烷/H₂O中，在碱如Na₂CO₃的存在下，使用boc酸酐)，然后在适合的溶剂(例如，二噁烷/H₂O)中用羟基胺处理。除去Boc保护基团，得到期望的羟基酰胺类似物。

如上所述，可将某些类似物进一步与一个或多个氨基酸部分(例如，一个或多个甘氨酸部分)偶联。氨基酸的偶联可在任何适合的阶段进行，以合成期望的类似物产物。下面的方案V显示了首先使boc保护的氨基酸甘氨酸与甲硫氨酸类似物偶联(例如，使用适合的偶联剂如DCC和弱碱)，接着如上所述通过用羟基胺处理形成羟基酰胺。除去Boc保护基团，得到期望的羟基酰胺类似物。

在一个方面提供了制备式(I)化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物的方法：

其中

A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂或-C(O)NHOH；

Y为S或O；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2；

所述方法包括：

(a)在适合的溶剂中使式SI-A化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物与MsCl或甲磺酸酐反应以形成SI-B化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、p和n如上定义；

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、p和n如上定义；和

(b)在适合的溶剂中使式SI-B化合物与X-A反应，其中X为一个或多个阳离子基团以及A如上定义。

在制备式I化合物的方法的步骤(a)的一些实施方案中，在适合的溶剂(例如，THF或氯化溶剂如二氯甲烷)中，在碱(例如，胺碱如三乙胺)的存在下，使化合物SI-A与MsCl反应。在制备式I化合物的方法的步骤(b)的一些实施方案中，在适合的溶剂(例如，醇如EtOH)中，使化合物SI-B与X-A反应，其中X为碱金属或碱土金属(例如，Na⁺、K⁺或Ca²⁺)。在一些实施方案中，X-A为Na₂SO₃。在一些实施方案中，所述方法包括(例如，在步骤(a)后)在形成化合物SI-B之前形成中间体化合物SI-A2或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、p和n如上定义。

在一些实施方案中，在添加溴化剂(例如，LiBr)后形成所述中间体化合物SI-A2。

制备式(I)化合物的方法

制备式(I)化合物的方法中所示的式(I)化合物可包括本申请对式(I)(包括所述式(I)的任何一个或多个条件)所述的实施方案中的任何一个或多个。

制剂

通过使所述一种或多种类似物与本领域已知的可药用载体、赋型剂、稳定剂和/或其它试剂组合，可将本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)用于制备制剂，例如药物组合物或制剂，以在本申请公开的治疗方法、给药方法和剂量方案中使用。制剂可根据待治疗的病症、给药的化合物量、个体的状况和其它变量(考虑到本申请提供的教导，其对于本领域普通技术人员而言将显而易见)而不同或进行修整。可将所述类似物配制成例如固体、半固体和液体剂型，例如片剂、丸剂、粉末剂、液体溶液剂、气雾剂或混悬剂、栓剂、可注射和可输注溶液剂、泡沫剂、凝胶剂和喷雾剂。优选形式取决于预期的给药模式和治疗应用。下列制剂、添加剂和方法仅为示例性的和绝非限制性的。

与本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)一起使用的添加剂包括，例如，一种或多种赋型剂(例如，一种或多种赋型剂)、抗氧化剂(例如，一种或多种抗氧化剂)、稳定剂(例如，一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如，一种或多种防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如，一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、张力调节剂(例如，一种或多种张力调节剂)、增稠剂(例如，一种或多种增稠剂)、助悬剂(例如，一种或多种助悬剂)、粘合剂(例如，一种或多种粘合剂)、增粘剂(例如，一种或多种增粘剂)等，单独使用或与一种或多种另外的药剂一起使用，条件是所述另外的组分对于治疗的特定病症(例如，感染)可药用。在一些实施方案中，所述制剂可包含本申请公开的另外组分中的两种或更多种的组合(例如，2、3、4、5、6、7、8或更多种另外组分)。在一些实施方案中，所述添加剂包括加工助剂以及药物递送改性剂和增强剂，例如，磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、右旋糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯基吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任何两种或更多种的组合。其它适合的可药用赋型剂描述于R_EMINGTON’S P_{HARMACEUTICAL}S_CIENCES，Marck Pub.Co.，New Jersey 18^th edition(1996)，和R_EMINGTON：T_HES_CIENCE AND P_RACTICE OF P_HARMACY，Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，20^th edition(2003)and 21^st edition(2005)，在此将其全部内容引入本申请作为参考。

适于口服给药的制剂可包括，例如，(a)液体溶液剂，例如溶解在稀释剂如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物，(b)胶囊剂、扁囊剂(sachets)或片剂，各自含有预定量的固体或颗粒活性成分，(c)在适当液体中的混悬剂，(d)适合的乳剂和(e)粉末剂。片剂形式可包含下列中的一种或多种：乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、***树胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋型剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、矫味剂和药理学可相容赋型剂。糖锭(lozenge)形式可包含矫味剂(通常为蔗糖和***树胶或黄蓍胶)中的活性成分，以及锭剂(pastilles)包含惰性基质(例如明胶和甘油，或蔗糖和***树胶)中的活性成分，乳剂、凝胶剂等除了活性成分之外还含有本领域已知的赋型剂。

可将所述类似物包封在硬胶囊或软胶囊中，压缩到片剂中，或与饮料或食物结合在一起或者以其它方式结合到饮食中。胶囊剂可通过以下方法配制：使所述类似物与惰性药物稀释剂混合并将所述混合物嵌入适当尺寸的硬明胶胶囊中。如果需要软胶囊剂，可通过机器将所述类似物与可接受的植物油、石油醚或其它惰性油的浆料包胶到明胶胶囊中。

适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使所述制剂与预期接受者的血液相容的溶质，以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可含有助悬剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂可存在于单位剂量或多剂量密封容器如安瓿和小瓶(vials)中，以及可贮存在冷冻干燥(冻干)条件中，仅在需要时在即将使用前添加注射用无菌液体赋型剂(即，水)。临时注射溶液剂和混悬剂可从前述的无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备。

液体形式的一种或多种类似物的制剂(用于口服给药、肠胃外给药或其它方式)的pH范围可为约4.5至约9.0，包括例如以下的pH范围：约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0中的任何范围。在一些实施方案中，将制剂的pH配制成不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8中的任何数值(例如，约8)。也可通过添加适合的张力改变剂如甘油使所述制剂与血液等渗。

也可将所述类似物配制成吸入给药。包含所述类似物的适于气雾剂给药的制剂可包括，例如，水性和非水性的等渗无菌溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，以及水性和非水性的无菌混悬剂，其可含有助悬剂、稳定剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂，其单独使用或与其它适合的组分组合，可将其制成吸入给药的气雾剂制剂。可将这些气雾剂制剂置于可接受增压的推进剂如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等中。也可将它们配制为用于常压制品的药剂，例如在喷雾器或雾化器中。

也可将所述类似物配制成用于局部给药，尤其是当治疗目标包含局部施用易于接近的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或低位肠道的疾病。容易地制备适合的局部制剂，用于这些区域或器官中的每种。

用于低位肠道的局部施用可按直肠栓剂(见上面)或适合的灌肠剂的形式实现。也可使用局部经皮贴片或浸渍缝线(impregnated sutures)。

还提供了包含本申请所描述制剂的单位剂型。这些单位剂型可按单或多单位剂量贮存在适合的包装中，以及也可进一步消毒和密封。例如，所述药物制剂(例如，药物制剂的剂型或单位剂型)可包含(i)类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和(ii)可药用载体。在一些实施方案中，所述药物制剂还包含可用于治疗感染的一种或多种其它化合物(或其可药用盐)。在各种变化形式中，在所述制剂中包含的类似物的量包含在下列范围中的任何范围中：约5至约50mg，约20至约50mg，约50至约100mg，约100至约125mg，约125至约150mg，约150至约175mg，约175至约200mg，约200至约225mg，约225至约250mg，约250至约300mg，约300至约350mg，约350至约400mg，约400至约450mg，或约450至约500mg。在一些实施方案中，在制剂(例如，剂型或单位剂型)中类似物的量在约5mg至约500mg范围内，例如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。在一些实施方案中，所述载体适于肠胃外给药(例如，静脉内给药)。在一些实施方案中，所述类似物为制剂中所含的用于治疗感染的仅有的药物活性剂。

在一些实施方案中，提供了用于治疗感染的剂型(例如，单位剂型)，其包含(i)本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)，其中在所述单位剂型中类似物的量为约1mg至约500mg，和(ii)可药用载体。在一些实施方案中，在所述单位剂型中类似物的量为约10mg至约100mg。

试剂盒

还提供了试剂盒，其含有可用于治疗本申请所描述病症(例如，感染)的材料。所述试剂盒可含有本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和任选含有使用说明书(例如，制备和/或给药包含类似物的制剂的说明书)。还可附有详述所述制剂可能的副作用的信息和任何其它相关信息。所述说明书可呈任何适合的格式，包括但不限于印刷品、录像磁带、计算机可读磁盘、光盘或基于因特网的说明书的导引。

在一方面，提供了用于治疗患有或易患有本申请所描述病症的个体的试剂盒，其包含第一容器，所述第一容器包含本申请披露的制剂剂量和使用说明书。所述容器可为本领域已知且适于贮存和递送所述制剂的任何容器。在某些实施方案中，所述试剂盒还包含第二容器，其包含可药用载体、稀释剂、助剂等，用于制备给药于个体的制剂。

在一些实施方案中，所述试剂盒包含具有标签的容器。适合的容器包括，例如，瓶子(bottles)、小瓶(vials)和试管。所述容器可由各种材料形成，例如玻璃或塑料。所述容器可盛装本申请所描述类似物或类似物制剂(例如，包含类似物且还包含一种或多种另外药剂的制剂)。容器上的标签可指出所述类似物或制剂用于治疗或抑制本申请公开的病症(例如，感染)，以及还可指出体内或体外使用的指导，例如本申请公开的那些。

从商业和使用者角度考虑，所述试剂盒还可包含其它期望的材料，包括其它缓冲剂、稀释剂、滤器、针、注射器和/或具有实施本申请所描述任何方法的说明的包装说明书。在一些实施方案中，所述试剂盒包含上述容器和含有缓冲剂的第二容器。

所述试剂盒可包含与本申请所描述制剂联用的另外的药剂。在一些变化形式中，所述另外的一种或多种药剂可为一种或多种抗菌剂。这些试剂可按单独的形式提供，或与本申请所描述类似物混合，条件是该混合不降低本申请所描述药剂或制剂的效力且与给药途径相容。类似地，所述试剂盒可包含用于辅助治疗的另外的试剂或本领域技术人员已知的在治疗或预防本申请所描述病症中有效的其它试剂。

也可提供这样的试剂盒，其含有足够剂量的本申请所描述化合物(包括其制剂)，以历时长时间为个体提供有效治疗，例如1-3天，1-5天，1周，2周，3周，4周，6周，8周，3个月，4个月，5个月，6个月，7个月，8个月，9个月或更长时间。

所述试剂盒可包含以单次单位剂型(single unit dosage form)或多次使用形式(multi-use form)包装的本申请所描述制剂。所述试剂盒也可包含多个单位的单位剂型。所述试剂盒可用于本申请公开的任何方法，包括，例如，治疗患有感染的个体。在某些实施方案中，所述试剂盒可包含本申请披露的至少一种制剂的剂量。试剂盒也可包含用于递送其制剂的工具。

使用方法

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可能够治疗应答所述类似物的一种或多种病症(例如，感染)。在一些实施方案中提供了治疗个体感染的方法，其包括向所述个体给予有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)。感染可包括，例如，细菌感染、孢子(sporal)感染、真菌感染和病毒感染中的一种或多种。在一些实施方案中，所述感染不包括病毒。

可应答所述类似物和/或适用于本申请所描述方法的细菌和细菌感染的实例包括但不限于大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、金黄色葡萄球菌(Staphlococcus aureus(MSRA))、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)、嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)、乳乳球菌(Lactococcus lactis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、β-溶血性链球菌(Beta Hemolytic streptococcus)、牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria monocytogenes)、微小消化链球菌(Peptostreptococcus micros)、具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)、龈紫单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、鼠伤寒沙门氏菌(，Salmonella typhimurium)和/或枯草杆菌(Bacciluss subtillus)，其可感染，例如，创伤、皮肤、眼睛、耳朵、鼻子和/或胃肠道。可适用于本申请所描述方法的孢子和孢子感染的实例包括但不限于梭菌(Clostridium)、杆菌(Bacilli)和炭疽(anthrax)。可适用于本申请所描述方法的真菌和真菌感染的实例包括但不限于皮肤、创伤和指甲病原体(例如，Onycomycosis)。可适用于本申请所描述方法的病毒和病毒感染的实例包括但不限于RNA和DNA病毒，例如小核糖核酸病毒(Picomoviruses)、HSV-1、HSV-2和HIV。也涵盖白色念珠菌(酵母)和黑曲霉菌(霉菌)。

在一些变化形式中，针对本申请公开的病症(例如，感染)进行治疗的个体已被鉴定为具有本申请所描述症状中的一个或多个。由有经验的医师鉴定本申请公开的病症在本领域中是常规的，例如常规体格检查或临床检测(例如，培养富集、基因扩增和/或通过显微术的ELISA检测，和其它显像技术，例如X-射线、CAT扫描、PET扫描和NMR)，以及也可由所述个体或其他人例如由于发热、慢性创伤、坏疽、脓肿发展、溃疡、肿胀、腹泻、脱水、嗜睡、呕吐、炎症、疼痛、疹发展等而怀疑。在一些实施方案中，所述个体已被鉴定为易于患有本申请所描述病症中的一种或多种。个体的易感性可基于本领域技术人员认识的大量危险因素和/或诊断途径中的任何一种或多种，包括但不限于，遗传简图测定(genetic profiling)、家族史、医疗史(例如，相关病症的出现)、生活方式或习惯。

在一些实施方案中，与在治疗之前相同个体中的相应症状相比，或与未接受所述方法和/或制剂的其他个体中的相应症状相比，本申请使用的类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和/或制剂能够将与所述病症(例如，感染)相关的一种或多种症状的严重度降低至少约以下数值：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％中的任何数值。在一些实施方案中，提供了与在治疗之前相同个体中的相应症状相比，或与未接受所述方法和/或制剂的其他个体中的相应症状相比，将与所述病症(例如，感染)相关的一种或多种症状的严重度降低至少约以下数值的方法：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％或100％中的任何数值，所述方法包括向所述个体给予有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)。

在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)能够抑制微生物(例如，细菌、孢子、真菌，或病毒)的生长。在一些实施方案中，提供了抑制微生物生长的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本申请所描述类似物化合物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)接触。在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可用作杀菌、抗菌、抗感染、抗微生物、杀孢子、消毒、抗真菌和/或抗病毒剂。

在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)能够抑制蛋白质合成(例如，在微生物中)。在一些实施方案中，与未接受所述类似物相比，所述类似物能够将蛋白质合成抑制至少约以下数值：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％中的任何数值。在一些实施方案中，提供了抑制微生物(例如，细菌、孢子、真菌，或病毒)中的蛋白质合成的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)接触。在这些实施方案中的一些中，与未接受所述类似物相比，将蛋白质合成抑制至少约以下数值：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％中的任何数值。

在一些实施方案中，所述类似物能够相对于真核生物蛋白质合成选择性抑制微生物蛋白质合成(例如，细菌)(例如，相对于真核生物蛋白质合成选择性抑制大于约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或98％)。在一些实施方案中，提供了相对于真核生物蛋白质合成选择性抑制微生物蛋白质合成(例如，细菌)(例如，相对于真核生物蛋白质合成选择性抑制大于约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或98％)的方法，所述方法包括使所述微生物与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)接触。

本申请所描述类似物可呈现出tRNA合成酶(例如，细菌氨基酰基-tRNA合成酶如甲硫氨酰基-tRNA合成酶)的潜在抑制性质。在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)能够抑制细菌氨基酰基-tRNA合成酶(例如，甲硫氨酰基-tRNA合成酶)。在一些实施方案中，与未接受所述类似物相比，所述类似物能够将细菌氨基酰基-tRNA合成酶(例如，甲硫氨酰基-tRNA合成酶)抑制至少约以下数值：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％中的任何数值。在一些实施方案中，提供了抑制细菌氨基酰基-tRNA合成酶(例如，甲硫氨酰基-tRNA合成酶)的方法，所述方法包括使所述酶与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)接触。在这些实施方案中的一些中，与未接受所述类似物相比，将细菌氨基酰基-tRNA合成酶(例如，甲硫氨酰基-tRNA合成酶)抑制至少约以下数值：约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％，95％，或100％中的任何数值。在这些实施方案中的一些中，用具有以下Ki的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)抑制细菌氨基酰基-tRNA合成酶(例如，甲硫氨酰基-tRNA合成酶)：少于约10mM，或5mM，2.5mM，1mM，750μM，500μM，250μM，100μM，75μM，50μM，25μM，10μM，5μM，2μM，1μM，750nM，500nM，250nM，100nM，75nM，50nM，25nM，10nM，5nM，2.5nM，或1nM。用于测量对细菌氨基酰基-tRNA合成酶抑制效果的方法可参见下面的实施例部分和，例如，Vaughan M.D.，et al.Investigation of Bioisosteric effects on the integration of substrates/inhibitors with the methionyl-tRNA synthetase from Escherichia coli.Medicinal Chemistry，2005，1：227-237，在此将其全部内容引入本申请作为参考。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可呈现出抗氧化剂性质。在一些实施方案中，所述类似物能够减少自由基形成(例如，NADPH介导的自由基形成)。在一些实施方案中，所述类似物能够将自由基形成(例如，NADPH介导的自由基形成)减少大于约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，75％，85％，或95％(例如，通过活性氧(ROS)形成来测量，如Erdmann K.，et al.L-Methionine Reduces Oxidant Stress in Endothelial Cells：Role of Heme Oxygenase-1，Ferritin，and Nitric Oxide.The AAPS Journal，2005，7：E195-E200中所述，在此将其内容引入本申请作为参考)。在一些实施方案中，提供了减少个体中的自由基形成(例如，NADPH介导的自由基形成)的方法，所述方法包括向所述个体给予有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)。在这些实施方案中的一些中，与未给药所述类似物相比，自由基形成的减少大于约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，75％，85％，或95％。在一些实施方案中，本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)能够减少氧化剂水平(例如，过氧化氢水平，如Levine R.，et al.Methionine residues as endogenous antioxidants in proteins.PNAS.，1996，93：15036-15040中所述，在此将其内容引入本申请作为参考)。在一些实施方案中，提供了减少氧化剂水平的方法，所述方法包括使所述氧化剂与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)接触。在这些实施方案中的一些中，氧化剂水平的减少大于约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，75％，85％，或95％。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)和包含本申请所描述类似物的制剂可用于需要抗微生物性质的任何应用中。该应用和方法包括但不限于：所述类似物(例如，以有效量)用于治疗创伤、烧伤和口疮(canker sores)的用途；组织位点(tissue sites)的冲洗(irrigation)和/或清洁(例如，在手术之前和之后)；眼部应用(例如，在接触镜清洁溶液中或用于眼科手术之前、之中或之后的眼睛冲洗)；用于皮肤病应用、牛皮癣；和本领域技术人员显而易见的大量应用。应用和方法也包括使用本申请所描述类似物(例如，以有效量)消除或减少表面(包括医学设备、器械、设备或食物(不限于肉、水果、蔬菜)和食物接触表面)上的病原体(包括消除或减少细菌生物膜)。本申请所描述类似物也可用作冲洗溶液，例如，在牙科、牙髓填充(endodontics filling)、牙周、漱口药(month wash)、牙膏、浸渍夜用护板(impregnated night-gard)和眼科操作中，以及用于组织位点的术前和术后清洁，和用作治疗口疮的漱口溶液。

在一方面，提供了治疗各种医学病症的方法，例如促进创伤愈合、减少开放性创伤中的病原体、创伤去污、眼睛消毒或去污、口腔消毒、抗真菌治疗、眼科应用、减少肺部感染中的病原体、减少烧伤中的病原体、灌洗、减少移植器官中的感染负荷(load)、减少自身或人工组织移植中的细菌负荷、口腔消毒抗真菌治疗、治疗囊性纤维化和相关疾病的生物膜、治疗病毒感染、治疗皮肤疾病以及组织修复和再生，所述方法包括使用本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)，例如，通过将所述溶液施用至需要治疗的位点。可使用本发明溶液治疗的生物膜的非限制性实例包括在下面的综述中引用的那些：S.Kjelleberg和S.Molin的″Is there a role for quorum signals in bacterial biofilms？″，PMID：12057677(PubMed编入索引用于MEDLINE)，在此将其通过引用的方式作为整体并入本文。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可有效用于减少细菌负荷，由此促进创伤愈合。所述类似物可良好耐受性(tolerated)，改进创伤组织的肉芽形成(granulation)和/或减少清创术的需要。在一方面，提供了治疗个体中的创伤的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。本申请所描述类似物及其制剂可用于治疗许多不同类型的创伤，包括但不限于，糖尿病性溃疡、坏疽、静脉溃疡、褥疮溃疡、压力性溃疡、咬伤、急性创伤(acute trauma wounds)、外科创伤、烧伤、深创伤(例如，不响应于通常的用药和局部施用治疗的创伤)，用作真空协助创伤闭合(VacuumAssisted Wound Closure，V.A.C)设备的辅助治疗和/或预防或治疗与枪击创伤相关的感染(例如，用于军事用途)。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可如下用于创伤护理方法：用足够的含有所述类似物的溶液预先浸泡纱布材料或纱布垫，以使其饱和，然后压缩以除去过量溶液。这除去存在于纱布中的与本发明溶液反应和降低本发明溶液效力的物质。纱布在此操作后被湿润，但是非浸泡。然后施用另外的溶液以完全湿润纱布，然后将其立即施用至创伤。可选择地，可将纱布施用至创伤，然后施用另外的溶液。通常，用所述溶液浸渍的纱布包裹创伤位点，以及任选地，可在包裹创伤的顶部施用凡士林油纱布，以使其保持湿润和免于沾染病菌。然后用创伤敷料缠绕创伤位点，其是本领域标准作法。所述类似物也可用于清洁创伤(通过将包含所述类似物的溶液直接倒在创伤位点上)以通过机械操作除去任何坏死组织，以及用作清洁剂或冲洗液。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可通过漂洗(rinse)感染区域用于治疗口疮(口部溃疡)或冷疱(cold sores)。在一方面，提供了治疗个体中的口疮的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。例如，包含所述类似物的溶液可通过以下方法使用：每天浸泡冷疱3-4次，每次施用2-3遍，以及使所述溶液与所述疮接触20-30秒钟。所述类似物也可与口腔清洗剂一起使用，用于牙齿和口腔卫生和控制感染。在这种情况中，所述类似物可作为漱口溶液以溶液形式使用以对抗咽喉感染。可将所述类似物溶液借助于棉签施用于更特殊的区域。根据患者的需要和病症，所述溶液可一天使用一次或数次。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可替代盐水溶液用于从眼睛除去异物，漂洗眼睛和/或冲洗眼睛。在这些实施方案中的一些中，所述类似物为生理平衡溶液的形式。所述类似物也可在外科手术之前或之后局部施用，以消毒眼睛和周围组织。根据患者的需要和病症，所述类似物(例如，以溶液形式)可一天使用一次或多次。必要时可通过直接滴入眼睛中施用所述溶液。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂(例如，包含所述类似物的生理平衡溶液)可用于治疗眼部感染或污染。在一方面，提供了治疗个体中的眼部感染或污染的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。所述类似物可替代硝酸银在新生儿眼睛的消毒中使用。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于在成人和儿科中清洁眼睛。例如，可用本发明溶液有效治疗各种病毒感染、细菌或真菌感染或致病体。可用本发明溶液成功治疗的致病体的非限制性实例包括沙眼衣原体、淋病以及其它细菌、真菌和病毒感染。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于确保微生物在预期用于注射，用于输注或用于眼睛的溶液中不能存活(通过在制备时将适当量的该化合物结合到所述溶液中)。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂也可用于治疗受感染的皮肤。在一方面，提供了治疗个体中的受感染皮肤的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。在显示出感染医学信号的患者皮肤中，可将所述类似物直接施用于感染的皮肤区域。在使用本领域已知的标准施用方法将所述溶液至少一次施用至受感染皮肤上之后，所述溶液的消毒性质可为显著的。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可用于治疗局部感染(通过将它们结合到用于该病症的乳膏、软膏或洗剂中(例如，与浸渍的毛巾或绷带一起使用))。该乳膏、软膏、洗剂或凝胶可用于很多种皮肤病症(skin conditions)以及可结合穿透促进剂以将所述类似物的抗微生物活性递送至存在于皮肤外层(表皮)下面的微生物。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于减少肺部感染中的病原体。例如，可用本发明溶液有效治疗各种病毒或细菌和真菌感染。在一方面，提供了治疗个体中的肺部感染的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。可用本发明溶液有效治疗的感染的非限制性实例包括存在于肺中的炭疽孢子，和减轻在肺中导致细菌(包括链球菌细菌等)的肺炎(例如，与囊性纤维化相关的病症)。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于治疗妇科感染，例如泌尿道感染等。在一方面，提供了治疗个体中的妇科感染的方法，其包括给药有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂。例如，可用本发明溶液有效治疗各种微生物、酵母(例如，丛梗孢、白色念珠菌等)、细菌感染、HSV-2、HIV或其它致病体。任选地，所述类似物的施用可与治疗妇科感染的其它药物一起使用。例如，用作患有疑似性病的怀孕女性患者中的产道灌洗，以及有效地用作在医院分娩室中刚出生的婴儿的洗澡和清洁溶液，或者用作渗析室中的导管和分流管(shunt)的消毒。

包含一种或多种本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)的等渗溶液可在外科手术期间作为冲洗液使用，以预防发生外科手术位点感染(其经常导致延长的住院且有时导致死亡)。在一方面，提供了预防发生外科手术位点感染的方法，其包括使所述外科手术位点与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂接触。使用包含本申请所描述类似物的溶液代替盐水可显著降低该感染的危险，尤其是在胃外科手术和延长手术的情况中(其中感染率可高达10％)。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用作安全和快速地消毒外科医师和护士的手的工具，以减少将传染物输运到手术室中的危险。另外，本发明溶液可用于从外科切口区域中的患者皮肤(术前和术后)减少或消除传染物。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于减少医疗设备表面上的病原体(例如，作为洛克溶液或凝胶)和/或减少外科手术器具表面上的病原体，以预防感染患者(在该患者上使用所述设备和/或器具，或在该患者中植入所述设备和/或器具)。在一方面，提供了减少医疗设备或外科手术器具表面上的病原体的方法，其包括使所述设备或器具与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂接触。所述类似物也可用于减少和/或消除在特别易于该感染的导管和分流管入口处(entry ports)发生的感染。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可直接或通过从产生雾(气雾化)的设备递送施用至房间、车辆内部或其它这种大的有限空间的表面，以减少或消除怀疑可能存在的传染性病原体。在一方面，提供了减少或消除表面上的传染性病原体的方法，其包括使所述表面与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂接触。在该应用中，它可用于净化已检测到传染性病原体的手术室或已散布生物战剂的房间、车辆和其它表面。

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)及其制剂可用于减少食物(包括但不限于肉、水果和蔬菜)上的病原体。在一方面，提供了减少食物上的病原体的方法，其包括使所述食物与有效量的本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)或其制剂接触。在一些实施方案中，将所述类似物作为洗剂或雾施用至食物。在一些实施方案中，将食物浸入包含所述类似物的溶液中。也可将所述类似物施用至在制备食物中使用的表面和器具，以预防病原体从该表面和器具转移至食物。

组合治疗

本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可连同一种或多种本申请公开的和本领域已知的另外的药剂(包括一种或多种进一步降低其症状和/或临床表现的发生和/或严重度的另外的药剂，以及治疗或预防潜在病症的另外的药剂)和/或连同另外的治疗方式(例如，之前，同时或之后)配制和/或给药。如本申请所使用的，术语“另外的治疗方式”是指在不使用药剂的情况下治疗/预防本申请所描述病症(例如，外科手术、脓肿切割或引流术等)。在使用一种或多种药剂和/或一种或多种另外的治疗方式的组合的情况中，可将它们在一种或多种本申请所描述类似物(或其一种或多种制剂)的给药之前，同时或之后单独给药。

与一种或多种本申请所描述类似物(例如，式I、II或III的任何类似物)一起给药的另外的药剂(例如，抗菌剂)可按推荐的最大临床剂量或按较低剂量(例如在PHYSICIANS’DESK REFERENCE(PDR)53rd Edition(1999)中指出的剂量)，或按本领域普通技术人员已知的治疗有效量给药。所述制剂中的另外的药剂的剂量水平可取决于给药途径、疾病严重度以及患者的特征和响应而改变，以得到期望的治疗响应。当作为组合给药时，本申请所描述类似物可作为单独制剂配制(将其在相同时间或不同时间给药)，或可将所述类似物与另外的药剂一起作为单一制剂提供。

一种或多种另外的药剂和/或一种或多种另外的治疗方式与本申请所描述类似物的给药的最佳组合可由主治医师或兽医基于所述个体和考虑影响具体个体的各种因素(包括本申请公开的那些)确定。

计量(dosing)和给药方法

给药于个体(例如人类)的类似物的量可随具体制剂、给药方法和所治疗病症的具体类型而改变，以及应足以产生期望的有益效果。为实现有效量而给药的量将取决于各种因素，包括，例如，所治疗的具体病症、给药频率、给药的具体制剂、所治疗病症的严重度和个体的年龄、体重和一般健康、所治疗个体经历的不良作用等。可将选择的药物单位剂量制备和给药，提供药物在血液、组织、器官或身体的其它目标区域中的确定的最终浓度。确定给定情况的有效量可通过常规实验容易地确定(例如，使用体内动物模型)以及在普通临床医师的技能和判断范围内，特别是考虑到本申请提供的教导。

在一些实施方案中，所述类似物的量可有效导致目标响应(例如部分响应或完全响应)。在一些实施方案中，所述类似物的量足以导致个体中的完全响应。在一些实施方案中，所述类似物的量足以导致个体中的部分响应。在一些实施方案中，单独给药的所述类似物的量足以在用所述类似物治疗的个体的群体中产生以下的总体响应率(例如，通过降低大小，减少微生物细胞数目，抑制微生物细胞生长和/或杀灭存在的微生物细胞，减少发病率和/或死亡率和/或在一定程度上减轻一种或多种与感染相关的症状，例如发红、疼痛、发热和炎症的水平)：超过约10％，20％，30％，40％，50％，60％，70％，80％，90％或95％中的任何数值。可将完全响应定义为从治疗前的值返回至至少1，2，5，10，15，20，28，60，或90天的正常范围值。

在一些实施方案中，当将所述类似物给药于个体时，所述类似物的量低于诱发毒理学作用(即，高于临床上可接受的毒性水平的作用)的水平或者处于潜在副作用可控或可忍受的水平。在一些实施方案中，所述类似物的量接近于在相同给药方案(dosing regime)下的类似物最大耐受剂量(MTD)。在一些实施方案中，所述类似物的量超过约以下数值：MTD的80％，90％，95％，或98％中的任何数值。

在一些实施方案中，类似物(例如，制剂中的类似物)的量包含在下列范围中的任何范围中：约0.5至约5mg，约5至约10mg，约10至约15mg，约15至约20mg，约20至约25mg，约20至约50mg，约25至约50mg，约50至约75mg，约50至约100mg，约75至约100mg，约100至约125mg，约125至约150mg，约150至约175mg，约175至约200mg，约200至约225mg，约225至约250mg，约250至约300mg，约300至约350mg，约350至约400mg，约400至约450mg，或约450至约500mg。在一些实施方案中，在有效量的制剂(例如，单位剂型)中类似物的量在约5mg至约500mg范围内，例如约30mg至约300mg或约50mg至约200mg。

在一些实施方案中，在所述制剂中类似物的浓度为稀释的(约0.1mg/mL)或浓缩的(约100mg/mL)，包括例如下列中的任何浓度：约0.1至约50mg/mL，约0.1至约20mg/mL，约1至约10mg/mL，约2mg/mL至约8mg/mL，约4至约6mg/mL，约5mg/mL。在一些实施方案中，类似物的浓度至少约为下列中的任何浓度：0.5mg/mL，1.3mg/mL，1.5mg/mL，2mg/mL，3mg/mL，4mg/mL，5mg/mL，6mg/mL，7mg/mL，8mg/mL，9mg/mL，10mg/mL，15mg/mL，20mg/mL，25mg/mL，30mg/mL，40mg/mL，或50mg/mL。在一些实施方案中，在所述制剂中类似物的浓度为约0.1％-95％，或0.1％-80％，或0.5％-70％，或0.5％-60％，或0.5％-60％，或0.5％-50％，或0.5％-40％，或0.5％-30％，或0.5％-25％，或0.5％-20％，或0.5％-15％，或0.5％-10％，或0.5％-5％，或0.1％-2％，0.1％-1％，0.1％-0.5％。

可使用的类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物，单独地或与另外的药剂组合)的实例为以下的有效量：在约0.1μg/kg体重至约300mg/kg体重剂量范围内，或在约1.0μg/kg体重至约40mg/kg体重内，或在约1.0μg/kg体重至约20mg/kg体重内，或在约1.0μg/kg体重至约10mg/kg体重内，或在约10.0μg/kg体重至约10mg/kg体重内，或在约100μg/kg体重至约10mg/kg体重内，或在约1.0mg/kg体重至约10mg/kg体重内，或在约10mg/kg体重至约100mg/kg体重内，或在约50mg/kg体重至约150mg/kg体重内，或在约100mg/kg体重至约200mg/kg体重内，或在约150mg/kg体重至约250mg/kg体重内，或在约200mg/kg体重至约300mg/kg体重内，或在约250mg/kg体重至约300mg/kg体重内。可使用的其它剂量为约0.01mg/kg体重，约0.1mg/kg体重，约1mg/kg体重，约10mg/kg体重，约20mg/kg体重，约30mg/kg体重，约40mg/kg体重，约50mg/kg体重，约75mg/kg体重，约100mg/kg体重，约125mg/kg体重，约150mg/kg体重，约175mg/kg体重，约200mg/kg体重，约225mg/kg体重，约250mg/kg体重，约275mg/kg体重，或约300mg/kg体重。

示例性给药频率包括但不限于每周一次(不间断地给药)；每周一次，四周中的三周给药；每三周一次；每两周一次；每周一次，三周中的两周给药。在一些实施方案中，将所述类似物(或其制剂)约每两周给药一次，每三周给药一次，每四周给药一次，每六周给药一次或每八周给药一次。在一些实施方案中，将所述类似物一周给药至少约以下次数：1次，2次，3次，4次，5次，6次，或7次(即，每天一次)中的任何次数。在一些实施方案中，在每次给药之间的间隔少于约以下间隔：6个月，3个月，1个月，20天，15，天，12天，10天，9天，8天，7天，6天，5天，4天，3天，2天，或1天中的任何间隔。本申请所描述类似物的给药可长期持续，例如从约一个月最长至约七年。在一些实施方案中，将所述类似物历时至少约以下时限给药：2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，18，24，30，36，48，60，72，或84个月中的任何时限。在一些实施方案中，在给药方案中无间断。在一些实施方案中，在每次给药之间的间隔不超过约一周。

在一些实施方案中，允许将本申请所描述类似物历时短于约24小时的输注时间输注至个体。例如，在一些实施方案中，将所述类似物历时短于约以下时限的输注时限给药：24小时，12小时，8小时，5小时，3小时，2小时，1小时，30分钟，20分钟，或10分钟中的任何时限。在一些实施方案中，所述类似物历时约30分钟的输注时限给药。

任何本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)可通过各种途径给药于个体(例如人类)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌内、气管内、皮下、眼内、鞘内、透粘膜和透皮。在一些实施方案中，所述类似物通过持久连续释放给药。在一种变化形式中，所述类似物可通过任何可接受的途径给药，包括但不限于口服、肌内、透皮、静脉内、通过吸入器或其它气体传播递送***(air borne delivery systems)等。另外的给药方法是本领域已知的。

在一些实施方案中，将本申请所描述类似物(例如，任何式I、II、III、IV、V、VI或VII的化合物)肠胃外(例如，静脉内)给药。在一些实施方案中，提供了治疗病症(例如，感染)的方法，其包括肠胃外(例如，静脉内)给药本申请所描述类似物。可注射制品(例如，无菌可注射水性或油性混悬剂)可根据已知技术使用适合的分散或湿润剂和助悬剂配制。所述无菌可注射制品也可为在无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，作为在丙二醇中的溶液。所述无菌可注射制品也可为在给药前使用可接受的媒介物重构的无菌粉末。可使用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌不挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。对于这种用途，任何温和的不挥发性油均可使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。另外，在可注射物的制备中可使用脂肪酸如油酸。

在一些实施方案中，本申请所描述类似物(或其制剂)适于口服给药。本申请公开的用于口服用途的类似物可按固体形式，按液体形式，按气雾剂形式和/或按片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊剂、颗粒剂等形式给药。

用于口服给药的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在该固体剂型中，可将所述类似物与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。该剂型也可包含惰性稀释剂以外的另外物质，例如，润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，所述剂型也可包含缓冲剂。片剂和丸剂也可用肠溶衣制备。

用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂如水的可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。该制剂也可包含辅助剂，例如湿润剂、乳化和助悬剂、环糊精以及增甜、矫味和芳香剂。

如本申请所描述的，可将所述类似物与另外的治疗剂和/或另外的治疗方式一起给药。基于给药医师的判断，可在整个治疗期间调节所述类似物和另外的治疗剂的给药频率。在一些实施方案中，将所述类似物和另外的治疗剂同时(simultaneously)、相继(sequentially)或并行(concurrently)给药。当单独给药时，可将所述类似物和另外的治疗剂以不同的给药频率或间隔给药。例如，可将所述类似物一周给药一次，而另外的治疗剂可按较多或较少的频率给药。在一些实施方案中，可使用所述类似物和/或另外的治疗剂的持续连续释放制剂。用于实现持续释放的各种制剂和设备是本领域已知的。可使用本申请所描述给药配置(administration configurations)的组合。

通过参照下列实施例将更容易地理解本发明，提供下列实施例以说明本发明，不希望限制本发明范围。

实施例

实施例1：合成(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸盐酸盐(HCl盐，I-A的 S-对映体)

在-25℃向(S)-1-羟基-4-(甲基硫基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.0当量，Chem-Impex，Catalog #03206)在DCM中的溶液添加三乙胺(2.5当量)，接着添加甲磺酰氯(2.0当量)。将混合物在-25℃搅拌1小时和在室温搅拌30分钟，用1N HCl、饱和NaHCO₃和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到残留物，残留物通过硅胶快速色谱柱使用乙酸乙酯和己烷(1∶2)作为洗脱剂纯化，得到(S)-甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酯(1.1g，75％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ4.25(m，2H，OCH₂)，4.0(br s，1H，BocNHCH)，3.05(s，3H，SO₂CH₃)，2.55(m，2H，SCH₂)，2.15(s，3H，SCH₃)，1.85(m，2H，BocNHCHCH₂CH2S)，1.45(s，9H，OC(CH₃)₃)。

将(S)-甲磺酸2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酯(1.1g，3.51mmol，1.0当量)溶解在EtOH(10mL)和水(8.0mL)中。添加亚硫酸钠(2.21g，5.0当量)。将混合物加热至回流并保持16小时，然后浓缩。通过反相柱(Diaion HP-20)，依次使用蒸馏水(200ml)、10％CH₃CN/水和20％CH₃CN/水纯化残留物，得到S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸钠(376mg，37％)。¹HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.75(d，1H，NH)，3.50(br s，1H，BocNHCH)，2.3-2.5(m，4H，SCH₂和OSCH₂，与DMSO溶剂峰重叠)，2.0(s，3H，SCH₃)，1.8(m，1H，NHCHCH₂CH2S)，1.6(m，1H，NHCHCH₂CH2S)，1.35(s，9H，OC(CH₃)₃)。LC-MS：2.03分钟；MS(ESI-)m/z 298(M-Na)⁺，198(M-Na-Boc)⁺。

将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸钠(350mg)用6NHCl/水在40℃处理1小时。将反应混合物在Diaion HP-20柱上依次用水(200mL)和20％CH₃CN/水洗脱纯化。将级份浓缩并真空干燥，得到(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸盐酸盐，其为浅黄色固体(53mg，21％)。¹HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.05(br s，3H，NH₃)，3.4(br s，1H，NCH)，2.65(m，4H，SCH₂and OSCH₂)，2.1(s，3H，SCH₃)，1.8-2.1(m，2H，NCHCH₂CH₂SCH₃)。LC-MS：0.15分钟(与溶剂峰一起洗脱)；MS(ESI-)m/z 198(M-1)⁺。纯度：＞95％，根据¹H NMR和LC-MS。最终产物的手性基于可商购原料(S)-1-羟基-4-(甲基硫基)丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯，其具有天然构型(L-)。反应未改变手性中心。

LC条件：流动相A：10mM乙酸铵/水(pH5.0)；流动相B：乙腈；柱：Eclipse-XDB-C18(2.1x50mm)，在40℃；梯度(1mL/min)；条件(min，A％，B％)：0:00，97，3；0.25，97，3；3:00，5，95；4:50，5，95；4:60，97，3。

实施例2：合成(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸盐酸盐(HCl盐，I-Z的S-对映体)

(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸盐酸盐通过以下方法合成：在弱碱的存在下，使2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯与(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸钠偶联。在6MHCl(水溶液)的存在下将所得(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰氨基)-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸脱保护，得到了目标产物。(M+H)⁺＝256.9。

实施例3：合成(S)-2-氨基-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺盐酸盐(HCl盐，I-AA的S-对映体)

在室温向(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(5g，30.7mmol)在二噁烷(50mL)和水(20mL)中的溶液添加碳酸钠(5.3g，50mmol)和Boc酸酐(7.96g，36.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，接着真空除去二噁烷。用乙酸乙酯(3x)萃取水层。将合并的有机层用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，在硅胶柱上纯化残留物，得到(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(5.1g，63％)。(C₁₁H₂₁NO₄S+H)⁺的MS计算值：264.1；MS实测值：(M+H)⁺＝264.1，164.1(-Boc)。

将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(1g，3.8mmol)在二噁烷(10mL)和羟基胺(50％水溶液，10mL)中的溶液在室温搅拌2天。用乙酸乙酯(200mL)稀释溶液。将有机层用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，在硅胶柱(1∶1的己烷∶乙酸乙酯至纯乙酸酯)上纯化残留物，得到(S)-1-(羟基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯，其为白色固体(0.33g，33％)。(C₁₀H₂₀N₂O₄S+H)⁺的MS计算值：265.1；MS实测值：(M+H)⁺＝266.2，166.2(-Boc)。

向固体(S)-1-(羟基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.25mmol)添加4N HCl/二噁烷(2mL，8mmol)。将混合物在室温搅拌一小时并浓缩。将残留物用***(ether)研磨并干燥，得到1-羟基氨基甲酰基-3-甲基硫烷基-丙基-胺盐酸盐(S)-2-氨基-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺盐酸盐(0.18g，80％)。(C₅H₁₂N₂O₂S-H)⁺的MS计算值：163.1；MS实测值：(M-H)+＝163.0。

实施例4：合成(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺盐酸盐(HCl盐，I-AB的S-对映体)

在室温向(S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁酸甲酯(5g，30.7mmol)和Boc-甘氨酸(6.4g，36.8mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液添加二异丙基碳化二亚胺(4.6g，36.8mmol)和二异丙基乙胺(4.75g，36.8mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用1N HCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，在硅胶柱上纯化残留物，得到(S)-12，12-二甲基-7，10-二氧代-11-氧杂-2-硫杂-6，9-二氮杂十三烷-5-甲酸甲酯(7g，71％)。(C₁₃H₂₄N₂O₅S+H)⁺的MS计算值：321.1；MS实测值：(M+H)⁺＝321.2。

将(S)-12，12-二甲基-7，10-二氧代-11-氧杂-2-硫杂-6，9-二氮杂十三烷-5-甲酸甲酯(7g，21mmol)在二噁烷(120mL)和羟基胺(50％水溶液，80mL)中的溶液在室温搅拌4小时。将溶液浓缩并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用1NHCl、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物，在硅胶柱(己烷∶乙酸乙酯，1∶1至纯的乙酸酯)上纯化残留物，得到(S)-2-(1-(羟基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(2g，28％)。(C₁₂H₂₃N₃O₅S+H)⁺的MS计算值：322.1；MS实测值：(M+H)+＝322.0。

向(S)-2-(1-(羟基氨基)-4-(甲基硫基)-1-氧代丁烷-2-基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)添加4N HCl/二噁烷(1mL)。将混合物在室温搅拌1小时，浓缩并用***研磨，得到(S)-2-(2-氨基乙酰氨基)-N-羟基-4-(甲基硫基)丁酰胺盐酸盐，其在减压下干燥后为白色固体(0.12g，75％)。(C₇H₁₆N₃O₃S-H)⁺的MS计算值：220.1；MS实测值：(M+H)+＝220.0。

实施例5：杀菌活性

在无菌盐水中稀释大肠杆菌(ATCC 11229)以制备接种物。将各种测试样品转移至含有1.0x10⁵至2.0x10⁵菌落形成单位(CFU)/mL细菌的单独的管中并通过温和涡旋混合，然后在37℃孵育1或24小时。在指定的暴露时间后立即实施在陪替培养皿(Petri dish)中的细菌涂板(bacterial plating)(不添加中和剂，以及独立地添加中和剂(作为对照))。因此，在1或24小时暴露时间后移取0.1mL并涂板。在37℃孵育板，以及通过直接菌落计数(direct colony count)计数细菌数目，以算出存活细菌(作为CFU/mL)。用无菌0.9％盐水进行阳性生长对照。将所有测试样品测试三次。将结果制表，以显示1-24小时的抗微生物效力范围的对比。

实施例6：甲硫氨酸类似物的杀菌活性

比较最低杀菌浓度(comparative Minimum Bactericidal Concentration，MBC)结果提供各种测试样品针对试验有机体的敏感性的估计。在这些研究中使用National Committee Consensus on Laboratory(NCCL)标准规程“Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically”的变化形式。将pH7.0的无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)(媒介物)用作稀释剂。该稀释剂的使用容许在不存在任何干扰分子的情况下测定测试样品的内在活性。具体地，使用2-倍连续稀释在96-孔板中稀释每一测试样品，以在0.1mL的最终体积中得到约50mM-0.05mM的浓度范围。用5x10⁵CFU/mL试验细菌接种每一稀释液。在OD 550nm使用ThermoMax读板器读取作为每孔吸光度的最初光密度。在最初OD读数后，在37℃温度进行共孵育，最长历时24小时。在不同的处理后时间间隔，在550nm记录不同时间间隔的OD读数。图1A和表1示出12.5mM的类似物对大肠杆菌的时间相关生长抑制能力。

表1：甲硫氨酸类似物对大肠杆菌的生长抑制

通过将5μL每一样品涂板到栅格琼脂板(参见，例如，图1B)上测定MBC。然后将板在37℃孵育过夜，并检查生长或未生长。将完全不存在菌落生长的浓度测定为MBC。

对于图1A和1B，使用96-孔板格式在补充有葡萄糖的M9基本培养基(M9)或补充有一定范围浓度的各种类似物的相同培养基中培养大肠杆菌(DH5-α)细胞。实验一式双份进行。与M9和其它类似物相比，I-AB类似物显著抑制大肠杆菌生长。I-AB的细菌生长抑制与浓度相关，如斑点接种琼脂板中所示(图1B；不存在再生长：从孔12、11和10斑点接种)。

实施例7：甲硫氨酸类似物的广谱生长抑制

初步体外研究证实，所述类似物拥有抗菌能力。表2和图2总结了一系列研究，其使用各种物类(通常与创伤感染相关的革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物的代表性菌株)实施以测试细菌生长消灭。使用96-孔板格式在补充有葡萄糖的M9基本培养基(M9)或补充有一定范围浓度的各种类似物(甲硫氨酸、I-AA和I-AB)的相同培养基中培养不同细菌。实验一式双份进行。在这些实验中，I-AB的细菌生长抑制与浓度相关(如图1A和1B中的大肠杆菌所示)，以及多数细菌在24小时内被杀灭，相反地，试验细菌的每一物类在M9培养基中继续生长(数据未示出)。这些结果显示，与所有细菌在M9培养基中的无抑制生长(数据未示出)相反，测试的类似物迅速地(在少于24小时内)消灭试验细菌。

表2：广谱细菌生长抑制数据

实施例8：细胞毒性活性

细胞毒性如下评定：通过比色测定***(Sagripanti J-L，Bonifacino A.Cytotoxicity of Liquid Disinfectants.Surgical Infections，2000；1(1)：3-14.，在此将其内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的实验方法)，使用3′-(苯基氨基-羰基)-3，4-四唑鎓-二(4-甲氧基-6-硝基)苯磺酸盐水合物(3′-(phenylamino-carbonyl)-3，4-tetrazo-lium-bis(4-methoxy-6-nitro)benzenesulfonic acid hydrate)(XTT)、ProCheck^TM细胞生存测定(在培养物中使用人和其它肿瘤细胞系评价细胞生长和药物敏感性的可溶性四唑鎓/甲测定(tetrazolium/formazan assay)，描述于Scudiero D A，Shoemaker R A H，Paul K D，Monks A，Tierney S，Nofziger T H，Currens M J，Seniff D，Boyd M R.Cancer Res.1988Sep 1；48(17)：4827-33，在此将其内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的实验方法)。其它调研者使用用于测定细胞生存的类似途径。使用了三种细胞类型：在具有相应的生长因子加抗生素的达尔伯克改良的伊格尔氏培养基(Dulbecco Modified Eagle′s Medium)和角质形成细胞确定成分培养基(Keratinocyte defined medium)中培养的鼠肺上皮细胞(L929)、原代人皮肤成纤维细胞和原代人角质形成细胞。将细胞胰酶化和在显微镜下计数和以每个平底96-孔板的孔1000至2000个细胞接种。使细胞在37℃生长过夜。第二天除去组织培养基并将细胞用新鲜培养基漂洗1次，然后留在50μL组织培养基中。以2-倍稀释液的形式制备测试样品并将200μL添加至每组4个孔中(每孔的总体积为250μL)。使细胞在室温暴露于测试样品60分钟。在所述暴露时间后，立即将测试样品从每孔除去并用250μL新鲜培养基供料细胞。将板在37℃孵育18-20小时。第二天将培养基再次除去并用100μL/孔的含有10/100μL XTT-试剂的新鲜培养基替代。将细胞在生长条件(5％CO₂，37℃，增湿孵育器)下避光孵育，直到实现显色。在450nm(参照波长在750nm)使用Molecular Device ThermoMax读板器读取吸光度(将在仅含培养基的测定空白孔上的板作为空白对照)。仅接受XTT试剂的未处理细胞用作阳性细胞增殖对照。

实施例9：甲硫氨酸类似物的细胞毒性活性

在哺乳动物细胞生存测定中实施初步细胞毒性研究。尽管不同于各种类型的在皮肤中发现的细胞，但是CV-1(非洲绿猴肾细胞)细胞如同L929细胞一样敏感且易于获得，使得它们适于作为最初细胞毒性靶细胞。

在DMEM加8％FBS中根据供给者的推荐繁殖CV-1细胞。将CV-1细胞以每个96-孔板的孔1.5x10⁴个细胞接种并在37℃孵育过夜。在测试日，从每个孔抽出生长培养基，并向每个孔添加20μl新鲜培养基。对于每一测试样品，通过2-倍连续稀释，使用pH7.0的PBS，将测试样品从50mM稀释至0.05mM。然后，将80μl的每一稀释液添加至每个孔，达到每孔100μl的总体积。在37℃暴露60分钟后，将测试样品抽出并用新鲜100μl组织培养基替代并在37℃孵育24小时。第二天，除去细胞培养基并通过添加WST-8(Dojindo，Japan)试剂测定细胞生存并通过分光光度计分析在450nm读取吸收。在此测定中，活细胞产生的橙红色甲是细胞生存的直接量度。

甲硫氨酸类似物的数据在表3和图3中示出。测试类似物(浓度与在MBC测定中使用的浓度相似)的细胞毒性对CV-1细胞无毒性。在高浓度(50mM)，在细胞生存测定中观察到细胞毒性。将结果表示为与PBS相比在所述处理中存活细胞的百分数。使用L929细胞的甲硫氨酸类似物的细胞毒性数据示于表4和图4。

表3：甲硫氨酸类似物与PBS相比存活CV-1细胞的百分数

表4：甲硫氨酸类似物与对照物相比存活L929细胞的百分数

^*在PBS中0.6％漂白剂(bleach)

实施例10：酶的氨基酰基化tRNA装载测定(charging Assay)

所述测定***如以下文献所述：Hartman M et al，2006 Enzymaticaminoacylation of tRNA with unnatural amino acids.PNAS.103(12)：4356-4361(在此将其内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的实验方法)。每一测定含有40mM Hepes(pH7.4)、17mM MgCl₂、45mM KCl、3.4mM 2-巯基乙醇、6mM ATP、6％甘油、350μM大肠杆菌tRNA(Roche)、0.09mg/mL BSA、910nM甲硫氨酰基-tRNA合成酶(MetRS)和100-1,000μM范围的氨基酸。将所述测定通过添加AARS混合物引发并在25-30℃孵育10分钟。将样品转移至冰浴以停止反应，然后使用500μL5％冷TCA将小等分部分(2μL)样品沉淀到Whatmann滤纸上并真空化(vacuumed)，然后在热灯下干燥。将每一样品的放射性测量为与对照物(不含类似物)相比的每分钟计数(CPM)。下面在表11中示出I-A的S对映体((S)-2-氨基-4-(甲基硫基)丁烷-1-磺酸盐酸盐)的结果。

表11：类似物I-A对大肠杆菌甲硫氨酰基-tRNA合成酶的抑制方式

实施例12：抑制区(固体载体测定)

抑制区的直径如以下文献中所述测定：Ames B.A，et al 1973.Ellicit Transport：The oligopeptide permease.PNAS.70(2)：456-458，在此将其内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的实验方法。将0.1mL每一菌株的营养肉汤培养物作为菌苔(lawn)涂覆于基本培养基陪替板(Petri plate)的软琼脂层。将滤纸盘(6mm)置于接种板上，然后将15μl不同浓度范围的每一测试样品置于每一盘上。在37℃孵育过夜，并通过适当的尺测量每一抑制区的直径(mm)。使每一测试样品的效力与阳性和阴性对照相比。

实施例13：甲硫氨酸类似物的抑制区

抑制区测定通过以下方法准备：在250mL烧瓶中使3g粉末(Difco营养琼脂)与100ml(3％w/v)蒸馏水混合，将所述烧瓶置于沸水浴中，直到介质澄清。在灭菌(高压蒸汽灭菌)后，将含有熔融琼脂的烧瓶置于56℃水浴中以维持液体状态，直到倒出。为制备板，使50mL熔融琼脂与50mL(1∶1比率)基本培养基(称为M9)混合。为提供均匀的约5mm深的层，将20ml琼脂培养基倒在测定板(100mm直径)上并使其硬化。为了接种细胞，使用无菌涂布器将100μL大肠杆菌细胞的过夜生长培养物遍及琼脂表面均匀涂覆。为测试抗微生物活性，将无菌滤纸盘(5mm直径)无菌地置于指定斑点上，然后用10μL15.6mM试验类似物(I-Z或I-AB)或对照溶液(10μL 0.06％稀释漂白剂/PBS)浸渍每个盘。使板在37℃孵育24至48小时，直到观察到抑制区。此测定中的抑制区与抗微生物剂的强度成正比。类似物I-Z和I-AB的结果示于图5。

实施例13：细菌生长抑制(液体测定)

该测定如以下文献中所述进行：Cascieri，T和M.F.Mallette 1974.New method for study of peptide transport in bacteria.Applied Microbiology，27(3)：457-463，在此将其内容引入本申请作为参考，特别是关于其中所述的实验方法。将1mL生长过夜的试验细菌细胞接种到100mL新鲜基本培养基中，所述新鲜基本培养基在每升蒸馏水中含有下列材料(以克计)：8gNa₂HPO₄.12H₂O、10.0g KH₂PO₄、1.0g NH₄Cl、0.5g NaCl、0.41g MgSO₄.7H₂O、20.0g葡萄糖。在37℃摇动器中孵育细胞，并从浊度(光密度)在650nm以一小时的间隔测定生长曲线，总共历时6-12小时。使每个测试样品的效力与阳性和阴性对照相比。

实施例14：甲硫氨酸类似物的创伤愈合

可使用建立的大鼠慢性肉芽创伤(chronic granulating wound)模型测试局部创伤处理治疗。慢性肉芽创伤如前述制备(Robson et al.Hypochlorous acid as a potential wound care agent.J of Burns and Wounds.2007.April 11；80-90.Robson et al.The efficacy of systemic antibiotics in the treatment of granulating wounds.J.Surg Res.1974；16：299-3006)。在使用前使重300-350克的雄性斯普拉格-道利鼠(Sprague-Dawley rats)在设施中适应一周。在腹膜内戊巴比妥(Nembutal)麻醉(35mg/kg)下，将大鼠背部刮剃和去毛。通过浸入沸水中产生30cm²的全层背部烧伤。在使动物冷却15min后用5x10⁹CFU大肠杆菌(ATCC25922)接种感染组。将动物单独关在笼子中并无限制地给予食物和水。将未感染的对照动物保持在身体分离设施(physically separate facility)中。在烧伤五天后，将焦疤从麻醉动物切除，从而导致慢性肉芽创伤。进行与人肉芽创伤相比创伤的组织学表征。所有实验根据AALAC指导原则和IAACUC在TOXiKON(Bedford，MA)进行。

治疗组：将24只大鼠分成6组，每组3-5只动物。所述组如表12中所示治疗。

表12：创伤愈合研究的大鼠治疗组。

动物操作：在这些实验中，将大鼠在焦痂切除术后的第4、8、12、16和20天用丁丙诺啡(buprinorphine)(0.1mg/kg)麻醉前用药(pre-medicated)并用氟烷吸入剂麻醉。将形成的任何干燥渗出物无创除去。根据Heggers和Robson所述的方法(Heggers JP，Robson MC.Quantitative Bacteriology：Its role in the armamentarium of the surgeon.Boca Raton，FL：CRC；1991.)，在焦痂切除术日(第0天)和在每一再吻合日对创伤进行活组织检查以用于定量细菌学。在活组织检查之前用70％异丙醇清洁创伤表面，以除去表面污染。将活组织检查物(biopsies)无菌称重，匀化，连续稀释并回涂到非选择性培养基上。将细菌计数在48小时孵育后完成并表示为每克组织的菌落形成单位(CFU)。

当将大鼠麻醉用于创伤活组织检查时，将创伤的轮廓描记到乙酸酯片材(acetate sheets)上，并使用电脑化数字测面积法(Sigma Scan Jandel Scientific，Corte Madera，CA)进行面积计算。应注意的是，仅记录表示前进性全层边缘(advancing full-thickness margin)(而非任何前进性上皮(advancing epithelium)的边缘)的创伤周界。这避免了由光滑的粉红色半透明的无毛的新上皮(neoepithelium)提供的小组分进步(advancement)(Kuhn et al. Basic fibroblast growth factor in a carboxymethylcellulose Vehicle reverses the bacterial retardat

统计分析。测定在两个实验中每组动物的平均细菌计数并将其表示为CFU/克组织。使用单向方差分析法针对每一实验分别比较这些值。使用图基检验(Tukey’s Test)(所有的对，多重比较试验)进行在各个组之间的差别的事后分析，p＜0.05时认为显著。使用Sigma Stat统计软件(Jandel Scientific，CorteMadera，CA)进行数据分析。

将系列创伤面积测量值针对时间做图。对于每一动物的数据，适用Gompertz方程(通常r2＝0.85)(18)。通过使用这种途径，对每组产生最佳拟合曲线(best fit curve)。使用寿命表分析和Wilcoxon秩检验(Wilcoxon rank test)进行各个组之间的比较。使用个人计算机上的SAS(SAS/STAT Guide for Personal Computers，Version 6edition，Cary，North Carolina，1987，p1028)和BMDP(BMDP Statistical Software Manual，Los Angeles，BMDP Statistical Software，Inc.1988)软件包进行这些统计分析。

实施例15：体外蛋白质翻译抑制

可使用无原核细胞翻译***或兔网织红细胞溶胞产物翻译***(RRLTS)，以研究甲硫氨酸化合物作为蛋白质翻译抑制剂的性质。这些体外***通过将微粒体膜添加至翻译反应在mRNA翻译产物的表征、转录和翻译控制的调研和分泌性蛋白质的共翻译加工中起着重要作用。兔网织红细胞溶胞产物从注射有苯肼的新西兰白兔通过标准规程制备，以提高网织红细胞产量(Pelham和Jackson，1976)。收集网织红细胞，并除去能够以其它方式改变最终提取物翻译性质的任何污染细胞。在网织红细胞溶胞后，用微球菌核酸酶处理提取物，以消化内源性mRNA并由此将背景翻译降至最低。所述溶胞产物含有蛋白质合成必需的细胞组分：tRNA、核糖体、氨基酸以及引发、延长和终止因子。已报告，兔网织红细胞溶胞产物含有多种翻译加工后活性，包括乙酰化、异戊烯化、蛋白水解和一些磷酸化活性(Glass和Pollard，1990)。加工事件如信号肽裂解和核心糖基化可通过将犬微粒体膜添加至翻译反应来检查(Andrews，1987；Walter和Blobel，1983；Thompson和Beckler，1992)。

建立体外翻译反应的一般准则：所述反应使用[³⁵S]甲硫氨酸作为放射性示踪标记；也可使用其它同位素。对于阳性对照反应，可使用1-2μl的萤光素酶对照RNA。然后在0.5mL或1.5mL管中装配表13中示出的反应组分。也制备了不含添加模板的阴性对照，以允许测量标记氨基酸的背景掺入。将翻译反应在30℃孵育60-90分钟。通过凝胶电泳和放射自显影术分析翻译结果。

表13：创伤愈合研究的大鼠治疗组。

Claims

1.具有下式的化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中

Y为S或O；

每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素、-OR¹³、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR¹⁹、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

R⁸、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰、R²¹、R²²、R²³、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷和R²⁸独立地为氢或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2；

条件是：当A为-SO₃H，Y为S，p为0，R¹和R²均为氢，以及R⁸为甲基或苄基时，则n为1、2、3或4；

另一个条件是：当A为-PO₃H₂，Y为S，以及p为0时，则n为1、2、3或4。

2.权利要求1的化合物，其中当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为烷基或芳烷基时，则n为1、2、3或4。

3.权利要求1的化合物，其中当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则n为1、2、3或4。

4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中当A为-PO₃H₂时，则n为1、2、3或4。

5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²或-(B)_w-C。

6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。

7.权利要求6的化合物，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基-烷基。

8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)或-PO₃H₂。

9.权利要求8的化合物，其中A为-SO₃H或-PO₃H₂。

10.权利要求9的化合物，其中A为-PO₃H₂。

11.权利要求9的化合物，其中A为-SO₃H。

12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为S。

13.权利要求1-11中任一项的化合物，其中Y为O。

14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中m为1、2或3。

15.权利要求14的化合物，其中m为1或2。

16.权利要求15的化合物，其中m为1。

17.权利要求15的化合物，其中m为2。

18.权利要求1-17中任一项的化合物，其中n为0、1或2。

19.权利要求18的化合物，其中n为0或1。

20.权利要求19的化合物，其中n为0。

21.权利要求19的化合物，其中n为1。

22.权利要求1-21中任一项的化合物，其中p为0、1或2。

23.权利要求22的化合物，其中p为0或1。

24.权利要求23的化合物，其中p为0。

25.权利要求23的化合物，其中p为1。

26.权利要求1-25中任一项的化合物，其中R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的烷基。

27.权利要求26的化合物，其中R¹为氢、-C(O)R¹²或-(B)_w-C。

28.权利要求27的化合物，其中R¹为氢或-C(O)R¹²。

29.权利要求28的化合物，其中R¹为氢。

30.权利要求27的化合物，其中R¹为-(B)_w-C。

31.权利要求30的化合物，其中R¹为甘氨酸部分。

32.权利要求28的化合物，其中R¹为-C(O)R¹²。

33.权利要求1-28和32中任一项的化合物，其中R¹²为氢或任选取代的烷基。

34.权利要求33的化合物，其中R¹²为氢。

35.权利要求1-27和30中任一项的化合物，其中连接成R¹的B部分通过酰胺键连接。

36.权利要求1-27、30和35中任一项的化合物，其中每个B和C部分通过酰胺键与其相邻的B或C部分连接。

37.权利要求1-27、30和35-36中任一项的化合物，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自：甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。

38.权利要求37的化合物，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自：甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。

39.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为0。

40.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为1。

41.权利要求1-27、30和35-38中任一项的化合物，其中w为2。

42.权利要求1-27、30和35-41中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为D型。

43.权利要求42的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为D型。

44.权利要求1-27、30和35-42中任一项的化合物，其中至少一个B或C氨基酸部分为L型。

45.权利要求44的化合物，其中每个B和C氨基酸部分为L型。

46.权利要求1-45中任一项的化合物，其中R²为氢或任选取代的烷基。

47.权利要求46的化合物，其中R²为氢。

48.权利要求46的化合物，其中R²为烷基。

49.权利要求1-48中任一项的化合物，其中每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素或-OR¹³。

50.权利要求49的化合物，其中每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素。

51.权利要求49的化合物，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为氢。

52.权利要求1-51中任一项的化合物，其中R⁸为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。

53.权利要求52的化合物，其中R⁸为氢或任选取代的烷基。

54.权利要求53的化合物，其中R⁸为氢。

55.权利要求53的化合物，其中R⁸为任选取代的烷基。

56.权利要求55的化合物，其中R⁸为烷基。

57.权利要求56的化合物，其中R⁸为C₁-C₅烷基。

58.权利要求57的化合物，其中R⁸为甲基或乙基。

59.权利要求58的化合物，其中R⁸为甲基。

60.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

61.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

62.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

63.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

64.权利要求1的化合物，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

65.一种制剂，其包含权利要求1-64中任一项的化合物和载体。

66.一种制剂，其包含有效量的权利要求1-64中任一项的化合物和载体。

67.权利要求65或66的制剂，其中所述载体为可药用载体。

68.权利要求65-67中任一项的制剂，其中所述制剂是稳定的。

69.权利要求65-68中任一项的制剂，其中所述化合物的浓度为约0.1mM至约500mM，以及pH为约5.0至约8.0。

70.权利要求69的制剂，其中所述化合物的浓度为约1mM至约50mM，以及所述pH为约6.5至约8.0。

71.基本上纯的形式的权利要求1-64中任一项的化合物。

72.治疗个体感染的方法，其包括向所述个体给予有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物：

其中

Y为S或O；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2。

73.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染、真菌感染和病毒感染。

74.权利要求72的方法，其中所述感染选自细菌感染、孢子感染和真菌感染。

75.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物口服给药。

76.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物肠胃外给药。

77.权利要求72-74中任一项的方法，其中所述化合物局部给药。

78.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约1μmol至约10mmol。

79.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约10mg至约1g。

80.权利要求72-77中任一项的方法，其中所述化合物的剂量为约0.1μmol/kg至约100μmol/kg。

81.抑制微生物生长的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触：

其中

Y为S或O；

每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素、-OR^l3、-NO₂、-N(R¹⁴)(R¹⁵)、-SO₂R¹⁶、-SO₂N(R¹⁷)(R¹⁸)、-SR^l9、-C(O)R²⁰、-C(O)OR²¹、-C(O)NHR²²、-NHC(O)R²³、-OC(O)R²⁴、-NHC(O)OR²⁵、-NHC(O)NHR²⁶、-OC(O)OR²⁷、-OC(O)NHR²⁸或任选取代的部分，所述部分选自烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2。

82.抑制微生物中的蛋白质合成的方法，其包括使所述微生物与有效量的下式化合物或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物接触：

其中

A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)、-PO₃H₂、-PO₄H₂或-C(O)NHOH；Y为S或O；

m、n和p独立地为0、1、2、3或4；

每个B和C为任选取代的氨基酸部分；以及

w为0、1或2。

83.权利要求81或82的方法，其中所述微生物为细菌、孢子、真菌或病毒。

84.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO₃H，Y为S，R¹和R²均为氢，以及R⁸为甲基或苄基时，则n为1、2、3或4。

85.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为任选取代的芳烷基时，则n为1、2、3或4。

86.权利要求72-83中任一项的方法，其中当A为-SO₃H，R¹和R²均为氢，以及R⁸为任选取代的烷基或任选取代的芳烷基时，则n为1、2、3或4。

87.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO₃H₂，以及Y为S时，则n为1、2、3或4。

88.权利要求72-86中任一项的方法，其中当A为-PO₃H₂时，则n为1、2、3或4。

89.权利要求72-86中任一项的方法，其中所述式具有以下条件：当A为-C(O)NHOH时，则R¹为-C(O)R¹²或-(B)_w-C。

90.权利要求72-89中任一项的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、氧代、氨肟基、甲基氨肟基、酰亚氨基、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基、烷氧基-烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、芳基、杂芳基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基氨基、杂芳基羰基、杂芳烷基-羰基、烷基硫基、氨基烷基、氰基烷基、氨基甲酰基和脲基。

91.权利要求90的方法，其中每个任选取代的部分为任选取代有一个或多个选自下述的基团的所指示的部分：羟基、硝基、氨基、氰基、卤素、卤代烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、硫代酰氨基、脒基、羧基、甲酰基、烷基、环烷基、烷氧基和烷氧基-烷基。

92.权利要求72-91中任一项的方法，其中A为-SO₃H、-SO₂R⁹、-SO₂N(R¹⁰)(R¹¹)或-PO₃H₂。

93.权利要求92的方法，其中A为-SO₃H或-PO₃H₂。

94.权利要求93的方法，其中A为-PO₃H₂。

95.权利要求94的方法，其中A为-SO₃H。

96.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为S。

97.权利要求72-95中任一项的方法，其中Y为O。

98.权利要求72-97中任一项的方法，其中m为1、2或3。

99.权利要求98的方法，其中m为1或2。

100.权利要求99的方法，其中m为1。

101.权利要求99的方法，其中m为2。

102.权利要求72-101中任一项的方法，其中n为0、1或2。

103.权利要求102的方法，其中n为0或1。

104.权利要求103的方法，其中n为0。

105.权利要求103的方法，其中n为1。

106.权利要求72-105中任一项的方法，其中p为0、1或2。

107.权利要求106的方法，其中p为0或1。

108.权利要求107的方法，其中p为0。

109.权利要求108的方法，其中p为1。

110.权利要求72-109中任一项的方法，其中R¹为氢、-C(O)R¹²、-(B)_w-C、-OH或任选取代的烷基。

111.权利要求110的方法，其中R¹为氢、-C(O)R¹²或-(B)_w-C。

112.权利要求111的方法，其中R¹为氢或-C(O)R¹²。

113.权利要求112的方法，其中R¹为氢。

114.权利要求111的方法，其中R¹为-(B)_w-C。

115.权利要求114的方法，其中R¹为甘氨酸部分。

116.权利要求112的方法，其中R¹为-C(O)R¹²。

117.权利要求72-112和116中任一项的方法，其中R¹²为氢或任选取代的烷基。

118.权利要求117的方法，其中R¹²为氢。

119.权利要求72-111和114中任一项的方法，其中连接成R¹的B部分通过酰胺键连接。

120.权利要求72-111、114和119中任一项的方法，其中每个B和C部分通过酰胺键与它的相邻的B或C部分连接。

121.权利要求72-111、114和119-120中任一项的方法，其中至少一个B或C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自：甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。

122.权利要求121的方法，其中每个B和C为任选取代的脂族氨基酸部分，所述脂族氨基酸部分选自：甘氨酸部分、缬氨酸部分、丙氨酸部分、亮氨酸部分和异亮氨酸部分。

123.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为0。

124.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为1。

125.权利要求72-111、114和119-122中任一项的方法，其中w为2。

126.权利要求72-111、114和119-125中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为D型。

127.权利要求126的方法，其中每个B和C氨基酸部分为D型。

128.权利要求72-111、114和119-126中任一项的方法，其中至少一个B或C氨基酸部分为L型。

129.权利要求128的方法，其中每个B和C氨基酸部分为L型。

130.权利要求72-129中任一项的方法，其中R²为氢或任选取代的烷基。

131.权利要求130的方法，其中R²为氢。

132.权利要求130的方法，其中R²为烷基。

133.权利要求72-132中任一项的方法，其中每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢、卤素或-OR¹³。

134.权利要求133的方法，其中每个R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷独立地为氢或卤素。

135.权利要求134的方法，其中R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷为氢。

136.权利要求72-135中任一项的方法，其中R⁸为任选取代的部分，所述部分选自：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基。

137.权利要求136的方法，其中R⁸为氢或任选取代的烷基。

138.权利要求137的方法，其中R⁸为氢。

139.权利要求137的方法，其中R⁸为任选取代的烷基。

140.权利要求139的方法，其中R⁸为烷基。

141.权利要求140的方法，其中R⁸为C₁-C₅烷基。

142.权利要求141的方法，其中R⁸为甲基或乙基。

143.权利要求142的方法，其中R⁸为甲基。

144.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

145.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

146.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

147.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

148.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

149.权利要求72-83中任一项的方法，其中所述化合物为：

或其可药用盐或前述化合物的溶剂化物。

150.权利要求1-62中任一项的化合物，其用于治疗个体感染的方法中。

151.权利要求1-62中任一项的化合物在制备用于治疗个体感染的方法中的药物的用途。