CN1897955A - 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 - Google Patents
含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1897955A CN1897955A CNA200480038107XA CN200480038107A CN1897955A CN 1897955 A CN1897955 A CN 1897955A CN A200480038107X A CNA200480038107X A CN A200480038107XA CN 200480038107 A CN200480038107 A CN 200480038107A CN 1897955 A CN1897955 A CN 1897955A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- goods
- lipid
- pufa
- fatty acid
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
Abstract
本发明公开了一种含甘油磷脂或其盐、缀合物和衍生物的脂质制品,具体地说是磷脂酰丝氨酸(PS)、磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)和磷脂酸(PA),以及多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基,具体地说是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)酰基,例如ω-3和/或ω-6酰基,其中所述PUFA共价结合至所述甘油磷脂。所公开的制品具有改善的生物活性,可用于治疗各种认知和心智疾病和障碍以及保持脑相关***和进程的正常功能,例如用于ADHD。
Description
发明领域
本发明涉及富含共价连接至脂质骨架的ω-3和/或ω-6脂肪酸的磷脂和极性脂质制品。具体地说,本发明的磷脂制品作为营养补充食品、食品添加剂和/或药剂,可用于治疗各种疾病,具体地说是涉及认知功能的疾病。
发明背景
脂质,尤其是极性脂质、含氮脂质和含碳水化合物的脂质(磷脂、鞘氨醇、糖脂、神经酰胺、鞘磷脂),是细胞膜、组织等的主要结构单元。另外,它们还在信号转导过程和各种生化和生物合成途径中起重要作用。
甘油磷脂是基于甘油骨架并含磷酸首基团(head group)的磷脂,是细胞膜的主要结构单元。因为大部分(如果不是全部的话)生化过程都涉及细胞膜,所以在所有生化过程中,不同组织中膜的结构和物理性质对膜正常有效起作用至关重要。
按照膳食脂质领域新出现的功能食品分类,许多健康益处都已归因于某些脂肪酸的摄取。例如,许多研究已报导,ω-3和ω-6型多不饱和脂肪酸(PUFA)对心血管疾病、免疫疾病和炎症、肾病、***反应、糖尿病和癌症具有某些健康益处。这些类型的脂肪酸主要天然存在于鱼和藻类中,其中脂肪酸随机分布在甘油三酯的甘油骨架的sn-1、sn-2和sn-3位上。
专业文献强调充足含ω-3脂肪酸膳食的重要性。研究二十二碳六烯酸(DHA,最重要的ω-3脂肪酸之一)在大脑中的重要性的大量临床研究发现,低水平的DHA与抑郁、记忆力丧失、痴呆和视觉问题相关。所有的研究都表明,随着血液DHA水平增加,老年人大脑功能显著改善。
DHA的其它已知益处包括:降低心律失常风险、降低心脏性猝死风险、降低血浆甘油三酯水平和降低血液凝集趋势。而且,DHA在脑功能增强、婴儿配方营养强化、糖尿病和癌症领域可具有重要作用。研究DHA在大脑中重要性的营养学研究发现,低水平的DHA与抑郁、记忆力丧失、认知损伤、痴呆和视觉问题相关。
人体不能足量地合成DHA。因此,必须由膳食获取DHA。人由其饮食获取DHA,最初是通过胎盘获取,然后由母乳获取,最后通过食品源获取,例如鱼、红肉、动物器官肉和蛋。常见的鱼如金枪鱼、鲑鱼和沙丁鱼都是丰富来源。直至最近,DHA膳食补充的主要来源都是鱼油。酶生产ω-6和ω-3家族产物亚油酸和α-亚麻酸的能力随年龄增长而下降。因为DHA合成随年龄增长而下降,所以随着我们变老,我们由食品或补充物直接获取DHA的需要也增加。实际上,某些最近的出版物提示,DHA被认为是必须脂肪酸[例如Muskiet,F.et al.(2004)J Nutr.134(1):183-6]。
因为DHA对大脑、眼和神经***中的信号传递很重要,所以许多需要保持心智敏锐的消费者正在寻找一种纯的、安全的方式来补充其DHA水平。
已经表明,多不饱和脂肪酸,具体地说是长链脂肪酸,例如ω-3和ω-6脂肪酸,可为人群提供许多有价值的健康益处。长链PUFA的全球市场(包括食品部分)正在迅速增长。
但是,工业上的大部分努力都投入到改善PUFA加工技术和生产更高浓度级别的PUFA衍生物,以适应膳食补充和功能食品的需要。
学术界和工业界很少为了增强PUFA的生物利用度和在已知各种健康益处方面的效力而关心对PUFA不同传递方法的评价。这些益处涵盖了预防和治疗CVD、糖尿病、认知障碍和/或衰退、视觉障碍、皮肤病、学习障碍等。另外,已表明PUFA有助于婴儿的认知和视觉发育。
PUFA-脂质
PS-PUFA
磷脂酰丝氨酸,也称为PS,是一种具有生物官能度的天然磷脂,这使其成为脑营养品领域最有前景的膳食补充品之一。从20世纪70年代起,科学界和营养学界就了解PS及其健康益处。已进行了众多的研究来证实其在各种认知和心智功能中的效力。这些研究表明,PS可改善记忆力、对抗痴呆、对抗早期Alzheimer病、减轻压力和紧张状态、改善注意时间(span)、提高情绪和对抗抑郁,仅举这几个为例。
PS是大脑中细胞膜的最重要结构单元之一。因此,大脑细胞膜中的PS水平确保这些膜的流动性和结构。正常水平确保正常有效的信号转导过程、有效的葡萄糖消耗以及产生正常认知和心智功能的其它生物途径。
因为PS在人类营养品中不丰富,以及在许多人(尤其是老年人)当中,负责生产PS的生物合成途径不正常工作,所以体内和大脑中的PS水平低。这导致各种认知和心智障碍,例如抑郁、记忆力丧失、注意时间短窄、学习困难等。
在许多情况下,在具有这些障碍的老年人的膳食中补充PS显著改善了这些障碍。在最近的几年中,研究表明,甚至更年轻的人都可由膳食补充PS获益。已经表明,PS改善学生的学习能力、改善记忆力和注意时间等。
因此,本发明的一个目标是提供PS特制品,主要用作营养补充食品(nutraceuticals)和功能食品添加剂。
PC-PUFA
如前所述,磷脂是所有细胞膜和亚细胞膜的基本组分。磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺在数量上占优,大体上构成典型的双层构型。磷脂属于具有水溶性和脂溶性组分的两性分子。在双层构型中,亲水基团排列在膜外侧和内侧,朝向周围的介质;相反,亲脂基团在双层构型内侧相互面对。
生物膜的其它重要成分是胆固醇、糖脂以及外周蛋白和整合蛋白。因此,生物膜的基本结构是脂-蛋白复合物的一系列重复单位。膜是不对称的。外部(细胞)和内部(亚细胞)膜***的功能取决于其组成和其磷脂结构完整性。磷脂除了存在于细胞膜中之外,其还构成脂蛋白表面单层和表面活性物质的结构和功能元件。
生物膜的最重要功能是其流动性,流动性受磷脂的决定性影响。除了***中的胆固醇和蛋白含量以及磷脂极性首基团的性质和电荷之外,膜流动性还取决于磷脂分子中的脂肪酸残基的链长以及其双键对的数量和类型。
含多不饱和脂肪酸的磷脂为生物体提供改善膜流动性的重要结构单元。
用含PUFA的磷脂进行的研究已经表明:
1.其是所有生物膜如细胞、血细胞、脂蛋白和表面活性物质的高能、基本、结构和功能元件。
2.其不是细胞分化、增殖和再生必须的。
3.其保持和促进许多膜结合蛋白和受体的生物活性。
4.其对众多位于膜上的酶(例如钠-钾-ATP酶、腺苷酸环化酶和脂蛋白脂酶)的活性和活化起决定性作用。
5.其对分子的跨膜转运很重要。
6.其控制胞内和胞间隙之间的膜依赖性代谢过程。
7.其含有的多不饱和脂肪酸,如亚油酸,是细胞保护性***素类和其它类花生酸的前体。
8.其可作为胆碱和脂肪酸供体影响某些神经学过程。
9.其在胃肠道中乳化脂肪。
10.其是胆汁中的重要乳化剂。
11.其共同决定红细胞和血小板凝集。
12.其在细胞水平上影响免疫反应。
在理论上,含PUFA的磷脂对所有存在膜结构损伤、磷脂水平降低和/或膜流动性降低的疾病都重要。该假说得到了各种膜相关障碍和疾病的实验和临床研究的支持。
对有效成分以及药理学和临床实验的研究适用于各种与膜损伤相关的障碍和疾病。例如,在肝病中,肝细胞结构受到例如病毒、有机溶剂、酒精、药物、毒品或脂肪食品的损伤。因此,可能使膜流动性和通透性失调,并可能损害膜依赖性代谢过程以及膜相关酶活性。这在相当程度上抑制了肝脏代谢功能。
其它实例包括有或没有动脉粥样硬化的高脂蛋白血症、具有血小板和红细胞膜中胆固醇/磷脂比率升高的血液流变学失调、神经疾病、胃肠炎症、肾病和各种老年症状。
所有这些非常不同的疾病都具有共有的膜障碍。用多不饱和磷脂酰胆碱分子可积极地影响、消除乃至改善这些疾病至超过正常水平,原因在于其多不饱和脂肪酸含量高。以下是介导该现象的机制的几个实例:
1.含PUFA的磷脂酰胆碱丰富的HDL颗粒能够由低密度脂蛋白(LDL)和组织中吸收更多的胆固醇。更多的胆固醇可转运回肝脏。这种胆固醇逆转运的作用是独一无二的。所有其它降脂剂或者降低了体内的胆固醇吸收,或者降低了肝脏中的胆固醇合成及其在***的分布。但是,这些物质没有在生理学上使已经存在于***的胆固醇流动。
2.膜、血小板和红细胞中的胆固醇/磷脂比率下降,膜功能改善至正常状态。
3.减少过氧化反应、恢复损伤的肝细胞膜结构、稳定膜流动性和功能、改善免疫调节和细胞保护,以及增强膜相关的肝功能。
4.随着胆固醇/磷脂比率的正常化,胆汁也稳定。
5.由于其作为表面活性乳化剂的特性,所以含PUFA的磷脂酰胆碱溶解脂肪,并用于降低脂肪栓塞的风险和治疗脂肪栓塞。
6.用多不饱和脂肪酸和胆碱取代可具有大脑中的细胞保护作用,并活化神经元过程。
7.具有多不饱和磷脂酰胆碱分子的脂质体可起药物载体的作用,例如维生素E。
肝病
实验和临床结果支持以下假定:含PUFA的磷脂酰胆碱的治疗性应用对窦内皮细胞和肝细胞的生物膜具有保护性作用,甚至具有治疗作用和再生作用。含PUFA的磷脂酰胆碱的细胞保护作用已经在7个体外实验和55个体内实验中得到证实,其中使用了5个不同动物物种的20种不同模型。主要适用于已知在肝病病原学中起作用的中毒类型:化学物质、药物、酒精、胆汁郁积、免疫现象、接触辐射等。
含PUFA的磷脂酰胆碱的肝保护作用已得到证实,给予含PUFA的磷脂酰胆碱越早,该作用越显著:
1.膜结构是正常或大体正常的。
2.可减少乃至消除脂肪浸润和肝细胞坏死。
3.发现了脂质过氧化、转氨酶和胆碱酯酶活性以及血清脂质的相应数据;肝细胞代谢增加。
4.RNA和蛋白合成以及肝细胞糖原含量增加,这表明刺激了肝细胞。
5.胶原蛋白产生、胶原蛋白/DNA比率和肝脏羟基脯氨酸含量下降,这表明***形成减少。
含PUFA的磷脂酰胆碱在口服给予时,其剂量在525-2,700mg/天的范围内,在静脉内使用时其剂量在500-3,000mg/天的范围内。治疗时程持续达几周至最多30个月。主要的肝适用症是急性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝、毒性肝损伤、肝硬化和肝昏迷。
表明含PUFA的磷脂酰胆碱有效性的临床发现一般可概述如下:
1.临床发现和几种生化指标加速改善或主诉正常化。
2.和对照组相比,组织学结果更好。
3.住院时间缩短。
在肾病、慢性非卧床腹膜透析、高脂蛋白血症/动脉粥样硬化、胃肠炎症、牛皮癣等中也获得了有前景的结果。
近来的研究表明,分离自虹鳟鱼胚胎的富含PUFA的磷脂具有新的健康益处。其中一些益处包括***细胞、抑制5-脂氧化酶活性、降低中性脂肪水平(例如胆固醇)。
证据是在营养上接受丰富磷脂的人,这些磷脂穿过肠屏障和血-脑屏障,由此抵达大脑。最近,Ponroy Laboratories的研究人员描述了一个实验:小鼠缺乏用作LC-PUFA唯一来源的必需脂肪酸,即亚油酸(18:2n-6)和α-亚麻酸(18:3n-3),喂饲小鼠脑磷脂,检测大脑各部分磷脂的量。结果发现磷脂位于细胞质、突触和大脑其它部分中[Carrie et al.,(2000)J.Lipid Res.41,465-472]。
从临床观点看,使用富含PUFA的磷脂保持了许多潜在优势。磷脂可向特定器官或身体部位如大脑传递必需脂肪酸,并帮助将这些脂肪酸掺入到膜中。其它优势可能缘于以下事实:富含PUFA的磷脂不具有气味问题,例如存在于目前主要的营养补充食品源鱼油中的气味问题。而且,某些初步的临床研究表明,在磷脂中掺入的PUFA所具有的效力优于甘油三酯携带的PUFA。[Song et al.(2001)Atherosclerosis,155,9-18]。
进一步的研究表明,在自发性高血压大鼠中,富含DHA的磷脂的活性与富含DHA的三酰甘油的活性不同[Irukayama-Tomobe et al.(2001)Journal of Oleo Science,50(12),945-950]。喂饲自发性高血压大鼠(SHR)测试脂质饲料6周,该饲料含30%由鱼卵提取的二十二碳六烯酸(DHA)磷脂(DHA-PL)或30%DHA鱼油(DHA-TG)。对照饲料含在测试脂质中存在的玉米油。在喂饲后,发现DHA-TG和DHA-PL饲料组的血压显著低于对照。DHA-PL饲料组的二高亚油酸(DHLnA)和花生四稀酸(AA)的血清脂肪酸含量显著低于对照组或DHA-TG饲料组。DHA-TG和DHA-PL饲料组的血清三酰甘油、磷脂和总胆固醇显著低于对照。DHA-PL的肝总胆固醇是DHA-TG饲料组和对照的2倍。因此,DH-PL去除血液中胆固醇的机制似乎与DHA-TG不同。DHA-TG和DHA-PL饲料组的血清脂质过氧化物(LPO)和对照组基本相同。
由于多不饱和脂肪酸的高度氧化作用,所以许多含PUFA的物质具有稳定性和质量问题。这些问题需要加入抗氧化剂以及使用尝试降低该氧化作用的特殊手段。使用磷脂作为PUFA载体可增强这种产品的稳定性,因为磷脂具有抗氧化特性。
看起来用于这种必需脂肪酸的最有效转运机制之一是将这些基团连接至磷脂分子。已表明,磷脂可穿过血-脑屏障并将DHA转运至需要其的位置。
感官问题
传统上,PUFA由冷水鱼提取。尽管有健康形象,但消费者感受到的一个问题是所产生的强烈鱼腥味。为解决此问题,在最近15年已创造了微囊化形式的ω-3。进一步的步骤是开发含蛋产品,例如富含DHA的蛋黄酱和面食。还设想了富含DHA的乳酪、烘烤物品和小鸡(broiler)。
没有其它营养品或成分被认为是PUFA传递剂。目前所有市售产品都是基于自身为囊化形式的脂肪酸或基于通过特殊的动物/谷物饲料给予的富含PUFA的食品。
因此,本发明的一个目标是提供富含ω-3或ω-6脂肪酸的脂质制品,主要用作营养补充食品和功能食品添加剂。所述制品的组成为该制品提供增强PUFA生物利用度的特性。因此,在其优选以营养补充食品、食品添加剂或药物组合物形式摄入时,生物体可以最有效的方式享有所述制品所提供的益处,这将在下文详述。
随着说明书的继续,本发明的该目标和其它目标将变得清晰。
发明概述
在第一方面,本发明提供一种脂质制品,其中所述脂质选自:甘油磷脂及其盐、缀合物和衍生物以及其任何混合物,多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基(具体地说是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)酰基,优选ω-3和/或ω-6酰基)的浓度至少为所述制品总脂肪酸含量的5%(重量/重量),优选超过10%(重量/重量),更优选20-50%(重量/重量),其中所述PUFA共价结合至所述脂质。
所述脂质可为天然脂质或合成脂质。优选地,所述脂质为甘油磷脂,其中甘油骨架的至少某些sn-1或sn-2基团被所述多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基取代。
在一个具体实施方案中,所述脂质为式I的甘油磷脂及其盐:
其中,R″表示选自丝氨酸(PS)、胆碱(PC)、乙醇胺(PE)、肌醇(PI)、甘油(PG)和氢(磷脂酸-PA)的部分,R和R′可相同或不同,其独立地代表H或酰基,其中所述酰基选自饱和、单不饱和或多不饱和酰基(PUFA),具体地说是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA),更优选为ω-3和/或ω-6酰基,前提是R和R′不能同时代表H,其中所述多不饱和酰基占总脂质脂肪酸的至少5%(重量/重量),优选超过10%(重量/重量),具体地说为20-50%(重量/重量)。
在所述制品的一个更具体实施方案中,R代表H,R′代表酰基。或者,R′代表H,R代表酰基。
就后面的这些实施方案而言,当所述酰基优选为ω-3酰基时,其可为二十碳五烯酰基(EPA)、二十二碳六烯酰基(DHA)或亚麻酸Ω-3基团。再者,当所述酰基优选为ω-6酰基时,其可为花生四烯酰基(ARA)或亚油酸Ω-6基团。其它的可能性是所述酰基可为亚麻酰(18:3)基团。
在本发明制品的再其它实施方案中,R″可为丝氨酸、胆碱、乙醇胺、肌醇或甘油中的任一种。
在再一个具体的实施方案中,预先确定R和R′的特性和含量。
含其中R″为丝氨酸的式I化合物的本发明制品模拟人脑PS的组成。
不过,本发明还涉及含其中R″为丝氨酸的式I化合物的制品,其与人脑PS不同,但仍具有改善的生物活性,尤其是和大豆-PS相比。这种改善的生物活性对老年人群的学习和工作记忆力都产生有益作用,特别是在类似Alzheimer病的胆碱能受损病症中。
本发明还涉及模拟人脑PS的PS制品的制备,该PS制品在低于大豆-PS的剂量(2-3分之一)也有效,同时和大豆-PS相比具有相似或改善的生物活性。
PS可为植物、动物或微生物来源,并富含式I的PS,其中R″表示丝氨酸部分。
本发明制品可进一步富含式I的PS,其特征在于和鱼相关的感官作用降低或没有。这样的制品特别适于掺入到含巧克力的食品或基于奶制品的食品(包括浓缩乳)中。
本发明制品可用于改善和治疗认知和心智疾病和障碍,以及保持脑相关***和过程的正常功能,优选用于改善和治疗ADHD、衰老、Alzheimer病、Parkinson病、多发性硬化(MS)、诵读困难、抑郁、学习能力、脑波紧张、紧张、焦虑、心智和精神疾病、专心力和注意力、情绪、脑葡萄糖利用、一般认知和心智健康、神经障碍和激素障碍。
本发明制品特别可用于增强ω-3和ω-6脂肪酸的生物利用度。
本发明制品可用于联合改善认知和心智功能以及其它健康障碍或疾病。这种其它健康障碍或疾病至少可为高血胆固醇水平、高甘油三酯水平、高血纤维蛋白原水平、HDL/LDL比率、糖尿病、代谢综合症、绝经或绝经后病症、激素相关障碍、视力障碍、炎症疾病、免疫疾病、肝病、慢性肝炎、脂肪变性、磷脂缺乏、脂质过氧化、细胞再生节律障碍、细胞膜不稳定、冠状动脉疾病、高血压(high bloodpressure)、癌症、高血压(hypertension)、衰老、肾病、皮肤病、水肿、胃肠疾病、外周血管***疾病、***反应、神经变性和精神病。
本发明制品还可用于减少和/或预防导致动脉粥样硬化、心血管疾病和/或冠心病的血清氧化压力。
本发明进一步涉及含本发明脂质制品的营养补充食品组合物。营养补充食品组合物可为软胶囊、片剂、糖浆或任何其它普通膳食补充传递***的形式。
本发明再进一步涉及含本发明脂质制品的功能食品。这样的功能食品可选自奶制品、奶饮料、冰淇淋、焙烤制品、糖果制品、饼干、豆制品、糕点和面包、酱油、调味剂、油和脂肪、人造奶油、酱、谷物、饮料和混合饮料、油和脂肪、婴儿配方、婴儿食品(饼干、菜泥和果泥、谷物)、条形食品、小吃、糖果和巧克力制品。
在再另一方面,本发明涉及含本发明脂质制品的药物组合物,其任选还含有至少一种药物可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂。本发明的药物组合物任选还可含有至少一种药学活性剂。
附图简述
图1A-D:大鼠习得空间Morris迷宫任务的能力
在有(空心方块)或无(实心圆)1mg/kg东莨菪碱预处理的情况下,用如下所述的各种补充品补充老年大鼠3个月,使用摄影机分析其在3天学***台的潜伏期时间。
图1A:补充MCT的大鼠,P<0.007。
图1B:补充PS-ω3的大鼠,P<0.07。
图1C:补充SB-PS的大鼠,P<0.02。
图1D:补充LC-PUFA的大鼠,P<0.03。
数值表示每种补充的4-5只大鼠的平均±S.E.M。
缩写:Lat.T,潜伏期时间;sec,秒。
图2:东莨菪碱处理的大鼠在Morris水迷宫任务空间探索实验中的能力
该图表示老年大鼠在撤除平台后于不同区域所耗费时间(T.)的百分率,老年大鼠补充3个月的MCT(空心条)、PS-ω3(实心条)、SB-PS(点条)或LC-PUFA(条纹条),在用1mg/kg东莨菪碱预处理后用摄影机分析该百分率。数值表示每种补充的4-5只大鼠的平均±S.E.M。和对照组(MCT)相比的显著性,*P<0.02,**P<0.08。
图3A-D:东莨菪碱诱导的大鼠在平台换位后定位平台的能力
在有(空心方块)或无(实心圆)1mg/kg东莨菪碱预处理的情况下,在水迷宫实验的第5天,在训练之间平台换位,用摄影机分析用下述不同补充品补充3个月的老年大鼠到达平台的潜伏期时间。
图3A:补充MCT的大鼠。
图3B:补充PS-ω3的大鼠。
图3C:补充SB-PS的大鼠。
图3D:补充LC-PUFA的大鼠。
数值表示每种补充的4-5只大鼠的平均±S.E.M。
缩写:Lat.T,潜伏期时间;sec,秒;tr,试验。
图4A-B:使用31P-NMR检测的大鼠组织中的磷脂水平
由补充3个月的MCT(空心条)、PS-ω3(实心条)、SB-PS(点条)或LC-PUFA(条纹条)的老年大鼠组织中提取脂质。使用31P-NMR机器分析磷脂水平,并提供不同处理的磷脂酰胆碱的相对水平。
图4A:提取自肝的脂质的分析。
图4B:提取自脑(皮质区)的脂质的分析。
数值表示每种补充的4-5只大鼠的平均±S.D。
和对照组(MCT)相比的显著性,*P<0.05,**P<0.1。
缩写:Tot.PI,总磷脂。
图5:符合行为评估尺度的ADHD儿童的父母得分
该图表示在补加两个月的菜籽油(空心条)、DHA(实心条)或PS-ω3(阴影线条)后,从父母角度看表现出改善或没有改善的ADHD儿童的百分率。评估包括有关在家庭、学校的行为倾向的评语,以及同胞或同辈和老师的反馈。数值表示每种补充的20-25个ADHD儿童得分的百分率。要指出的是,有12对父母谢绝回答询问者,有6个儿童由于味觉差或严重纪律问题(大部分为对照组)而没有完成补加阶段。
缩写:Improv,改善;Marg.Improve,微小改善;n.c,无改变;Deter,恶化。
图6:PC-DHA对血清氧化压力的作用
用安慰剂(空心条)或PC-DHA(实心条)喂饲Apo E0小鼠10周。使用分光光度测定法检测血清脂质过氧化物(Ser.per.)水平。数值表示每种处理的5只小鼠的平均±S.D。
发明详述
在第一方面,本发明提供一种脂质制品,其中所述脂质为甘油磷脂及其盐、缀合物和衍生物以及其任何混合物,多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基(具体地说是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)酰基,优选ω-3和/或ω-6酰基)的浓度至少为所述制品总脂肪酸含量的5%(重量/重量),优选超过10%(重量/重量),更优选20-50%(重量/重量),其中所述PUFA其价结合至所述甘油磷脂。
所述脂质可为天然脂质或合成脂质。
优选地,所述脂质为甘油磷脂,其中甘油骨架的至少某些sn-1或sn-2基团被所述多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基取代。
在一个具体实施方案中,所述脂质为式I的甘油磷脂及其盐:
其中,R″表示选自丝氨酸(PS)、胆碱(PC)、乙醇胺(PE)、肌醇(PI)、甘油(PG)和氢(磷脂酸-PA)的部分,R和R′可相同或不同,其独立地代表H或酰基,其中所述酰基选自饱和、单不饱和或多不饱和酰基(PUFA),具体地说是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA),更优选为ω-3和/或ω-6酰基,前提是R和R′不能同时代表H,其中所述多不饱和酰基占总脂质脂肪酸的至少5%(重量/重量),优选超过10%(重量/重量),具体地说为20-50%(重量/重量)。
在所述制品的一个更具体的实施方案中,R代表H,R′代表酰基。或者,R′代表H,R代表酰基。
就后面的这些实施方案而言,当所述酰基优选为ω-3酰基时,其可为二十碳五烯酰基(EPA)、二十二碳六烯酰基(DHA)或亚麻酸ω-3基团。再者,当所述酰基优选为ω-6酰基时,其可为花生四烯酰基(ARA)或亚油酸ω-6基团。其它的可能性是所述酰基可为亚麻酰(18:3)基团。
在本发明制品的再其它实施方案中,R″可为丝氨酸、胆碱、乙醇胺、肌醇或甘油中的任一种。
在再一个具体实施方案中,预先确定R和R′的特性和含量。
含其中R″为丝氨酸的式I化合物的本发明制品模拟人脑PS的组成。
不过,本发明还涉及含其中R″为丝氨酸的式I化合物的制品,其与人脑PS不同,但仍具有改善的生物活性,尤其是和大豆-PS相比。
传统上,通过提取动物脑(具体地说是牛脑)生产用作膳食补充品的PS活性成分。由动物脑组织提取的PS类似于人脑PS,其具有的脂肪酸组成的特征在于:和植物磷脂中存在的ω-3水平相比,其ω-3部分的水平相对较高。
PS具有以下结构:
人脑PS的特征在于超过20-30%的PS含ω-3脂肪酰基,优选在甘油部分的sn-2位,主要为DHA或EPA。如上所述,磷脂,特别是PS,负责膜结构和物理特性。磷脂控制的一种主要物理特性是这些膜的流动性。ω-3脂肪酸,具体地说是DHA和EPA,根据其特有的3D结构,也对膜流动性具有至关重要的作用。因此,具有ω-3脂肪酰基部分(尤其是DHA和EPA)的PS具有独特的生物官能,其不可能仅仅源自该磷脂的基础磷脂骨架。
考虑到与朊病毒疾病特别是牛海绵状脑病(BSE)相关的风险,以及其它与动物来源获得的成分相关的缺陷,通常使用源自大豆卵磷脂的PS制备PS补充品。该卵磷脂通常在酶活性上富含PS。该生产方法导致PS具有大豆磷脂的脂肪酸谱,该脂肪酸谱的特征在于ω-3脂肪酸水平低,几乎没有DHA和EPA。此PS活性成分也称为大豆-PS。
尽管大豆-PS在改善认知功能方面表现出和牛-PS相似的生物官能度,但其仍与人脑PS不同。本发明的目的是提供具有预先确定的脂肪酸组成的PS成分,该组成模拟人脑PS的脂肪酸组成。
本发明的另一个目标是提供一种PS成分,其尽管和天然脑PS不同,但特征在于改善官能度,特别是和大豆-PS相比。该改善的PS成分具有预先确定的脂肪酸组成。
本发明的PS成分富含ω-3脂肪酰,优选DHA、EPA或亚麻酸ω-3。而且,本发明的PS富含共价结合至PS骨架中甘油部分的sn-1或sn-2位任一个或两个的ω-3脂肪酰基。
本发明还涉及和描述了其它磷脂,例如磷脂酰胆碱(PC)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰甘油(PG)和磷脂酸(PA),其富含ω-3脂肪酸,优选DHA、EPA或亚麻酸,它们共价结合至磷脂甘油部分的sn-1或sn-2位的任一个或两个。或者,本发明的磷脂富含ω-6脂肪酸。
当在本说明书中提及PS时,其应当还指任何其它脂质,例如但不限于上文列出的极性脂质。
在一个优选实施方案中,本发明PS成分中的ω-3(具体地说是EPA、DHA或亚麻酸)或ω-6(具体地说是ARA和亚油酸)脂肪酸的量在sn-1或sn-2位中的任一个或两个位置超过10%,优选在sn-2位,优选超过20%,最优选在40%以上。
如上所述,需要的ω-3/ω-6脂肪酰可同时结合至sn-1和sn-2位,或仅结合至其中一个位置。
本发明PS制品的脂肪酸组成可具有预先确定的脂肪酸组成,其类似于或不同于正常健康人脑中存在的脂肪酸组成,只要其具有增强的活性,特别是和植物PS如大豆-PS的活性相比时。
可通过酶法、化学法或分子生物学方法制备富含ω-3/ω-6的本发明PS制品。简而言之,可通过酶法使PS富含ω-3或ω-6部分,例如通过酶转酯/酯化富集含ω-3脂肪酸的天然磷脂/卵磷脂,接着将头基团转变成丝氨酸(使用PLD酶),以获得PS-ω-3/ω-6缀合物。另一种酶途径是获得天然富含ω-3酸的卵磷脂或磷脂源,例如磷虾磷脂,并将其头基团转变成丝氨酸。要指出的是,通过该方法获得的PS的脂肪酸组成具有由所选来源(鱼、磷虾、藻类等)预先确定的ω-3组成。这样的方法已详尽描述于申请人的共同待审PCT申请,其要求IL158553的优先权。
本发明的PS-ω-3/ω-6成分还可通过化学转酯/酯化法制备,该方法在sn-1和2位富含ω-3或ω-6酰基残基。
这种制备PS-ω-3和PS-ω-6的方法描述于申请人的共同待审PCT申请,其要求IL158553的优先权。
或者,本发明的PS成分可通过GMO(遗传改良生物)/生物技术法制备,例如提供具有ω-3或ω-6脂肪酸的产磷脂生物,以获得富含ω-3或ω-6PS的磷脂。优选可使用遗传改良植物或微生物,避免使用动物源。
本发明的PS可具有特定卵磷脂原料的ω-3或ω-6脂肪酸组成,和大豆-PS相比,其相对富含ω-3或ω-6脂肪酸,富含PS,以产生ω-3或ω-6脂肪酸水平升高的PS成分。例如,当如上所述使用磷虾磷脂作为原料时就是这种情况。
在一个优选实施方案中,富含ω-3或ω-6的PS可为大豆-PS或任何来自植物、动物如磷虾或微生物源的其它PS。在再一个优选实施方案中,可在卵磷脂上进行ω-3或ω-6富集,其又通过转磷脂酰化作用富集PS。
本发明的目的是提供一种新的PS成分,其富含ω-3脂肪酸,和含天然PS或仅富含PS的成分相比,获得了效力改善的成分。
本发明的改善PS制品在改善和治疗认知和心智疾病或障碍方面以及维持脑相关***和进程的正常功能方面具有增强的活性。这些疾病或障碍包括但不限于ADHD、多发性硬化(MS)、诵读困难、抑郁、学习能力、脑波紧张、紧张、心智和精神疾病、神经障碍、激素障碍、专心力和注意力、情绪、脑葡萄糖利用以及一般认知和心智健康。
如下文详述,本发明的新脂质制品在改善认知功能方面表现出超过ω-3或ω-6脂质自身或大豆-PS的增强活性。而且,在某些病症下或对于所有或特殊的障碍,本发明的脂质制品在低于100mg/天的剂量下有效。这低于目前市场上可获得的大豆-PS(100-300mg/天)或ω-3脂质(约1-2g/天或更多)的现行推荐日剂量。尽管如此,优选100-600mg/天的剂量,以增强本发明脂质制品的效力。
本发明PS制品的重要优势在于其表现出多功能活性。该多功能性表现为改善认知和心智功能,以及改善其它健康障碍或病症。
此PS成分的增强活性以及其多功能性,可能源自该成分的特有结构及其对脑组织以及其它器官和组织中细胞膜的物理和化学特性的影响。
此PS成分的增强活性以及其多功能性还可能有助于增强ω-3脂肪酸的生物利用度,原因是其掺入到PS骨架中。因此,ω-3脂肪酸可作为容易通过血-脑屏障的PS分子的一部分通过血-脑屏障传递至大脑。PS用作与其结合的脂肪酸的传递平台,将脂肪酸传递至各种器官和组织,由此增强其生物利用度。
其它的受本发明多功能PS制品影响的健康障碍或病症包括但不限于高血胆固醇水平、高甘油三酯水平、高血纤维蛋白原水平、HDL/LDL比率、糖尿病、代谢综合症、绝经或绝经后病症、激素相关障碍、视力障碍、炎症疾病、免疫疾病、肝病、慢性肝炎、脂肪变性、磷脂缺乏、脂质过氧化、细胞再生节律障碍、细胞膜不稳定、冠状动脉疾病、高血压(high blood pressure)、癌症、高血压(hypertension)、衰老、肾病、皮肤病、水肿、胃肠疾病、外周血管***疾病、***反应、气管疾病、神经变性和精神病。
本发明的新成分可在各种产物中传递和利用。这样的产物包括食品添加剂、功能食品、药学传递***等。
药物组合物的制备在本领域众所周知,在许多文献和参考书中都有描述,参见例如Gennaro A.R.编辑(1990)Remington′sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania,尤其是其中的1521-1712页。
作为食品添加剂,本发明的制品可以软胶囊、片剂、糖浆或任何其它普通膳食补充传递***的形式使用。
作为功能食品,本发明的制品可掺入和用于各种食品中,例如奶制品、冰淇淋、饼干、豆制品、糕点和面包、酱油、调味剂、油和脂肪、人造奶油、酱、谷物、饮料和混合饮料、婴儿配方、婴儿食品(饼干、菜泥和果泥、谷物)、条形食品、小吃、糖果、巧克力制品。
作为药用产品,本发明的制品可口服、静脉内或通过任何其它常规或特殊给予途径传递。
本发明的新制品可为液态油、粉末、颗粒、蜡、糊、油性或水性乳浊液的形式,以及能够使其用于目标用途的任何其它形式。
含本发明PS制品的药用或营养补充食品配方可包含生理学上可接受的自由流动剂、其它添加剂、赋形剂、干燥剂和稀释剂、着色剂、气味和味觉成分,以及任何控制生理、感官和其它性状的成分,以及另外的活性成分,例如矿物质、维生素、其它营养添加剂。
由于ω-3脂质的独特鱼腥味,所以阻碍了其在各种用途中的使用,尤其是作为功能食品的成分。因此,本发明富含ω-3的磷脂成分的另一个优势在于其减轻了ω-3酰基部分的气味或味道,原因是这些基团共价结合至PS骨架。这增加了这些物质的蒸气压,因此减轻了其独特的气味。因此,ω-3脂肪酸共价结合至磷脂骨架,尤其是PS,改变和改善了其味觉特性。而且,本发明的PS成分还为对氧化敏感的ω-3脂肪酸提供了增强的稳定性。一般来说,已知磷脂(特别是PS)起抗氧化剂和稳定剂的作用。
这些益处使本发明的脂质制品在各种应用中高度有益和重要,尤其是在稳定性、气味和味觉是基本要求的功能食品应用中。
而且,为进一步增强生物利用度和效力,这些新成分可与其它脂质一起配制。
PUFA的极性脂质衍生物,例如PS-PUFA衍生物,在用于本发明临床实验时,在制品和另外的几种食品应用中表现出高稳定性。这些敏感化合物的稳定性源自过去已知用作防腐剂的磷脂和不稳定的PUFA部分的共价结合。
本发明的新成分可在各种产物中传递和利用。这样的产物包括食品添加剂、功能食品、药学传递***等。
要理解的是,公开和描述的本发明不限于本文公开的具体实施例、工艺步骤和材料,因为这样的工艺步骤和材料可稍微改变。还要理解的是,本文使用的术语仅用于描述具体的实施方案,无限制含义,因为本发明的范围仅限于所附权利要求书及其等同物。
必须要指出的是,在本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括对象的复数形式,除非文中另外明确指明。
除非文中另有要求,否则在整个说明书和随后的权利要求书中的表述“包含”及其变体如“包括”、“含有”应理解为表示包括所叙述的整体或步骤或一组整体或步骤,但不排除任何其它的整体或步骤或一组整体或步骤。
以下的实施例代表发明人在实施本发明的各方面时所使用的技术。应当认识到,尽管这些技术是实施本发明的优选实施方案的示例,但本领域技术人员按照本文公开内容会认识到:可进行各种修改而不偏离本发明的精神和预定范围。
实施例
实施例1
方法
动物和饲料
由Harlen获得起源于相同群体的雄性Wistar大鼠。将50只大鼠随机分为5个饲料补充组,除正常饲料以外,还有:(i)喂饲0.1g中链甘油三酯(MCT)/1ml补充基质的组(MCT组);(ii)喂饲0.1gDHA/EPA(20/30%总脂肪酸组成,用MCT稀释,产生30%(重量/重量)LC-PUFA化合物)甘油三酯/1ml补充基质的组(LC-PUFA组);(iii)喂饲0.1g大豆卵磷脂衍生的PS(20%SB-PS重量/重量)/1ml补充基质的组(SB-PS组);和(iv)喂饲0.1g PS-ω3(20%PS重量/重量,30%的总LC-PUFA组成)/l ml补充基质的组(PS组)。补充基质储存在-20℃,每天喂给大鼠新鲜部分。所有的补充品都进行处理,以使脂肪酸氧化最小化。大鼠随意吃饲料和饮水。所有大鼠都住在标准环境中,其中温度保持在24±0.5℃,相对湿度保持在65±5%,昼夜周期为12小时。在处理周期开始和结束时检测体重。
就其DHA含量(20%)而言,用于本研究的PS-ω3化合物模拟哺乳动物脑PS的脂肪酸组成。一般来说,在动物细胞中,PS的脂肪酸组成在组织之间有变化,但看起来不象前体磷脂,这或者是因为选择性使用了特定的分子种类用于生物合成,或者是因为通过脱酰化-再酰化反应重建脂质。在人血浆中,主要是1-硬脂酰-2-油酰和1-硬脂酰-2-花生四烯酰类别,但在脑和许多其它相关组织中,1-硬脂酰-2-二十二碳六烯酰类别非常丰富[O′Brien et al.(1964)J Lipid Res.5(3):329-38]。Yabuuchi et al.[Yabuuchi et al.(1968)J Lipid Res.9(1):65-7]的早期工作证实,牛灰质中的DHA含量达到总脂肪酸组成的30%,DHA总量的大部分位于sn-2位(60%)。Toffano和Bruni在80年代早期报告的药理学活性化合物就是牛脑PS,其抵消了中枢神经***中的年龄相关变化[Toffano et al.(1980)Pharmacol.Res.Commun.12:829-845]。
行为实验
水迷宫测试由Morris开发[Stewart,CA.和Morris,RG.(1993)Thewater maze,载于:Behavioural Neuroscience:A Practical Approach.第1卷(Saghal,A.编辑),107-122页,Oxford University Press,New York,NY],该测试使用由不透明白色塑料建造的圆形水池(137cm直径,35cm深)。用水(21-22℃)将其装填至28cm深,通过加入可溶性的无毒白色乳胶漆使水不透明。在定位型迷宫中,大鼠形成一幅迷宫外线索的空间地图,然后利用其定位平台。因此,随着大鼠了解了平台位置,在测试训练(日)过程中大鼠游泳至平台的距离和为此所耗费的时间应减少。而且,预期如果大鼠了解了平台相对于迷宫外线索的位置,则其对空间探索实验的初始反应将是直接游泳至其预期将发现平台的象限。因此,在目标象限的游泳距离(和耗费时间)应大于其它的两个象限(除了起始象限以外)。使用基于摄影机的追踪***监测游泳至平台的距离以及到达平台的潜伏期。通常当大鼠最活跃时,在暗周期进行行为测试。
水池位于有许多迷宫外空间线索的测试房间内。在前三天,大鼠需要定位位于水面下方1cm的隐藏平台(15.5cm×15.5cm)。每天有两次***台,让大鼠在平台上停留5秒,然后把其放回网笼,网笼在加热垫上保持温暖。如果大鼠在该时间内不能发现平台,则将大鼠放在平台上5秒,然后把大鼠放回网笼。每天进行的8个实验中的每一个都以假随机确定的顺序(同一象限不超过两次)在不同象限开始,并在天与天之间有变化。实验间间隔(ITI)为120秒,由一个实验结束计算至下一个实验开始。在第4天,在如上所述的训练后,将平台由水池中撤除,进行空间探索实验:将大鼠放置在与平台相反的象限,然后让其游泳60秒。空间探索实验后的那一天,以其中迷宫如前所述设置的训练测试大鼠,接着以其中平台换位至相反象限中央的训练测试大鼠。记录每个实验发现平台的潜伏期。在所表述实验前30分钟腹膜内(i.p.)给予东莨菪碱(1mg/kg)。
脂质提取和NMR分析
在行为测试结束时,用氟烷麻醉大鼠,然后断头处死。快速取出肝和脑组织并储存(于-80℃)。使用Bligh and Dyer 1959[Bligh andDyer,(1959)Can.J.Biochem.Physiol.37,911-917]所述技术的改良形式提取大鼠组织的脂质组分。简而言之,在CDCl3、甲醇和CS-EDTA(1∶2∶2体积∶体积∶体积)溶液中分别匀浆500-700mg和300-1200mg肝和脑组织。使用超声波浴(10分钟,80℃)进一步搅拌匀浆物,接着再剧烈振荡(20分钟)。使用7.06Tesla General Electric分光光度计,使用高分辨率31P-NMR于121.MHZ检测匀浆物中的磷脂的相对比率。
进一步分析这些匀浆物的脂肪酸分布。首先,使用RP-18柱通过反向层析使脂质提取物脱盐[Williams et al.(1980)J.Neurochem.;35,266-269];在上柱前加入双十七烷酰磷脂酰胆碱作为内标。在以异己烷∶***∶甲酸80∶20∶2(体积∶体积∶体积)展开的硅胶板(Merck 60)上分离磷脂和中性脂质,例如胆固醇。通过喷雾樱草黄溶液显现磷脂点,将其与可信的磷脂标准对比。加入正二十一酸甲酯(Henicasonoicmethyl ester)(C21:0)作为第二内标,通过用1%甲醇H2SO4于50℃过夜弱酸水解,将磷脂转变成甲酯。通过气-液色谱测定不同样品的脂肪酸谱。
结果
几个双盲的安慰剂对照研究已证实了牛脑皮质来源的PS(BC-PS)的抗痴呆作用,参见[Kidd P.(1996)Alt Med Rev.1(2):70-84]的综述。在过去的十年中,BC-PS和大豆卵磷脂转磷脂酰化PS(SB-PS)都显示在啮齿动物中恢复东莨菪碱诱导的健忘症,尽管这些化合物之间的脂肪酸组成相当不同[Zanotti A et al.(1986)Psychopharmacology(Berl).90(2):274-5;Claro F.et al.(1999)Physiol Behav.67(4):551-4;Sakai M.(1996)Nutr Sci Vitaminol.(Tokyo)42(1):47-54;Furushiro M etal.(1997)Jpn J Pharmacol.75(4):447-50]。在这些研究中,PS给予途径主要是静脉内或腹膜内;尽管Furushiro et al还描述了口服给予SB-PS拮抗东莨菪碱的遗忘作用。但是,在后一研究中,研究者使用了相当高剂量的SB-PS,范围在60-240mg/Kg之间。
在本研究中,大鼠饲料补充3个月的上述处理物(饲料i、ii、iii、iv和v),然后进行迷宫测试。在学***台的潜伏期时间都有预期的显著增加。尽管MCT和PS-ω3组的潜伏期曲线相似,但相对于MCT组表现出的潜伏期而言,在PS-ω3组中由东莨菪碱诱导的潜伏期改变有统计学上的较小差异(分别为P值<0.07对P值<0.0007)。同样,相比于MCT组,SB-PS或LC-PUFA处理组在其学习曲线上表现出东莨菪碱的作用降低(参见图1A-1D)。由于所有组别都以相似的速率学习任务,所以Blokland et al.[Blokland et al.(1999)Nutrition 15(10):778-83]提供了相似的数据,这表明在水迷宫实验中,由不同来源获得的PS和空载体之间没有差异。
本实验的特殊之处在于在东莨菪碱镇静状态下加速学习任务的速率。先前没有证实这一点[Furushiro et al.(1997),出处同前;Suzukiet al.,(2000)Jpn.J.Pharmacol.84,86-8]。要注意,在这些研究中,啮齿动物面对不同的任务(被动躲避)。在Suzuki et al.2001(J.Nutr.131:2951-6)中,研究者使用了比本实验测试的大鼠老得多的大鼠(24-25个月老)。相比于测试的年轻大鼠(8周),老年大鼠在学习步骤中的潜伏期时间长得多。令人感兴趣的是,尽管在本实验中非镇静大鼠的潜伏期时间与Suzuki et al.[Suzuki et al.(2001)出处同上]测试的年轻大鼠基本相当,但MCT组中东莨菪碱诱导的健忘症潜伏期时间类似于所述老年大鼠研究所获得的时间。总之,东莨菪碱在对照组(MCT)中诱导长度相当的潜伏期时间。通过用PS或LC-PUFA长期处理大鼠将该作用扩大至不同的程度。
在空间探索实验中,PS-ω3处理的大鼠在学***台的区域停留的趋势表现得明显高于MCT处理大鼠(P<0.085)(图2),这表明大鼠已***台的空间位置。而且,PS-ω3处理的大鼠表现出在外周区域游泳的趋势下降(P<0.08),而是在中央区域花时间。PS-ω3组所呈现的后面这些表现与较高冒险特征有关,可能与敞箱行为实验稍微有关。令人感兴趣的是,在Blokland et al.[Blokland et al.(1999)出处同上]中,BC-PS处理小鼠在敞箱行为实验中在中央区域耗费很少时间,表现出不显著但清晰的冒险较少的趋势。相对于PS-ω3处理大鼠表现出的显著学***台定位象限所耗费时间的百分率相似(~45%),但值得注意的是,本研究的剂量仅是Suzukiet al 2001的给予水平的1/3(分别为20mg/kg对60mg/kg)。实际上,在本研究中,和MCT处理组获得的值相比,SB-PS(20mg/kg)处理的大鼠在该象限耗费的时间没有显著变化[分别为图1C和图1A]。总之,PS-ω3处理组的学***时也显著高于对照。另外,PS-ω3处理的大鼠在没有平台时学习迷宫的保守性更低,冒险性更高。
最后,在本研究中获得的最显著和突出的数据与平台换位相对应。在东莨菪碱镇静状态下,和MCT处理组获得的潜伏期相比,所有组别在第一次训练中发现平台的潜伏期都较短(图3A-3D)。这些数据提示,如其它研究先前所呈现的,LC-PUFA,更有效的是PS,可削弱东莨菪碱诱导的健忘症(参见所选的上述参考文献)。
令人惊奇的是,在第二次训练中,除PS-ω3处理组之外,所有组别在平台换位后发现平台的潜伏期没有差异。实际上,似乎除PS-ω3以外,在所有处理中都没有学***台换位没有迟滞。PS-ω3处理组在平台换位后定位平台的能力似乎与较早前在空间探索实验中获得的结果相反(图2),在空间探索实验中这些大鼠表现得偏向于第三象限。Pearce和同事[Pearce et al.(1998)Nature396:75-77]尝试通过描述两种记忆特定空间位置的方法解决该矛盾。一种方法是使用编码有关目标和几个标记之间几何关系的信息的认知图(认知图法),另一种方法是使用指明单个标记至目标的方向和距离的航向向量(航向向量法)。在该测试中,大鼠可由上述线索和/或相对于壁的距离和方向定位平台。在学***台的得分有帮助。但是,在换位测试中,与航向向量法和短期记忆(工作记忆)相关的认知能力产生了差异。因为在航向向量法中距壁的距离不受换位(就在象限中)的影响,而工作记忆由于在记忆已经探索过的区域方面的利益使得能够在水池中有效搜索。
先前已报道,PS削弱东莨菪碱作用的机制可能不仅仅有助于对胆碱能回路的有益作用,而且PS还可对5-羟色胺能神经元***起作用[Furushiro et al.(1997)出处同上]。看起来给出的数据可能是一个以上神经元***改变的结果,其可能是多巴胺能***。较早的研究[Dragoetal.(1981)Neurobiol Aging,2(3):209-13]提示,BC-PS处理的老年大鼠和其对照之间所获得的行为变化改变,可能不仅仅有助于改变上述的胆碱能和5-羟色胺能传递,而且通过影响儿茶酚胺能(如多巴胺)***。在该研究中,如用穿梭盒和爬杆测试环境研究的结果,PS处理大鼠中促进的***(n-3)PUFA的食品可对皮质多巴胺能功能产生作用。可以想象,在磷脂骨架上存在LC-PUFA对这样的多神经递质机制是高度有益的。
肝组织中结果的生化分析(图4A)表明,在补充3个月PS(SB-PS和PS-ω3)的大鼠中,原初(primer)磷脂,即磷脂酰胆碱(PC),其水平有显著增加。这些数据和有关肝及其在磷脂吸收中的主要作用和大部分脂肪酸的初始机制的早期观察结果相一致。Wijendran和同事[Wijendran et al.(2002)Pediatr.Res.51:265-272]描述了一个研究:喂饲狒狒处于PC和甘油三酯骨架上的标记LC-PUFA,结果表明,在磷脂骨架上的LC-PUFA掺入到肝中的水平高于在甘油三酯骨架上的LC-PUFA所掺入的程度。另外,在皮质组织的磷脂分布分析中,喂饲PS-ω3的大鼠的PS水平和MCT相比升高(图4B)。令人感兴趣的是,这些皮质的磷脂脂肪酸谱(表1)表明,喂饲PS-ω3的大鼠的DHA含量显著升高(P=0.007)。对LC-PUFA喂饲大鼠观察到类似的提升,但是,相比于PS-ω3处理其程度下降(分别为14.6对17.5,P=0.03)和MCT(分别为14.6对12.3,P=0.02)。两个ω-3组之间的DHA水平的这种差异可能提示,当DHA酯化至磷脂骨架而不是甘油三酯骨架时,DHA的生物利用度增强。Lemaitre-Delaunay和同事[Lemaitre-Delaunayet al.(1999)J.Lipid Res.;40:1867-1874]在研究甘油三酯上的标记DHA的动力学和代谢过程时得出了类似的结论,与其相比,Wijendran et al.[Wijendran et al.(2002)出处同上]在上述的狒狒研究中研究了DHA在溶解性磷脂酰胆碱中的富集。
令人感兴趣的是,PS-ω3和LC-PUFA喂饲大鼠皮质中的DHA含量均增加,这种增加伴随着磷脂组分中的油酸水平统计学显著地下降,下降至稍微低于亚油酸的程度(表1)。其他人通过喂饲啮齿类动物富含LC-PUFA的饮食脂肪,证实了脂肪酸谱比率的相似变化[例如:Yamamoto et al.(1987)J.Lipid Res.28:144-151]。SB-PS组显示出和MCT组非常相似的谱。
总之,在东莨菪碱镇静状态下,PS-ω3处理大鼠在Morris水迷宫测试中的表现改善强有力地支持了PS-ω3在抗痴呆和年龄相关的记忆力损伤作用上的效力。这种认知增强得到以下生化证据的进一步支持:肝和脑组织中的磷脂水平升高(图4A-4B),同时PS-ω3喂饲大鼠的皮质中连接至磷脂的DHA的水平升高。
表1概述了不同来源的膳食LC-PUFA对老年Wistar大鼠的大脑磷脂中脂肪酸谱的影响。通过气-液色谱分析纯化的磷脂组分的脂肪酸。主要的脂肪酸表示为磷脂中总脂肪酸的百分率。数值表示每种处理的4只不同大鼠的平均±S.D.。不同补充组和MCT组的统计学显著性如下所示:*P<0.05;**P<0.01。
表1
脂肪酸 | MCT | LC-PUFA | SB-PS | PS-ω3 |
C16:0 | 12.9±1.4 | 14.6±4.7 | 13.7±4.7 | 13.6±4.4 |
C16:1 | 1.0±0.7 | 1.0±0.3 | 1.5±0.4 | 1.5±0.8 |
C18:0 | 17.9±1.0 | 20.1±1.3* | 17.2±2.8 | 18.0±5.5 |
C18:1(n-9) | 36.5±1.8 | 32.0±2.8* | 37.0±6.8 | 30.7±4.1* |
C18:1(n-7) | 3.7±0.5 | 4.3±0.2* | 4.0±0.3 | 4.8±1.5 |
C18:2 | 7.2±0.7 | 4.5±0.6** | 7.1±2.6 | 5.1±2.7 |
C20:1 | 2.5±0.5 | 2.9±0.8 | 2.1±0.4 | 2.3±0.3 |
C22:6 | 12.3±1.7 | 14.6±0.6* | 12.4±3.2 | 17.5±2.4** |
C24:1 | 3.4±1.0 | 3.3±1.3 | 2.8±0.9 | 2.0±1.2* |
其它 | 2.7±0.1 | 2.8±0.4 | 2.1±0.9 | 4.5±3.0 |
实施例2-PS-ω3治疗ADHD儿童
注意力缺陷/多动症(ADHD)包括一群广泛的行为和学习问题,其定义和诊断仍有争议[Kamper(2001)J.Pediatr.139:173-4;Richardson et al.(2000)Prostaglandins Leukot.Essent.Fatty Acids,63(1-2):79-87]。ADHD的病因学公认是复杂且多因素的。传统上,ADHD是用于描述不专心、冲动和/或活动过度的儿童的诊断结论。粗略地说,有20-25%患ADHD的儿童在数学、阅读或拼写方面表现出一种或多种特定学习能力的丧失[Barkley,R.A.(1990)Attenation-deficithyperactivity disorder:a handbook for diagrzosts arld treatment.NewYork:Guilford Press]。ADHD儿童在进行学习和集中精神时经常有障碍,可具有无组织性,自我约束差,自尊心弱。保守估计3-5%的学龄群体患ADHD[American Psychiatric Association.Diagnostic andstatistical manual of mental disorders.4th ed.(DSM-IV)Washington,DC:American Psychiatric Association,1994]。ADHD的治疗包括行为疗法和药物治疗,主要是哌甲酯(RitalinTM)。精神刺激药物和抗抑郁剂经常用于镇静ADHD儿童,有效率约为75%(Swanson et al.Except Child1993;60:154-61)。使用这些药物治疗的优势包括反应快速、易于使用、有效性和相对安全。缺点包括可能的副作用,包括降低食欲和生长、失眠、烦躁增加以及药物减弱时活动过度反弹[Ahmann et al.(1993)Pediatrics;91:1101-6]。而且,这些药物治疗没有解决ADHD的基础病因。因此,阐明导致ADHD行为问题的潜在根源的研究,可获得对某些儿童的更有效的治疗策略。
具体地说,Ω-3脂肪酸涉及中枢神经***功能的保持。在大鼠和猴子中缺乏n-3脂肪酸与行为、感觉和神经机能障碍相关[Yehuda etal.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA;90:10345-9;Reisbick et al.(1994)Physiol.Behav.55:231-9;Enslen et al.(1991)Lipids;26:203-8]。几个研究集中于ADHD儿童中的必需脂肪酸代谢机制[Colquhoun et al.(1981)Med Hypotheses;7:673-679]。已有报道指活动过度儿童比正常儿童更口渴,具有湿疹、哮喘和其它***反应症状[Mitchell et al.(1987)Clin.Pediatr.;26:406-11]。例如,一个由中部印地安那州征募的6-12岁男孩的代表性研究表明,53个ADHD患者的血浆极性脂质[花生四烯酸(AA;20:4n-6)、二十碳五烯酸(EPA;20:5n-3)和二十二碳六烯酸(DHA;22:6n-3)]和红细胞总脂质(20:4n-6和22:4n-6)中的关键脂肪酸的比例明显比43个对照对象低[Stevens et al.(1995)Am.J.Clin.Nutr.;62:761-8]。但是,研究DHA补充品是否能改善ADHD儿童症状的近期出版物[Hirayama et al.(2004)Eur.J.Clin.Nutr.;58(3):467-73;Voigt et al.(2001)J Pediatr.;139(2):189-96]提示,对所使用的脂肪酸应小心留意。在这些研究中,DHA补充品即便表现出任何有益作用,也仅是微量的。
近来,已经提示PS补充可能是常见于ADHD的营养缺陷的一种可能解决方案[Kidd(2000)Altern Med Rev.;5(5):402-28]。
方法
受试者和食品
以双盲方式将90个按照DSM-IV诊断为ADHD的8-13岁儿童随机分配,以接受两个月的PS-ω3(300mg/天;含总共450mg/天的DHA/EPA)、450mg/天DHA/EPA或卡诺拉油(每组30人),同时不接受刺激性药物或其它补充品。ADHD患者的特征包括在注意力变量测试中得分低于-1.8。
数据分析
在实验结束时,按照父母行为评估尺度(Connors评估尺度)对ADHD儿童记分。
结果和讨论
在患有慢性、不能治愈或经常复发疾病的患者中,使用补充疗法是特别常见的。例如,在患有癌症、哮喘和囊性纤维化的儿童中经常使用补充和替代药物疗法(CAM)。寻求CAM的父母或患者通常进行这样的治疗,因为此疗法比常规治疗更天然,风险更小,所以更符合其价值,更易准许和感知。这些患者大部分未放弃主流疗法,但使用草药或其它形式的CAM作为辅助治疗。仅有少数(<40%)与其儿科医生讨论其CAM应用。因为使用刺激性药物伴随有体征和副作用,所以许多家庭求助于CAM来治疗ADHD。通常,仅有70%的儿童对刺激物如RitalinTM有反应,在这些儿童中,约一半报告了其药物的副作用。在多学科转诊中心观察到的290个家庭的澳大利亚ADHD调查中,64%尝试了至少一种“其它疗法”,最常见的是饮食控制、补充多种维生素和职业疗法[Stubberfield et al.(1999)JPaediatr Child Health;35:450-3]。
在本研究中,不同的补充品被配制成大众化的巧克力浆(见下文)。使用该基质能够使父母以非常规形式给予其孩子治疗,并提供减轻的海洋来源化合物的感官作用特征(见下文)。
在治疗周期结束时,父母评估调查检查儿童的注意力缺陷、活动过度和冲动,以及父母、教师、同胞和同辈评估的攻击性。结果表明一种特殊的重大安慰剂作用。如果将由于严重行为恶化而没有完成研究的安慰剂治疗的ADHD儿童考虑在内,则该作用稍微下降。似乎这些儿童大部分坚持要求再分配给RitalinTM。但是,该数据还清楚表明,PS-ω3为有效物质。总而言之,约70%的PS-ω3治疗的ADHD儿童的父母表示,他们孩子的行为得分有一些改善,而这些父母中有50%明确表示补充品对其孩子的行为有多种有益作用。这种突出作用是安慰剂(约30%)所获得的改善的2.2倍高。对比LC-PUFA对ADHD儿童行为的父母记分和给予3个月PS-ω3后的平行评估表明,后者得分较高。尽管两种化合物都显示出相似程度的微小改善,但PS-ω3的实质改善速率明显较高(分别为47%对35%),没有或退化作用的比例最少(分别为21%和11%对26%和17%)。PS-ω3补充品的这些作用可能既有助于增强ω-3脂肪酸的生物利用度,又通过许多文件证明的PS对情绪、压力和焦虑的作用。
实施例3-摄入PC-DHA对ApoE0小鼠的作用
方法
动物饲料
将8周大的载脂蛋白E缺陷(ApoE0)小鼠[Hayek T.et al.(1994)Biochem.Biophys.Res.Commun.201:1567-1574]随机(每组5只小鼠)分配为富含LC-PUFA的卵磷脂组(总脂肪酸组成的30%为ω-3;PC-DHA组)或安慰剂组。在常规饲料以外,在10周内,每3天经口管饲给小鼠1次25μl PC-DHA或PBS。
每只小鼠每天饮水约5ml,每天吃饲料约5g。
血清脂质过氧化
用PBS以1∶4稀释血清。通过将血清样品与100mM产自由基的化合物盐酸2′-2′-偶氮二2′-脒基丙烷(AAPH)温育,测定血清对氧化的敏感性,AAPH是一种水溶性偶氮化合物,其以恒定速率热降解产生过氧化氢自由基。检测硫代巴比妥酸反应物质(TBARS)和脂质过氧化物的形成,与在相似条件下但无AAPH温育的血清对比。
结果和讨论:
ApoE0小鼠广泛用作动脉粥样硬化的动物模型,因为其对于一种饲料出现严重的高胆固醇血症和动脉粥样硬化损害,而且,动脉粥样硬化加速与这些小鼠中血浆脂蛋白和动脉细胞的脂质过氧化增加相关[Hayek T.et al.(1994)出处同上;Keidar S.(1998)Life Sci.63:1-11]。
图6显示了ApoE0小鼠的长期PC-DHA摄入如何产生使血清对AAPH诱导氧化的敏感性降低16%(和安慰剂相比)的明确趋势(P<0.10)。
感官问题
由于ω-3脂质的独特鱼腥味,所以阻碍了其在各种用途中的使用,尤其是作为功能食品的成分。因此,本发明的富含ω-3的磷脂成分的另一个优势在于其减轻了ω-3酰基部分的气味或味道,原因是这些基团共价结合至PS骨架。这增加了这些物质的蒸气压,因此减轻了其独特的气味。因此,ω-3脂肪酸共价结合至磷脂骨架,尤其是PS,改变和改善了其味觉特性。而且,本发明的PS成分还为对氧化敏感的ω-3脂肪酸提供了增强的稳定性。一般来说,已知磷脂,特别是PS,起抗氧化剂和稳定剂的作用。
这些益处使本发明的新磷脂制品在各种应用中高度有益和重要,尤其是在稳定性、气味和味觉是基本要求的功能食品应用中。
而且,为进一步增强生物利用度和效力,这些新成分可与其它脂质一起配制。
用于上述ADHD患者的临床实验的起始化合物是和鱼油混合的富含LC-PUFA的PS。最初,该产物和对照鱼油配制成类似能量条的食品;但是,专家组的反应是绝对破坏性的,指出了严重的感官问题。为了克服此味觉障碍,本发明的PS-3产物是脱油的。该方法的终产物是一种糊状物,当其与感官迟钝或感官显著的饱和脂肪再制时,可容易地配制成巧克力条、巧克力酱、巧克力包衣的玉米片、低脂奶制品或浓缩乳。对于专家组和实验志愿者所排斥的感官性状,这些制品的每一种都具有显著降低。
用于本发明临床实验的PUFA的极性脂质衍生物,例如PS-PUFA衍生物,作为制品以及另外的几种食品应用,表现出高稳定性。这些敏感化合物的这种稳定性源自在过去已知作为防腐剂的磷脂和不稳定的PUFA部分的共价结合。
随着公众对LC-PUFA有益作用了解的增加,几个研究着手于用作实验室啮齿动物饲料[Lytle et al.(1992)Nutr Cancer;17(2):187-94]或用作可涂抹脂肪富集物[Kolanowski et al.(2001)Irat J Food Sci Nutr.;52(6):469-76]的商业制备鱼油(ω-3脂肪酸)的稳定性问题。大部分努力针对保持鱼油的氧化稳定性,因为这些脂肪酸在加工或储存不同时间长度的过程中由于接触空气、光或热而经历快速和/或大范围的氧化以及其它化学变化。这些研究提供的常见解决方法是给鱼油基质补充抗氧化剂,如丁基化羟基甲苯、丁基化羟基醌和α-生育酚,或者,在饱和脂肪酸基质中将浓缩的鱼油稀释至1%限度。但是,Song和同事[Song et al.(1997)Biosci Biotechrzol Biochem.;61(12):2085-8]已经评价了磷脂、甘油三酯和***形式的含DHA油以散装液形式在10周储存期内于黑暗、25℃情况下的过氧化稳定性。他们表明,在散装液情况下,磷脂形式的含DHA油对DHA氧化降解的抗性强于甘油三酯和***形式的含DHA油。
测试上述用于临床研究的含PS-ω3的产物在室温下的半衰期和稳定性。通过31P-NMR分析配制成炼乳(1g产物/10ml乳液)的富含PS-ω3的产品在1周的冻融循环中的稳定性,结果发现是稳定的。在第二阶段,测试在巧克力浆基质(0.75g产物/20g巧克力酱)中的PS-ω3在室温储存2周后的稳定性。在31P-NMR分析中,该制品还提供了PS的稳定百分率。总之,我们已经能够确定,含ω-3的磷脂在室温以及冻融循环中是高度稳定的,相反,含ω-3的甘油三酯已知在抗氧化剂耗尽后快速腐败。
Claims (31)
1.一种脂质制品,其中所述脂质选自甘油磷脂及其盐、缀合物、衍生物以及其任何混合物,多不饱和脂肪酸(PUFA)酰基,尤其是长链多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)酰基,优选ω-3和/或ω-6酰基,其浓度至少为所述制品总脂肪酸含量的5%(重量/重量),优选超过10%(重量/重量),更优选20-50%(重量/重量),其中所述PUFA共价结合至所述脂质。
2.权利要求1的脂质制品,其中所述脂质为天然脂质或合成脂质。
3.权利要求2的脂质制品,其中所述脂质为甘油磷脂,其中甘油骨架的至少某些sn-1或sn-2基团被所述多不饱和脂肪酸(LC-PUFA)酰基取代。
5.权利要求4的制品,其中R代表H,R′代表酰基。
6.权利要求4的制品,其中R′代表H,R代表酰基。
7.权利要求4-6中任一项的制品,其中所述酰基为ω-3酰基,优选为二十碳五烯酰基(EPA)、二十二碳六烯酰基(DHA)或亚麻酸ω-3基团。
8.权利要求4-6中任一项的制品,其中所述酰基为ω-6酰基,优选为花生四烯酰基(ARA)或亚油酸ω-6基团。
9权利要求4-6任一项的制品,其中所述酰基为亚麻酰(18:3)基。
10.权利要求4-9中任一项的制品,其中R″代表丝氨酸、胆碱、乙醇胺、肌醇、甘油和H。
11.权利要求4-10中任一项的制品,其中R和R′的特性和含量预先确定。
12.权利要求10的制品,其中R″是丝氨酸,其特征在于其模拟人脑PS组成。
13.权利要求10或12的制品,其中R″是丝氨酸,其特征在于其与人脑PS不同,并与大豆-PS相比具有改善的生物活性。
14.一种PS制品,其中所述PS来自植物、动物或微生物来源的任一种,所述制品富含其中R″表示丝氨酸部分的式I的PS。
15.权利要求12-14中任一项的制品,其特征在于其在低于大豆-PS的剂量是有效的,同时具有和大豆-PS相似和/或改善的生物活性。
16.权利要求1-15中任一项的制品,其中所述ω-3或ω-6比游离脂肪酸形式、结合至甘油三酯或为***的ω-3或ω-6更稳定。
17.权利要求1-16中任一项的制品,其特征在于降低或没有和鱼相关的感官作用。
18.权利要求1-17中任一项的制品,所述制品富含式I的PS,其特征在于降低或没有和鱼相关的感官作用。
19.权利要求1-18中任一项的制品,所述制品用于减轻和/或防止导致动脉粥样硬化、心血管疾病和/或冠心病的血清氧化压力。
20.权利要求1-18中任一项的制品,所述制品用于改善和治疗认知和心智疾病和障碍,以及保持脑相关***和过程的正常功能,优选用于ADHD、衰老、Alzheimer病、Parkinson病、多发性硬化(MS)、诵读困难、抑郁、学习能力、脑波紧张、紧张、焦虑、心智和精神疾病、专心力和注意力、情绪、脑葡萄糖利用、一般认知和心智健康、神经障碍和激素障碍。
21.权利要求1-18中任一项的制品,所述制品富含式I的PS,其用于改善和治疗儿童ADHD、减轻儿童ADHD症状的任一种。
22.权利要求1-24中任一项的制品,所述制品用于增强多不饱和脂肪酸的生物利用度,具体地说是用于增强ω-3和/或ω-6脂肪酸的生物利用度。
23.权利要求1-22中任一项的制品,所述制品用于联合改善认知和心智功能以及其它健康疾病或病症。
24.权利要求23的制品,其中所述其它健康疾病或病症至少为以下的一种:高血胆固醇水平、高甘油三酯水平、高血纤维蛋白原水平、HDL/LDL比率、糖尿病、代谢综合症、绝经或绝经后病症、激素相关障碍、视力障碍、炎症疾病、免疫疾病、肝病、慢性肝炎、脂肪变性、磷脂缺乏、脂质过氧化、细胞再生节律障碍、细胞膜不稳定、冠状动脉疾病、高血压(high blood pressure)、癌症、高血压(hypertension)、衰老、肾病、皮肤病、水肿、胃肠疾病、外周血管***疾病、***反应、神经变性和精神病。
25.一种营养补充食品组合物,所述组合物包含权利要求1-24中任一项要求保护的磷脂制品。
26.权利要求25的营养补充食品组合物,所述组合物为软胶囊、片剂、糖浆或任何其它普通膳食补充传递***的形式。
27.一种功能食品,所述食品包含权利要求1-21中任一项的磷脂制品。
28权利要求27的功能食品,所述食品选自奶制品、冰淇淋、饼干、豆制品、焙烤食品、糕点和面包、酱油、汤、预制食品、冷冻食品、调味剂、糖果制品、油和脂肪、人造奶油、酱、馅、谷物、速溶产品、饮料和混合饮料、婴儿配方、婴儿食品(饼干、菜泥和果泥、谷物)、条形食品、小吃、糖果和巧克力制品。
29.一种药物组合物,所述组合物包含权利要求1-21中任一项的磷脂制品,并且任选包含至少一种药物可接受的添加剂、稀释剂或赋形剂。
30.权利要求29的药物组合物,所述组合物任选还含有至少一种药学活性剂。
31权利要求1-24中任一项的制品,其中所述PUFA和单独含PUFA的组合物相比,对生物体的生物利用度增加。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL15855203A IL158552A0 (en) | 2003-10-22 | 2003-10-22 | Lipids containing omega-3 fatty acids |
IL158552 | 2003-10-22 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102535938A Division CN103381172A (zh) | 2003-10-22 | 2004-10-21 | 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1897955A true CN1897955A (zh) | 2007-01-17 |
Family
ID=34044222
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102535938A Pending CN103381172A (zh) | 2003-10-22 | 2004-10-21 | 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 |
CNA200480038107XA Pending CN1897955A (zh) | 2003-10-22 | 2004-10-21 | 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2013102535938A Pending CN103381172A (zh) | 2003-10-22 | 2004-10-21 | 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2258377B1 (zh) |
JP (2) | JP2007509131A (zh) |
KR (2) | KR101331658B1 (zh) |
CN (2) | CN103381172A (zh) |
AU (1) | AU2004282006C1 (zh) |
BR (1) | BRPI0415744B8 (zh) |
CA (1) | CA2542504C (zh) |
IL (3) | IL158552A0 (zh) |
RU (1) | RU2362566C2 (zh) |
WO (1) | WO2005037848A2 (zh) |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102753974A (zh) * | 2010-02-11 | 2012-10-24 | 勒芬天主教大学 | 磷脂轮廓分析和癌症 |
CN103119447A (zh) * | 2010-09-24 | 2013-05-22 | 勒芬天主教大学 | 癌症磷脂组学 |
CN103536609A (zh) * | 2008-06-24 | 2014-01-29 | 恩兹莫特克有限公司 | 甘油磷脂用于改善认知功能 |
CN103609752A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-03-05 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种改善脑部认知功能的组合物及其制备方法与应用 |
WO2014183550A1 (zh) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Zhang Yaru | 含多不饱和脂肪酰基的磷脂酰甾醇和/或磷脂酰甾烷醇及制备方法和应用 |
CN108721269A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-02 | 广东海洋大学 | 一种epa与dha混合剂在防治焦虑和快感缺乏方面的应用 |
CN109793802A (zh) * | 2017-11-16 | 2019-05-24 | 西双版纳华坤生物科技有限责任公司 | 一种用于预防和治疗帕金森症的物质及制备方法和用途 |
CN113749255A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-12-07 | 江南大学 | 一种磷脂组合物在修复肌肉损伤的应用 |
Families Citing this family (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003048831A (ja) | 2001-08-02 | 2003-02-21 | Suntory Ltd | 脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
IL158552A0 (en) * | 2003-10-22 | 2004-05-12 | Enzymotec Ltd | Lipids containing omega-3 fatty acids |
IL158553A0 (en) * | 2003-10-22 | 2004-05-12 | Enzymotec Ltd | Method for preparing phosphatidylserine containing omega-3 acid moieties |
JP4993852B2 (ja) | 2004-09-17 | 2012-08-08 | サントリーホールディングス株式会社 | ストレスに起因する行動異常を伴う症状あるいは疾患の予防又は改善作用を有する組成物 |
JP5697293B2 (ja) * | 2005-06-30 | 2015-04-08 | サントリーホールディングス株式会社 | 器質的脳障害に起因する高次脳機能の低下に対する改善作用を有する組成物 |
JP5967855B2 (ja) | 2005-06-30 | 2016-08-10 | サントリーホールディングス株式会社 | 日中活動量の低下および/又はうつ症状の改善作用を有する組成物 |
CN101431993A (zh) * | 2006-02-28 | 2009-05-13 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | Dha和ara在制备用于调节基因表达的组合物中的用途 |
JP2008260743A (ja) * | 2006-08-03 | 2008-10-30 | Nagase Chemtex Corp | Nqo1発現増強剤 |
WO2008081989A1 (ja) | 2006-12-28 | 2008-07-10 | Suntory Holdings Limited | 神経再生剤 |
EP2144618B1 (en) | 2007-03-28 | 2013-05-15 | Aker Biomarine ASA | Bioeffective krill oil compositions |
US8697138B2 (en) | 2007-03-28 | 2014-04-15 | Aker Biomarine As | Methods of using krill oil to treat risk factors for cardiovascular, metabolic, and inflammatory disorders |
BRPI0818723B1 (pt) * | 2007-11-01 | 2020-02-27 | Enzymotec Ltd. | Composição para nutrição infantil |
US9085527B2 (en) | 2008-07-08 | 2015-07-21 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid acylated salicylates and their uses |
US8372812B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-02-12 | Aker Biomarine Asa | Phospholipid and protein tablets |
US20130295171A1 (en) | 2009-07-23 | 2013-11-07 | U.S NUTRACEUTICALS, LLC d/b/a Valensa International | Krill oil and reacted astaxanthin composition and associated method |
NZ600167A (en) | 2009-10-29 | 2014-06-27 | Acasti Pharma Inc | Concentrated therapeutic phospholipid compositions |
US10052299B2 (en) | 2009-10-30 | 2018-08-21 | Retrotope, Inc. | Alleviating oxidative stress disorders with PUFA derivatives |
WO2011137160A2 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | U.S. Nutraceuticals, Llc D/B/A Valensa International | Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (ldl) per-oxidation in humans |
US9763897B2 (en) | 2010-04-30 | 2017-09-19 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Therapeutic astaxanthin and phospholipid composition and associated method |
US8663704B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-03-04 | U.S. Nutraceuticals, LLC | Composition and method to improve blood lipid profiles and optionally reduce low density lipoprotein (LDL) per-oxidation in humans |
RU2467334C2 (ru) * | 2010-08-24 | 2012-11-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения РАМН | СПОСОБ ОЦЕНКИ МИКРОВЯЗКОСТИ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ ПУТЕМ ВЫЧИСЛЕНИЯ КОЭФФИЦИЕНТА ЭКСИМЕРИЗАЦИИ ПИРЕНА Кэкс У БЕРЕМЕННЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ОБОСТРЕНИЕ ГЕРПЕС-ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ В ТРЕТЬЕМ ТРИМЕСТРЕ ГЕСТАЦИИ, С УЧЕТОМ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПРОЦЕНТНОГО СОДЕРЖАНИЯ ОЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ В МЕМБРАНАХ ЭРИТРОЦИТОВ |
KR102111997B1 (ko) | 2011-04-26 | 2020-05-18 | 레트로토프 인코포레이티드 | Pufa와 관련된 신경퇴행성 질환 및 근육 질환 |
EP2701698B1 (en) | 2011-04-26 | 2020-12-23 | Retrotope, Inc. | Disorders implicating pufa oxidation |
AU2012249918B2 (en) | 2011-04-26 | 2017-06-15 | Biojiva Llc | Impaired energy processing disorders and mitochondrial deficiency |
DK2701697T3 (da) | 2011-04-26 | 2020-06-29 | Retrotope Inc | Oxidative nethindesygdomme |
US8846604B2 (en) | 2011-09-02 | 2014-09-30 | Artic Nutrition AS | Lipid compositions with high DHA content |
CN104136008A (zh) * | 2012-02-29 | 2014-11-05 | 贝朗医疗有限公司 | 含激素的乳液 |
CN104144691A (zh) * | 2012-03-02 | 2014-11-12 | N·V·努特里奇亚 | 改善功能突触连通性的方法 |
WO2013136183A2 (en) | 2012-03-12 | 2013-09-19 | Innolipid, As | Oxidixable fatty acid composition delivery form |
AU2013319911B2 (en) | 2012-09-19 | 2016-07-07 | Aker Biomarine Antarctic As | Omega-3 phospholipid supplements for females |
US9295683B2 (en) | 2013-03-14 | 2016-03-29 | Aker Biomarine Antarctic As | Omega-3 phospholipid supplements for improved brain maturity |
AU2014203179C1 (en) | 2013-06-14 | 2017-05-04 | Aker Biomarine Antarctic As | Lipid extraction processes |
AU2014360255B2 (en) * | 2013-12-05 | 2017-07-27 | Enzymotec Ltd. | Serine glycerophospholipid preparation and method for treatment of seizures |
GB201400431D0 (en) | 2014-01-10 | 2014-02-26 | Aker Biomarine As | Phospholipid compositions and their preparation |
AU2015265623A1 (en) | 2014-04-30 | 2016-11-10 | Aker Biomarine Antarctic As | Krill oil preparations and their uses |
CN107249581B (zh) * | 2014-11-20 | 2021-10-15 | 恩兹莫特克有限公司 | 用于改善沟通技能的磷脂制剂 |
AU2016217566B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-02-14 | Aker Biomarine Human Ingredients As | Lipid compositions |
KR20170118125A (ko) | 2015-02-11 | 2017-10-24 | 에이커 바이오마린 앤탁틱 에이에스 | 지질 추출 공정 |
WO2017009711A1 (en) * | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Enzymotec Ltd. | Phospholipid preparations for the improvement of sleep |
WO2017091279A1 (en) | 2015-11-23 | 2017-06-01 | Retrotope, Inc. | Site-specific isotopic labeling of 1, 4-diene systems |
KR101744203B1 (ko) * | 2016-01-12 | 2017-06-20 | (주)노터스생명과학 | 포스파티딜콜린을 유효성분으로 포함하는 신장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
WO2017153841A1 (en) | 2016-03-10 | 2017-09-14 | Enzymotec Ltd. | Phospholipid preparations for the improvement of brain plasticity |
ES2663392B2 (es) * | 2016-05-17 | 2018-09-24 | Universidad De La Laguna | Complemento nutricional para la protección de neuronas frente al riesgo de Alzheimer y Parkinson en mujeres combinando isoflavonas y ácido docosahexaenoico. |
CA3034684A1 (en) * | 2016-09-29 | 2018-04-05 | Nestec S.A. | Omega 3 fatty acids, no releasing compound and vitamin b12 as neuroprotectant in patients with no dementia |
US20210069146A1 (en) * | 2018-01-31 | 2021-03-11 | Kinjirushi Co., Ltd. | Recognition ability improving agent |
JP7295812B2 (ja) * | 2018-02-09 | 2023-06-21 | 株式会社ニッスイ | リンパ循環改善剤 |
WO2021168311A1 (en) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | Retrotope, Inc. | Processes for isotopic modification of polyunsaturated fatty acids and derivatives thereof |
JPWO2022050355A1 (zh) * | 2020-09-04 | 2022-03-10 | ||
GR20220100576A (el) * | 2022-07-13 | 2024-02-09 | Σταυρουλα Κωνσταντινου Μπασακιδου | Βρωσιμα ελαια εμπλουτισμενα με θρεπτικα συστατικα για την ενισχυση της λειτουργιας του εγκεφαλου |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
JP2524217B2 (ja) * | 1988-04-18 | 1996-08-14 | マルハ株式会社 | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤または痴呆治療剤 |
JPH0279311A (ja) * | 1988-09-14 | 1990-03-19 | Ngk Insulators Ltd | 電気設備の高電圧瑞末部における接地層先端部の電界緩和構造及びその形成方法 |
JPH03188088A (ja) * | 1989-12-15 | 1991-08-16 | Ajinomoto Co Inc | 新規リゾホスファチジルセリン |
JPH0717855A (ja) * | 1992-09-02 | 1995-01-20 | Maruha Corp | 脳機能改善組成物、学習能力増強剤、記憶力増強剤、痴呆予防剤、痴呆治療剤、または脳機能改善効果を有する機能性食品 |
GB9301629D0 (en) * | 1993-01-27 | 1993-03-17 | Scotia Holdings Plc | Formulations containing unsaturated fatty acids |
JP3467794B2 (ja) * | 1993-03-09 | 2003-11-17 | 日本油脂株式会社 | 学習能向上剤 |
JPH06279311A (ja) * | 1993-03-26 | 1994-10-04 | Sagami Chem Res Center | プロテインキナーゼcアイソザイムの活性化剤 |
US5925669A (en) * | 1994-03-22 | 1999-07-20 | Molecular/Structural Bio Technologies, Inc. | Carrier compositions for anti-neoplastic drugs |
US5716614A (en) * | 1994-08-05 | 1998-02-10 | Molecular/Structural Biotechnologies, Inc. | Method for delivering active agents to mammalian brains in a complex with eicosapentaenoic acid or docosahexaenoic acid-conjugated polycationic carrier |
AU2738497A (en) * | 1996-04-24 | 1997-11-12 | Brigham And Women's Hospital | Omega-3 fatty acids and omega-3 phosphatidylcholine in the treatment of bipolar disorder |
US6344482B1 (en) * | 1997-04-23 | 2002-02-05 | Andrew L. Stoll | Omega-3 fatty acids in the treatment of bipolar disorder |
FR2762993B1 (fr) * | 1997-05-06 | 1999-08-13 | Inst Rech Biolog Sa | Nouvelle utilisation de phospholipides d'origine animale en therapeutique et/ou dietetique |
WO2004049907A2 (en) * | 2002-11-27 | 2004-06-17 | University Of Louisville Research Foundation | Compositions and methods for treating transplants |
IL158552A0 (en) * | 2003-10-22 | 2004-05-12 | Enzymotec Ltd | Lipids containing omega-3 fatty acids |
-
2003
- 2003-10-22 IL IL15855203A patent/IL158552A0/xx unknown
-
2004
- 2004-10-21 AU AU2004282006A patent/AU2004282006C1/en active Active
- 2004-10-21 CA CA2542504A patent/CA2542504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-10-21 EP EP10180547.1A patent/EP2258377B1/en active Active
- 2004-10-21 KR KR1020067007683A patent/KR101331658B1/ko active IP Right Grant
- 2004-10-21 JP JP2006536258A patent/JP2007509131A/ja active Pending
- 2004-10-21 BR BRPI0415744A patent/BRPI0415744B8/pt active IP Right Grant
- 2004-10-21 RU RU2006116267/15A patent/RU2362566C2/ru active
- 2004-10-21 CN CN2013102535938A patent/CN103381172A/zh active Pending
- 2004-10-21 WO PCT/IL2004/000957 patent/WO2005037848A2/en active Application Filing
- 2004-10-21 EP EP04791827A patent/EP1689413A2/en not_active Withdrawn
- 2004-10-21 KR KR1020127022875A patent/KR20120115419A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 CN CNA200480038107XA patent/CN1897955A/zh active Pending
-
2006
- 2006-04-11 IL IL174925A patent/IL174925A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-06-06 JP JP2012141384A patent/JP5835671B2/ja active Active
-
2013
- 2013-02-28 IL IL224977A patent/IL224977A/en active IP Right Grant
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103536609A (zh) * | 2008-06-24 | 2014-01-29 | 恩兹莫特克有限公司 | 甘油磷脂用于改善认知功能 |
CN102753974A (zh) * | 2010-02-11 | 2012-10-24 | 勒芬天主教大学 | 磷脂轮廓分析和癌症 |
CN103119447A (zh) * | 2010-09-24 | 2013-05-22 | 勒芬天主教大学 | 癌症磷脂组学 |
WO2014183550A1 (zh) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Zhang Yaru | 含多不饱和脂肪酰基的磷脂酰甾醇和/或磷脂酰甾烷醇及制备方法和应用 |
CN103609752A (zh) * | 2013-12-02 | 2014-03-05 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种改善脑部认知功能的组合物及其制备方法与应用 |
CN103609752B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-05-25 | 内蒙古伊利实业集团股份有限公司 | 一种改善脑部认知功能的组合物及其制备方法与应用 |
CN109793802A (zh) * | 2017-11-16 | 2019-05-24 | 西双版纳华坤生物科技有限责任公司 | 一种用于预防和治疗帕金森症的物质及制备方法和用途 |
CN108721269A (zh) * | 2018-07-10 | 2018-11-02 | 广东海洋大学 | 一种epa与dha混合剂在防治焦虑和快感缺乏方面的应用 |
CN113749255A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-12-07 | 江南大学 | 一种磷脂组合物在修复肌肉损伤的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2005037848A3 (en) | 2005-05-26 |
IL224977A (en) | 2014-09-30 |
JP5835671B2 (ja) | 2015-12-24 |
BRPI0415744A (pt) | 2006-12-19 |
KR101331658B1 (ko) | 2013-11-20 |
AU2004282006A1 (en) | 2005-04-28 |
RU2362566C2 (ru) | 2009-07-27 |
WO2005037848A2 (en) | 2005-04-28 |
KR20120115419A (ko) | 2012-10-17 |
RU2006116267A (ru) | 2007-12-10 |
IL174925A (en) | 2014-01-30 |
AU2004282006C1 (en) | 2010-10-21 |
JP2012211168A (ja) | 2012-11-01 |
EP2258377A3 (en) | 2011-10-05 |
JP2007509131A (ja) | 2007-04-12 |
EP2258377A2 (en) | 2010-12-08 |
IL158552A0 (en) | 2004-05-12 |
EP2258377B1 (en) | 2019-08-28 |
CA2542504A1 (en) | 2005-04-28 |
IL174925A0 (en) | 2008-02-09 |
EP1689413A2 (en) | 2006-08-16 |
CA2542504C (en) | 2014-01-07 |
AU2004282006B2 (en) | 2010-04-15 |
BRPI0415744B1 (pt) | 2018-07-17 |
CN103381172A (zh) | 2013-11-06 |
BRPI0415744B8 (pt) | 2021-05-25 |
KR20060094526A (ko) | 2006-08-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1897955A (zh) | 含ω-3和ω-6脂肪酸的甘油磷脂 | |
US7968112B2 (en) | Lipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids | |
US8052992B2 (en) | Glycerophospholipids containing omega-3 and omega-6 fatty acids and their use in the treatment and improvement of cognitive functions | |
US7935365B2 (en) | Glycerophospholipids for the improvement of cognitive functions | |
CN101316521B (zh) | 极性脂质混合物、其制备和应用 | |
ES2757878T3 (es) | Composiciones de ácidos grasos de traustoquítridos y métodos de fabricación y usos de las mismas | |
KR20130141460A (ko) | 건강 유지 및 급성 및 만성 장애의 치료를 위한 지질 보충제 | |
JP2005247841A (ja) | 抗不安剤 | |
JP6150735B2 (ja) | 神経再生剤 | |
Butina et al. | Comparative analysis of the physiological value of lecithins obtained from different types of raw materials | |
KR20140108281A (ko) | 건강 유지 및 급성 및 만성 장애의 치료를 위한 지질 보조제를 함유하는 츄어블 웨이퍼 | |
JP2941787B2 (ja) | 多価不飽和脂肪酸を含有する医薬組成物および健康食品 | |
CN1634075A (zh) | 含番茄红素和辅酶q10的制剂及其制备方法 | |
CN118416114A (zh) | 一种促进脂肪酸吸收及跨越血脑屏障的微藻提取物及其组合物的应用 | |
DURAND et al. | 2013 Annual Meeting Abstracts Phospholipid | |
JPH11343236A (ja) | 多価不飽和脂肪酸を含有する医薬組成物および健康食品 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20070117 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |