JP3467794B2 - 学習能向上剤 - Google Patents
学習能向上剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は学習能を向上させること
が可能な学習能向上剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、学習能力や記憶力等の脳の機能を
高める物質の探索が多方面にわたって検討されている。
その結果、脳の機能を高める物質は脳の血行を良くし脳
細胞への酸素や栄養の供給を高める脳循環改善剤、また
は脳細胞の働きを活性化する脳代謝改善剤に分類され、
これらの物質は医薬品を目的として化学合成されてい
る。しかし脳の機能を高める物質の機能発現には一般的
に長期間の摂取が必要であるにも拘らず、化学合成され
た多くのこれらの物質は副作用が極めて強く、長期の摂
取、投与は困難である。 【０００３】一方、学習能を向上させる天然の食品成分
としてα−リノレン酸（生化学、５９、１２３５、１９
８７）や、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略す場
合がある）またはその塩、アミド、エステル、リン脂
質、トリグリセリド等の誘導体（特開平１−２７９８２
７号公報）が公知であり、α−リノレン酸はラットの明
度弁別学習実験で、またＤＨＡまたはその誘導体はラッ
トのＹ路迷路明暗弁別餌取実験で正反応率を向上させる
ことが知られている。 【０００４】しかし、特開平１−２７９８２７号公報に
記載されているドコサヘキサエン酸や、そのエステル、
トリグリセリド、リン脂質等の誘導体が学習効果を発揮
するには長期間にわたって多量に摂取する必要がある。
またリン脂質についてはグリセロリン脂質なのか、また
はスフィンゴリン脂質なのかも記載されておらず、誘導
体の構造も明らかにされていない。 【０００５】ＤＨＡの配坐と充填特性のコンピューター
によるモデル化の研究（ジャーナル・オブ・リピッド・
リサーチ，２７，６５８，１９８６）において、グリセ
ロールのｓｎ−１位にアシル連鎖を有し、ｓｎ−２位に
ＤＨＡを組み込むと、ｓｎ−１位のアシル連鎖とｓｎ−
２位の山形鉄状の連鎖構造をとるＤＨＡのＶ字溝にｓｎ
−１位のアシル連鎖が充填され、ＤＨＡの２つの平面と
アシル連鎖との分子間相互作用により非常に特異的な立
体構造を示すことが示唆されており、このような化合物
の立体構造は重要である。 【０００６】一方、特開昭６４−２５８９号公報、特開
昭６４−５１０９１号公報、特開平１−１６０９８９号
公報には、ｓｎ−１位に飽和またはモノエン脂肪酸残
基、ｓｎ−２位に高度不飽和脂肪酸残基がエステル結合
した１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体が記
載されている。しかし、これらはグリセロール誘導体の
製造方法に関するものであり、１，２−ジアシル−ｓｎ
−グリセロール誘導体の具体的な生理活性については何
ら開示されていない。 【０００７】また、特開平２−４５４２４号公報には、
ｓｎ−１位にオレオイル基、ｓｎ−２位にドコサヘキサ
エノイル基またはエイコサペンタエノイル基がエステル
結合した１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体
を有効成分とする抗アレルギー剤が記載されている。し
かしこの公報においても、上記グリセロール誘導体に学
習能向上作用があることは明らかにされていない。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、短期
間でしかも少量の投与量で優れた学習能向上効果が得ら
れ、かつ毒性が低くて安全な学習能向上剤を提供するこ
とである。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は炭素数１４〜２４の飽和またはモノエン
脂肪酸残基、Ｒ2はアラキドン酸、エイコサペンタエン
酸またはドコサヘキサエン酸残基、Ｒ3は水素、ホスホ
リルコリン基、ホスホリルエタノールアミン基、ホスホ
リルセリン基、ホスホリルイノシトール基またはリン酸
基を表わす。）で示される１，２−ジアシル−ｓｎ−グ
リセロール誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする学習能向上剤である。 【００１０】一般式〔１〕のＲ1としては、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸等の炭素数１４〜２４の飽和脂肪酸
残基；オレイン酸（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、パ
ルミトレイン酸（ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸）、ミリ
ストレイン酸（ｃｉｓ−９−テトラデセン酸）、バクセ
ン酸（ｔｒａｎｓ−１１−オクタデセン酸）、ｃｉｓ−
バクセン酸、エライジン酸（ｔｒａｎｓ−９−オクタデ
セン酸）、ペトロセリン酸（ｃｉｓ−６−オクタデセン
酸）、ペトロセライジン酸（ｔｒａｎｓ−６−オクタデ
セン酸）、ガドレイン酸（ｃｉｓ−９−エイコセン
酸）、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ゴンドイン酸（１
１−エイコセン酸）、セトレイン酸（１１−ドコセン
酸）、エルカ酸（ｃｉｓ−１３−ドコセン酸）、ブラシ
ジン酸（ｔｒａｎｓ−１３−ドコセン酸）、ネルボン酸
（ｃｉｓ−１５−テトラコン酸）等の炭素数１４〜２４
のモノエン脂肪酸残基などがあげられる。Ｒ1としては
オレイン酸残基（オレオイル基）が好ましい。 【００１１】Ｒ2はアラキドン酸、エイコサペンタエン
酸またはドコサヘキサエン酸のアシル残基である。これ
らの中ではドコサヘキサエン酸のアシル残基が好まし
い。 【００１２】Ｒ3は水素、あるいは 【化３】 で示されるホスホリルコリン基、ホスホリルエタノール
アミン基、ホスホリルセリン基、ホスホリルイノシトー
ル基またはリン酸基である。これらの中では水素、ホス
ホリルコリン基が好ましい。 【００１３】本発明で用いる１，２−ジアシル−ｓｎ−
グリセロール誘導体は、そのｓｎ−１位に前記Ｒ1のア
シル基がエステル結合し、ｓｎ−２位に前記Ｒ2のアシ
ル基が結合した立体特異性を有するものである。一般式
〔１〕で示される１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロー
ル誘導体の具体的なものとして、次に示すものが例示さ
れる。 【００１４】１−オレオイル−２−ドコサヘキサエノイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン（以下、Ｏ
ＤＰＣと略す場合がある） １−オレオイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グ
リセロール（以下、ＯＤＤＧと略す場合がある） １−オレオイル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホリルエタノールアミン １−パルミトレイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホリルセリン １−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−
グリセロ−３−リン酸 １−ミリストイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセ
ロ−３−ホスホリルイノシトール 【００１５】これらの中ではＯＤＰＣ、ＯＤＤＧが好ま
しい。なお、ＯＤＰＣは生体内の生体膜を構成する主要
構成リン脂質であるホスファチジルコリン中に存在し、
また魚卵や卵黄のリン脂質の主成分であり、グリセロー
ルのｓｎ−１位にオレオイル基、ｓｎ−２位にドコサヘ
キサエノイル基、ｓｎ−３位にホスホリルコリン基がエ
ステル結合した淡黄色の脂溶性の油状物質である。ＯＤ
ＤＧも生体を構成する脂質であるジグリセリド中に存在
し、ＯＤＰＣのｓｎ−３位が遊離水酸基となった淡黄色
の脂溶性の油状物質である。 【００１６】一般式〔１〕で示されるグリセロール誘導
体は、短期間でしかも少量の投与で優れた学習能を示
す。例えば、ドコサヘキサエン酸の学習能に関する従来
の報告では、ラット１日当り約０．７ｇのドコサヘキサ
エン酸を約１０週間摂取させているのに対し、本発明で
使用するグリセロール誘導体は、１１〜１２週令の雄Ｆ
３４４種ラット（この時点のラットの体重２５０〜３０
０ｇ）の腹腔へ１回１．３〜１．７ｍｇを投与すること
により、学習能の向上効果が認められる。 【００１７】前記グリセロール誘導体は自然界の食物の
組成成分の脂質やグリセロリン脂質の構成成分として存
在している天然由来のものであり、経口投与または非経
口投与による毒性が低く、生理学的に安全である。例え
ばＯＤＰＣ、ＯＤＤＧの場合、生体内において生合成さ
れるＯＤＰＣやＯＤＤＧと自然食物の脂質成分として存
在するこれらの立体構造は同一であり、生体内に摂取さ
れると通常の脂質と同様に代謝され何等の副作用もな
い。ＯＤＰＣは毒性の面からも安全であり、マウスに対
する経口投与のＬＤ50は１３，０００ｍｇ／ｋｇ以上で
あり、経静脈投与のＬＤ50は６５０ｍｇ／ｋｇ以上であ
る。 【００１８】本発明で使用するグリセロール誘導体は、
例えば魚卵や卵黄のリン脂質のカラム分離による方法、
１−オレオイル−ｓｎ−３−グリセロホスホコリンをド
コサヘキサエン酸無水物でエステル化する化学合成法、
魚卵や卵黄のリン脂質のカラム分離の後、得られたホス
ファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミンを
ホスホリパーゼＣで処理する方法、化学合成したホスフ
ァチジルコリンやホスファチジルエタノールアミンをホ
スホリパーゼＣで処理する方法など、公知の方法により
得ることができる。これらの方法の詳細は、特開昭６４
−２５８９号公報、特開昭６４−５１０９１号公報、特
開平１−１６０９８９号公報などに記載されている。 【００１９】なお、本発明で使用するグリセロール誘導
体としては、純粋品の他に、上記方法により得られるグ
リセロール誘導体を高濃度に含有する画分や、グリセロ
ール誘導体を含有する天然原料も使用することができ
る。 【００２０】本発明の学習能向上剤は一般式〔１〕で示
されるグリセロール誘導体を有効成分として含有するも
のであり、学習能向上機能性食品や学習能向上用医薬と
して利用できる。グリセロール誘導体はそのまま学習能
向上剤とすることもできるが、有効成分を摂取しやすく
するため、または食品素材などに均一に分散させるた
め、水溶液または粉体などの形態として学習能向上剤と
することもできる。 【００２１】水溶液とするには、ホモミキサー、ジュー
スミキサー、超音波乳化機などによって水分散液とする
ことができる。このような分散方法によって１０重量％
分散液を得ることもできる。また粉末にするには、上記
水溶液に澱粉、デキストリン、乳糖等の炭水化物；カゼ
イン、アルブミン等のタンパク質などを２５〜７０重量
％添加し、噴霧乾燥する方法などにより行うことができ
る。 【００２２】本発明の学習能向上剤は、有効成分である
グリセロール誘導体として５０ｍｇ〜１０ｇ／体重６０
ｋｇ／日を経口投与することができる。 【００２３】本発明の学習能向上剤は、通常の脂質と同
様に取り扱うことができる。このため、脂肪輸液タイプ
の食品や各種の食品などに添加することができ、これに
より被添加物に学習能向上効果を付与することができ
る。またこの有効成分によって学習能が向上し、記憶力
も改善されることから老人性痴呆症の治療のための医薬
品としても利用できる。 【００２４】例えば、水溶液状の学習能向上剤は、濃縮
ジュース、スープ、酒類、果汁等の飲料やソース等の各
種食品に添加して学習能向上機能性食品として用いられ
る。また水溶液状の学習能向上剤に酢酸、乳酸、コハク
酸、クエン酸、リンゴ酸等の食用有機酸；練乳、エバミ
ルク、乳糖、発酵乳等の乳製品などを添加して各種食品
の加工に用いたり、飲料として用いられる。粉末状の学
習能向上剤は流動性が良く水分散性であるので、上記の
水溶液として用いる他に、製菓製パン用素材としてピ
ザ、パン、クッキー、パイ等に加工することができ、ま
たスキムミルク等と混合してインスタント食品に加工す
ることもできる。また学習能向上剤に、さらにアミノ
酸、ビタミン類、ミネラル類を補給して総合栄養強化食
品とすることもできる。 【００２５】 【作用】本発明の学習能向上剤は、摂取により学習能が
向上する。後述の比較例から明らかなように、オレイン
酸分子、ドコサヘキサエン酸分子、グリセロホスホコリ
ン分子、またはグリセロールの３個の水酸基に全てＤＨ
Ａを結合させたトリＤＨＡには、学習能向上効果が認め
られない。また神経伝達物質のアセチルコリンの前駆物
質のコリンを含む塩化コリンでも学習能向上効果が認め
られないことから、グリセロホスホコリンのコリン分子
が学習能向上に直接作用していないことも明らかであ
る。従って、一般式〔１〕で示されるグリセロール誘導
体の学習能向上効果は、ドコサヘキサエン酸等の高度不
飽和酸分子に由来するものではなく、飽和またはモノエ
ン脂肪酸残基と、高度不飽和酸残基とが、グリセロール
と立体特異な結合により生じた分子構造に基づいている
と推定される。 【００２６】本発明の１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセ
ロールはそのままの分子構造で、また１，２−ジアシル
−ｓｎ−グリセロール誘導体は生体内で１，２−ジアシ
ル−ｓｎ−グリセロールに代謝されるから、中枢の神経
細胞のプロテインキナーゼＣを活性化することにより、
細胞内セカンドメッセンジャー系を賦活していることが
推定される。さらに、学習を司る神経機構であると考え
られている海馬の神経細胞に対して、長期増強作用を引
き起こすことにより学習能を向上させていると考えられ
る。実施例のスコアの増大には、ここで用いた化合物の
立体構造が重要であることが示されている。 【００２７】 【発明の効果】以上の通り、本発明によれば、グリセロ
ールのｓｎ−１位に飽和またはモノ脂肪酸残基、ｓｎ−
２位に特定の高度不飽和脂肪酸残基がエステル結合した
１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体を有効成
分として用いるようにしたので、短期間でしかも少量の
投与量で優れた学習能向上効果が得られ、かつ毒性が低
くて安全な学習能向上剤が得られる。 【００２８】 【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 ＯＤＰＣとＯＤＤＧをそれぞれエタノールに２８μｍｏ
ｌ／ｍｌとなるように溶解した。溶液は小型の褐色瓶に
入れ、窒素で充填した後４℃で保存した。ラット腹腔内
投与は、それらの内の１種類を２μｍｏｌ／ラットとな
るように行った。実験にはＦ３４４／ＮＳ１ｃ種の雄ラ
ット（１１−１２週令）を用いた。ラットの飼育は、実
験開始前から実験中を通じ、気温を２４±１℃、湿度を
５０±１０％、１２時間の暗闇−１２時間の照明のサイ
クル、さらに餌および水は自由摂取との条件で行った。 【００２９】実験開始日に、ラットを飼育用ケージから
実験用ケージに移した。実験用ケージには棒状の器具レ
バー（ステンレス製、５×４０ｍｍ）が底から３ｃｍの
高さで壁面から飛び出して取り付けられている。底は、
１ｃｍおきに取り付けたステンレス棒（直径５ｍｍ）で
できている。床は、全面にわたって直流電源からの供給
により、隣合った２本の棒の間に電気を流すことができ
る。実験は、時計の読みで０８：００から１５：００ま
での間に行った。 【００３０】ラットは、パソコン（ＭＢＣ−２００、商
標、三洋電気（社）製）で操作する連続および繰り返し
（１秒間５回）のブザーにより、識別による回避の学習
に訓化した。ラットには、１回の試行ごとに、電撃（７
０ボルト、３秒、直流）に続いて５秒間、連続したブザ
ー音か、繰り返しのブザー音かのどちらかを聞かせた。
５秒間の連続したブザー音の後、５秒以内にレバーを押
し下げれば、ラットは床からの電撃を受けずにすむ。し
かし、繰り返しのブザー音の５秒以内にレバーを押し下
げたのであれば、ラットは５秒後に床からの電撃を受け
ることになる。そうなると、ラットは電撃を受けないで
すむよう、２種類のブザー音を識別し、さらにレバーを
押し下げた方がいいのかそうでないのかを選択する必要
に迫られる。 【００３１】連続したブザー音と繰り返しのブザー音の
それぞれを１試行とし、不規則に聞かせた。１回の試行
から次の回までの間には、１３秒間をおいた。連続して
行った１００回の試行を１回分とし、１回分の内での連
続したブザー音の回数は繰り返しのブザー音の回数と同
じにした。１匹のラットに対しては１日の試行回数は１
回分を限度とし、次の１回分の試行までは前回から４８
時間をおいた。 【００３２】ラットが電撃からの回避に成功した回数は
１回分ごとに記録し、１回分の全部の試行回数に対する
成功回数の合計から回避率を算出した。最初の１回分で
回避率が６６％を上回ったラットは、実験対照から外し
た。１回分を通じてのレバーを押し下げた回数を総計
し、電撃と全くまたは殆ど関係なくレバーを押し下げた
ラットについては、電撃回避とは関係なくレバーを押し
下げても５０％の確率では回避に成功するため、データ
を除外した。 【００３３】第２回で行う１回分の実験の開始５分前
に、それぞれのラットに、２種類の薬剤のいずれかを第
１回と同一量投与した。得られたデータはｔ−テストに
より解析し、統計的に有意差があるかどうかを調べた。
結果を表１に示す。 【００３４】比較例 ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、オレイン酸、ＤＨＡエ
ステルをそれぞれエタノールに２８μｍｏｌ／ｍｌとな
るように溶解した。グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）、
塩化コリンは滅菌生理食塩水に２μｍｏｌ／ｍｌとなる
ようにそれぞれ溶解した。またトリＤＨＡはそのまま用
いた。溶液は小型の褐色瓶に入れ、窒素で充填した後４
℃で保存した。腹腔内投与は、それらの内の１種類を２
μｍｏｌ／ｒａｔとなるように行った。コントロールは
エタノールのみと滅菌食塩水のみを投与した。以下は実
施例と同様に実施した。 【００３５】第２回に行う１回分の実験の開始５分前
に、それぞれのラットに、６種類の薬剤のいずれかを第
１回と同一量投与した。得られたデータはｔ−テストに
より解析し、統計的に有意差があるかどうかを調べた。
結果を表１に示す。 【００３６】 【表１】 【００３７】表１の結果から、次のことがわかる。ＯＤ
ＰＣ、ＯＤＤＧ投与群とも、第１回学習はコントロール
との間に回避率で有意差は認められなかった。第２回学
習は両試料投与群ともコントロールとの間に有意に大き
な値を示した。比較例の試料の場合、第１回学習ではコ
ントロールと各試料投与群との間に回避率での有意差は
認められなかった。第２回学習も各試料投与群ともコン
トロールとの間に回避率での有意差は認められなかっ
た。ＧＰＣ投与群は、２回目の回避率が１回目よりも有
意に大きな値を示したが、コントロールとの間に有意差
は認められなかった。
が可能な学習能向上剤に関する。 【０００２】 【従来の技術】近年、学習能力や記憶力等の脳の機能を
高める物質の探索が多方面にわたって検討されている。
その結果、脳の機能を高める物質は脳の血行を良くし脳
細胞への酸素や栄養の供給を高める脳循環改善剤、また
は脳細胞の働きを活性化する脳代謝改善剤に分類され、
これらの物質は医薬品を目的として化学合成されてい
る。しかし脳の機能を高める物質の機能発現には一般的
に長期間の摂取が必要であるにも拘らず、化学合成され
た多くのこれらの物質は副作用が極めて強く、長期の摂
取、投与は困難である。 【０００３】一方、学習能を向上させる天然の食品成分
としてα−リノレン酸（生化学、５９、１２３５、１９
８７）や、ドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略す場
合がある）またはその塩、アミド、エステル、リン脂
質、トリグリセリド等の誘導体（特開平１−２７９８２
７号公報）が公知であり、α−リノレン酸はラットの明
度弁別学習実験で、またＤＨＡまたはその誘導体はラッ
トのＹ路迷路明暗弁別餌取実験で正反応率を向上させる
ことが知られている。 【０００４】しかし、特開平１−２７９８２７号公報に
記載されているドコサヘキサエン酸や、そのエステル、
トリグリセリド、リン脂質等の誘導体が学習効果を発揮
するには長期間にわたって多量に摂取する必要がある。
またリン脂質についてはグリセロリン脂質なのか、また
はスフィンゴリン脂質なのかも記載されておらず、誘導
体の構造も明らかにされていない。 【０００５】ＤＨＡの配坐と充填特性のコンピューター
によるモデル化の研究（ジャーナル・オブ・リピッド・
リサーチ，２７，６５８，１９８６）において、グリセ
ロールのｓｎ−１位にアシル連鎖を有し、ｓｎ−２位に
ＤＨＡを組み込むと、ｓｎ−１位のアシル連鎖とｓｎ−
２位の山形鉄状の連鎖構造をとるＤＨＡのＶ字溝にｓｎ
−１位のアシル連鎖が充填され、ＤＨＡの２つの平面と
アシル連鎖との分子間相互作用により非常に特異的な立
体構造を示すことが示唆されており、このような化合物
の立体構造は重要である。 【０００６】一方、特開昭６４−２５８９号公報、特開
昭６４−５１０９１号公報、特開平１−１６０９８９号
公報には、ｓｎ−１位に飽和またはモノエン脂肪酸残
基、ｓｎ−２位に高度不飽和脂肪酸残基がエステル結合
した１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体が記
載されている。しかし、これらはグリセロール誘導体の
製造方法に関するものであり、１，２−ジアシル−ｓｎ
−グリセロール誘導体の具体的な生理活性については何
ら開示されていない。 【０００７】また、特開平２−４５４２４号公報には、
ｓｎ−１位にオレオイル基、ｓｎ−２位にドコサヘキサ
エノイル基またはエイコサペンタエノイル基がエステル
結合した１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体
を有効成分とする抗アレルギー剤が記載されている。し
かしこの公報においても、上記グリセロール誘導体に学
習能向上作用があることは明らかにされていない。 【０００８】 【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、短期
間でしかも少量の投与量で優れた学習能向上効果が得ら
れ、かつ毒性が低くて安全な学習能向上剤を提供するこ
とである。 【０００９】 【課題を解決するための手段】本発明は、一般式 【化２】 （式中、Ｒ1は炭素数１４〜２４の飽和またはモノエン
脂肪酸残基、Ｒ2はアラキドン酸、エイコサペンタエン
酸またはドコサヘキサエン酸残基、Ｒ3は水素、ホスホ
リルコリン基、ホスホリルエタノールアミン基、ホスホ
リルセリン基、ホスホリルイノシトール基またはリン酸
基を表わす。）で示される１，２−ジアシル−ｓｎ−グ
リセロール誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする学習能向上剤である。 【００１０】一般式〔１〕のＲ1としては、ミリスチン
酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン
酸、リグノセリン酸等の炭素数１４〜２４の飽和脂肪酸
残基；オレイン酸（ｃｉｓ−９−オクタデセン酸）、パ
ルミトレイン酸（ｃｉｓ−９−ヘキサデセン酸）、ミリ
ストレイン酸（ｃｉｓ−９−テトラデセン酸）、バクセ
ン酸（ｔｒａｎｓ−１１−オクタデセン酸）、ｃｉｓ−
バクセン酸、エライジン酸（ｔｒａｎｓ−９−オクタデ
セン酸）、ペトロセリン酸（ｃｉｓ−６−オクタデセン
酸）、ペトロセライジン酸（ｔｒａｎｓ−６−オクタデ
セン酸）、ガドレイン酸（ｃｉｓ−９−エイコセン
酸）、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ゴンドイン酸（１
１−エイコセン酸）、セトレイン酸（１１−ドコセン
酸）、エルカ酸（ｃｉｓ−１３−ドコセン酸）、ブラシ
ジン酸（ｔｒａｎｓ−１３−ドコセン酸）、ネルボン酸
（ｃｉｓ−１５−テトラコン酸）等の炭素数１４〜２４
のモノエン脂肪酸残基などがあげられる。Ｒ1としては
オレイン酸残基（オレオイル基）が好ましい。 【００１１】Ｒ2はアラキドン酸、エイコサペンタエン
酸またはドコサヘキサエン酸のアシル残基である。これ
らの中ではドコサヘキサエン酸のアシル残基が好まし
い。 【００１２】Ｒ3は水素、あるいは 【化３】 で示されるホスホリルコリン基、ホスホリルエタノール
アミン基、ホスホリルセリン基、ホスホリルイノシトー
ル基またはリン酸基である。これらの中では水素、ホス
ホリルコリン基が好ましい。 【００１３】本発明で用いる１，２−ジアシル−ｓｎ−
グリセロール誘導体は、そのｓｎ−１位に前記Ｒ1のア
シル基がエステル結合し、ｓｎ−２位に前記Ｒ2のアシ
ル基が結合した立体特異性を有するものである。一般式
〔１〕で示される１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロー
ル誘導体の具体的なものとして、次に示すものが例示さ
れる。 【００１４】１−オレオイル−２−ドコサヘキサエノイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン（以下、Ｏ
ＤＰＣと略す場合がある） １−オレオイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グ
リセロール（以下、ＯＤＤＧと略す場合がある） １−オレオイル−２−エイコサペンタエノイル−ｓｎ−
グリセロ−３−ホスホリルエタノールアミン １−パルミトレイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホリルセリン １−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−
グリセロ−３−リン酸 １−ミリストイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセ
ロ−３−ホスホリルイノシトール 【００１５】これらの中ではＯＤＰＣ、ＯＤＤＧが好ま
しい。なお、ＯＤＰＣは生体内の生体膜を構成する主要
構成リン脂質であるホスファチジルコリン中に存在し、
また魚卵や卵黄のリン脂質の主成分であり、グリセロー
ルのｓｎ−１位にオレオイル基、ｓｎ−２位にドコサヘ
キサエノイル基、ｓｎ−３位にホスホリルコリン基がエ
ステル結合した淡黄色の脂溶性の油状物質である。ＯＤ
ＤＧも生体を構成する脂質であるジグリセリド中に存在
し、ＯＤＰＣのｓｎ−３位が遊離水酸基となった淡黄色
の脂溶性の油状物質である。 【００１６】一般式〔１〕で示されるグリセロール誘導
体は、短期間でしかも少量の投与で優れた学習能を示
す。例えば、ドコサヘキサエン酸の学習能に関する従来
の報告では、ラット１日当り約０．７ｇのドコサヘキサ
エン酸を約１０週間摂取させているのに対し、本発明で
使用するグリセロール誘導体は、１１〜１２週令の雄Ｆ
３４４種ラット（この時点のラットの体重２５０〜３０
０ｇ）の腹腔へ１回１．３〜１．７ｍｇを投与すること
により、学習能の向上効果が認められる。 【００１７】前記グリセロール誘導体は自然界の食物の
組成成分の脂質やグリセロリン脂質の構成成分として存
在している天然由来のものであり、経口投与または非経
口投与による毒性が低く、生理学的に安全である。例え
ばＯＤＰＣ、ＯＤＤＧの場合、生体内において生合成さ
れるＯＤＰＣやＯＤＤＧと自然食物の脂質成分として存
在するこれらの立体構造は同一であり、生体内に摂取さ
れると通常の脂質と同様に代謝され何等の副作用もな
い。ＯＤＰＣは毒性の面からも安全であり、マウスに対
する経口投与のＬＤ50は１３，０００ｍｇ／ｋｇ以上で
あり、経静脈投与のＬＤ50は６５０ｍｇ／ｋｇ以上であ
る。 【００１８】本発明で使用するグリセロール誘導体は、
例えば魚卵や卵黄のリン脂質のカラム分離による方法、
１−オレオイル−ｓｎ−３−グリセロホスホコリンをド
コサヘキサエン酸無水物でエステル化する化学合成法、
魚卵や卵黄のリン脂質のカラム分離の後、得られたホス
ファチジルコリンやホスファチジルエタノールアミンを
ホスホリパーゼＣで処理する方法、化学合成したホスフ
ァチジルコリンやホスファチジルエタノールアミンをホ
スホリパーゼＣで処理する方法など、公知の方法により
得ることができる。これらの方法の詳細は、特開昭６４
−２５８９号公報、特開昭６４−５１０９１号公報、特
開平１−１６０９８９号公報などに記載されている。 【００１９】なお、本発明で使用するグリセロール誘導
体としては、純粋品の他に、上記方法により得られるグ
リセロール誘導体を高濃度に含有する画分や、グリセロ
ール誘導体を含有する天然原料も使用することができ
る。 【００２０】本発明の学習能向上剤は一般式〔１〕で示
されるグリセロール誘導体を有効成分として含有するも
のであり、学習能向上機能性食品や学習能向上用医薬と
して利用できる。グリセロール誘導体はそのまま学習能
向上剤とすることもできるが、有効成分を摂取しやすく
するため、または食品素材などに均一に分散させるた
め、水溶液または粉体などの形態として学習能向上剤と
することもできる。 【００２１】水溶液とするには、ホモミキサー、ジュー
スミキサー、超音波乳化機などによって水分散液とする
ことができる。このような分散方法によって１０重量％
分散液を得ることもできる。また粉末にするには、上記
水溶液に澱粉、デキストリン、乳糖等の炭水化物；カゼ
イン、アルブミン等のタンパク質などを２５〜７０重量
％添加し、噴霧乾燥する方法などにより行うことができ
る。 【００２２】本発明の学習能向上剤は、有効成分である
グリセロール誘導体として５０ｍｇ〜１０ｇ／体重６０
ｋｇ／日を経口投与することができる。 【００２３】本発明の学習能向上剤は、通常の脂質と同
様に取り扱うことができる。このため、脂肪輸液タイプ
の食品や各種の食品などに添加することができ、これに
より被添加物に学習能向上効果を付与することができ
る。またこの有効成分によって学習能が向上し、記憶力
も改善されることから老人性痴呆症の治療のための医薬
品としても利用できる。 【００２４】例えば、水溶液状の学習能向上剤は、濃縮
ジュース、スープ、酒類、果汁等の飲料やソース等の各
種食品に添加して学習能向上機能性食品として用いられ
る。また水溶液状の学習能向上剤に酢酸、乳酸、コハク
酸、クエン酸、リンゴ酸等の食用有機酸；練乳、エバミ
ルク、乳糖、発酵乳等の乳製品などを添加して各種食品
の加工に用いたり、飲料として用いられる。粉末状の学
習能向上剤は流動性が良く水分散性であるので、上記の
水溶液として用いる他に、製菓製パン用素材としてピ
ザ、パン、クッキー、パイ等に加工することができ、ま
たスキムミルク等と混合してインスタント食品に加工す
ることもできる。また学習能向上剤に、さらにアミノ
酸、ビタミン類、ミネラル類を補給して総合栄養強化食
品とすることもできる。 【００２５】 【作用】本発明の学習能向上剤は、摂取により学習能が
向上する。後述の比較例から明らかなように、オレイン
酸分子、ドコサヘキサエン酸分子、グリセロホスホコリ
ン分子、またはグリセロールの３個の水酸基に全てＤＨ
Ａを結合させたトリＤＨＡには、学習能向上効果が認め
られない。また神経伝達物質のアセチルコリンの前駆物
質のコリンを含む塩化コリンでも学習能向上効果が認め
られないことから、グリセロホスホコリンのコリン分子
が学習能向上に直接作用していないことも明らかであ
る。従って、一般式〔１〕で示されるグリセロール誘導
体の学習能向上効果は、ドコサヘキサエン酸等の高度不
飽和酸分子に由来するものではなく、飽和またはモノエ
ン脂肪酸残基と、高度不飽和酸残基とが、グリセロール
と立体特異な結合により生じた分子構造に基づいている
と推定される。 【００２６】本発明の１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセ
ロールはそのままの分子構造で、また１，２−ジアシル
−ｓｎ−グリセロール誘導体は生体内で１，２−ジアシ
ル−ｓｎ−グリセロールに代謝されるから、中枢の神経
細胞のプロテインキナーゼＣを活性化することにより、
細胞内セカンドメッセンジャー系を賦活していることが
推定される。さらに、学習を司る神経機構であると考え
られている海馬の神経細胞に対して、長期増強作用を引
き起こすことにより学習能を向上させていると考えられ
る。実施例のスコアの増大には、ここで用いた化合物の
立体構造が重要であることが示されている。 【００２７】 【発明の効果】以上の通り、本発明によれば、グリセロ
ールのｓｎ−１位に飽和またはモノ脂肪酸残基、ｓｎ−
２位に特定の高度不飽和脂肪酸残基がエステル結合した
１，２−ジアシル−ｓｎ−グリセロール誘導体を有効成
分として用いるようにしたので、短期間でしかも少量の
投与量で優れた学習能向上効果が得られ、かつ毒性が低
くて安全な学習能向上剤が得られる。 【００２８】 【実施例】次に実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。 実施例 ＯＤＰＣとＯＤＤＧをそれぞれエタノールに２８μｍｏ
ｌ／ｍｌとなるように溶解した。溶液は小型の褐色瓶に
入れ、窒素で充填した後４℃で保存した。ラット腹腔内
投与は、それらの内の１種類を２μｍｏｌ／ラットとな
るように行った。実験にはＦ３４４／ＮＳ１ｃ種の雄ラ
ット（１１−１２週令）を用いた。ラットの飼育は、実
験開始前から実験中を通じ、気温を２４±１℃、湿度を
５０±１０％、１２時間の暗闇−１２時間の照明のサイ
クル、さらに餌および水は自由摂取との条件で行った。 【００２９】実験開始日に、ラットを飼育用ケージから
実験用ケージに移した。実験用ケージには棒状の器具レ
バー（ステンレス製、５×４０ｍｍ）が底から３ｃｍの
高さで壁面から飛び出して取り付けられている。底は、
１ｃｍおきに取り付けたステンレス棒（直径５ｍｍ）で
できている。床は、全面にわたって直流電源からの供給
により、隣合った２本の棒の間に電気を流すことができ
る。実験は、時計の読みで０８：００から１５：００ま
での間に行った。 【００３０】ラットは、パソコン（ＭＢＣ−２００、商
標、三洋電気（社）製）で操作する連続および繰り返し
（１秒間５回）のブザーにより、識別による回避の学習
に訓化した。ラットには、１回の試行ごとに、電撃（７
０ボルト、３秒、直流）に続いて５秒間、連続したブザ
ー音か、繰り返しのブザー音かのどちらかを聞かせた。
５秒間の連続したブザー音の後、５秒以内にレバーを押
し下げれば、ラットは床からの電撃を受けずにすむ。し
かし、繰り返しのブザー音の５秒以内にレバーを押し下
げたのであれば、ラットは５秒後に床からの電撃を受け
ることになる。そうなると、ラットは電撃を受けないで
すむよう、２種類のブザー音を識別し、さらにレバーを
押し下げた方がいいのかそうでないのかを選択する必要
に迫られる。 【００３１】連続したブザー音と繰り返しのブザー音の
それぞれを１試行とし、不規則に聞かせた。１回の試行
から次の回までの間には、１３秒間をおいた。連続して
行った１００回の試行を１回分とし、１回分の内での連
続したブザー音の回数は繰り返しのブザー音の回数と同
じにした。１匹のラットに対しては１日の試行回数は１
回分を限度とし、次の１回分の試行までは前回から４８
時間をおいた。 【００３２】ラットが電撃からの回避に成功した回数は
１回分ごとに記録し、１回分の全部の試行回数に対する
成功回数の合計から回避率を算出した。最初の１回分で
回避率が６６％を上回ったラットは、実験対照から外し
た。１回分を通じてのレバーを押し下げた回数を総計
し、電撃と全くまたは殆ど関係なくレバーを押し下げた
ラットについては、電撃回避とは関係なくレバーを押し
下げても５０％の確率では回避に成功するため、データ
を除外した。 【００３３】第２回で行う１回分の実験の開始５分前
に、それぞれのラットに、２種類の薬剤のいずれかを第
１回と同一量投与した。得られたデータはｔ−テストに
より解析し、統計的に有意差があるかどうかを調べた。
結果を表１に示す。 【００３４】比較例 ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、オレイン酸、ＤＨＡエ
ステルをそれぞれエタノールに２８μｍｏｌ／ｍｌとな
るように溶解した。グリセロホスホコリン（ＧＰＣ）、
塩化コリンは滅菌生理食塩水に２μｍｏｌ／ｍｌとなる
ようにそれぞれ溶解した。またトリＤＨＡはそのまま用
いた。溶液は小型の褐色瓶に入れ、窒素で充填した後４
℃で保存した。腹腔内投与は、それらの内の１種類を２
μｍｏｌ／ｒａｔとなるように行った。コントロールは
エタノールのみと滅菌食塩水のみを投与した。以下は実
施例と同様に実施した。 【００３５】第２回に行う１回分の実験の開始５分前
に、それぞれのラットに、６種類の薬剤のいずれかを第
１回と同一量投与した。得られたデータはｔ−テストに
より解析し、統計的に有意差があるかどうかを調べた。
結果を表１に示す。 【００３６】 【表１】 【００３７】表１の結果から、次のことがわかる。ＯＤ
ＰＣ、ＯＤＤＧ投与群とも、第１回学習はコントロール
との間に回避率で有意差は認められなかった。第２回学
習は両試料投与群ともコントロールとの間に有意に大き
な値を示した。比較例の試料の場合、第１回学習ではコ
ントロールと各試料投与群との間に回避率での有意差は
認められなかった。第２回学習も各試料投与群ともコン
トロールとの間に回避率での有意差は認められなかっ
た。ＧＰＣ投与群は、２回目の回避率が１回目よりも有
意に大きな値を示したが、コントロールとの間に有意差
は認められなかった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 25/28
(72)発明者 橋本 真明
山梨県中巨摩郡玉穂町成島1559−１−Ｂ
404
(72)発明者 伊崎 義憲
山梨県甲府市大里町4346
(56)参考文献 特開 平２−45424（ＪＰ，Ａ)
特開 平１−279827（ＪＰ，Ａ)
Ｍａｓａａｋｉ Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ
ｅｔ ａｌ．，ｌ−Ｏｌｅｏｙｌ−２
−ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｙｌ ｐ
ｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ
ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｐａｒａｄｏｘ
ｉｃａｌ ｓｌｅｅｐ ｉｎ Ｆ344
ｒａｔｓ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，1993年，158，29−32
Ｙｏｓｈｉｎｏｒｉ Ｉｚａｋｉ ｅ
ｔ ａｌ．，Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｔｏｎ
ｅａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｌ
−ｏｌｅｏｙｌ−２−ｄｏｃｏｓａｈｅ
ｘａｅｎｏｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄ
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ｓ．．．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，1994年，167，171−
174
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/00 - 31/80
A23L 1/30 - 1/305
A61P 25/00 - 25/36
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ)
ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＪＳＴＰＬＵＳファイル（ＪＯＩＳ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1は炭素数１４〜２４の飽和またはモノエン
脂肪酸残基、Ｒ2はアラキドン酸、エイコサペンタエン
酸またはドコサヘキサエン酸残基、Ｒ3は水素、ホスホ
リルコリン基、ホスホリルエタノールアミン基、ホスホ
リルセリン基、ホスホリルイノシトール基またはリン酸
基を表わす。）で示される１，２−ジアシル−ｓｎ−グ
リセロール誘導体を有効成分として含有することを特徴
とする学習能向上剤。
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