CN1891212A - 一种口服制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种免疫抑制剂制剂及其制备方法。具体讲,本发明涉及一种口服制剂,其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐(简称为FTY720),无机盐,和/或其它药用辅料或载体。

Description

一种口服制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及一种免疫抑制剂制剂及其制备方法。具体讲,本发明涉及一种口服制剂,其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐(简称为FTY720),无机盐,和/或其它药用辅料或载体。
背景技术
2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐简称为FTY720,其是近几年新开发的一种免疫抑制剂,作用机制独特,免疫抑制效果强大,毒副作用小。该药选择性减少外周循环淋巴细胞数,显著延长实验动物移植器官的生存,同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能,毒副作用低,并且与CsA、FK506、RAD等临床一线免疫抑制药物显示出良好的协同作用,在肾移植病人的一期临床试用效果良好,临床应用前景广阔。但FTY720若与常用药用辅料如乳糖、甘露醇、HPMC、淀粉、糖粉、糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁、微粉硅胶等单独使用或合用配成口服固体制剂时,会造成制成的固体制剂中的杂质增加或活性成分含量降低,即制剂中活性成份不稳定。
发明内容
本发明的目的是提供一种能使2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐在口服制剂中稳定的制剂及其制备方法。
本发明人经研究现已出人意料地发现将作为免疫抑制剂的FTY720与药用无机盐混合得到的固体口服制剂能使含FTY720的制剂无论是在制备中还是贮存中都能保持良好的稳定性。
因此,本发明涉及一种口服制剂,其包括作为免疫抑制剂的2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐,药用无机盐,或选择性的其它药用辅料或载体。
本发明还涉及一种制备口服制剂的方法,其包括将2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐与药用无机盐混合。
根据本发明,以制剂总重计,本发明制剂中FTY720含量优选为0.01重量%-20重量%。药用无机盐含量优选为80重量%-99.99重量%。药用无机盐举例有:氯化钠、氯化钾、硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钙等、或它们的两种或两种以上的混合物。
进一步讲,本发明制剂的形式举例讲为:片剂、胶囊或颗粒剂。
更进一步讲,本发明的制剂也可为单位剂型(量)形式,如每片,每粒或每包,且在单位剂型中,2-对辛基苯乙基2-氨基丙二醇盐酸盐的规格或含量为0.1mg-5mg。
本发明制剂的制备方法更具体讲包括:将FTY720与药用无机盐分别于50~80℃干燥,控制水分在2%以下,过60~180目筛,混匀后制粒,制粒后压片或充填入胶囊或直接分装即可;或混匀后用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,压片或充填入胶囊或直接分装即可。
具体实施方式
下面的实施例用来进一步说明本发明,但其不意味着对本发明的任何限制。
实施例:
为了便于考察,在本实施例中各个处方制成的制剂片剂或胶囊含活性物质为1毫克/每片或每粒。每一处方均制成1000片或粒。
实施例1(处方1)
FTY720 1g,氯化钠20g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,加适量水制软材,过30目筛制粒,60℃干燥30分钟,24目整粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果无明显变化(见表7)。
实施例2(处方2)
FTY720 1g,氯化钾20g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,加适量水制软材,过30目筛制粒,60℃干燥30分钟,24目整粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果无明显变化(见表7)。
实施例3(处方3)
FTY720 1g,氯化钠10g,氯化钾10g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,加适量水制软材,过30目筛制粒,60℃干燥30分钟,24目整粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果无明显变化(见表7)。
实施例4(处方4)
FTY720 1g,硫酸钙20g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,加适量5%聚维酮K30的水溶液制软材,过30目筛制粒,60℃干燥30分钟,24目整粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果含量明显变化(见表7)。
实施例5(处方5)
FTY720 1g,硫酸钾18g,微粉硅胶2g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量明显变化。
实施例6(处方6)
FTY720 1g,磷酸二氢钾18g,微晶纤维素2g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量有变化(见表7)。
实施例7(处方7)
FTY720 1g,磷酸氢钙18g,微粉硅胶2g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量有变化(见表7)。
实施例8(处方8)
FTY720 1g,乳糖20g,混匀,于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例9(处方9)
FTY720 1mg,甘露醇20g,混匀,于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例10(处方10)
FTY720 1g,乳糖19.8g,HPMC 0.2g,分别于60℃干燥,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例11(处方11)
FTY720 1g,甘露醇19.8g,HPMC 0.2g,分别于60℃干燥,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例12(处方12)
FTY720 1g,乳糖17g,甘露醇2.8g,HPMC0.2g,分别于60℃干燥,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例13(处方13)
FTY720 1g,可压性淀粉19.8g,HPMC0.2g,分别于60℃干燥,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例14(处方14)
FTY720 1g,酒石酸钠19g,微晶纤维素1g,分别于60℃干燥4小时,控制水分在2%以下,过80目筛,等量递增法混匀,用滚压法压成小块状,然后粉碎成20~60目大小的颗粒,按所需剂量压片或充填入胶囊即可。60℃加热4小时和五天考察,检查杂质和FTY720含量变化,结果FTY720含量和杂质明显变化(见表7)。
实施例15
本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂进行了影响因素试验及加速试验考察,结果如下:
以下用于考察实验的片剂、胶囊和颗粒剂的活性物质的含量均为1毫克/每片、粒、包。
影响因素试验
取本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂在高温(60℃)、高湿(RH=92.5%)、光照(4500LX)条件下放置,于0天、5天、10天分别取样,考察外观、杂质、溶出度、含量。结果见表1~表3。
                            表1  FTY720片影响因素试验结果
  时间(天)   考察项目 外观 杂质(%) 溶出度(%) 含量%
  0   白色片   0.41   98.8   100.9
5   高温高湿光照   白色片白色片白色片   0.450.430.47   99.497.2100.4   98.7100.599.2
10   高温高湿光照   白色片白色片白色片   0.420.440.49   98.697.999.3   99.5100.398.9
                           表2  FTY720胶囊影响因素试验结果
  时间(天)   考察项目 外观 杂质(%) 溶出度(%) 含量%
0   硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。 0.42 99.2 100.6
5 高温高湿光照   硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。 0.420.450.47 98.699.5100.4 99.798.3100.2
10 高温高湿光照   硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。硬胶囊壳,内容物为白色粉末或颗粒。 0.430.430.48 98.599.2100.6 101.597.9100.4
                  表3  FTY720颗粒剂影响因素试验结果
  时间(天)   考察项目   外观   杂质(%)   含量%
  0   白色粉末/颗粒   0.41   100.5
5   高温高湿光照   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.460.420.48   99.299.7100.8
10   高温高湿光照   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.430.470.42   101.699.598.4
结论:本发明实施例1-3任一制剂经高温(60℃)、高湿(RH=92.5%)及光照(4500LX)影响因素试验。结果本发明制剂在高温(60℃)、高湿(RH=92.5%)、光照(4500LX)条件下放置10天,各考察项目均无明显变化,质量稳定。
加速试验
本发明实施例1-3任一FTY720片剂、胶囊和颗粒剂模拟上市包装的样品置40℃、RH=75%的恒温培养箱中,分别于0、1、2、3、6个月取样,考察外观、杂质、溶出度、含量,结果见表4~表6。
                              表4  FTY720片加速试验结果
  批号   时间(月)   考察项目
  外观色泽   杂质(%)   溶出度(%)   含量(%)
030807   01236   白色片白色片白色片白色片白色片   0.420.490.530.610.69   98.699.297.598.499.2   101.3100.299.898.6100.7
030808   01236   白色片白色片白色片白色片白色片   0.420.470.530.630.68   97.398.299.8101.499.6   100.299.599.799.3100.1
030809   01236   白色片白色片白色片白色片白色片   0.410.460.550.620.70   100.298.497.198.697.5   98.8100.2100.698.799.4
                          表5  FTY720胶囊加速试验结果
  批号   时间(月)   考察项目
  外观色泽   杂质(%)   溶出度(%)   含量(%)
030810   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.390.470.560.630.71   98.299.098.598.999.6   100.2100.798.899.2100.3
030811   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.400.460.540.640.71   98.497.298.8100.299.1   99.498.598.799.8100.9
030812   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.400.460.570.630.72   97.898.197.998.298.5   99.8100.798.499.798.4
                          表6  FTY720颗粒剂加速试验结果
  批号   时间(月)   考察项目
  外观色泽   杂质(%)   溶化性   含量(%)
030814   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.400.450.540.620.71   溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清   100.2100.699.899.499.7
030815   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.410.450.560.620.72   溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清   101.3100.5100.298.699.3
030816   01236   白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒白色粉末/颗粒   0.400.470.560.630.74   溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清溶液澄清   98.499.2100.1100.699.3
结论:本发明实施例1-3任一制剂在温度为40℃、相对湿度75%的条件下保存6个月,除杂质略有增加,其他各项考察项目均无明显变化,质量稳定。
       表7  FTY720不同处方制剂考察比较试验结果
实施例的制剂   考察项目(60℃加热4小时)   考察项目(60℃放置5天)
  杂质(%)   含量(%)   杂质(%)   含量(%)
  1   0.49   100.1   0.51   99.91
  2   0.47   99.98   0.48   99.96
  3   0.45   100.2   0.47   100.1
  4   0.47   96.6   0.87   93.4
  5   0.46   90.8   0.66   84.2
  6   0.45   97.2   0.85   97.1
  7   0.52   96.4   1.32   94.7
  8   1.50   90.4   2.74   79.4
  9   1.76   87.5   3.08   83.2
  10   1.86   87.7   3.18   73.6
  11   2.43   92.5   3.64   85.3
  12   1.79   90.8   8.71   76.7
  13   1.99   88.9   10.4   70.2
  14   2.87   90.2   6.76   81.6
结论:
本发明实施例1~3的制剂不但使制剂中活性物质含量测定不受干扰,活性物质的降解也不明显;在各种考察条件下制剂产品的质量均处于稳定,并且处方简单、制备工艺简便、成本低廉等优点。

Claims (8)

1.一种口服制剂,其包括式I的2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐
及药用无机盐。
2.权利要求1的口服制剂,其还包括选择性的药用辅料或载体。
3.权利要求1或2的口服制剂,其中以制剂总重计,含有0.01重量%-20重量%的2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐和80重量%-99.99%的药用无机盐。
4.根据权利要求1-3任一的口服制剂,其中无机盐选自氯化钠、氯化钾、硫酸钙、硫酸钠、硫酸钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸氢钙、或它们的两种或两种以上的混合物。
5.权利要求4的口服制剂,其中所述制剂为片剂,胶囊或颗粒剂。
6.权利要求5的口服制剂,其中所述制剂为单位剂型或单位剂量。
7.权利要求6的口服制剂,其中单位剂型或剂量含0.1-5mg2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐。
8.一种口服剂制剂的制备方法,其包括:将2-对辛基苯乙基-2-氨基丙二醇盐酸盐(FTY720)和药用无机盐分别于50~80℃干燥,控制水分在2%以下,经60~180目筛选,混匀后的粉未制粒,制粒后压片或充填入胶囊或直接分装成颗粒剂即可。
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