CN1846702A - 头孢妥仑匹酯分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一种新型的头孢妥仑匹酯制剂，特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂患者对敏感菌感染的头孢妥仑匹酯的分散片及其制备方法。头孢妥仑匹酯分散片是由下列重量份数物料组成：头孢妥仑匹酯50～150份、微晶纤维素10～500份、交联聚维酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羟丙甲纤维素溶液适量、硬脂酸镁0.5～5份组成。原辅料经过目筛，称取羟丙甲纤维素，加水制成溶液，备用，称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖，交联聚维酮，混合均匀，经制粒，干燥，整粒，总混，压片制得。本发明在水中可迅速崩解并形成均匀的混悬溶液，具有口感好，质量稳定，生物利用度高，便于携带等优点。

Description

头孢妥仑匹酯分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯的新制剂，特别适用于对头孢妥仑匹酯敏感菌感染的儿童、老人和不能吞咽固体制剂患者的头孢妥仑匹酯的分散片及其制备方法。

背景技术

头孢妥仑匹酯明治制果株式会社开发的***头孢菌素药物，其化学结构式为：

分子式：C₂₅H₂₈N₆O₇S₃

分子量：620.73

头孢妥仑匹酯英文名是cefditoren pivoxil，化学名称：(-)-(6R，7R)-2，2-二甲基丙酰氧甲基7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧基亚氨乙酰氨基]-3-[(Z)-2-(4-甲基-5-噻唑基)乙烯基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4，2，0]辛-2-羧酸酯，对G+及G-菌具有广泛抗菌作用，尤其对葡萄球菌属，包括肺炎链球菌在内的链球菌属等G+菌、大肠杆菌、卡他布兰汉球菌、克雷白杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌以及消化链球菌属、痤疮丙酸杆菌、拟杆菌属等厌氧菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶产生株也显示很强抗菌力。头孢妥仑的作用机制为抑制细菌细胞壁合成，与各种细菌青霉素结合蛋白(PBP)的亲和性高，发挥杀菌作用。

该品的研制由日本专利，昭59-186464，发明名称：“新型头孢菌素化合物”，专利保护期已过。目前国内仅有头孢妥仑匹酯片剂的销售，故剂型单一，不能满足不同类型患者的用药需求，特别是儿童、老人以及对服用固体制剂如片剂困难的患者，开发该品的新的用药方式来满足这些患者的用药需求，有效提高患者服药顺应性尤显必要。头孢妥仑匹酯分散片国内外尚未见研究及上市报道。

                          发明内容

本发明的目的是提供一种新的头孢妥仑匹酯的制剂，是含有头孢妥仑匹酯的分散片及其制备方法，能满足不同类型患者的用药需求，能在水中可迅速崩解并形成均匀的混悬溶液，具有口感好，质量稳定，生物利用度高等优点，特别能适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，可有效提高这部分患者的用药顺应性。

其主要组份为药物与至少一种崩解剂和遇水形成高粘度的溶胀辅料等配伍而成，遇水可迅速崩解并形成均匀的混悬溶液，对吞服困难的老人和儿童带来了很大的方便。可有效提高这部分患者的用药顺应性。

本发明涉及一种新的头孢妥仑匹酯分散片，由主药---头孢妥仑匹酯，填充剂，崩解剂及矫味剂混合，经制粒，鼓风干燥，整粒，总混，压片制得头孢妥仑匹酯分散片。

本发明涉及一种新的头孢妥仑匹酯分散片的制备方法，由头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、交联聚维酮、蛋白糖、羟丙甲纤维素溶液、硬脂酸镁组成，原辅料过100目筛，称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用，称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，经制粒，鼓风干燥，整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混，压片制得。

本发明涉及一种头孢妥仑匹酯分散片，由下列重量份数物料组成：头孢妥仑匹酯50～150份、微晶纤维素10～500份、交联聚维酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羟丙甲纤维素溶液适量、硬脂酸镁0.5～5份。

本发明头孢妥仑匹酯分散片的具体制备方法如下：

(1)备料

根据产品的组成和配比进行备料(重量份数)

头孢妥仑匹酯    50～150份

微晶纤维素      10～500份

交联聚维               5～50份

蛋白糖                 5～50份

3％羟丙甲纤维素溶液    适量

硬脂酸镁               0.5～5份

(2)制粒、压片

原辅料过100目筛，称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用。称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及半个处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，20目制粒，60℃鼓风干燥，24目整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混，压片。

本发明头孢妥仑匹酯分散片的制备工艺，按下列步骤完成：

①原辅料过100目筛。

②称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用。

③称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及半个处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，20目制粒，60℃鼓风干燥，24目整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混。

④取样，中间体检测。

⑤压片，包装。

⑥全检，入库。

头孢妥仑匹酯分散片，其填充剂包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充剂。

头孢妥仑匹酯分散片，其崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，但不限于上述崩解剂。

头孢妥仑匹酯分散片，其矫味剂包括蛋白糖、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、柠檬香精但不限于上述矫味剂。

本发明的头孢妥仑匹酯分散片及其制备方法具有如下有益效果：

(1)本发明的头孢妥仑匹酯分散片是在头孢妥仑匹酯片的基础上通过剂型改进而成，由主药与特定的崩解剂及矫味剂混合制备而成，口感较好，质量稳定。

(2)本发明的头孢妥仑匹酯分散片吸收好。其与普通片剂相比，在水中能迅速崩解成均匀分散的颗粒，有利于药物的溶出吸收，因此，口服后吸收快，生物利用度高。

(3)本发明的头孢妥仑匹酯分散片特别适用于儿童、老人和不能吞咽固体制剂的患者，可有效提高这部分患者的用药顺应性。

附图说明

图1为本发明工艺流程图。

图2为血清药物浓度——时间曲线图。

具体实施方式

通过下面给出本发明的具体实施例可以进一步清楚的了解本发明。但它们不是对本发明的限定。

实施例：

按制备1000片计算，原辅料的组成和配比为：

头孢妥仑匹酯           100g

微晶纤维素             50g

交联聚维酮             8g

蛋白糖                 20g

3％羟丙甲纤维素溶液    适量

硬脂酸镁               1g

制成                   1000片

制备方法：

①原辅料过100目筛。

②称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用。

③称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及半个处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，20目制粒，60℃鼓风干燥，24目整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混。

④取样，中间体检测。

⑤压片，包装。

⑥全检，入库。

本品每片含头孢妥仑匹酯0.1g，片重约0.18g。

对制备品的检测：

对本发明制备的头孢托仑匹酯分散片进行了体外分散、溶出度以及稳定性试验，同时与上市样品美爱克^(头孢托仑匹酯片)进行质量对比研究，结果表明，本发明产品分散、溶出迅速，质量稳定。

1、照中国药典，将本制备品和上市样品美爱克^(头孢托仑匹酯片)进行质量对比研究，比较本品和美爱克^的体外溶出速率，结果表明本品的溶出速率明显高于头孢托仑匹酯片剂，5分钟的溶出度即可达71.3％，见表I(本制备品的数据为连续三批数据均值)。由数据可知，和普通片剂相比，头孢托仑匹酯分散片具有更高的崩解分散速度和溶出度，从而能更快地被充分吸收以发挥更佳的抗菌作用。

表I  头孢托仑匹酯分散片和头孢托仑匹酯片溶出速率比较试验

时间(分)	5	10	15	20	30
						头孢托仑匹酯分散片	713％	87.5％	99.6％	98.7％	101.5％
头孢托仑匹酯片	36.8％	57.8％	82.9％	98.3％	100.2％

2、稳定性试验

(1)照中国药典进行加速试验，将本品置于40℃、RH75％的条件下考察6个月，分别于0、1、2、3、6月取样检测，考察放置前后的性状、分散均匀性、溶出度、有关物质、含量等主要指标，结果见表II(本制备品的数据为连续三批数据均值)。结果表明本品在加速试验条件下考察6个月，所检各项指标均未发生明显变化。

表II  头孢托仑匹酯分散片加速试验考察结果

时间(月)	性状	分散均匀性	溶出度	有关物质	含量
						0	白色片	符合规定	98.6	0.32	99.3
1	白色片	符合规定	100.9	0.28	101.3
						2	白色片	符合规定	102.5	0.35	100.5
3	白色片	符合规定	99.2	0.29	101.1
						6	白色片	符合规定	98.7	0.34	99.6

(2)照中国药典进行长期试验，将本品置于25℃、RH60％的条件下考察6个月，分别于0、3、6月取样检测，考察放置前后的性状、分散均匀性、溶出度、有关物质、含量等主要指标，结果见表III(本制备品的数据为连续三批数据均值)。结果表明本品在长期试验条件下考察6个月，所检各项指标均未发生明显变化。

表III  头孢托仑匹酯分散片长期试验考察结果

时间(月)	性状	分散均匀性	溶出度	有关物质	含量
						0	白色片	符合规定	98.6	0.32	100.6
3	白色片	符合规定	101.5	0.36	102.0
						6	白色片	符合规定	99.6	0.38	99.8

综合试验的结果表明，本发明制备的头孢妥仑匹酯分散片工艺成熟、产品质量稳定；以及崩解分散快、溶出度高，能更快地被充分吸收以发挥更佳的抗菌作用。

用法用量：口服或用水分散后服用。常用量：一次200mg，饭后服用。随年龄及症状适当增减。

制备品与普通片的动物药代动力学比较试验研究：

取健康家兔8只，雌雄不拘，体重2.0～2.4kg，进食2小时给予头孢妥仑匹酯片剂200mg，于给药后0.5、1、2、3、4、5、6、8、12、24小时取血液3.0ml肝素抗凝，离心后按前述方法处理，计算血药浓度，间隔一周后胃灌给予200mg头孢妥仑匹酯分散片(研碎后给药)，记录不同时间血药浓度数据，并作血清药物浓度-时间曲线。

家兔口服给药两种剂型后不同时间血清药物浓度-时间数据及曲线见下表IV、表V和附图2。所采集数据用3p87程序(中国药理学会数学药理委员会编制)进行分析。结果表明家兔口服给药两个剂型的药物血药浓度数据均符合一室模型。普通片与分散片各药动学参数无明显差异(P＞0.05)。但普通片较分散片血药浓度低，达峰时间推迟，两种剂型的生物利用度分别为：普通片42.6％、分散片56.7％。

表IV  血清药物浓度-时间数据(mg·L-1)

t(h)	C普通片	C分散片
			0.512345681224	0.581.572.162.412.141.10.660.60.40.2	0.632.192.642.181.631.240.730.620.450.28

  表V  头孢妥仑匹酯两种剂型药代动力学参数(n＝8)

参数	单位	普通片	分散片
				AKeKaT1/2KaT1/2KeTpeakCmaxAUCCLV	mg·mL-1L·h-1L·h-1hhhmg·mL-1mg·h·mL-1L·h-1L·Kg-1	0.531.532.923.522.912.122.410.550.310.27	0.611.592.993.612.992.192.670.620.380.34

试验所得的主要药代动力学参数与国内外文献报道的基本一致，家兔的药代动力学研究显示头孢妥仑匹酯新剂型各项药代动力学指标与普通片剂比较无显著差异，两种剂型具有生物等效性。但反映药物吸收速度的指标Tpeak，Cmax；反映药物消除速度的指标T1_/2；反映药物全身吸收量的指标AUC_0-t分散剂均明显高于普通片剂。提示头孢妥仑匹酯分散片的药效优于普通片。

Claims (7)

1、一种新的头孢妥仑匹酯分散片，其特征在于该制剂由主药---头孢妥仑匹酯，加填充剂，崩解剂及矫味剂混合，经制粒，鼓风干燥，整粒，总混，压片制得头孢妥仑匹酯分散片。

2、一种新的头孢妥仑匹酯分散片的制备方法，其特征在于该制剂由头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、交联聚维酮、蛋白糖、羟丙甲纤维素溶液、硬脂酸镁组成，原辅料过100目筛，称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用，称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，经制粒，鼓风干燥，整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混，压片制得。

3、根据权利要求2所述的头孢妥仑匹酯分散片的制备方法，其特征在于由下列重量份数物料组成：头孢妥仑匹酯50～150份、微晶纤维素10～500份、交联聚维酮5～50份、蛋白糖5～50份、3％羟丙甲纤维素溶液适量、硬脂酸镁0.5～5份。

4、根据权利要求2所述的头孢妥仑匹酯分散片的制备方法，其特征在于头孢妥仑匹酯的分散片的制备工艺，按下列步骤完成：

①原辅料过100目筛；

②称取羟丙甲纤维素，加水制成3％溶液，备用；

③称取处方量头孢妥仑匹酯、微晶纤维素、蛋白糖及半个处方量交联聚维酮，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素溶液适量制软材，20目制粒，60℃鼓风干燥，24目整粒，加入剩余交联聚维酮和硬脂酸镁，总混；

④取样，中间体检测；

⑤压片，包装；

⑥全检，入库。

5、根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯分散片，其特征在于所述填充剂包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、甘露醇，但不限于上述填充剂。

6、根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯分散片，其特征在于所述崩解剂包括交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，但不限于上述崩解剂。

7、根据权利要求1所述的头孢妥仑匹酯分散片，其特征在于所述矫味剂包括蛋白糖、甜菊苷、糖精钠、阿司帕坦、甜密素、桔子香精、柠檬香精，但不限于上述矫味剂。

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