CN1876672A - 甾体咪唑盐类化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的甾体咪唑盐类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗癌方面的应用。用上述结构通式(I)和(II)表示：本发明以3－△5－羟基甾体(如胆甾醇、豆甾醇、薯蓣皂苷元、蕃麻皂苷元、妊娠烯醇酮、去氢表雄酮等)、三乙胺、甲磺酰氯、咪唑或多取代咪唑为原料，先制备得到制得1－甾体咪唑化合物，再与卤化苄反应，合成得到一系列甾体咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选以及构效关系研究，发现1－位薯蓣皂苷元和妊娠烯醇酮的咪唑盐类化合物，具有非常好的抗癌活性。
Description
技术领域：本发明涉及新颖的甾体咪唑盐类化合物，其制备方法，以该化合物为活性成分的药物组合物在抗癌方面的应用。
背景技术：癌症是严重威胁人类健康的一类疾病。目前用于治疗癌症的主要手段是化学疗法。临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用。因此，寻找高活性、无毒或低毒性的抗癌化合物成为新药研究的一项重要课题。
咪唑作为一类重要的五元杂环化合物广泛存在于天然产物分子中。咪唑环还作为生理活性的重要结构单元存在于合成的杀真菌剂、除莠剂、植物生长调节剂以及治疗药物的分子中。在咪唑环系基础上合成的咪唑盐类化合物，由于具有多种生物活性而受到国内外有机合成及药物化学研究工作者的重视。迄今为止，研究表明咪唑盐类化合物具有抗肿瘤活性、抗细菌和抗真菌的活性、抗炎活性、抗心率不齐活性、血小板合成酶抑制活性，以及作为口服低血糖剂。以甾体为原料合成的甾体咪唑盐类化合物及其制备方法至今为止文献未见报道。
发明内容：
本发明提供一系列甾体咪唑盐类化合物及其制备方法。以3-羟基-Δ5-甾体，如胆甾醇、豆甾醇、薯蓣皂苷元、蕃麻皂苷元、妊娠烯醇酮、去氢表雄酮等为原料，经甲磺酰化后，与咪唑在无水甲苯中加热回流，形成1-甾体咪唑类化合物，在此基础上与卤化苄在甲苯中加热回流合成了1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物。本发明合成了一系列甾体咪唑盐类化合物，经体外抗癌活性筛选以及构效关系研究，发现1-位薯蓣皂苷元、妊娠烯醇酮的咪唑盐类化合物，与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较，具有非常好的体外抗癌生理活性。
本发明提供的甾体咪唑盐类化合物用下述结构通式(I)和(II)表示：
R＝苄基
R1，R2＝H，芳基，烷基
R3＝H，烷基，羰基，烷氧基，羟基，胺基，烷胺基，芳胺基，巯基，芳基
X＝Cl，Br，I，OH
一种具有结构通式(I)和(II)的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、1-甾体咪唑化合物的合成：
①以3-羟基-Δ5-甾体(如胆甾醇、豆甾醇、薯蓣皂苷元、蕃麻皂苷元、妊娠烯醇酮、去氢表雄酮等)、三乙胺、甲磺酰氯为原料，先在二氯甲烷溶剂中合成3-甲磺酸酯甾体。将3-羟基甾体与三乙胺溶于二氯甲烷溶剂中，在冰浴(0℃)下缓慢滴加入甲磺酰氯，滴加完毕后，于室温下反应1-4小时，制得3-甲磺酸酯甾体。各化合物用量(摩尔数比mol)为：3-羟基甾体/三乙胺/甲磺酰氯＝1/2.0～2.5/1.0～1.5，二氯甲烷的用量为50～200ml/g 3-羟基甾体。
②以3-甲磺酸酯甾体、咪唑为原料，在无水甲苯溶剂中合成1-甾体咪唑化合物。将3-甲磺酸酯甾体、咪唑溶于无水甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷或四氢呋喃或1，2-二氯乙烷溶剂中，搅拌回流48-72小时，制得1-甾体咪唑化合物。各化合物用量(摩尔数比mol)为：3-甲磺酸酯甾体/咪唑＝1/2，溶剂优先选用无水甲苯，其用量为50～200ml/g 3-甲磺酸酯甾体。
R1，R2，＝H，芳基，烷基
R3＝H，烷基，羰基，烷氧基，羟基，胺基，烷胺基，芳胺基，巯基，芳基
a)MsCl，Et3N，CH2Cl2，0℃ b)咪唑，无水甲苯等溶剂，回流
B、1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物的合成：
以1-甾体咪唑化合物和卤化苄为原料，在甲苯溶剂中合成1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物。将1-甾体咪唑化合物溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷溶剂，搅拌下加入卤化苄，搅拌回流过夜，制得1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物。各化合物用量(摩尔数比mol)为：1-甾体咪唑/卤化苄＝1.0/2.0～2.5，溶剂优先选用甲苯，其用量为50～200ml/g 1-甾体咪唑。
R＝苄基
R1，R2＝H，芳基，烷基
R3＝H，烷基，羰基，烷氧基，羟基，胺基，烷胺基，芳胺基，巯基，芳基
X＝Cl，Br，I，OH
c)PhCH3，回流
上述具有结构通式(I)和(II)的化合物与至少一种药物上可接受的赋型剂、稀释剂或载体制得的药物可用于治疗癌症。
具体实施方式：以下结合实例列举本发明的典型化合物。
实施例1 1-(3β-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3β-薯蓣皂苷元)咪唑化合物的制备：
将薯蓣皂苷元(4.00g，10mmol)与三乙胺(3.4ml，24mmol)溶于二氯甲烷溶剂(400ml)中，搅拌，在冰浴(0℃)下缓慢滴加入甲磺酰氯(1.37mg，12mmol)，滴加完毕后，于室温下反应3小时。反应完毕后，加入水(50ml)，用稀盐酸中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次(20ml/次)，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，得到粗产物。
将上述粗产物(5mmol)、咪唑(680mg，10mmol)溶于无水甲苯溶剂(200ml)中，搅拌回流72小时，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离，得到1-(3β-薯蓣皂苷元)咪唑化合物，收率4.4％。
2.1-(3β-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
1-(3β-薯蓣皂苷元)咪唑(0.2mmol)溶于甲苯(10ml)，搅拌下加入溴化苄(69mg，0.4mmol)，搅拌回流，反应约72小时，得到固体化合物，过滤，用甲苯洗涤数次，干燥，得白色无定形粉末化合物1，收率82.3％。
mp.218-220℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3424，3058，2950，2904，1630，1559，1455，1377，1242，1159，1053，983，899，711；
ESI-MS(m/e，％)：556([M+1-Br]+，43)，555([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.98(s，1H)，7.55-7.52(m，2H)，7.40-7.38(m，3H)，7.27(S，2H)，5.69(s，2H，PhCH2)，5.48-5.47(d，1H，J＝3Hz，H-6)，4.46-4.38(dd，1H，J＝9，15Hz)，4.28-4.20(m，1H，H-3)，3.50-3.32(m，2H)，2.78-2.70(t，1H，J＝12Hz)，2.57-2.53(d，1H，J＝12Hz)，1.11(s，3H)，0.99(d，3H)，0.80-0.79(d，6H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.0，137.0，133.3，129.7，129.6，129.4，124.5，121.6，119.7，109.5，80.9，67.0，62.3，61.0，56.5，53.6，50.0，42.3，41.8，39.8，39.6，37.6，36.9，32.1，32.0，31.6，31.5，30.5，29.5，29.0，21.0，19.6，17.3，16.4，14.7。
实施例2 1-(3α-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α-薯蓣皂苷元)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-薯蓣皂苷元)咪唑化合物，收率11.5％。
2.1-(3α-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物2，收率94.9％。
mp.236-238℃；IR(KBr)vmax cm-1：3435，3063，2950，2873，1631，1558，1455，1377，1242，1134，1052，968，899，712；
ESI-MS(m/e，％)：556([M+1-Br]+，43)，555([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.18(S，1H)，7.54-7.51(d，4H)，7.38-7.36(t，3H)，5.73-5.68(d，2H，PhCH2)，5.64(S，1H，H-6)，4.86(S，1H，H-3)，4.45-4.38(dd，1H，J＝6，15Hz)，3.49-3.34(m，2H)，2.95-2.90(d，1H，J＝15Hz)，2.68-2.63(d，1H，J＝15Hz)，1.06(S，3H)，0.96-0.93(d，3H)，0.80-0.87(d，6H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ137.1，136.8，133.5，129.4，129.3，125.5，121.7，121.5，109.4，80.8，66.9，62.1，56.5，53.3，50.0，41.7，40.3，39.6，37.1，34.9，32.3，32.0，31.8，31.4，31.1，30.3，28.8，27.6，20.5，19.3，17.2，16.3，14.5。
实施例3 1-(3α，5α-环-6β-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α，5α-环-6β-薯蓣皂苷元)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α，5α-环-6β-薯蓣皂苷元)咪唑化合物，收率37.9％。
2.1-(3α，5α-环-6β-薯蓣皂苷元)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物3，收率80.2％。
IR(KBr)vmax cm-1：3432，3056，2951，2850，1631，1558，1454，1381，1217，1053，968，899，712；
ESI-MS(m/e，％)：556([M+1-Br]+，41)，555([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.92(S，1H)，7.54-7.51(m，4H)，7.38-7.36(m，3H)，5.70(s，2H，PhCH2)，4.48-4.40(dd，1H，J＝9，15Hz)，3.56(s，1H，H-6)，3.50-3.45(dd，1H，J＝3，12Hz)，3.41-3.34(t，1H，J＝12Hz)，2.39-2.35(d，1H，J＝12Hz)，2.18-2.01(m，1H)，0.98-0.96(d，3H)，0.80-078(d，3H)，0.75(s，3H)，0.72(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ136.4，134.1，129.1，128.7，125.8，128.4，117.8，109.1，80.5，66.8，62.2，58.6，55.7，53.5，48.0，43.1，41.5，40.6，39.8，35.1，34.6，33.4，31.5，31.3，30.3，30.2，28.7，24.4，24.2，22.2，19.6，17.1，16.5，14.5，14.3。
实施例4 1-(3β-妊娠烯醇酮)-3-苄基-咪唑溴盐
1.1-(3β-妊娠烯醇酮)咪唑化合物的制备：
将妊娠烯醇酮(10mmol)与三乙胺(2.8ml，20mmol)溶于二氯甲烷溶剂(180ml)中，搅拌，在冰浴(0℃)下缓慢滴加入甲磺酰氯(1.14mg，10mmol)，滴加完毕后，于室温下反应1小时。反应完毕后，加入水(50ml)，用稀盐酸中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次(20ml/次)，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，得到粗产物。
将上述粗产物(5mmol)、咪唑(680mg，10mmol)溶于1，4-二氧六环溶剂(90ml)中，搅拌回流48小时，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离，得到1-(3β-妊娠烯醇酮)咪唑化合物，收率1.9％。
2.1-(3β-妊娠烯醇酮)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
1-(3β-妊娠烯醇酮)咪唑(0.2mmol)溶于二甲苯(4ml)，搅拌下加入溴化苄(69mg，0.4mmol)，搅拌回流，反应约需48小时，得到固体化合物，过滤，用甲苯洗涤数次，干燥，得白色无定形粉末化合物4，收率99.0％。
mp.224-226℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3432，3380，3086，2944，2847，1700，1628，1557，1457，1356，1226，1093，767，714；
ESI-MS(m/e，％)：458([M+1-Br]+，45)，457([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.11(S，1H)，7.49-7.46(m，4H)，7.35-7.33(m，3H)，5.69-5.61(t，2H，PhCH2)，5.58-5.57(d，1H，H-6，J＝3Hz)，4.82(S，1H，H-3)，2.92-2.87(d，1H，J＝15Hz)，2.64-2.59(d，1H，J＝15Hz)，2.51-2.45(t，1H，J＝9Hz)，2.08(S，3H)，1.01(S，3H)，0.58(S，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ209.7，137.3，137.0，133.8，129.8，129.6，125.8，122.0，121.8，63.9，57.1，56.8，53.7，50.2，44.2，39.0，37.4，35.3，32.7，32.1，31.9，27.8，24.7，23.3，21.0，19.6，13.6。
实施例5 1-(3α-妊娠烯醇酮)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α-妊娠烯醇酮)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物4，得到1-(3α-妊娠烯醇酮)咪唑化合物，收率10.6％。
2.1-(3α-妊娠烯醇酮)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物4，得白色无定形粉末化合物5，收率95.4％。
mp.＞300℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3413，3058，2943，2849，1700，1621，1559，1432，1357，1164，760，714；
ESI-MS(m/e，％)：458([M+1-Br]+，45)，457([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.92(s，1H)，7.55-7.53(m，2H)，7.40-7.38(m，3H)，7.32-7.28(m，2H)，5.68(s，2H，PhCH2)，5.49(s，1H，H-6)，4.34-4.23(m，1H，H-3)，2.79-2.71(t，1H，J＝12Hz)，2.13(s，3H，H-21)，1.09(s，3H)，0.63(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ209.5，137.9，136.8，133.2，129.6，129.5，129.4，124.4，121.7，119.7，63.7，60.9，56.9，53.5，49.9，44.0，39.5，38.8，37.5，36.7，31.8，31.8，31.6，29.5，24.6，23.0，21.1，19.5，13.3。
实施例6 1-(3β-胆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3β-胆甾醇)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-胆甾醇)咪唑化合物，收率6.3％。
2.1-(3β-胆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物6，收率85.3％。
mp.234-236℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3439，3078，2950，2930，2905，2851，1633，1558，1444，1379，1132，817，710；
ESI-MS(m/e，％)：528([M+1-Br]+，42)，527([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.03(s，1H)，7.62-7.47(m，4H)，7.38-7.34(m，3H)，5.72-5.64(t，2H，PhCH2)，5.60-5.59(d，1H，H-6，J＝3Hz)，4.85(s，1H，H-3)，2.94-2.89(d，1H，J＝15Hz)，2.67-2.62(d，1H，J＝15Hz)，1.03(s，3H)，0.92(s，3H)，0.88-0.87(d，3H)，0.86-0.85(d，3H)，0.66(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ137.3，136.7，133.9，129.7，129.6，126.1，122.2，121.9，56.9，56.7，56.5，53.5，50.3，42.6，39.8，37.3，36.5，36.1，35.2，32.6，32.2，31.9，28.6，28.4，27.9，24.5，24.3，23.2，22.9，20.9，19.6，19.1，12.2。
实施例7 1-(3α-胆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α-胆甾醇)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-胆甾醇)咪唑化合物，收率15.1％。
2.1-(3α-胆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物7，收率92.9％。
mp.284-286℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3417，3052，2951，2932，2850，1631，1561，1485，1457，1380，1162，760，710；
ESI-MS(m/e，％)：528([M+1-Br]+，45)，527([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.69(s，1H)，7.57-7.47(m，4H)，7.36-7.31(m，3H)，5.66(s，2H，PhCH2)，5.45(s，1H，H-6)，4.26-4.18(m，1H，H-3)，2.79-2.71(t，1H，J＝12Hz)，2.56-2.52(d，1H，J＝12Hz)，1.07(s，3H)，0.93-0.91(d，3H)，0.88(s，3H)，0.85(s，3H)，0.67(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.4，136.2，133.8，129.7，129.6，124.7，122.4，120.8，61.1，57.0，56.5，53.5，50.2，42.7，40.0，39.9，39.8，37.8，36.9，36.6，36.2，32.2，32.0，29.8，28.6，28.4，24.6，24.2，23.2，23.0，21.3，19.8，19.1，12.2。
实施例8 1-(3β-豆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3β-豆甾醇)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-豆甾醇)咪唑化合物，收率6.3％。
2.1-(3β-豆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物8，收率85.3％。
mp.216-218℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3419，3052，2957，2938，2869，1630，1561，1456，1380，1181，972，709；
ESI-MS(m/e，％)：554([M+1-Br]+，42)，553([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.69(s，1H)，7.58-7.48(m，4H)，7.36-7.31(m，3H)，5.67(s，2H，PhCH2)，5.46(s，1H，H-6)，5.20-5.12(dd，1H，J＝9，15Hz)，5.06-4.98(dd，1H，J＝9，15Hz)，4.26-4.18(m，1H，H-3)，2.80-2.72(t，1H，J＝12Hz)，2.56-2.52(d，1H，J＝12Hz)，1.08(s，3H)，1.04-1.03(d，3H)，0.86(s，3H)，0.84(s，3H)，0.81(s，3H)，0.70(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.3，138.0，135.8，133.4，129.4，129.3，124.3，122.1，120.5，60.8，56.7，55.9，53.1，51.3，49.9，42.2，40.5，39.5，39.4，37.4，36.6，31.9，31.8，31.7，29.4，28.9，25.4，24.3，21.2，21.1，21.0，19.4，19.0，12.3，12.1。
实施例9 1-(3α-豆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α-豆甾醇)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-豆甾醇)咪唑化合物，收率15.1％。
2.1-(3α-豆甾醇)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物9，收率92.9％。
mp.234-236℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3483，3412，3089，2955，2826，1634，1559，1457，1380，1136，972，709；
ESI-MS(m/e，％)：554([M+1-Br]+，42)，553([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.16(s，1H)，7.56-7.52(m，4H)，7.38-7.36(m，3H)，5.73-5.64(t，2H，PhCH2)，5.62-5.60(d，1H，H-6，J＝6Hz)，5.20-5.12(dd，1H，J＝9，15Hz)，5.06-4.98(dd，1H，J＝9，15Hz)，4.86(s，1H，H-3)，2.95-2.90(d，1H，J＝15Hz)，2.67-2.62(d，1H，J＝15Hz)，1.04(s，3H)，1.03-1.01(d，3H)，0.86(s，3H)，0.84-0.83(d，3H)，0.81(s，3H)，0.69(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ138.6，137.4，136.9，133.8，130.0，129.6，126.1，122.1，121.9，57.1，56.8，56.3，53.6，51.6，50.4，42.5，40.9，39.8，37.4，35.3，32.6，32.3，32.3，31.9，29.3，27.9，25.8，24.6，21.6，21.5，21.0，19.6，19.4，12.6，12.4。
实施例10 1-(3β-去氢表雄酮)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3β-去氢表雄酮)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-去氢表雄酮)咪唑化合物，收率3.0％。
2.1-(3β-去氢表雄酮)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物10，收率88.6％。
mp.240-242℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3434，3078，2947，2835，1735，1632，1559，1443，1130，810，711；
ESI-MS(m/e，％)：430([M+1-Br]+，33)，429([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.21(s，1H)，7.50-7.47(m，4H)，7.41-7.32(m，3H)，5.69-5.56(m，3H，PhCH2，H-6)，4.83(s，1H，H-3)，2.95-2.90(d，2H)，2.72-2.67(d，2H)，1.04(s，3H)，0.84(s，3H)；
13C NMR(75MHZ，CDCl3)：δ220.7，137.1，136.9，133.5，129.4，129.3，125.2，121.7，121.4，56.5，53.3，51.7，50.1，47.5，37.2，35.8，34.9，32.3，31.4，31.2，30.8，27.5，21.8，20.0，19.3，13.6。
实施例11 1-(3α-去氢表雄酮)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3α-去氢表雄酮)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，得到1-(3α-去氢表雄酮)咪唑化合物，收率14.3％。
2.1-(3α-去氢表雄酮)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物11，收率82.9％。
mp.292-294℃；IR(KBr)vmaxcm-1：3417，3057，2945，2856，1741，1620，1558，1469，1371，1163，1030，759，714；
ESI-MS(m/e，％)：430([M+1-Br]+，33)，429([M-Br]+，100)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.66(s，1H)，7.43-7.41(m，2H)，7.29-7.23(m，5H)，5.54(s，2H，PhCH2)，5.38-5.37(d，1H，H-6，J＝3Hz)，4.18-4.07(m，1H，H-3)，2.71-2.63(t，1H，J＝12Hz)，2.48-2.44(d，1H，J＝12Hz)，2.39-2.29(m，1H)，0.99(s，3H)，0.75(s，3H)；
13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ220.8，138.3，136.4，133.3，129.6，129.5，129.4，123.8，121.9，120.2，60.8，53.4，51.7，50.1，47.6，39.4，37.4，36.8，35.9，31.4，31.4，30.8，29.4，21.9，20.4，19.5，13.7。
实施例12 1-(3α，5α-环-6α-甾体)-3-苄基-2，4，5-三苯基咪唑氯盐
制备过程如下：
1.1-(3α，5α-环-6α-甾体)-2，4，5-三苯基咪唑化合物的制备：
将3-羟基甾体(10mmol)与三乙胺(3.5ml，25mmol)溶于二氯甲烷溶剂(800ml)中，搅拌，在冰浴(0℃)下缓慢滴加入甲磺酰氯(1.71mg，15mmol)，滴加完毕后，于室温下反应4小时。反应完毕后，加入水(50ml)，用稀盐酸中和，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取3次(20ml/次)，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液，饱和NaCl溶液洗涤后，加无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去溶剂后，得到粗产物。
将上述粗产物(5mmol)、2，4，5-三苯基咪唑(680mg，10mmol)溶于无水甲苯溶剂(200ml)中，搅拌回流72小时，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析分离，得到1-(3α，5α-环-6α-甾体)-2，4，5-三苯基咪唑化合物，收率8.4％。
2.1-(3α，5α-环-6α-甾体)-3-苄基-2，4，5-三苯基咪唑氯盐的制备：
1-(3α，5α-环-6α-甾体)-2，4，5-三苯基咪唑(0.2mmol)溶于甲苯(20ml)，搅拌下加入氯化苄(86mg，0.5mmol)，搅拌回流，反应约72小时，得到固体化合物，过滤，用甲苯洗涤数次，干燥，得白色无定形粉末化合物12，收率75.3％。
实施例13 1-(3α，5α-环-6α-17-羟基-甾体)-3-苄基-2，4，5-三甲基咪唑氯盐
制备过程如下：
1.1-(3α，5α-环-6α-17-羟基-甾体)-2，4，5-三甲基咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物12，底物甾体为3-羟基-17-羟基-甾体，底物咪唑为2，4，5-三甲基咪唑，得到1-(3α，5α-环-6α-17-羟基-甾体)-2，4，5-三甲基咪唑化合物，收率6.8％。
2.1-(3α，5α-环-6α-17-羟基-甾体)-3-苄基-2，4，5-三甲基咪唑氯盐的制备：
制备方法同化合物12，得白色无定形粉末化合物13，收率78.5％。
实施例14 1-(3β-Δ5-17-胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碘盐
制备过程如下：
1.1-(3β-Δ5-17-胺基-甾体)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，底物甾体为3-羟基-Δ5-17-胺基-甾体，得到1-(3β-Δ5-17-胺基-甾体)咪唑化合物，收率5.2％。
2.1-(3β-Δ5-17-胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碘盐的制备：
制备方法同化合物1，卤化苄为碘化苄，得白色无定形粉末化合物14，收率86.1％。
实施例15 1-(3β-Δ5-17-甲胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碘盐
制备过程如下：
1.1-(3β-Δ5-17-甲胺基-甾体)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，底物甾体为3-羟基-Δ5-17-甲胺基-甾体，得到1-(3β-Δ5-17-甲胺基-甾体)咪唑化合物，收率4.7％。
2.1-(3β-Δ5-17-甲胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碘盐的制备：
制备方法同化合物1，卤化苄为碘化苄，得白色无定形粉末化合物15，收率87.2％。
实施例16 1-(3β-17-苯胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碱盐
制备过程如下：
1.1-(3β-Δ5-17-苯胺基-甾体)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，底物甾体为3-羟基-Δ5-17-苯胺基-甾体，得到1-(3β-Δ5-17-苯胺基-甾体)咪唑化合物，收率2.1％。
2.1-(3β-Δ5-17-苯胺基-甾体)-3-苄基-咪唑碱盐的制备：
制备方法同化合物1，得到的咪唑溴盐，再经氨水处理，得白色无定形粉末化合物16，收率80.1％。
实施例17 1-(3β-Δ5-17-苯基-甾体)-3-苄基-咪唑碱盐
制备过程如下：
1.1-(3β-Δ5-17-苯基-甾体)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，底物甾体为3-羟基-Δ5-17-苯基-甾体，得到1-(3β-Δ5-17-苯基-甾体)咪唑化合物，收率1.7％。
2.1-(3β-Δ5-17-苯基-甾体)-3-苄基-咪唑碱盐的制备：
制备方法同化合物16，得白色无定形粉末化合物17，收率80.7％。
实施例18 1-(3β-Δ5-17-巯基-甾体)-3-苄基-咪唑溴盐
制备过程如下：
1.1-(3β-Δ5-17-巯基-甾体)咪唑化合物的制备：
制备方法同化合物1，底物甾体为3-羟基-Δ5-17-巯基-甾体，得到1-(3β-Δ5-17-巯基-甾体)咪唑化合物，收率1.5％。
2.1-(3β-Δ5-17-巯基-甾体)-3-苄基-咪唑溴盐的制备：
制备方法同化合物1，得白色无定形粉末化合物18，收率75.6％。
化合物1、2、3的抗癌活性实验
化合物1、2、3按照MTT方法进行了白血病、肝癌、喉癌和肺癌的细胞毒活性筛选，其半数致死剂量测定结果与已商品化的抗癌药物——顺铂(DDP)相比较于下表中。
以上数据表明，化合物1、2、3具有非常好的体外抗癌活性。
Claims (7)
1、具有下述结构通式(I)和(II)的甾体咪唑盐类化合物：
R＝苄基
R1，R2＝H，芳基，烷基
R3＝H，烷基，羰基，烷氧基，羟基，胺基，烷胺基，芳胺基，巯基，芳基
X＝Cl，Br，I，OH。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征是：含有多取代咪唑结构单元，咪唑1-位连接甾体，3-位形成苄基卤代盐或苄基碱盐。
3、一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，该方法包括以下步骤：
A、1-甾体咪唑化合物的合成：
①以3-羟基-Δ5-甾体、三乙胺、甲磺酰氯为原料，先在二氯甲烷溶剂中合成3-甲磺酸酯甾体：将3-羟基甾体与三乙胺溶于二氯甲烷溶剂中，在0℃下缓慢滴加入甲磺酰氯，用量按摩尔数比为：3-羟基甾体/三乙胺/甲磺酰氯＝1/2.0～2.5/1.0～1.5，二氯甲烷的用量为50～200ml/g 3-羟基甾体，滴加完毕后，于室温下反应1-4小时，制得3-甲磺酸酯甾体；
②以3-甲磺酸酯甾体、咪唑或多取代咪唑为原料，在无水甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷或四氢呋喃或1，2-二氯乙烷溶剂中合成1-甾体咪唑化合物：将3-甲磺酸酯甾体、咪唑溶于无水甲苯溶剂中，用量按摩尔数比为：3-甲磺酸酯甾体/咪唑＝1/2，溶剂用量为50～200ml/g 3-甲磺酸酯甾体，反应搅拌回流48-72小时，制得1-甾体咪唑化合物；
B、1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物的合成：
以1-甾体咪唑化合物和卤化苄为原料，在甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环或四乙氧基硅烷溶剂中合成1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物：将1-甾体咪唑化合物溶于甲苯或二甲苯或1，4-二氧六环，搅拌下加入卤化苄，用量按摩尔数比为：1-甾体咪唑/卤化苄＝1.0/2.0～2.5，溶剂用量为50～200ml/g 1-甾体咪唑，反应搅拌回流48-72小时，制得1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物。
4、根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是合成1-甾体咪唑化合物时，各反应物加入的先后顺序采用：3-羟基甾体和三乙胺溶于二氯甲烷溶剂中，在0℃下缓慢滴加入甲磺酰氯，滴加完毕后，于室温下反应1-4小时，制得3-甲磺酸酯甾体，溶剂二氯甲烷的用量采用150ml/g 3-羟基甾体；再将3-甲磺酸酯甾体、咪唑溶于无水甲苯溶剂中，搅拌回流48-72小时，制得1-甾体咪唑化合物，溶剂无水甲苯的用量采用100ml/g 3-甲磺酸酯甾体。
5、根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是合成1-甾体-3-苄基咪唑盐类化合物时，各化合物用量按摩尔数比采用1-甾体咪唑/3-卤化苄＝1.2/1.0，溶剂用量采用100ml/g 1-甾体咪唑。
6、根据权利要求3所述的化合物的制备方法，其特征是以3-羟基甾体、三乙胺、甲磺酰氯、咪唑为原料，先制备得到1-甾体咪唑化合物，再与卤化苄反应，制备得到甾体咪唑盐类化合物。
7、具有结构通式(I)和(II)的化合物与至少一种药物上可接受的赋型剂、稀释剂或载体制得的药物用于治疗癌症的应用。
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