CN1990450A - ***素f型衍生物的制造方法及新颖中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明是有关于一种如下式(I)***素F型衍生物的制造方法：（如图）其中R1、G及定义如说明书所示。本发明亦有关一种新颖中间体，可以供制备***素F型衍生物。
Description
技术领域
本发明是关于一种***素F型衍生物的制造方法，本发明亦有关一种可供制备***素F型衍生物的新颖中间体。
背景技术
***素F型衍生物在临床上适合用来治疗青光眼或其它原因的眼内高压，青光眼是指眼内压力间断或持续升高的一种眼疾，持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害，如不及时治疗，会令视觉神经受到损害，跟着导致视力衰退、视野缩窄，严重者，甚至会失去视力。目前青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一。***素衍生物对青光眼或其它原因的眼内高压的治疗，有极佳疗效，故***素衍生物的使用及其制造方法已成为许多化学及医药学家的关注的焦点，例如美国专利第4599353号，欧洲专利第364417号，第495069号，第544899号，PCT专利申请公开号码WO95/11003，WO01/055101，WO01/087816，WO02/096868，WO02/096898，WO03/008368等。
发明内容
本发明提供一种新颖的***素F型衍生物的制造方法。
本发明亦提供一种新颖中间体，可以供制备***素F型衍生物。
本发明是关于一种如下式(I)化合物的***素F型衍生物的制造方法：
其中，
R1为氢、或C1-C5烷基；
G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph 以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
表示单键或双键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构。
本发明式(I)化合物的制造方法是经由如下新颖中间体的式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物
其中，
G及
定义如前所述；
R’为相同且各自表示如下取代基：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；进行如下(A)合成反应或如下(B)合成反应而制造的。
其中，(A)合成反应包括：
(e)以如前所述的式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物与如下式化合物，
R1-Z
其中，R1为氢、或C1-C5烷基；Z为卤素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺醯基(mesyl)、甲苯磺醯基(tosyl)、或醇基(hydroxyl)；进行酯化反应(Esterification)，生成如下式(9)化合物、式(10)化合物或包含两者的混合物，
其中，G、R’、R1及
定义如前所述；以及
(f)将式(9)化合物、式(10)化合物或包含两者的混合物，进行去保护反应(Deprotection Reaction)，可生成式(I)化合物；
其中，(B)合成反应包括：
(g)将式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物，进行去保护反应(Deprotection Reaction)，生成如下式(11)化合物：
其中，G及
定义如前所述；以及
(h)将式(11)化合物，与如下式化合物
R1-Z
其中，R1及Z定义如前所述；进行酯化反应(esterification)，可生成式(I)化合物。
本发明的式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物的新颖中间体，是经由下列步骤而制造：
(a)将如下式(2)化合物
其中，G及
定义如前述式(I)化合物所定义；使与一种如下式硅化试剂(Silylation agent)
其中，Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；X为氟、氯、溴，或碘；进行保护反应(ProtectionReaction)，生成如下式(3)化合物：
其中，G、R’及
定义如式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物所定义者。
(b)还原式(3)化合物，生成如下式(4)化合物：
其中，G、R’及
定义如前所述。
(c)将式(4)化合物与如下化合物
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y为氟、氯、溴，或碘；进行威悌反应(Wittig Reaction)，可生成式(5)化合物、式(6)化合物或包含两者的混合物，
其中，G、R’及
定义如前所述；以及
(d)式(5)化合物、式(6)化合物或包含两者的混合物，与如下式硅化试剂(Silylation agent)
Me3Si-X
其中，X为氟、氯、溴，或碘；进行保护反应(ProtectionReaction)，可生成该式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物。
本发明式(I)化合物的制造方法，其中式(I)化合物的R1取代基，较佳的为氢或异丙基。G取代基，较佳的是选自包括：
及
的族群者。
关于本发明式(I)化合物的制造方法，所制得的式(I)化合物的具体例有：
以及
本发明亦有关前述的新颖中间体的式(7)化合物或式(8)化合物。式(7)化合物的具体例，例如如下式(7a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。式(8)化合物的具体例，例如如下式(8a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
本发明亦有关前述的新颖中间体的式(9)化合物或式(10)化合物。式(9)化合物的具体例，例如如下式(9a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。式(10)化合物的具体例，例如如下式(10a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
具体实施方式
本发明式(I)化合物***素F型衍生物的制造方法：
其中，
R1为氢、或C1-C5烷基；
G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
其中，G、R’及
定义如前所述；本发明较具体的式(I)化合物合成制程，如下列反应流程一。
反应流程一：
其中，G、R’、R1及
定义如前所述；TMS为三甲基硅基。
本发明的式(I)***素F型衍生物的合成步骤，举例说明如下：
(a)将式(2)化合物进行保护反应，生成式(3)化合物：制备过程是将式(2)化合物
其中，G及
定义如前所述；于有机溶剂中，进行碱性条件保护反应，反应过程是加入碱性反应试剂后，再加入一种如下式硅化试剂(Silylation agent)，
其中，Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；X为氟、氯、溴，或碘；生成如下式(3)化合物，
其中，G、R’及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、***、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)等，其中以四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺、甲苯，或***等中高极性溶剂较佳。
碱性反应试剂，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)，或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene；DBU)等，其中较佳的是三乙基胺。
反应中所使用的硅化试剂(Silylation agent)，举例如氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(t-butyldiphenylsilyl chloride)、或氯苯基二甲基硅(phenyldimethylsilyl chloride)等，其中较佳的是氯三乙基硅。
反应温度从30~-10℃，较佳的反应温度是在0~5℃。
(b)还原式(3)化合物，生成式(4)化合物：
制备过程是将式(3)化合物，于有机溶剂中，于低温下加入还原试剂进行还原反应，将内酯羰基(lactone group)还原为内酯醇基(lactol group)，生成如下式(4)化合物：
其中，G、R’及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲苯、***、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中较佳的是四氢呋喃、甲苯，或***，最佳的是四氢呋喃，或甲苯。
还原试剂举例如二异丁基氢化铝(diisobutylaluminiumhydride；DIBAL-H)。反应温度从-60~-80℃，较佳的反应温度是在-60~-70℃。
(c)将式(4)化合物进行威悌反应(Wittig Reaction)，生成式(5)或(6)或两者混合的化合物：
制备过程是将式(4)化合物，与如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y为氟、氯、溴，或碘；于有机溶剂中，加入碱性试剂后，进行威悌反应(Wittig Reaction)，可生成如下式(5)或(6)或两者混合的化合物，
其中，G、R’及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的高极性、中极性或含氯溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯类溶剂，其中较佳的是四氢呋喃(THF)，或甲苯，最佳的是四氢呋喃(THF)。
反应中加入的碱性试剂泛指有机碱或无机碱，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene；DBU)、氢化钠(NaH)、碳酸钾(potassium carbonate；K2CO3)，或四丁氧基钾(potassium tert-butoxide)等，其中较佳的是四丁氧基钾、三乙基胺、碳酸钾或氢化钠，最佳的是四丁氧基钾。
反应温度一般可以在-20至40℃的温度范围下进行，较佳的温度范围是在0~5℃。
(d)将式(5)或(6)或两者混合的化合物进行保护反应，生成式(7)或(8)或两者混合的化合物：
制备过程是将式(5)或(6)或两者混合的化合物，于有机溶剂中，直接进行碱性条件保护反应，反应过程是加入碱性反应试剂后，再加入一种如下式硅化试剂(Silylationagent)，
Me3Si-X
其中，X为氟、氯、溴，或碘；进行保护反应(ProtectionReaction)，生成如下式(7)或(8)或两者混合的化合物：
其中，G、R’及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、***、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)等，其中以四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺、甲苯，或***等中高极性溶剂较佳。
碱性反应试剂，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)，或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)等，其中较佳的是三乙基胺。
反应中所使用的硅化试剂(Silylation agent)，举例较佳的如氯三甲基硅(trimethylsilyl chloride)。
反应温度从30~-10℃，较佳的反应温度是在0~-5℃。
(e)将式(7)或(8)或两者混合的化合物进行酯化反应(Esterification)，生成如下式(9)或(10)或两者混合的化合物：
制备过程是将式(7)或(8)或两者混合的化合物，加入酸性或碱性催化剂后，再与如下式化合物，
R1-Z
其中，R1为定义如前所述；Z为卤素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺醯基(mesyl)、甲苯磺醯基(tosyl)，或醇基(hydroxyl)；于有机溶剂中，进行酯化反应(Esterification)，生成如下式(9)或(10)或两者混合的化合物：
其中，G、R’、R1及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、***、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，其中以四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
催化试剂是指一般有机碱及有机酸，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、对-甲苯磺酸吡啶(pyridiniump-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid；PTSA)，或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)等，其中较佳的是三乙基胺，二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene；DBU)。
反应温度从40~-10℃，较佳的反应温度是在20~25℃。
(f)将式(9)或(10)或两者混合的化合物，进行去保护反应(Deprotection Reaction)，可生成式(I)化合物：
制备过程是将式(9)或(10)或两者混合的化合物，于有机溶剂中、水溶液中、或有机溶剂与水溶液各种比例的混合溶液中，加入酸催化剂，进行去保护反应，而生成(I)化合物。反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，其中以四氢呋喃(THF)、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
催化试剂是指一般无机酸及有机酸，举例如对-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)，盐酸、或醋酸等，其中较佳的是对-甲苯磺酸吡啶(pyridiniump-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid；PTSA)，或盐酸。
反应温度从40~-10℃，较佳的反应温度是在0~5℃。
另外，本发明中由式(7)或(8)或两者混合的化合物进行反应，以获得式(I)化合物，亦可选择其它路径合成获得，举例如：
(g)将式(7)或(8)先进行去保护反应，可获得如式(11)化合物：
制备过程是将式(7)或(8)或两者混合的化合物，于有机溶剂中、水溶液中、或有机溶剂与水溶液各种比例的混合溶液中，加入酸催化剂，进行去保护反应，而生成如下式(11)化合物：
其中，G及
定义如前所述。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，其中以四氢呋喃(THF)、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
催化试剂是指一般无机酸及有机酸，举例如对-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)，盐酸、或醋酸等，其中较佳的是对-甲苯磺酸吡啶(pyridiniump-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid；PTSA)，或盐酸。
反应温度从40~-10℃，较佳的反应温度是在0~5℃。
(h)将式(11)化合物，进一步进行酯化反应(Esterification)，可生成式(I)化合物：
制备过程是将式(11)化合物，与如下式化合物，
R1-Z
其中，R1及Z为定义如前所述；于有机溶剂中，加入酸性或碱性催化剂后，再进行酯化反应(Esterification)，而生成如式(I)的***素F型衍生物。
反应中，有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、***、二氯甲烷(dichloromethane)，或二氯乙烷(dichloroethane)、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮等，其中以四氢呋喃(THF)、二甲基醯胺、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
催化试剂是指一般有机碱及有机酸，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、对-甲苯磺酸吡啶(pyridiniump-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid；PTSA)，或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene；DBU)等，其中较佳的是三乙基胺，二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)或二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo〔5.4.0〕undec-7-ene；DBU)。
反应温度从40~-10℃，较佳的反应温度是在20~25℃。
本发明合成制程中，特别使用两种不同的硅化试剂(Silylation agent)进行反应。第一次硅化反应如步骤(a)，主要将式(2)化合物与硅化试剂(Silylation agent)进行反应，此一作用属保护反应，主要目的在避免下一步骤进行还原反应时，未保护的碳链上氢氧基(hydroxyl group)，与还原试剂(reducing agent)反应，影响收率，因此选择较难水解且较大的硅基团(silyl group)，如氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(t-butyldiphenylsilyl chloride)、或氯苯基二甲基硅(phenyldimethylsilyl chloride)等，进行保护反应。第二次硅化反应如步骤(d)，主要将式(5)或(6)或两者混合的化合物，与基团较小且易于水解的氯三甲基硅(trimthylsilylchloride)进行反应，此一作用可增加第二次硅化反应所得相关中间体式(7)或(8)或两者混合的化合物的亲脂性，以藉由萃取，分离高极性的不纯物，如溴化鏻酸类衍生物(phosphonium oxide acid derivatives)后，再进行酯化及去保护反应而得式(I)的***素F型衍生物。
反应流程一中所提化合物(2)的制备方式，可以利用举例如欧洲专利第364417号，或中国药物化学杂志，1998年9月，第8卷，第3期，213-217页【Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(1998)，8(3)，213-217】，或台湾专利申请案号第93131143号等专利文献所提供合成方法，进一步合成化合物(2)，上述专利文献中所提相关***素衍生物合成路径，可以举例如反应流程二：
反应流程二：
其中，G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
R”为C1-C6烷基；
R为具有0至3个取代基的C6-C10芳基(aryl)，其中该C6-C10芳基上的取代基是选自包括卤素、C1-C6烷基、或C6-C10芳基；
部分表示单键或双键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构。
为方便更进一步说明起见，将列举以下实施例做更具体的说明。
本发明接着将参考以下各实施例做更详尽的说明，唯非用以限制本发明的范围，任何熟悉此项技艺的人士可轻易达成的修饰及改变，均涵盖在本范围的内。除非特别说明，实施例中所使用的百分比皆以重量为单位，温度以摄氏温度℃为单位。
实施例1
将imidazole 3.9g，化合物(2a)17.6g，二甲基醯胺(DMF)200ml加入1000ml三颈反应瓶，于0~5℃，充氮气状况下滴加三乙基胺(triethylamine)17.5g，加完后搅拌0.5小时，再于充氮气状况下滴加氯三乙基硅(TES-Cl)24.3g，加完后搅拌0.5小时并以TLC检测反应，待反应完全后，加入正己烷(n-Hexane)250g作萃取，静置分层后取上层液，加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得黄色油状物(3a)36.8g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.35-7.12(m，5H)，4.94(dt，1H)，3.92(q，1H)，3.69(m，1H)，2.59-2.44(m，3H)，2.18-2.07(m，2H)，1.99(d，1H)，1.85-1.68(m，5H)，1.58-1.43(m，2H)，1.43-1.32(m，1H)，1.01-0.86(m，18H)，0.66-0.45(m，12H)。
13C NMR(CDCl3)：
δ：177.42，142.26，128.31，128.19，125.71，83.91，77.49，71.67，55.23，42.63，40.62，38.87，36.16，35.16，31.71，28.66，6.34，2.73
实施例2
将化合物(3a)36.8g，甲苯300ml加入1000ml三颈反应瓶，在氮气充填条件下，降温至-60~-70℃，并滴加二异丁基氢化铝(DIBAL-H)67.0g(1M，D＝0.7)，加完后搅拌30分钟，并以TLC检测反应，待反应完全后，移走干冰浴，加入饱和硫酸钠水溶液270ml，搅拌30分钟后，以硅藻土(celite)过滤，滤液加入200ml水萃取并静置分层，取上层液，加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物36.0g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.33-7.11(m，5H)，5.64-5.60(d，1H)，4.70-4.54(m，1H)，3.80-3.64(m，2H)，2.78-2.50(m，2H)，2.46-2.20(m，3H)，2.20-1.86(m，4H)，1.80-1.30(m，6H)，1.02-0.82(m，18H)，0.68-0.45(m，12H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：142.54，128.35，128.26，125.64，100.50，80.66，78.60，72.12，54.06，44.75，41.34，40.89，38.88，35.26，31.79，28.75，6.57，5.15。
实施例3
将4-羧基丁基三苯基溴化鏻(4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide)3.80g及四氢呋喃(THF)15ml加入100ml三颈反应瓶中，并降温至0~5℃后，加入四丁氧基钾(Potassium tert-butoxide)2.89g，生成橘红色的炔化物(ylide)，搅拌1.0小时后，加入化合物(4a)的THF溶液(将化合物(4a)2.0g溶于150ml THF中)，搅拌1.0小时后以TLC检测反应，待反应完成直接进行下一步骤反应。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.30-7.11(m，4H)，6.98(s，1H)，5.45-5.23(m，2H)，4.12-4.04(q，1H)，3.78-3.64(m，2H)，2.76-2.48(m，2H)，2.36-1.98(m，6H)，1.80-1.30(m，12H)，1.02-0.84(m，18H)，0.67-0.44(m，12H)。
13C NMR(CDCl3)：
δ：179.16，142.64，129.60，128.62，128.46，128.27，125.59，76.27，72.49，71.80，50.14，48.19，44.27，39.12，35.17，34.26，31.74，27.87，26.98，25.76，25.47，6.65，4.94。
实施例4
将imidazole 0.25g加入反应瓶中，于0~5℃，充氮气状况下滴加三乙基胺(triethylamine)1.33g，加完后搅拌0.5小时，再于充氮气状况下滴加氯三甲基硅(TMSCl)1.36g，加完后搅拌0.5小时并以TLC检测反应，待反应完全后，加入碳酸氢钠水溶液10ml、正己烷20g作萃取，静置分层后取上层液，加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩抽除溶剂，再加入正己烷100g，降温至0~5℃，持温搅拌8小时，滤除析出的固体得黄色油状物(7a)与(8a)混合物1.91g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.24-7.01(m，5H)，5.40-5.20(m，2H)，4.04-3.96(m，1H)，3.72-3.52(m，2H)，2.63-2.44(m，2H)，2.24~1.90(m，6H)，1.76-1.15(m，12H)，1.00-0.72(m，18H)，0.61-0.44(m，12H)，0.10~-0.04(s，9H)。
13C NMR(CDCl3)：
δ：178.89，142.55，130.22，128.63，128.28，128.25，125.61，76.35，72.65，71.59，50.07，48.01，44.17，39.08，34.04，33.45，31.78，27.49，26.58，25.62，24.69，6.87，4.92，0.12
实施例5
将化合物(7a)与(8a)混合物0.41g溶于20ml丙酮中，于20~25℃下加入二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)0.59g，搅拌10分钟后加入2-溴丙烷(2-bromopropane)0.43g，加完后搅拌0.5小时，以TLC检测反应，待反应完全后，以32％盐酸调整使PH＝6.0~7.0，再加入水100ml，减压浓缩抽除丙酮，以乙酸乙酯30ml作萃取，静置分层后，取上层液加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠后，减压浓缩得粗产物0.69g，以管柱层析纯化后，得(9a)与(10a)油状混合物共0.36g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.25-7.04(m，5H)，5.54-5.22(m，2H)，4.90(m，1H)，4.21-3.48(m，3H)，2.78-2.44(m，2H)，2.39-1.91(m，6H)，1.84-1.38(m，12H)，1.13(d，6H)，1.00-0.63(m，27H)，0.60-0.38(m，12H)。
实施例6
将化合物(9a)与(10a)混合物0.36g溶于15ml丙酮中，加入水15g，于0~5℃下以32％盐酸调整使pH＝1.0~3.0后，于20~25℃搅拌反应，以TLC检测，待反应完全后，减压浓缩抽除丙酮，加入水5ml及乙酸乙酯20ml作萃取，静置分层后，取上层液，减压浓缩抽除乙酸乙酯，加入氰甲烷(ACN)50g及正己烷50g萃取，取下层氰甲烷(ACN)层。加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得0.19g黄色油状物，将黄色油状物以管柱层析纯化后，得淡黄色油状物(1a)0.17g。
Rf＝0.35(silica gel，EA/Hx＝7/3)
[α]D 20＝+31.82(C＝0.9，Acetonitrile)
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.25(m，2H)，7.17(m，2H)，7.15(m，1H)，5.44(m，1H)，5.36(m，1H)，4.97(m，1H)，4.10(m，1H)，3.92(m，1H)，3.63(m，1H)，2.78(m，1H)，2.64(m，1H)，2.28(m，2H)，2.24(t，2H)，2.08(m，2H)，1.83(m，2H)，1.74(m，2H)，1.67(m，1H)，1.65(m，2H)，1.58(m，2H)，1.51(m，1H)，1.33(m，1H)，1.28(m，1H)，1.21(d，6H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：173.51，142.09，129.49，129.34，128.36，125.76，78.67，74.55，71.26，67.64，52.71，51.79，42.46，38.99，35.74，34.03，32.08，29.64，26.82，26.58，24.89，21.79
MS：m/z＝455(M+Na)
实施例7
将化合物(7a)与(8a)混合物0.39g溶于15ml丙酮中，加入水15g，于0~5℃下以32％盐酸调整使pH＝1.0~3.0后，于20~25℃搅拌反应，以TLC检测，待反应完全后，减压浓缩抽除丙酮，加入水5ml及乙酸乙酯30ml作萃取，静置分层后，取上层液，加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得0.35g黄色油状物，将黄色油状物以管柱层析纯化后，得淡黄色油状物(11a)0.14g。
1H NMR(Methanol-D4)：
δ：7.30-7.08(m，5H)，5.45(m.1H)，5.37(m，1H)，4.15(b，1H)，3.95(b，1H)，3.65(m，1H)，2.77(m，1H)，2.62(m，1H)，2.36-1.22(m，18H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：177.00，142.00，129.30，129.20，128.22，128.19，125.58，78.08，73.93，71.24，51.85，51.22，42.24，38.63，35.07，33.93，33.08，31.91，28.88，26.23，24.52
实施例8
将化合物(11a)0.14g溶于15ml丙酮中，于20~25℃下加入二氮杂双环十一碳烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene；DBU)0.35g，搅拌10分钟后加入2-溴丙烷(2-bromopropane)0.31g，加完后搅拌0.5小时，以TLC检测反应，待反应完全后，以32％盐酸调整使pH＝6.0~7.0，再加入水5ml，减压浓缩抽除丙酮，以乙酸乙酯50ml作萃取，静置分层后，取上层液加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠后，减压浓缩0.20g黄色油状物，将黄色油状物以管柱层析纯化后，得淡黄色油状物(1a)0.13g。
综上所述，本发明确能由所揭露的技术思想以达到发明目的，具新颖性、进步性与可供产业利用性，并与发明专利要件相符合。惟以上所揭示的，乃较佳实施例，凡是局部的变更或修饰而源于本案的技术思想而为熟悉该项技术的人士所易于推知的，俱不脱本案的专利权范围。
Claims (11)
1.一种如下式(I)化合物的制造方法：
其中，
R1为氢、或C1-C5烷基；
G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
其中，(A)合成反应包括：
(e)以如下式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物
其中，
G及
定义如前所述；
R’为相同且各自表示如下取代基：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；与如下式化合物，
R1-Z
其中，R1为氢、或C1-C5烷基；Z为卤素、硫酸根、甲磺醯基、甲苯磺醯基，或醇基；进行酯化反应，生成如下式(9)化合物、式(10)化合物或包含两者的混合物，
其中，G、R’、R1及
定义如前所述；以及
(f)将式(9)化合物、式(10)化合物或包含两者的混合物，进行去保护反应，可生成式(I)化合物；
其中，(B)合成反应包括：
(g)将式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物，进行去保护反应，生成如下式(11)化合物：
其中，G及
定义如前所述；以及
(h)将式(11)化合物，与如下式化合物
R1-Z
其中，R1及Z定义如前所述；进行酯化反应，可生成式(I)化合物。
2.如权利要求1项的制造方法，其特征在于，其中该式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物，是经由下列步骤而制造：
(a)将如下式(2)化合物
其中，G及
定义如权利要求1项所述；使与一种如下式硅化试剂
其中，Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；X为氟、氯、溴，或碘；进行保护反应，生成如下式(3)化合物：
其中，G、R’及
定义如权利要求1项所述；
(b)还原式(3)化合物，生成如下式(4)化合物：
其中，G、R’及
定义如权利要求1项所述；
(c)将式(4)化合物与如下化合物
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y为氟、氯、溴，或碘；进行威悌反应，可生成式(5)化合物、式(6)化合物或包含两者的混合物，
其中，G、R’及
定义如权利要求1项所述；以及
(d)式(5)化合物、式(6)化合物或包含两者的混合物，与如下式硅化试剂
Me3Si-X
其中，X为氟、氯、溴，或碘；进行保护反应，可生成该式(7)化合物、式(8)化合物或包含两者的混合物。
3.如权利要求1项的制造方法，其特征在于，其中R1为氢或异丙基。
4.如权利要求1项的制造方法，其特征在于，其中G是选自包括：
5.如权利要求1项的制造方法，其特征在于，其中该式(I)为如下式化合物：
6.一种化合物如下式(7)化合物或式(8)化合物，其特征在于：
其中，
G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
R’为相同且各自表示如下取代基：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；
表示单键或双键结构，若为双键结构时，则包含反式及顺式结构。
7.如权利要求6项的化合物，其特征在于，其中该式(7)化合物为如下式(7a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
8.如权利要求6项的化合物，其特征在于，其中该式(8)化合物为如下式(8a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
9.一种化合物如下式(9)化合物或式(10)化合物其特征在于：
其中，
G为选自(i)C1-C5直链烷基，(ii)-(CH)2Ph以及(iii)-CH2ORb，其中Rb表示被Cl或CF3取代的苯基；
R’为相同且各自表示如下取代基：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，各自独立表示C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，但Rx，Ry或Rz至少有一个不为甲烷基；
R1为氢、或C1-C5烷基；
10.如权利要求9项的化合物，其特征在于，其中该(9)化合物为如下式(9a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
11.如权利要求9项的化合物，其特征在于，其中该式(10)化合物为如下式(10a)化合物：
其中，TMS为三甲基硅基；TES为三乙基硅基。
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