CN1275940C - 苯基烷氧基－苯基衍生物 - Google Patents
苯基烷氧基－苯基衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1275940C CN1275940C CNB028149475A CN02814947A CN1275940C CN 1275940 C CN1275940 C CN 1275940C CN B028149475 A CNB028149475 A CN B028149475A CN 02814947 A CN02814947 A CN 02814947A CN 1275940 C CN1275940 C CN 1275940C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- alkylaryl
- top definition
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/18—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和类似物，涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于与胰岛素抗性有关的临床疾病中，涉及它们的治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。
Description
发明领域
本发明涉及某些式I的苯基烷氧基-苯基衍生物和类似物，涉及制备这些化合物的方法，这些化合物可用于与胰岛素抗性有关的临床疾病中，涉及它们的治疗应用的方法和含有它们的药用组合物。
发明背景
胰岛素抗性，定义为发生在许多患有或未患有糖尿病个体中的、在整个身体或单一组织如骨骼肌、心肌、脂肪和肝脏中对胰岛素作用的敏感性的降低。胰岛素抗性综合征IRS指一组临床表现，包括胰岛素抗性，伴随有血胰岛素过多、可能的II型糖尿病、动脉高血压、向心性(内脏的)肥胖、表现为脂蛋白水平紊乱的不良脂血症(dyslipidemia)，其典型特征为VLDL(极低密度脂蛋白)浓度升高和HDL(高密度脂蛋白)浓度降低、小的致密LDL(低密度脂蛋白)颗粒的存在以及纤维蛋白溶解作用降低。
最新的流行病学研究证实，具有胰岛素抗性的个体存在着极大增加的心血管疾病发病率和死亡率、特别是罹患心肌梗塞和中风的危险性。在非-胰岛素依赖性糖尿病中，与动脉粥样硬化相关疾病引起的死亡占全部死亡的最高可达80％。
在临床医学中，目前对需要增加IRS中的胰岛素敏感性并由此改善血脂蛋白异常的认识仅限于认为所述血脂蛋白异常可以导致动脉粥样硬化的加速发展。
此外，目前仍没有可以利用的、足以改善与IRS有关的代谢性疾病的药物疗法。迄今为止，II型糖尿病的治疗还集中在对与该病有关的碳水化合物代谢失控的改善上。通过促分泌素如磺酰脲刺激内源性胰岛素分泌以及(如果必要)给予外源性胰岛素是使血糖水平正常所经常使用的方法，但这将进一步增加胰岛素抗性(如果有的话)且不能改善IRS的其它临床症状，也不能降低心血管疾病的发病率和死亡率。此外，这样的治疗还涉及与低血糖有关的并发症的严重危险性。
其它的治疗方法集中在葡萄糖的代谢或吸收的异常上，包括双胍类如二甲双胍，或葡糖苷酶抑制剂如阿卡波糖。尽管这些药物在某种程度上是有效的，但它们受到限制的临床效果与其副作用有关。
一种新的治疗方法涉及胰岛素敏化剂如噻唑烷二酮的使用，所述噻唑烷二酮至少通过对核受体的激动作用而部分介导它们的作用。环格列酮为此类药物的原型。在IRS的动物模型中，这些化合物似乎通过改善胰岛素敏感性来改善胰岛素抗性和有关的高甘油三酯血症和高胰岛素血症以及糖尿病中的高血糖，胰岛素的敏感性是通过主要在脂肪细胞中对脂质转运和加工的作用来改善的，其结果是增强了在骨骼肌、肝和脂肪组织中胰岛素的作用。
据报道，由于不能接受的毒性或者因为显示出的不充分的效果，环格列酮以及随后所述的噻唑烷二酮在临床应用方面的开发已经中止。
因此，存在着对具有胰岛素敏化特性的、新的和更好的化合物的需求。
同时待审的PCT申请SE00/02383公开了式(I)的化合物在治疗与胰岛素抗性相关疾病方面的用途：
还公开了这种化合物的立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在该式中A位于邻位、间位或对位并代表：
或
其中
当X为0时R为氰基，当X为1时R为：
-BRa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表氢、烷基、芳基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、O-芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd、或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；
或者R为NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相同；
R2代表：
烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代，其中Rb与上面的定义相同；
-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，并且Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、烷基、芳基或烷基芳基；
或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
R1、R3和R4相同或不同，各代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基、卤素或烷基芳基，其中烷基、芳基、链烯基或炔基任选被Rb取代；
n为一个1到6的整数；
X为一个0或1的整数；
m为一个1到6的整数；
D位于邻位、间位或对位，并且代表：
烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；
-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SORd，其中Rd与上面的定义相同；
-SRc，其中Rc与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
D′位于邻位、间位或对位，并代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
D″位于邻位、间位或对位，并代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同。
本申请书不要求在该申请书中所公开的化合物的权益。
发明详述
本发明涉及通式(I)的化合物：
和其立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在式中A位于邻位、间位或对位并且表示：
或
其中当x为0时R为氰基，当x为1时R为：
-BRa、OCORa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表氢、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基并且其中的烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(优选Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、卤素和-OH)，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；
或者R为-NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相同；
R2代表：
烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基，并且其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代，其中Rb与上面的定义相同；
-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，并且Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、烷基、芳基或烷基芳基；
或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
R1、R3和R4相同或不同，各代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基、卤素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、链烯基或炔基任选被Rb取代；
x为一个0或1的整数(优选x为1)；
E代表式i的基团：
或式ii的基团
式中X为S、O、NRz(其中Rz与下面的定义相同)、CH＝N或N＝CH，并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；
或者E代表式iii的基团：
式中X为S、O、NRz、-CH＝N或N＝CH，并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；其中Rz代表氢、烷基、芳基、烷氧基芳基、烷基联苯基、烷氧基烷基芳基、酰基联苯基、烷基苯二酰亚氨基、SO2Rz、CORd或烷基芳基(优选Rz选自氢、烷基和烷基芳基)并且其中的烷基、芳基、烷氧基芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd(优选Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、NH2、＝O、卤素和-OH)，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
或者E代表式iv的基团：C3-C8环烷基iv
或者E代表式v的基团：
其通过氮原子与L相连；
或者E代表式vi的基团
或者E代表式vii的基团
其中D代表：
H、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；
-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SORd，其中Rd与上面的定义相同；
-SRc，其中Rc与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
m为一个0或1的整数(优选m为1)；
D’代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
CH＝CH-COORc，其中Rc与上面的定义相同；
D”代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同。
L代表O或具有1到6个碳原子的亚烷基链，所述亚烷基链任选被一个或多个下面的基团间断或封端：O、S、SO、SO2、CO、NR1、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，条件是它们不相互连接，并且其中亚烷基链的碳可被一个或多个烷基、羟基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、卤素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基取代，条件是当E为式i的基团时，L不代表[CH2]n-CH2-O，其中n为1到6的整数；并且Rt代表H、烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基或烷基联苯基，其中各烷基链可被一个或多个羟基或烷氧基取代并且任选被一个或多个O间断，条件是两个杂原子不连接在同一碳原子上。
优选L代表O、一个C1、C2、C3、C4或C5亚烷基链或者式(CH2)aZ1(CH2)bZ2的基团，其中a为0、1、2或3；Z1为不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，b为1、2或3并且Z2为不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、或RtN-CO-NRt，其中Rt与上面的定义相同，并且所有的亚烷基链任选被一个或多个下面的基团取代：烷基、羟基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、卤素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基，其中Rd与上面的定义相同，条件是Z1和Z2不同时不存在。
“药学上可接受的盐”，当这样的盐可能存在时，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。一种合适的式I化合物的药学上可接受的盐是例如具有足够碱性的式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸所形成的酸加成盐；或例如具有足够酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐如钠盐、钙盐或镁盐，或铵盐，或与有机碱如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺所形成的盐。
式I化合物的在体内可水解的酯正好为母体分子的前体药物的一种类型。设计了所述母体分子的其它前体药物如酰胺前体药物，并可以通过本领域技术人员能力范围内的常规方法制备。式I化合物的前体药物属于本发明范围内。各种前体药物是本领域已知的。这些前体药物衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，由H.Bundgaard编辑，(Elservier，1985)和Methods in Enzymology.42：309-396，由K.Widder等编辑(AcademicPress，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“Design and Application ofProdrugs”，由H.Bundgaard编辑，第113-191页(1991)；
c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8：1-38(1992)；
d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77：285(1988)；和
e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32：692(1984)。
前体药物的优选实例包括式I化合物的在体内可水解的酯。对于羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-8烷基酯、C5-8环烷基酯、环胺酯、 C1-6烷氧基甲基酯如甲氧基甲酯、C1-6链烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯(dioxolen)-2-酮基甲酯如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯如1-甲氧基羰基氧基乙酯，其中烷基、环烷基和环氨基任选由如苯基、杂环基、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、烷氧基、芳氧基或苄氧基取代，并可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。特别优选的本发明化合物为其中R代表羟基的前药。
还应该理解，本发明的某些化合物可以以溶剂合物如水合物以及非溶剂合物的形式存在。应该理解，本发明包括所有这样的溶剂合物形式。
当取代基ORa代表烷基芳基时，优选的烷基芳基是苄基。
贯穿说明书和所附带的权利要求书全文，所给定的化学式或化学名称将包括所有立体异构体、旋光异构体和外消旋体以及分开的对映体的不同比例的混合物(当这样的异构体和对映体存在时)，以及其药学上可接受的盐和其水合物等溶剂合物。采用常规技术如层析或分级结晶可以分离异构体。通过分离外消旋体如通过分级结晶、拆分或HPLC可以分离对映体。通过分离异构体的混合物如通过分级结晶、HPLC或快速层析可以分离非对映体。或者，通过手性合成在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下，可以从手性原料中制备立体异构体，或者通过使用手性试剂衍生化制备立体异构体。所有立体异构体均包括在本发明范围内。
以下定义将适用于本说明书和所附带权利要求书全文。
除了另外说明或指出，术语“烷基”指具有1-12个碳原子的直链或支链烷基或具有3-6个碳原子的环烷基，所述烷基为取代或未取代。术语“低级烷基”指具有1-3个碳原子的直链或支链的烷基或具有3个碳原子的环烷基，所述烷基为取代或未取代。所述烷基和低级烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直链和支链戊基和己基，以及环丙基、环丁基、环戊基和环己基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。
除了另外说明或指出，术语“烷氧基”指基团O-烷基，其中烷基如上所定义。
除了另外说明或指出，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘，优选氟。
除了另外说明或指出，术语“芳基”指取代或未取代的苯基、呋喃基、噻吩基或吡啶基，或任何这些基团的稠合的环***如萘基。
除了另外说明或指出，术语“取代的”指如上所定义的烷基或芳基，其由一个或更多个烷基、烷氧基、烷硫基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、酰基、芳基或氰基取代。
除了另外说明或指出，术语“烷基芳基”指
其中n是整数1-6和Rr和Ri相同或不同，并且每一个代表氢或如上所定义的烷基或芳基。
除了另外说明或指出，术语“酰基”指基团
其中Rj是氢、如上所定义的烷基、烷氧基、芳基和烷基芳基。
除了另外说明或指出，术语“链烯基”和“炔基”指具有一个或更多个双键或三键并最多具有6个碳原子、优选3个碳原子的直链或支链的、取代或未取代的不饱和烃基。
除了另外说明或指出，术语“保护基团”指如在由Greene和Wuts编辑的标准教科书“Protecting groups in Organic Synthesis”，第二版(1991)中所述的保护基团。保护基团也可以是聚合物树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。
制备方法
本发明的化合物可按照下面任一种方法，如下面概述的那样制备。但是，本发明并不限于这些方法，所述化合物也可如现有技术中对结构相关化合物所述的方法制备。
A.R或R2定义为-ORd、-SCORd、-SRd、-OSO2Rd、-NRcCOORa、-NRcCORa、-NRaCONRaRk或-NRcSO2Rd的式I化合物可通过各个R或R2基团分别为例如-OH、-SH或-NHRa的式I化合物与适合的试剂如thioate、磺酰卤、异氰酸酯、氯甲酸酯或醚的加成试剂如烷基卤或芳基卤反应来制备。所述反应可按照本领域技术人员熟悉的方法进行或者如实施例中所述的那样进行。对于烷基或芳基醚的形成来说，适合的参考资料有：“Comprehensive Organic Transformations”R.C.Larock(VCH Publishers Inc.)1989，445-448页。对于硫醚的合成，参见“Advanced Organic Chemistry”J.March(第4版)，John Wiley&Sons，407-409页，对于磺酸酯的合成，参见498-499页，对于酰胺的合成，参见417-418页，对于胺的合成，参见411-413页。
B.R或R2定义为-SRa或-SCORa的式I化合物可通过各个R或R2基团分别为例如-OSO2Ra的式I化合物与适合的试剂[分别为YSRa或YSCORa(其中Y为阳离子)]反应来制备。所述反应适合于在室温下，在一种惰性溶剂(如DMF或甲醇)中，用一种适合的还原剂(如硼氢化钠、LiAlH4或DIBAH)来进行。
C.烯烃形式的式I化合物还原成饱和形式的式I化合物可通过使用还原碳碳双键的各种已知的还原方法来进行，如在适合的催化剂镁汞齐或钠汞齐的存在下，在低级醇如甲醇中进行，或者在氢转移试剂，如2，5-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的存在下进行。
所述催化氢化可在醇、溶纤剂、质子极性有机溶剂、醚、低级脂族酸中进行，特别是可在单独的甲醇、乙醇、甲氧基乙醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙酸乙酯或乙酸中或它们的混合物中进行。所用催化剂的例子包括钯黑、载于活性炭上的钯、氧化钯或Wilkinson催化剂。根据目标反应的反应性，所述反应可在不同温度和压力下进行。
在与2，5-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二甲酸二乙酯的氢转移反应情况下，将等量的反应剂混合并在惰性气氛或真空下将混合物加热到熔化(140-250℃)。
D.本发明的式I化合物可通过式VIII化合物：
式中X100为离去基团，如卤素、磺酸根或三氟甲磺酸根和式IXb的化合物：
上述式中E、L、R1、R2、R3、R4、X100和D″与上面的定义相同进行烷基化反应来制备，并且如果需要可接着除去任何保护基团。
在所述烷基化反应步骤中，式IX的化合物与式VIII的化合物在一种或多种碱如碳酸钾、三乙基苄基氯化铵、氢化钠、LDA、丁基锂或LHMDS的存在下和在一种惰性溶剂如乙腈、DMF或二氯甲烷中，在适合的温度下反应适合的时间。所述反应可如实施例中所述或按照已知的文献方法(Synth.Comm.19(788)1167-1175(1989))来进行。
式VIII的化合物可使用标准方法由式X的醇制备：
式中E、L、D″、R1和R3与上面的定义相同。
式X的化合物可通过用已知的将羰基还原成羟基的还原剂，如硼氢化锂或硼氢化钠还原式III化合物来制备，或者通过使式III的化合物与一种有机金属化合物，如有机锂或格氏试剂，通过标准方法反应来制备。
E.本发明的式I化合物可通过式VI的化合物与式XI的化合物，按照上述反应类似的方法进行反应来制备，可能需要另外的保护基：
式中D″、R1、R2、R3、R4、R101、x和R与上面的定义相同。
式XI的化合物可通过已知的方法，由商品原料和式IV或V的化合物来制备。
采用常规技术，可以将本发明的化合物从它们的反应混合物中分离出来。
本领域的技术人员应该理解，为了以替代的方式和在某些场合下，以更方便的方式得到本发明的化合物，前述的各个反应步骤可以以不同的顺序进行，和/或各个反应可以在总的路线的不同阶段进行(即化学转化可以在与此前具体反应有关的中间体不同的中间体上进行)。
在制备A-E的任何前述方法中，必要时，羟基、氨基或其它反应基团可以用如在由Greene和Wuts编辑的标准教科书“Protectivegroups in Organic Synthesis”第二版(1991)中所述的保护基团保护。所述保护基团也可以是树脂如Wang树脂或2-氯代三苯甲基氯树脂。官能团的保护和去保护可以在上述任一反应步骤之前或之后发生。根据本领域技术人员熟知技术可以除去保护基团。
术语“惰性溶剂”指不以对所需产物的产率有不利影响的方式与原料、试剂、中间体或产物反应的溶剂。
药物制剂
本发明的化合物通常通过口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或以其它注射的方式、口腔、直肠、***、经皮和/或鼻腔和/或通过吸入，以含有活性成分(或者作为游离酸，或者药学上可接受的有机碱或无机碱的加成盐)的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型给药。根据所述疾病和需要治疗的病人以及给药途径，可以以不同的剂量给予组合物。
本发明的化合物也可以与其它用于治疗与动脉硬化的形成和发展有关的疾病如高血压、高脂血症、血脂蛋白异常、糖尿病和肥胖症的药物联合给药。
本发明化合物治疗性治疗人的合适的日剂量大约为0.001-10mg/kg体重，优选为0.01-1mg/kg体重。
根据本发明的另一方面，也提供包含任何本发明的化合物或其药学上可接受的衍生物与药学上可接受的辅助剂、稀释剂和/或载体混合的药物制剂。
药理学特性
本发明的式(I)的化合物用于预防和/或治疗与对胰岛素的敏感性降低(胰岛素抗性)有关的和与代谢性疾病有关的临床病症。这些临床病症包括，但不限于腹部多脂症、动脉高血压、高胰岛素血症、高血糖症、II型糖尿病和以出现胰岛素抗性为特征的血脂蛋白异常。这种血脂蛋白异常也称为致动脉粥样硬化脂蛋白分布型表型B，其特征为中度升高的非-酯化的脂肪酸、升高的富含极低密度脂蛋白(VLDL)甘油三酯的颗粒、低的高密度脂蛋白(HDL)颗粒水平胆固醇和小的、致密的低密度脂蛋白(LGL)颗粒的存在。希望用本发明的化合物治疗可以降低与动脉粥样硬化有关的心血管疾病的发病率和死亡率。这些心血管疾病包括大血管病(macro-angiophaties)引起的心肌梗死、脑血管疾病和下肢外周动脉功能不全。由于式I化合物的胰岛素敏化作用，也期望它们可以预防或延缓II型糖尿病的发展，因而减缓与I型糖尿病的慢性高血糖有关的临床症状如引起肾病、视网膜损害和下肢外周血管疾病的微血管病(micro-angiophaties)的发展。此外，所述化合物可以用于治疗与胰岛素抗性有关的心血管***以外的各种疾病如***。
实施例
1H NMR和13C NMR的测量在Varan Mercury 300或VarianUNITY加400、500或600分光计上，分别在300、400、500和600MHz的1H频率和分别在75、100、125和150MHz的13C频率下进行。以delta标度(δ)进行测量。
除非另外说明外，用溶剂作为内标，化学位移以ppm为单位。
略缩词
IRS 胰岛素抗性综合症
LDA 二异丙基氨基化锂
LHMDS 六甲基甲硅烷基氨基化锂
DMF 二甲基甲酰胺
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
ADDP 偶氮二羰基二哌啶
EDC 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
DCC 二环己基碳二亚胺
HBTU O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
TBTU O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸盐
PyBop 苯并***-1-基-氧-三吡咯烷并鏻六氟磷酸盐
TEA 三乙胺
DIPEA 二异丙基乙胺
TLC 薄层层析
THF 氢呋喃
HO-Su N-羟基琥珀酰亚胺
Pd/C 披钯碳
HOBtxH2O 1-羟基苯并***-水合物
DIBAH 二异丁基氢化铝
DMSO 二甲基亚砜
t 三重峰
s 单峰
d 双重峰
q 重峰
qvint 五重峰
m 多重峰
br 宽峰
bs 宽的单重峰
dm 多重双峰
bt 宽的三重峰
dd 双重双峰
实施例1
N′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羟丙基]苯基}乙基)-N-庚基脲
(i)(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)丙酸乙酯
将(2S)-2-乙氧基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯(11.44g，48.01mmol)溶解于240mL二氯甲烷中并冷却到-40℃。加入TEA(7.29g，72.04mmol)并将温度降低到-60℃。将三氟甲磺酸酐(8.88mL，52.81mmol)溶解于150mL冷的二氯甲烷中并用20分钟缓慢加入到反应混合物中。将反应混合物在-60℃搅拌1.5小时。将产物用冷的1M硫酸氢钾溶液洗涤，水相用二氯甲烷洗涤，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)、过滤并真空蒸发而得到17.94g棕色油，将其进行硅胶层析纯化，使用2∶1庚烷∶乙酸乙酯作为洗脱液，得到17.33g(收率97.5％)纯物质。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.13(t，3H)，1.20(t，3H)，2.96-3.07(m，2H)，3.28-3.37(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.98(dd，1H)，4.15(q，2H)，7.17(dm，2H)，7.32(dm，2H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.0，14.9，38.5，60.9，66.3，79.5，113.9，117.1，120.3，121.0，123.5，131.2，137.9，141.8，148.4，171.9.
(ii)(2E)-3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯
在氩气气氛下，将(2S)-2-乙氧基-3-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧}苯基)丙酸乙酯(0.994g 2.69mmol)、丙烯酸叔丁酯(0.78mL，5.37mmol)和三邻甲苯基膦(0.302g，0.99mmol)溶解于无水DMF(6mL)中。加入溶解于一些DMF中的乙酸钯(72.4mg，0.322mmol)、LiBr(1.2g，13.81mmol)和TEA(经氢氧化钾干燥，0.543g，5.37mmol)，使用一些DMF将其洗下(总共使用10.74mL DMF)。将反应混合物在90℃搅拌64小时。1小时后，加入更多的TEA(0.75mL)并在42小时后，再加入TEA(0.75mL)。加入水和乙酸乙酯，但是各相变黑，相分离变得不可能，因此滗析出乙酸乙酯相并加入更多的乙酸乙酯。将该过程重复几次。合并的乙酸乙酯相用水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并真空除去溶剂，粗制产物进行硅胶层析纯化，使用二氯甲烷∶甲醇(0-10％甲醇的梯度)作为洗脱液，得到0.7g(收率75％)所需产物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.15(t，3H)，1.21(t，3H)，1.53(s，9H)，2.99-3.04(m，2H)，3.30-3.39(m，1H)，3.57-3.66(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.16(q，2H)，6.33(d，1H)，7.25(dm，2H)，7.43(dm，2H)，7.56(d，1H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.1，15.0，28.2，39.1，60.9，66.2，79.8，80.4，119.7，127.8，129.9，133.1，139.4，143.3，166.3，172.2.
(iii)(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯
在常压下，使用Pd/C(湿，5％)作为催化剂，将(2E)-3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙烯酸叔丁酯(0.614g，1.76mmol)在乙醇中氢化1.5小时。将混合物在hyflo上过滤并真空蒸发掉溶剂，得到0.447g(收率72％)所需产物。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：1.13(t，3H)，1.19，(t，3H)，1.39(s，9H)，2.49(t，2H)，2.85(t，2H)，2.93-2.97(m，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.54-3.61(m，1H)，3.94-3.99(m，1H)，4.13(m，2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.11-7.15(m，2H).
13C-NMR(125MHz，CDCl3)：14.1，14.9，27.9，30.6，36.9，38.8，60.6，66.0，80.1，128.1，129.3，134.8，138.9，172.1，172.3.(1个碳丢失)
(iv)3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙酸
将三氟乙酸(2.20ml，28.45mmol)加入到(2S)-2-乙氧基-3-[4-(3-{叔丁氧基}-3-氧代丙基)苯基]丙酸乙酯(0.43g，1.22mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中，并在室温下搅拌3小时。真空蒸发掉溶剂得到0.36g(收率101％，含一些残余的TFA)所需产物。
1H-NMR(500MHz；CDCl3)：1,15(t，3H)，1.22(t，3H)，2.72(t，2H)，2.95(t，2H)，3.02-3.06(m，2H)，3.40-3.49(m，1H)，3.61-3.70(m，1H)，4.12-4.16(m，1H)，4.21(q，2H)，7.12-7.18(m，4H).
13C-NMR(125MHz；CDCl3)：13.7，14.4，30.0，35.5，38.5，62.2，66.9，80.2，1282，129.5，134.4，138.4，174.3，180.2.
(v)(2S)-3-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
在氮气气氛下，将3-{4-[(2S)-2，3-二乙氧基-3-氧代丙基]苯基}丙酸(0.13g，0.44mmol)和无水TEA(47mg，0.46mmol)溶解于无水苯(1.14mL)中并搅拌几分钟。加入二苯基磷酰基叠氮化物，将混合物回流30分钟。加入无水苄醇(57mg，0.53mmol)，将混合物回流20小时，接着在室温下搅拌3.5小时。再加入苄醇(0.15mL)并将混合物回流19小时以上，然后真空蒸发掉溶剂，将粗产物进行硅胶层析纯化，使用庚烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱液，得到118mg(收率67％)所需产物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.16(t，3H)，1.21(t，3H)，2.79(t，2H)，2.98(dd，2H)，3.31-3.40(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.16(q，2H)，5.09(s，2H)，7.09(dm，2H)，7.17(dm，2H)，7.32-7.38(m，5H).
13C-NMR(75MHz；CDCl3)：14.1，15.0，35.6，38.8，42.1，60.8，66.1，66.6，80.1，128.0，128.4，128.5，128.6，129.6，135.3，136.5，136.8，156.2，172.4.
(vi)(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯
使用Pd/C(1匙)作为催化剂，在常压下将(2S)-3-[4-(2-{[(苄氧基)羰基]氨基}乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(2.45g，6.14mmol)在乙酸乙酯(51mL)中氢化2.5小时。经hyflo过滤后，真空蒸发掉溶剂。粗产物进行硅胶层析纯化，使用25∶1-1∶25梯度的THF∶甲醇(NH3-饱和)作为洗脱液。将含产物的第一洗脱分在Millipore滤器上过滤并与含产物的后一洗脱分合并，得到0.84g(收率52％，包括副产物)的所需产物。
1H-NMR(400MHz；CDCl3)：1.15(t，3H)，1.20(t，3H)，1.82(bs，2NH)，2.69-2.78(m，2H)，2.9-3.0(m，4H)，3.30-3.41(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.97-4.03(m，1H)，4.10-4.20(m，2H)，7.07-7.17(m，4H).
13C-NMR(100MHz；CDCl3)：14.1，15.0，38.8，39.3，43.3，60.7，66.1，80.1，128.7，129.6，135.0，137.8，172.4.
(vii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚酰基氨基)乙基]苯基}丙酸乙酯
将(2S)-3-[4-(2-氨基乙基)苯基]-2-乙氧基丙酸乙酯(320mg，1.206mmol)和庚酸(157mg，1.206mmol)在DCM(10mL)中混合。依次加入EDC(243mg，1.266mmol)和DMAP(147mg，1.206mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。然后顺序用1％盐酸、水、1％碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空蒸发掉溶剂。顺序使用DCM、MeOH/DCM(0.5∶99.5)和MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液将残渣在柱(ISOLUTE，SI，2g/6mL)上进行层析，得到166mg所需产物，收率37％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.89(t，J＝7Hz，3H)，1.18(t，J＝7Hz，3H)，1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.26-1.35(m，6H)，1.56-1.64(m，2H)，2.12(t，J＝7Hz，2H)，2.79(t，J＝7Hz，2H)，2.99-3.02(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.51(q，J＝7Hz，2H)，3.59-3.66(m，1H)，4.02(dd.J＝7，6Hz，1H)，4.19(q，J＝7Hz，2H)，5.43(s，br，1H)，7.12(d，J＝8Hz，2H)and 7.20(d，J＝8Hz，2H).
(viii)(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐
将(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚酰基氨基)乙基]苯基}丙酸乙酯(204mg，0.54mmol)的四氢呋喃(5mL，无水)溶液在冰浴中冷却。加入甲硼烷二甲硫醚络合物(2M***溶液，0.7mL)。15分钟后除去冷浴。将反应混合物加热到缓慢回流6小时，然后冷却到室温。滴加盐酸(10％，0.3mL)。将混合物搅拌过夜，然后真空蒸发至干。顺序使用DCM∶MeOH(1∶99)和MeOH∶DCM(2∶98)作为洗脱液将残渣在柱(ISOLUTE，SI，2g/6mL)上层析，得到两种产物。所获得的其中一种是(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐，51mg。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.84(t，J＝7Hz，3H)，1.17(t，J＝7Hz，3H)，1.21-1.39(m，8H)，1.88-1.96(m，2H)，2.71(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.84(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.93-2.97(m，2H)，3.12-3.28(m，4H)，3.41-3.62(m，5H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.16(d，J＝8Hz，2H)and 9.71(s，br，2H).
(ix)N′-(2，4-二氟苯基)-N-(2-{4-[(2S)-2-乙氧基-3-羟丙基]苯基}乙基)-N-庚基脲
将(2S)-2-乙氧基-3-{4-[2-(庚基氨基)乙基]苯基}丙-1-醇盐酸盐(21mg，0.059mmol)和三乙胺(0.009mL，0.065mmol)在DCM中混合。加入2，4-二氟苯基异氰酸酯(9.2mg，0.059mmo)。将混合物搅拌过夜。加入水。有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。真空蒸发掉溶剂得到一种油状混合物。顺序使用DCM和MeOH/DCM(1∶99)作为洗脱液对所述油状混合物进行柱(ISOLUTE，SI，200mg/1mL)层析，得到17mg所需产物，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90(t，J＝7Hz，3H)，1.19(t，J＝7Hz，3H)，1.27-1.35(m，8H)，1.59-1.66(m，2H)，1.99(t，J＝6Hz，1H)，2.72(dd，J＝14，8Hz，1H)，2.86(dd，J＝14，6Hz，1H)，2.91(t，J＝7Hz，2H)，3.24(t，J＝7.7Hz，2H)，3.40-3.63(m，7H)，6.31(s，br，1H)，6.81-6.87(m，2H)，7.17(s，4H)and 8.01-8.07(m，1H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ14.0，15.50，22.53，26.94，28.54，29.0，31.71，34.55，36.99，48.16，49.98，63.60，65.17，80.92，103.11(t，2JCF＝24Hz)，110.98(d，2JCF＝25Hz)，122.42(d，3JCF＝8Hz)，124.02(m)，128.79(2C)，129.72(2C)，136.50，136.67，152.28(d，1JCF＝239Hz)，153.48and 157.60(d，1JCF＝233Hz).
生物活性
本发明化合物的生物活性可在Umeob/ob种的肥胖糖尿病鼠中验证。各组受试小鼠每日一次管饲受试化合物7天。实验的最后一天在给药后2小时在非进食状态将动物麻醉，并从切开的动脉采血。分析血浆的葡萄糖、胰岛素和甘油三酸值浓度。一组同龄未处理的肥胖糖尿病鼠作为对照。在实验前和实验后测量鼠的体重并比较受试动物和对照动物的增重情况。受试组鼠的各葡萄糖、胰岛素和甘油三酸酯水平值以对照组相应值的百分比表示。
计算所需的“治疗效果”，即葡萄糖、胰岛素和甘油三酸酯三个项目低于对照动物的平均百分降低率。
Claims (9)
1.一种通式(I)的化合物：
和其立体异构体和光学异构体和外消旋物以及药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和晶型，在上述结构式中A位于邻位、间位或对位并且表示：
其中当x为0时R为氰基，当x为1时R为：
-BRa、OCORa或SCORa，其中B为O、S、SO或SO2，其中Ra代表氢、烷基、芳基、烷基芳氧基或烷基芳基，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
-BB1Ra，其中当B为S、SO或SO2时B1为O，或当B为O时B1为S、SO或SO2，并且其中B和Ra与上面的定义相同；
或者R为-NRaRa，其中各Ra相同或不同并且Ra与上面的定义相同；
R2代表：
烷基、卤素、芳基、烷基芳基、链烯基、炔基、硝基或氰基，其中所述烷基、芳基、链烯基、烷基芳基和炔基任选被Rb取代，其中Rb与上面的定义相同；
-BRa，其中B和Ra与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf代表氢、烷基、酰基、芳基或烷基芳基，并且Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面定义相同；
-NRcCOORd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRaRk，其中Ra和Rc与上面的定义相同，Rk代表氢、烷基、芳基或烷基芳基；
或者R2为-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
R1、R3和R4相同或不同，各自代表氢、烷基、芳基、链烯基、炔基、氰基、卤素或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、链烯基或炔基任选被Rb取代；
x为整数0或1；
E代表式i的基团：
或式ii的基团
式中X为S、O、NRz，其中Rz与下面的定义相同、CH＝N或N＝CH并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；
或者E代表式iii的基团：
式中X为S、O、NRz、-CH＝N或-N＝CH并且Y代表CH或N；或者X代表-CH＝CH-并且Y代表N；其中Rz代表氢、烷基、芳基、烷氧基芳基、烷基联苯基、烷氧基烷基芳基、酰基联苯基、烷基苯二酰亚氨基、SO2Rz、CORd或烷基芳基，其中所述烷基、芳基、烷氧基芳基或烷基芳基任选被Rb取代一次或多次，其中Rb代表烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NRcRc、＝O、卤素、-OH、-SH、-O烷基、-O芳基、-O烷基芳基、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd，其中Rc代表氢、烷基、芳基或烷基芳基，Rd代表烷基、芳基或烷基芳基；
或者E代表式iv的基团：C3-C8环烷基 iv
或者E代表式v的基团：
其通过氮原子与L相连；
或者E代表式vi的基团
或者E代表式vii的基团
其中D代表：
H、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN和NO2，其中所述烷基、芳基或烷基芳基任选被Rb取代；
-NRcCOORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcCORa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-NRcSO2Rd，其中Rc和Rd与上面的定义相同；
-NRcCONRkRc，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-NRcCSNRaRk，其中Ra、Rc和Rk与上面的定义相同；
-ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
-SORd，其中Rd与上面的定义相同；
-SRc，其中Rc与上面的定义相同；
-SO2NRaRf，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
-SO2ORa，其中Ra与上面的定义相同；
-CONRcRa，其中Rc和Ra与上面的定义相同；
-OCONRfRa，其中Rf和Ra与上面的定义相同；
m为整数0或1；
D′代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
CH＝CH-COORc，其中Rc与上面的定义相同；
D”代表：
氢、烷基、酰基、芳基、烷基芳基、卤素、-CN、-NO2；
-NRfRb，其中Rf和Rb与上面的定义相同；
-ORf，其中Rf与上面的定义相同；
-OSO2Rd，其中Rd与上面的定义相同；
L代表O；C1、C2、C3、C4或C5亚烷基链；或者式(CH2)aZ1(CH2)bZ2的基团，其中a为0、1、2或3；Z1不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O、SO2NRt、RtNSO2或RtN-CO-NRt，b为1、2或3并且Z2不存在或者代表O、S、SO、SO2、CO、NRt、CONRt、NRtCO、OC(O)NRt、NRtC(O)O或RtN-CO-NRt；Rt代表H、烷基、芳基、烷基芳基、烷基环烷基或烷基联苯基，其中各烷基链可被一个或多个羟基或烷氧基取代并且任选被一个或多个O间断，条件是两个杂原子不与同一个碳原子连接，并且所有的亚烷基链任选被一个或多个下面的基团取代：烷基、羟基、芳基、芳氧基、芳硫基、烷基芳基、氰基、NRcRc、卤素、SH、O烷基芳基、CORc、-CORc、-SRd、-SORd或-SO2Rd或烷氧基，其中Rd与上面的定义相同，条件是Z1和Z2不同时不存在。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中基团A中的Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、卤素和-OH。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中基团A中的x为1。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中式(iii)中的Rz选自氢、烷基和烷基芳基。
5.权利要求1的式(I)化合物，其中式iii中的Rb选自烷基、芳基、烷基芳基、氰基、-NH2、＝O、卤素和-OH。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中m为1。
7.用作药物的权利要求1-6中任一项要求保护的式I化合物。
8.一种药物制剂，所述药物制剂包括权利要求1-6中任一项定义的式I化合物和药学上可接受的助剂、稀释剂或载体。
9.权利要求1-6中任一项定义的式I化合物在制备用于治疗或预防胰岛素敏感性降低的患者的相关疾病的药物中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0101978A SE0101978D0 (sv) | 2001-06-01 | 2001-06-01 | New compounds |
| SE01019785 | 2001-06-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1535261A CN1535261A (zh) | 2004-10-06 |
| CN1275940C true CN1275940C (zh) | 2006-09-20 |
Family
ID=20284360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB028149475A Expired - Fee Related CN1275940C (zh) | 2001-06-01 | 2002-05-30 | 苯基烷氧基－苯基衍生物 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7241923B2 (zh) |
| EP (1) | EP1404649A1 (zh) |
| JP (1) | JP4173799B2 (zh) |
| KR (1) | KR20040004670A (zh) |
| CN (1) | CN1275940C (zh) |
| AU (1) | AU2002256960B2 (zh) |
| BR (1) | BR0210123A (zh) |
| CA (1) | CA2448645A1 (zh) |
| HK (1) | HK1068607A1 (zh) |
| IL (1) | IL159064A0 (zh) |
| MX (1) | MXPA03011004A (zh) |
| NO (1) | NO20035248D0 (zh) |
| SE (1) | SE0101978D0 (zh) |
| WO (1) | WO2002096863A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200309211B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| WO2003078448A1 (en) | 2002-03-13 | 2003-09-25 | Signum Biosciences, Inc. | Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate |
| US7923041B2 (en) | 2005-02-03 | 2011-04-12 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| WO2006084033A1 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Signum Biosciences, Inc. | Compositions and methods for enhancing cognitive function |
| JP2008542355A (ja) | 2005-05-31 | 2008-11-27 | ファイザー株式会社 | Ｖｒ１アンタゴニストとしての置換アリールオキシ−ｎ−ビシクロメチルアセトアミド化合物 |
| DE102005029382B3 (de) * | 2005-06-24 | 2006-12-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Alkoxymethylyl-substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel |
| AU2009239430B2 (en) | 2008-04-21 | 2015-01-22 | Signum Biosciences, Inc. | Compounds, compositions and methods for making the same |
| EP2590951B1 (en) | 2010-07-09 | 2015-01-07 | Pfizer Limited | Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors |
| KR20240035395A (ko) | 2021-06-14 | 2024-03-15 | 스코르피온 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 암 치료에 사용할 수 있는 요소 유도체 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9326171D0 (en) * | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| WO1999019313A1 (en) * | 1997-10-27 | 1999-04-22 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US6440961B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-08-27 | Dr. Reddy's Research Foundation | Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| SE9704873D0 (sv) * | 1997-12-23 | 1997-12-23 | Astra Ab | Sampling apparatus |
| SE9801992D0 (sv) | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I |
| SE9801990D0 (sv) * | 1998-06-04 | 1998-06-04 | Astra Ab | New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs |
| MA26634A1 (fr) | 1998-06-04 | 2004-12-20 | Astra Ab | Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues |
| AU3957800A (en) * | 1999-04-16 | 2000-11-02 | Dr. Reddy's Research Foundation | Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2(s)) -2- ethoxy -3-(4- (2-(10(h) -phenoxazin -10-yl)ethoxy}phenyl)propanoate |
| TW574193B (en) * | 1999-12-03 | 2004-02-01 | Astrazeneca Ab | Novel phenalkyloxy-phenyl derivatives, pharmaceutical composition containing the same and their uses |
| EP1360172A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-11-12 | Pfizer Products Inc. | Ppar agonists |
-
2001
- 2001-06-01 SE SE0101978A patent/SE0101978D0/xx unknown
-
2002
- 2002-05-30 WO PCT/SE2002/001039 patent/WO2002096863A1/en active Application Filing
- 2002-05-30 BR BR0210123-8A patent/BR0210123A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-30 JP JP2003500043A patent/JP4173799B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 KR KR10-2003-7015590A patent/KR20040004670A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 CN CNB028149475A patent/CN1275940C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-30 MX MXPA03011004A patent/MXPA03011004A/es not_active Application Discontinuation
- 2002-05-30 CA CA002448645A patent/CA2448645A1/en not_active Abandoned
- 2002-05-30 IL IL15906402A patent/IL159064A0/xx unknown
- 2002-05-30 EP EP02726546A patent/EP1404649A1/en not_active Withdrawn
- 2002-05-30 AU AU2002256960A patent/AU2002256960B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-05-30 US US10/478,810 patent/US7241923B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-26 ZA ZA200309211A patent/ZA200309211B/en unknown
- 2003-11-26 NO NO20035248A patent/NO20035248D0/no not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-02-07 HK HK05101037A patent/HK1068607A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA200309211B (en) | 2005-02-28 |
| US7241923B2 (en) | 2007-07-10 |
| BR0210123A (pt) | 2004-06-08 |
| JP4173799B2 (ja) | 2008-10-29 |
| WO2002096863A1 (en) | 2002-12-05 |
| MXPA03011004A (es) | 2004-02-27 |
| KR20040004670A (ko) | 2004-01-13 |
| SE0101978D0 (sv) | 2001-06-01 |
| NO20035248D0 (no) | 2003-11-26 |
| CA2448645A1 (en) | 2002-12-05 |
| US20040176444A1 (en) | 2004-09-09 |
| HK1068607A1 (en) | 2005-04-29 |
| EP1404649A1 (en) | 2004-04-07 |
| AU2002256960B2 (en) | 2007-12-20 |
| IL159064A0 (en) | 2004-05-12 |
| JP2004534045A (ja) | 2004-11-11 |
| CN1535261A (zh) | 2004-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1310881C (zh) | 新的3－芳基－2－羟基丙酸衍生物i | |
| CN1052227C (zh) | 作为粘结受体拮抗剂的噁唑烷酮,其制备方法和含它们的药物组合物 | |
| CN1433401A (zh) | 新的苯基烷氧基－苯基衍生物 | |
| CN1105558C (zh) | 2,2－二氯烷羧酸、它们的制备方法、含有它们的药物以及它们在治疗耐胰岛素性中的应用 | |
| CN1281458A (zh) | 具有pde iv抑制活性的嘌呤化合物及其合成方法 | |
| CN1133642C (zh) | 核苷5’-硫代磷酰氨基酸酯化合物 | |
| CN1844118A (zh) | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶－2，6－二酮衍生物 | |
| CN1079216A (zh) | 新的烯酰胺化合物及其制法和应用 | |
| CN1275940C (zh) | 苯基烷氧基－苯基衍生物 | |
| CN1206212C (zh) | 新的三－取代的苯基衍生物和类似物 | |
| CN1200924C (zh) | 环己烯羧酸衍生物的制备 | |
| CN1062729A (zh) | 可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物 | |
| CN1798744A (zh) | 作为nmda/nr2b拮抗剂的3－氟－哌啶化合物 | |
| CN1144783C (zh) | ***素衍生物 | |
| CN1211387C (zh) | 化学发光的1,2－二氧丁环 | |
| CN1147297C (zh) | 新型七叶亭衍生物及医药组合物 | |
| CN1272340C (zh) | 齐墩果酸偶联衍生物及其药物用途 | |
| CN1705648A (zh) | 具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用 | |
| CN1133641C (zh) | 一种含有3'叠氮胸苷的硫代磷酰氨基酸酯化合物及其制备方法 | |
| CN85107866A (zh) | 1，4-二氢吡啶-羟基胺，它们的制备方法及其在医药上的应用 | |
| CN1119191A (zh) | 15-脱氧精胍林类似物、其制备方法及其治疗应用 | |
| CN1876672A (zh) | 甾体咪唑盐类化合物及其制备方法 | |
| CN1809542A (zh) | 具有天冬氨酸蛋白酶抑制活性的大环化合物和其药学用途 | |
| CN1850794A (zh) | 3－酰胺基取代苯甲酰脲类化合物及其抗肿瘤作用 | |
| CN86100948A (zh) | 具有农药活性的新的芳烷烃衍生物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1068607 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20060920 Termination date: 20100530 |