CN100343274C - 一类14α,17α-氧桥甾体化合物、合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类结构新颖的14α,17α-氧桥甾体化合物、其合成方法以及其用途,即甾体共轭双烯与单线态氧发生[4+2]加成反应,得到14α,17α-氧桥甾体化合物,该化合物在锌粉和酸的存在下进行还原和重排,得到17α-羟基甾体内醚。该14α,17α-氧桥甾体化合物的结构式为:本发明的方法操作简便,并为17α-羟基甾体内醚的合成提供了一种新的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的14α,17α-氧桥甾体化合物、其合成方法以及它们在合成17α-羟基甾体内醚中的应用。
技术背景
具有17α-羟基的甾体化合物均具有独特的生物活性和药用价值,如海洋天然产物吡嗪双甾体(Cephalostatine)(参见J.Chem.Soc.,Chem..Commun.,1988,865;ibid,1988,1440),虎眼万年青皂甙(OSW-1)(参见Bioorg.& Med.Chem.Lett.,1997,7,633)和云南白药及四川白药系列产品中的偏诺皂甙(参见药物分析杂志,1997,17,153;药物分析杂志,1991,11,90;中国药科大学学报,1989,20,251)。
田伟生等人长期致力于资源性化合物的合理利用研究,特别是甾体皂甙元的合理利用,他们发展了一种洁净的降解甾体皂甙元为甾体内酯的方法(CN 00127974.2),在此基础上发展了一种转化甾体内酯为17α-羟基甾体内酯及17α-羟基甾体内醚的方法(CN 200310108534.8,CN 200310108533.3),17α-羟基甾体内醚是一类重要的合成前体,可以用来合成Cephalostatin 1(CN 200310108533.3)及其它含17α-羟基的甾体化合物。
甾体D环具有共轭双键的化合物可以与单线态氧发生[4+2]环加成反应,生成α-过氧化合物,α-过氧化合物还原断裂过氧键即可得到14,17-双羟基化合物(参见J.Org.Chem.2002,67,4742-4746;Org.Lett.2003,5,2849-2852)。本发明通过D环具有共轭双键及存在22-羟基的甾体化合物与单线态氧的[4+2]反应,得到一系列结构新颖的14α,17α-氧桥甾体化合物,再经过锌粉还原及SN2’取代等一系列转化,顺利得到一系列17α-羟基甾体内醚,实现了17α-羟基的引入及甾体E环的构建。
发明内容
本发明的目的是提供一类结构新颖的14α,17α-氧桥甾体化合物。
本发明的另一目的是提供合成上述甾体化合物的方法。
本发明的目的还提供一种上述甾体化合物的用途,这些化合物可以用来合成17α-羟基甾体内醚。
本发明所述的14α,17α-氧桥甾体化合物的结构如下:
代表单键或者双键;R1为H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS;R2为H、Ac、Bz、Piv、TES、TBS或者TBDPS;R3为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS;R4为H或者
R5为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者R5与R6成缩丙酮;R6为H、OH、OMOM或者OAc;R7为H或者Me;R8为H、OH、OMOM、OTES或者R8与R9成羰基或X(CH2)nX,X为氧或硫,n=2或3;R9为H、OH、OMOM或者OTES;
其中,MOM是甲氧亚甲基,Bn是苄基,THP是四氢吡喃基,Ac是乙酰基,Bz是苯甲酰基,Piv是特戊酰基,TMS是三甲基硅基,TES是三乙基硅基,TBS是叔丁基二甲基硅基,TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
本发明所述的14α,17α-氧桥甾体化合物的合成方法如下:
在有机溶剂中和光敏剂存在下,共轭双烯化合物1在-10℃~100℃和光照下搅拌通入过量的氧气0.1~24h,得到14α,17α-氧桥甾体化合物2,化合物1与光敏剂的摩尔比是1∶0.001~0.5,光照所用的光源是自然光或者5~1000瓦的钨白炽灯,所述的光敏剂是四苯基卟啉(TPP)、亚甲基蓝(MB)、玫瑰红(RB)或吖啶橙(RO)。
本发明的14α,17α-氧桥甾体化合物可以用于合成17α-羟基甾体内醚。进一步的描述是14α,17α-氧桥甾体化合物2还原断裂过氧桥,在甾体-22-官能团的参与下发生SN2’取代,得到一系列17α-羟基甾体内醚,方法如下:
化合物2溶解在有机溶剂中,加入锌粉和酸,混合物在0℃~50℃下反应0.1~24h,得到17α-羟基甾体内醚化合物3,化合物2与锌粉和酸的摩尔比是1∶1~20∶1~100,所述的酸是是有机酸、无机酸或者它们的混合物,如乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸(TsOH)、樟脑磺酸(CSA)、HCl、H2SO4或者它们的混合物。
上述反应中所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、***、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷(dioxane)、苯、甲苯或乙腈,所述的化合物1、化合物2及化合物3的结构式如下所示:
例如,化合物1a与单线态氧发生[4+2]加成反应,得到14α,17α-氧桥甾体化合物2a,用Zn/HOAc对[4+2]光氧化产物2a进行还原时,得到了化合物4a。所得产物是在还原反应时过氧桥打开,体系里的HOAc以SN2’的方式亲核进攻在16-位,双键移位,16-位被乙酰基取代的化合物,这在热力学上是有利的。当体系中含有更强的酸(如TsOH)时,就可以得到更加稳定的17α-羟基甾体内醚3a:
具有裸露22-羟基的底物如化合物1b具有更强的亲核性能,可以将这个分子间的反应转变到分子内发生,在用Zn/HOAc对[4+2]光氧化产物2b进行还原时就可以关环得到17α-羟基甾体内醚3b:
本发明把这一反应条件应用到其它D环具有共轭双键及存在22-羟基的甾体化合物,也很好地实现了转化,顺利得到一系列17α-羟基甾体内醚,实现了17α-羟基的引入及甾体E环的构建。
附图说明
图1是本发明的14α,17α-氧桥甾体化合物2a单晶的X衍射图;
图2是本发明的化合物17α-羟基甾体内醚3a单晶的X衍射图。
具体实施方法
通过以下具体实施方法将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
本发明使用的原料A可以通过专利方法(CN 200310108534.8)合成得到。
实施例1化合物1a的合成
将11.2g化合物A溶于无水CCl4当中,加入5.42g N-溴代琥珀酰亚胺(NBS,1.3eq)、1.152g偶氮二异丁腈(AIBN,0.3eq)、7.1mL环己烯环氧(3eq),加热回流10小时;停止反应,冷却。饱和Na2SO3淬灭氧化剂,分去水相;有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析得9.80g化合物1a,收率88%。
化合物1a C28H44O6 FW 476
[α]D 20=98.6°(c=0.012,CHCl3)
1HNMR(CD3COCD3):δ6.18(s,1H,16-H),5.86(s,1H,15-H),4.73(AB,J=6.7Hz,1H,12-OCH2OCH3),4.61(AB,J=6.7Hz,1H,12-OCH2OCH3),4.59(s,2H,3-OCH2OCH3),4.05(AB,J1=10.8Hz,J2=6.3Hz,1H,22-H),3.94(ABX,J1=10.8Hz,J2=8.4Hz,1H,22-H),3.59(m,1H,3-H),3.34(s,3H,12-OCH2OCH3),3.28(s,3H,3-OCH2OCH3),3.20(dd,J1=10.3Hz,J2=5.2Hz,1H,12-H),1.99(s,3H,22-OAc),1.15(d,J=6.9Hz,3H,21-Me),1.04(s,3H,18-Me),0.96(s,3H,19-Me)
IR(KBr)ν(cm-1):3048,2931,2860,1741,1618,1561,1466,1449,1386,1370,1234,1147,1104,916,837
EIMS(m/z):356(M++1-2CH3O-OCOCH3)
实施例2化合物1b的合成
将2.57g化合物1a溶于乙醇当中,加入627mg NaOH,加热回流至反应结束;冷却,加入适量水稀释,蒸去溶剂,乙酸乙酯充分提取;有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析得2.25g化合物1b(96%)。
化合物1b C26H42O5 FW 434
[α]D 20=150.6°(c=0.0095,CHCl3)
1HNMR(CD3COCD3):δ6.07(s,1H,16-H),5.84(s,1H,15-H,s,4.72(AB,J=6.9Hz,1H,12-OCH2OCH3),4.63(AB,J=6.9Hz,1H,12-OCH2OCH3),4.61(s,2H,3-OCH2OCH3),3.51(m,3H,3-H,22-H),3.34(s,3H,12-OCH2OCH3),3.28(s,3H,3-OCH2OCH3),3.20(dd,J1=10.3Hz,J2=5.2Hz,1H,12-H),1.15(d,J=6.6Hz,3H,21-Me),1.04(s,3H,18-Me),0.94(s,3H,19-Me)
IR(KBr)ν(cm-1):3464,3048,2931,2860,2833,1616,1560,1449,1371,1215,1147,1104,1040,916,836,666
HRMS(EI)for C26H42O5Na+1:计算值 457.2930
实测值 457.2925
实施例3化合物B的合成
将1.3g化合物1b和1.7g戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化剂(1.5eq)溶于二氯甲烷中,室温反应至原料消失;停止反应,加入大量Na2SO3溶液、NaHCO3溶液淬灭反应至澄清,分出有机相;饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,快速柱层析,得化合物B 1.2g(92.7%)。
化合物B C26H40O5 432
[α]D 28=89.8°(c=0.01,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ9.35(1H,22-H,d,J=2.4Hz),6.19(1H,16-H,d,J=2.1Hz),5.91(1H,15-H,t,J=2.1Hz),4.63(1H,12-OCH2OCH3,AB,J=7.2Hz),4.16(2H,3-OCH2OCH3,s),4.10(1H,12-OCH2OCH3,AB,J=7.2Hz),3.69(1H,20-H,q-d,J1=6.9Hz,J2=2.4Hz),3.52(1H,3-H,m),3.379(3H,12-OCH2OCH3,s),3.375(3H,3-OCH2OCH3,s),2.91(1H,12-H,d-d,J1=11.4Hz,J2=4.5Hz),1.28(3H,21-H,d,J=7.5Hz),1.04(3H,18-H),0.92(3H,19-H,s)
IR(KBr)ν(cm-1):3052,2971,293,2861,2707,1724,1614,1557,1449,1372,1147,1104,1040,953,917,838,768
HRMS(EI) for C26H40O5 +1:计算值 432.2876
实测值 432.2870
实施例4化合物1c的合成
无水无氧操作,将1.1g化合物B溶于四氢呋喃中,冰浴,加入n-BuLi(2.0M)2.22ml(2eq),反应至原料消失;停止反应,饱和NH4Cl溶液淬灭反应,乙酸乙酯提取;分出有机相,饱和食盐水洗涤,干燥,浓缩,快速柱层析,得化合物1c 1.02g(82%)。
化合物1c C30H50O5 490
1HNMR(CDCl3):δ6.15(1H,16-H,s),5.87(1H,15-H,s),4.71-4.61(4H,3-OCH2OCH3,12-OCH2OCH3,m),3.55-3.48(2H,3-H,22-H,m),3.39(3H,12-OCH2OCH3,s),3.37(3H,3-OCH2OCH3,s),2.92(1H,20-H,m),2.85(1H,12-H,d-d,J1=11.1Hz,J2=4.5Hz),1.06(6H,22-CH2CH2CH2CH3,s),0.92(3H,18-H,s),0.91(3H,21-H,d,J=3.9Hz),0.85(3H,19-H,s)IR(KBr)ν(cm-1):3501,3053,2932,2860,1616,1560,1465,1372,1215,1147,1104,1042,953,917,838,768
EIMS:490(M+)
实施例5化合物1d的合成
将0.963g化合物C(参照化合物B合成)溶于无水THF当中,然后将该溶液滴入到2.0当量的格氏试剂中,反应至原料消失;冷却,停止反应。饱和NH4Cl溶液淬灭反应,加入适量乙酸乙酯稀释;有机相用饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析,得化合物1d 1.136g(81.2%)。
化合物1d C39H60O3Si 604
1HNMR(CD3COCD3):δ7.37-7.25(5H,Ar,m),6.05(1H,16-H,d,J=2.0Hz),5.80(1H,15-H,t,J=2.0Hz),5.29(1H,6-H,d,J=4.8Hz),3.57(2H,26-H,t,J=6.6Hz),3.46(1H,3-H,m),3.12(1H,22-H,J=5.7Hz),2.82(6H,23-H,24-H,25-H,s),2.74(1H,20-H,m),1.06(3H,21-H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,18-H,s),0.90(1H,19-H,s),0.84(9H,-SiC(CH3)3,s),0.00(6H,-Si(CH3)2,s)
IR(KBr)ν(cm-1):3504,3059,2931,2859,2853,1616,1560,1386,1361,1255,1147,1104,1043,977,952,917,837,776,664
元素分析:计算值(%) C 77.43 H 10.00
实测值(%) C 77.39 H 10.08
实施例6化合物1e和1e’的合成
372mg化合物D在Ar保护下溶于0.15mL六甲基磷酰胺(HMPA)及2.5mLTHF的混合溶剂中,乙醇干冰浴冷却至-78℃,缓慢滴加1.5M t-BuLi的正戊烷溶液1.1mL(1.1eq),维持-78℃搅拌5小时。324mg化合物B溶于2.5mL THF中,缓慢滴入负离子溶液中。搅拌1小时,饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯稀释,分液,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩,柱层析得338mg化合物1e,收率80%和50mg 22S化合物1e’,收率12%。
化合物1e 白色泡沫状物 C37H60O7S2 FW 680
[α]D 19.7=134.1°(c=0.345,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.39(1H,d,J=1.2Hz,16-H),5.88(1H,t,J=1.8Hz,15-H),4.71(2H,AB,J=6.6Hz,12-OCH2OCH3),4.69(2H,s,3-OCH2OCH3),3.99-3.86(3H,m,22-H,26-H),3.65(1H,q,J=6.3Hz,20-H),3.58(1H,m,3-H),3.50(3H,s,12-OCH2OCH3),3.41(3H,s,3-OCH2OCH3),3.18(1H,s,-OH),2.97-2.43(6H,m,S-ketal),1.26(9H,27-Me,丙酮叉的甲基),1.20(3H,d,J=7.2Hz,21-CH3),1.16(3H,s,18-CH3),0.92(3H,s,19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1):3461,3060,2919,1459,1059,912
HRMS(ESI)for C37H60O7S2Na+1:计算值 703.3679
实测值 703.3672
化合物1e’黄色油状物 C37H60O7S2 FW 680
[α]D 19.6=110.4°(c=0.33,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.38(1H,s,16-H),5.88(1H,s,15-H),4.72(2H,AB,J=6.6Hz,12-OCH2OCH3),4.68(2H,s,3-OCH2OCH3),3.81(1H,d,J=1.5Hz,22-H),3.89(1H,AB,J=8.4Hz,26-H),3.79(1H,AB,J=8.4Hz,26-H),3.63(1H,q,J=7.2Hz,20-H),3.49(1H,m,3-H),3.43(3H,s,12-OCH2OCH3),3.37(3H,s,3-OCH2OCH3),2.96-2.51(6H,m,S-ketal),1.39(3H,d,J=8.4Hz,21-CH3),1.26(9H,27-Me,丙酮叉的甲基),1.18(3H,s,18-CH3),0.92(3H,s,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3461,3060,2924,2852,1560,1459,1247,1147,1104,1039,915
HRMS(ESI)for C37H60O7S2Na+1:计算值 703.3676
实测值 703.3673
实施例7化合物1f和1f’的合成
将72mg化合物1e溶于5mL乙腈和1mL水的混合溶剂中,加入88mg氯化汞和70mg***。室温搅拌1天。过滤,乙酸乙酯洗涤滤渣。无水硫酸钠干燥。浓缩,柱层析得13mg化合物1f,收率21%,29mg化合物1f’,收率50%。
化合物1f 浅黄色油状物 C34H54O8 FW 590
[α]D 18.2=125.8°(c=0.60,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.32(1H,d,J=1.2Hz,16-H),5.89(1H,s,15-H),4.72(1H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.69(2H,s,3-OCH2OCH3),4.65(1H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.20(1H,d,J=2.1Hz,22-H),4.01(1H,AB,J1=8.7Hz,26-H),3.90(1H,AB,J1=8.7Hz,26-H),3.43(2H,m,3-H,20-H),3.39(3H,s,12-OCH2OCH3),3.38(3H,s,3-OCH2OCH3),3.24(1H,d,J=4.8Hz,22-OH),2.99(1H,AB,J=16.2Hz,24-H),2.89(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),2.78(1H,AB,J=16.2Hz,24-H),1.41-1.36(9H,21-Me,丙酮叉的甲基),1.15(3H,s,27-CH3),0.93(6H,s,18,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3474,2977,2933,2862,1710,1561,1372,1147,1104,1044,916
HRMS(ESI)for C34H54O8Na+1:计算值 613.3711
实测值 613.3710
化合物1f’无色油状物 C31H50O8 FW 550
[α]D 17.8=71.0°(c=0.61,CH Cl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.28(1H,s,16-H),5.88(1H,t,J=2.1Hz,15-H),4.78(1H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.71(1H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.69(2H,s,3-OCH2OCH3),4.58(1H,q,J=6.6Hz,20-H),4.50(1H,s,22-H),3.51(1H,m,3-H),3.39(3H,s,12-OCH2OCH3),3.37(3H,s,3-OCH2OCH3),3.36(2H,m,26-H),3.07(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),1.43(3H,d,J=6.6Hz,21-Me),1.06(3H,s,18-CH3),0.92(3H,s,19-CH3)IR(KBr)υ(cm-1):3500,3060,2929,2858,1716,1561,1448,1363,1220,1147,1104,1041,916
ESIMS(m/z):551.3(M++Na)
实施例8化合物2a的合成
0.574g 1a溶于30mL无水CH2Cl2中,加入6mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得245mg化合物2a,收率40%。
化合物2a 白色片状晶体C28H44O8 FW 508 m.p.96-97℃
[α]D 19=52.3°(c=0.90,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.44(1H,d,J=19.2Hz,16-H),6.42(1H,d,J=19.2Hz,15-H),4.70(2H,m,12-OCH2OCH3),4.68(2H,s,3-OCH2OCH3),4.23-4.20(2H,m,22-H),4.20(1H,dd,J1=11.7Hz,J2=4.5Hz,12-H),3.51(1H,m,3-H),3.37(3H,s,12-OCH2OCH3),3.36(3H,s,3-OCH2OCH3),2.53(1H,q,J=6.0Hz,20-H),2.07(3H,s,22-Oac),1.14(3H,d,J=6.3Hz,21-CH3),0.97(3H,s,18-CH3),0.83(3H,s,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3059,2941,2866,1743,1231,1039,917
EIMS(m/z):508(M+)
元素分析:计算值(%) C 66.12 H 8.72
实测值(%) C 66.15 H 8.72
14α,17α-氧桥甾体化合物2a单晶的X衍射图如附图1所示。
实施例9化合物2b的合成
0.637g化合物1b溶于30mL无水CH2Cl2中,加入6mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得210mg化合物2b,收率31%。
化合物2b 白色固体 C26H42O7 FW 466 m.p.110-111℃
[α]D 17.1=35.4°(c=1.165,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.47(2H,s,15-H,16-H),4.73(2H,AB,J=6.6Hz,12-OCH2OCH3),4.67(2H,s,3-OCH2OCH3),4.06(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),3.68(2H,m,22-H),3.50(1H,m,3-H),3.37(3H,s,12-OCH2OCH3),3.33(3H,s,3-OCH2OCH3),2.67(1H,q,J=6.0Hz,20-H),1.14(3H,d,J=6.3Hz,21-CH3),0.97(3H,s,18-CH3),0.83(3H,s,19-CH3)
13CNMR(CDCl3):δ134.4,133.9,98.6,98.3,98.3,96.1,94.5,76.6,75.9,75.5,64.0,63.9,55.9,55.1,45.6,44.0,36.7,35.6,34.9,33.1,28.5,28.4,27.2,26.4,14.7,13.0,11.5
IR(KBr)υ(cm-1):3475,3065,2935,2862,2821,1471,1147,1045,914,745
元素分析:计算值(%) C 66.93 H 9.07
实测值(%) C 66.95 H 9.35
实施例10化合物2c的合成
0.716g化合物1c溶于30mL无水CH2Cl2中,加入6mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得311mg化合物2c,收率40.8%。
化合物2c C30H50O7 FW 522
1HNMR(CDCl3):δ6.15(1H,16-H,s),5.87(1H,15-H,s),4.71-4.61(4H,3-OCH2OCH3,12-OCH2OCH3,m),3.55-3.48(2H,3-H,22-H,m),3.39(3H,12-OCH2OCH3,s),3.37(3H,3-OCH2OCH3,s),2.67(1H,q,J=6.0Hz,20-H),2.85(1H,12-H,d-d,J1=11.1Hz,J2=4.5Hz),1.06(6H,22-CH2CH2CH2CH3,s),0.92(3H,18-H,s),0.91(3H,21-H,d,J=3.9Hz),0.85(3H,19-H,s)
IR(KBr)υ(cm-1):3475,3065,2935,2862,2821,1471,1147,1045,914,745
元素分析:计算值(%) C 68.93 H 9.64
实测值(%) C 68.91 H 9.55
实施例11化合物2d的合成
0.883g化合物1d溶于30mL无水CH2Cl2中,加入6mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得371mg化合物2d,收率39.9%。
化合物2d C39H60O5Si FW 636
1HNMR(CDCl3):δ7.39-7.25(5H,Ar,m),6.18(1H,16-H,s),5.85(1H,15-H,s),5.25(1H,6-H,d,J=4.8Hz),3.57(2H,26-H,t,J=6.6Hz),3.46(1H,3-H,m),3.10(1H,22-H,J=5.7Hz),2.82(6H,23-H,24-H,25-H,m),2.74(1H,20-H,m),1.05(3H,21-H,d,J=6.6Hz),1.00(3H,18-H,s),0.91(1H,19-H,s),0.84(9H,-SiCMe3,s),0.00(6H,-SiMe2,s)
IR(KBr)υ(cm-1):3479,2935,2862,1470,1145,1041,913,744
元素分析:计算值(%) C 73.54 H 9.49
实测值(%) C 73.39 H 9.55
实施例12化合物2e的合成
68mg化合物1e溶于10mL无水CH2Cl2中,加入0.3mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得5mg化合物2e,收率7%。
化合物2e 白色泡沫状物 C37H60O9S2 FW 712
[α]D 19.6=35.7°(c=0.66,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.63(1H,d,J=6.0Hz,16-H),6.31(1H,d,J=5.7Hz,15-H),4.77(2H,s,12-OCH2OCH3),4.67(2H,s,3-OCH2OCH3),4.38(1H,s,22-H),4.18(1H,d,J=4.2Hz,22-OH),4.11(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),3.88(1H,AB,J1=8.1Hz,26-H),3.83(1H,AB,J1=8.1Hz,26-H),3.50(1H,m,3-H),3.37(3H,s,12-OCH2OCH3),3.35(3H,s,3-OCH2OCH3),3.06-2.65(6H,m,S-ketal),1.08(3H,s,18-CH3),0.80(3H,s,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3464,2982,2931,2863,1466,1374,1105,1043,914
ESIMS(m/z):735.4(M++Na)
元素分析:计算值(%) C 62.33 H 8.48
实测值(%) C 62.22 H 8.61
实施例13化合物2f的合成
12mg化合物1f溶于5mLCH2Cl2中,加入催化量TPP,冰浴,通入过量氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得4mg化合物2f,收率31.6%。
化合物2f C34H54O10 FW 622
1HNMR(CDCl3):δ6.61(1H,d,J=6.0Hz,16-H),6.31(1H,d,J=6.0Hz,15-H),4.72(2H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.69(2H,s,3-OCH2OCH3),4.35(1H,s,22-H),4.11(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),3.88(1H,AB,J1=8.1Hz,26-H),3.83(1H,AB,J1=8.1Hz,26-H),3.39(3H,s,12-OCH2OCH3),3.38(3H,s,3-OCH2OCH3),2.99(1H,AB,J=16.2Hz,24-H),2.89(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),2.78(1H,AB,J=16.2Hz,24-H),1.41-1.36(9H,21-Me,丙酮叉的甲基),1.15(3H,s,27-CH3),0.93(6H,s,18,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3469,2980 2933,2863,1711,1566,1374,1105,1043,915
元素分析:计算值(%) C 65.57 H 8.74
实测值(%) C 65.62 H 8.61
实施例14化合物2g的合成
70mg化合物1g溶于10mL二氯甲烷,加入光敏剂TPP,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪至反应结束。浓缩,柱层析得34mg化合物2g,收率48.5%。
化合物2g 白色泡沫状物C35H52O10 FW 632
[α]D 18=13.3°(c=0.73,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ6.41(d,J=5.7Hz,1H,16-H),6.35(d,J=5.7Hz,1H,15-H),5.33(dd,J1=11.4Hz,J2=4.8Hz,1H,12-H),5.09(t,J=6.3Hz,1-H,22-H),4.68(m,1H,3-H),3.87(m,1H,26-H),2.05-2.02(s,12H,3-,12-,22-,26-OCOCH3),1.12(d,3H,J=6.9Hz,21-Me),1.01(s,3H,18-Me),0.92(d,J=6.9Hz,3H,27-Me)0.82(s,3H,19-Me)
IR(KBr)υ(cm-1):2929,2866,1737,1718,1581,1466,1373,1238,1045,1023,978,755
EIMS(m/z):572(M+-CH3COOH)
HRMS(EI)for C35H52O10Na+1:计算值 655.3452
实测值 655.3453
实施例15化合物2h的合成
底物1h 0.091g(0.18mmol)溶于10mL干燥的二氯甲烷,冰水浴下加入少许TPP,通入过量的氧气,100W白炽灯光照,自然升温,2h反应结束。减压蒸去溶剂,硅胶柱层析得黄色油状化合物2h 0.025g,收率32%。
化合物2h 淡黄色油状物 C31H50O8 550
[α]D 20.7=+38.21°(c=0.71,CHCl3)
IR(KBr)ν(cm-1):2932,2832,1731,1481,1284,1150,1105,1044,916,5471H NMR(CDCl3):δ6.50(d,1H,J=6Hz,15-H or 16-H),6.40(d,1H,J=5.7Hz,15-Hor 16-H),4.71(s,2H,12-OCH2OCH3),4.69(s,2H,3-OCH2OCH3),4.22(s,1H,22-Ha),4.20(s,1H,22-Hb),4.04(dd,1H,J1=12.0Hz,J2=4.5 Hz,12-H),3.51(m,1H,3-H),3.38(s,3H,12-OCH2OCH3),3.36(s,3H,3-OCH2OCH3),2.54(m,1H,20-H),1.23(s,9H,16-OC(CH3)3),1.18(d,3H,J=7.2Hz,21-CH3),0.97(s,3H,18-CH3),0.82(s,3H,19-CH3)
13C NMR(CDCl3):δ178.32,134.65,133.19,98.26,98.19,96.38,94.54,75.93,75.49,65.77,64.09,55.71,55.11,45.63,44.02,38.80,36.77,35.65,34.98,33.17,31.69,28.60,28.46,27.16,27.08,26.81,14.34,13.02,11.55
ESI-Ms(m/z):551.5[M+H+];568.3[M+NH4 +];573.4[M+Na+];589.3[M+K+]
HRMS(ESI)for[C31H50O8Na]+:计算值 573.3397
实测值 573.3398
实施例16化合物2i的合成
0.842g化合物1i溶于30mL无水CH2Cl2中,加入6mg TPP(0.5%eq),冰浴,通入过量的氧气,光照。TLC跟踪检测至反应结束。浓缩,柱层析得359mg化合物2i,收率40.4%。
化合物2i 白色泡沫状物C34H56O9 FW 608
1HNMR(CDCl3):δ6.59(1H,d,J=6.0Hz,16-H),6.33(1H,d,J=5.7Hz,15-H),4.69(2H,s,12-OCH2OCH3),4.686(2H,s,3-OCH2OCH3),4.05(1H,m,26-H),3.78(2H,s,22-H,22-OH),3.51(1H,m,3-H),3.39(3H,s,12-OCH2OCH3),3.36(3H,s,3-OCH2OCH3),1.11(3H,d,J=6.9Hz,21-Me),1.07(3H,s,18-CH3),0.83(3H,s,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3437,2934,1380,1260,1211,1148,1039,897
ESIMS(m/z):631.2(M++Na)
HRMS(ESI)for C34H54O9Na+1:计算值 631.3817
实测值 631.3817
实施例17化合物4a的合成
80mg化合物2a溶于15mL CH2Cl2中,加入103mg锌粉(10eq),20μL乙酸(2.5eq),室温搅拌。TLC跟踪检测至反应结束。抽滤,滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤,无水Na2SO4干燥,浓缩,柱层析得56mg化合物4a,收率64.7%。
化合物4a 浅黄色油状物 C30H48O9 FW 552
[α]D 18.3=-41.9°(c=0.56,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ5.53(1H,d,J=1.2Hz,16-H),5.24(1H,s,15-H),4.81(1H,AB,J=6.3Hz,12-OCH2OCH3),4.68(2H,s,3-OCH2OCH3),4.58(1H,AB,J=6.6Hz,12-OCH2OCH3),4.08(3H,m,12-,22-H),3.45(1H,m,3-H),3.37(6H,s,3,12-OCH2OCH3),2.87(1H,s,17-OH),2.06,2.05(6H,s,16,22-Oac),1.07(3H,d,J=8.1Hz,21-CH3),1.01(3H,s,18-CH3),0.84(3H,s,19-CH3)
13CNMR(CDCl3):δ170.6,170.0,156.0,117.1,96.9,94.3,84.1,81.7,75.8,68.0,57.9,55.2,54.9,49.7,43.8,37.9,36.5,35.4,34.8,34.1,29.5,29.2,28.4,28.3,27.9,21.0,20.8,15.4,12.9.11.6
IR(KBr)υ(cm-1):3500,2933,2860,1742,1467,1375,1242,1041,917
EIMS(m/z):509(M+-Ac)
HRMS(EI)for C30H48O9Na+1:计算值 575.3191
实测值 575.3190
实施例18化合物3a的合成
将50mg化合物4a溶于4mL THF和2mL MeOH的混合溶剂中,加入138mg对甲苯磺酸,回流。TLC跟踪检测至反应结束。冷却,二氯甲烷稀释,分液。有机相依次用饱和碳酸氢钠,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。浓缩,柱层析得11mg化合物3a,收率34%。
化合物3a C22H34O4 FW 362
[α]D 18.7=39.1°(c=1.13,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ5.33(1H,s,15-H),4.70(1H,s,16-H),3.97(1H,ABX,J=8.4Hz,22-H),3.84(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.5Hz,12-H),3.59(1H,m,3-H),3.51(1H,ABX,J=8.4Hz,22-H),1.14(3H,s,18-CH3),1.02(3H,d,J=6.6Hz,21-CH3),0.87(3H,s,19-CH3)17α-羟基甾体内醚3a单晶的X衍射图如附图2所示。
实施例19化合物3b的合成
0.185g(0.396mmol)2b溶于10mL二氯甲烷,加入0.129g(1.98mmol)锌粉和0.057mL(0.99mmol)HOAc,油浴加热至回流,1h后TLC显示反应完全。粗硅胶过滤,乙酸乙酯洗滤饼至无产品(TLC),滤液以150mL乙酸乙酯稀释,半饱和食盐水2×20mL洗涤,饱和NaHCO3溶液15mL洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,硅胶柱层析得无色油状化合物3b 0.099g,收率56%。
化合物3b 无色油状物 C26H42O6 450
[α]D 20=+25.4°(c=1.52,CH2Cl2)
IR(KBr)ν(cm-1):3500,2931,1376,1213,1149,1103,1044,915,841,410
1H NMR(CDCl3):δ5.38(s,1H,15-H),4.73(m,4H,12-OCH2OCH3,3-OCH2OCH3),4.59(brs,1H,16-H),3.99(dd,t like,1H,J=7.2Hz),3.85(dd,1H,J1=11.4Hz,J2=4.8Hz,12-H),3.65(s,1H,17-OH),3.50(m,2H,22-Hb and 3-H),3.42(s,3H,12-OCH2OCH3),3.37(s,3H,3-OCH2OCH3),2.32(m,1H,20-H),1.14(s,3H,18-CH3),1.01(d,3H,J=6.9Hz,21-CH3),0.87(s,3H,19-CH3)
13C NMR(CDCl3):155.36,119.00,95.44,95.07,94.51,91.40,80.57,75.87,74.84,56.04,55.13,54.46,51.96,44.39,40.21,36.78,36.02,34.96,34.05,29.08,28.47,28.10,26.47,14.91,11.97,9.03
ESI-Ms(m/z):473.4[M+Na+]
HRMS(ESI)for C26H42O6Na+1:计算值 473.2870
实测值 473.2874
实施例20化合物3c的合成
0.207g(0.396mmol)2c溶于10mL二氯甲烷,加入0.128g(1.98mmol)锌粉和0.056mL(0.99mmol)HOAc,油浴加热至回流至反应完全。粗硅胶过滤,乙酸乙酯洗滤饼至无产品(TLC),滤液以150mL乙酸乙酯稀释,半饱和食盐水2×20mL洗涤,饱和NaHCO3溶液15mL洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,硅胶柱层析得无色油状化合物3c 0.140g,收率69.8%。
化合物3c C30H50O6 506
[α]D 20=-12.3°(c=0.01,CHCl3)
1HNMR(CD3COCD3):δ5.13(1H,15-H,t,J=3.0Hz),4.81(1H,12-OCH2OCH3,AB,J=6.8Hz),4.73(1H,12-OCH2OCH3,AB,J=6.8Hz),4.63(2H,3-OCH2OCH3,s),4.59(1H,16-H,d-d,J1=3.0Hz,J2=1.5Hz),4.41(1H,22-H,m),4.26(1H,12-H,d-d,J1=11.4Hz,J2=4.8Hz),3.78(1H,17-OH,s),3.49(1H,3-H,m),3.38(3H,12-OCH2OCH3,s),3.30(3H,3-OCH2OCH3,s),1.19(3H,18-H,s),0.92(3H,26-H,t,J=6.6Hz),0.91(3H,21-h,d,J=6.9Hz),0.87(3H,19-H,s)
EIMS(m/z):506(M+)
IR(KBr)ν(cm-1):3459,2933,2859,1460,1377,1214,1147,1104,1041,982,956,934,916,840,737
实施例21化合物3d的合成
48mg化合物2d(0.076mmo1)溶于6mL二氯甲烷中,加入65mg锌粉和14μL乙酸,加热回流,TLC跟踪检测至反应结束。乙酸乙酯稀释,依次用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩,柱层析得23mg化合物3d,收率49.2%。
化合物3d C39H60O4Si FW 620
1HNMR(CDCl3):δ7.39-7.25(5H,Ar,m),5.27(1H,6-H,d,J=4.8Hz),5.13(1H,15-H,t,J=3.0Hz),4.59(1H,16-H,d-d,J1=3.0Hz,J2=1.5Hz),4.41(1H,22-H,m),3.57(2H,26-H,t,J=6.6Hz),3.49(1H,3-H,m),1.19(3H,18-H,s),0.91(3H,21-H,d,J=6.9Hz),0.87(3H,19-H,s),0.84(9H,-SiCMe3,s),0.00(6H,-SiMe2,s)
IR(KBr)ν(cm-1):3461,2933,2858,1465,1378,1216,1149,1041,916,743
元素分析:计算值(%) C 75.43 H 9.74
实测值(%) C 75.39 H 9.65
实施例22化合物3f的合成
0.247g(0.397mmol)2f溶于10mL二氯甲烷,加入0.129g(1.98mmol)锌粉和0.057mL(0.99mmol)HOAc,油浴加热至回流,TLC跟踪检测至反应结束。粗硅胶过滤,乙酸乙酯洗滤饼至无产品(TLC),滤液以150mL乙酸乙酯稀释,半饱和食盐水2×20mL洗涤,饱和NaHCO3溶液15mL洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,浓缩,硅胶柱层析得无色油状化合物3f 0.144g,收率59.9%。
化合物3f 白色泡沫状物C34H54O9 FW 606
[α]D 17.9=92.4°(c=0.26,CHCl3)
1HNMR(CDCl3):δ5.27(1H,s,16-H),4.68(4H,m,3,12-OCH2OCH3),4.22(1H,d,J=8.7Hz,22-H),3.73(1H,m,12-H),3.60(1H,s,15-H),3.45(1H,m,3-H),3.38(2H,s,12-OCH2OCH3),3.37(3H,s,3-OCH2OCH3),1.45(3H,s,27-Me),1.40,1.34(6H,s,丙酮叉的甲基),1.25(3H,s,18-Me),1.21(3H,d,J=5.4Hz,21-Me),0.87(3H,s,19-Me)
IR(KBr)υ(cm-1):3462,2985,2932,2860,1710,1377,1151,1105,1047,983
ESIMS(m/z):629.3(M++Na)
HRMS(ESI)for C34H54O9Na+1:计算值 629.3660
实测值 629.3660
实施例23化合物3i的合成
46mg化合物2i溶于6mL二氯甲烷中,加入65mg锌粉和14μL乙酸,加热回流。TLC跟踪检测至反应结束。乙酸乙酯稀释,依次用饱和碳酸氢钠溶液,饱和食盐水洗涤有机相,无水硫酸钠干燥。浓缩,柱层析得27mg化合物3i,收率60%。
化合物3i 白色泡沫状物 C34H56O8 FW 592
1HNMR(CDCl3):δ5.31(1H,s,16-H),4.74(1H,AB,J=5.7Hz,12-OCH2OCH3),4.67(2H,s,3-OCH2OCH3),4.64(1H,AB,J=5.1Hz,12-OCH2OCH3),3.94(1H,m,22-H),3.87(1H,dd,J1=11.4Hz,J2=4.2Hz,12-H),3.82(1H,AB,J1=8.7Hz,26-H),3.69(1H,AB,J1=8.1Hz,26-H),3.61(1H,s,15-H),3.49(1H,m,3-H),3.40(3H,s,12-OCH2OCH3),3.37(3H,s,3-OCH2OCH3),1.14(3H,s,18-CH3),0.99(3H,d,J=7.2Hz,21-CH3),0.87(3H,s,19-CH3)
IR(KBr)υ(cm-1):3525,2980,2933,2864,1716,1450,1376,1147,1045,916
ESIMS(m/z):593(M++1)
HRMS(ESI)for C34H57O8 +1:计算值 593.4049
实测值 593.4048
Claims (8)
1、一类14α,17α-氧桥甾体化合物,其特征是具有如下结构:
代表单键或者双键;R1为H、MOM、Bn、THP、Ac、Bz、Piv、TMS、TES、TBS或者TBDPS;R2为H、Ac、Bz、Piv、TES、TBS或者TBDPS;R3为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS;R4为H或者
R5为H、OH、OMOM、OBn、OTHP、OAc、OBz、OPiv、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者R5与R6成缩丙酮;R6为H、OH、OMOM或者OAc;R7为H或者Me;R8为H、OH、OMOM、OTES或者R8与R9成羰基或X(CH2)nX,X为氧或硫,n=2或3;R9为H、OH、OMOM或者OTES;
其中,MOM是甲氧亚甲基,Bn是苄基,THP是四氢吡喃基,Ac是乙酰基,Bz是苯甲酰基,Piv是特戊酰基,TMS是三甲基硅基,TES是三乙基硅基,TBS是叔丁基二甲基硅基,TBDPS是叔丁基二苯基硅基。
3、一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法,其特征是所述的光照所用的光源是自然光或者5~1000瓦的钨白炽灯。
4、一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法,其特征是所述的光敏剂是四苯基卟啉、亚甲基蓝、玫瑰红或吖啶橙。
5、一种如权利要求2所述的甾体化合物的合成方法,其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、***、四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯或乙腈。
7、一种如权利要求6所述的甾体化合物的用途,其特征是所述的酸是乙酸、三氟乙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、HCl、H2SO4或者它们的混合物。
8、一种如权利要求6所述的甾体化合物的用途,其特征是所述的有机溶剂是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、***、四氢呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯或乙腈。
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