CN1858042A - 2－丁基－3－(4－羟基－3，5－二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2－丁基－3－(4－羟基－3，5－二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，包括以下步骤：1)以2－卤代己酸烷基酯为反应底物，与水杨醛于溶剂中在缚酸剂的作用下进行回流反应，所得产物为2－丁基苯骈呋喃；2)将2－丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯于溶剂中在催化剂的催化下进行傅克酰基化和脱甲基反应，所得产物为2－丁基－3－(4－羟基苯甲酰基)苯骈呋喃；3)将2－丁基－3－(4－羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与碘在氧化剂及缚酸剂的作用下于溶剂中进行回流反应，所得产物即为2－丁基－3－(4－羟基－3，5－二碘苯甲酰)苯骈呋喃。本发明的合成工艺，工艺简洁，环保效果好、收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺。
背景技术
抗心律失常药物盐酸胺碘酮疗效已经经历长期的市场考验，其市场份额每年仍在不断增加。目前市场上新开发的药品中仍未有较完美的抗心律失常药，盐酸胺碘酮因为稳定的疗效，较少的副作用，将长期成为抗心律失常的首选药物。2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃是盐酸胺碘酮的关键中间体。现有的工艺流程为：
此种工艺存在如下缺陷：1)步骤多，工艺复杂；2)选用的原料具有对环境的高污染性，不符合环保要求；3)反应总收率低，只有20-25％，导致生产成本高。
因此开发一种反应步骤较少，收率较高，成本较低，三废较少的绿色环保型新合成工艺具有重要的现实意义。
发明内容
针对现有技术中存在的不足之处，本发明提供一种工艺简洁，环保效果好、收率高的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺。
本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，包括以下步骤：
1)、以结构式为I的2-卤代己酸烷基酯为反应底物，与水杨醛于溶剂中在缚酸剂的作用下进行回流反应，反应时间为1.5～20小时，所得产物为结构式为II的2-丁基苯骈呋喃；水杨醛与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为0.8～3∶1，缚酸剂与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为0.5～2.5∶1；所述2-卤代己酸烷基酯中：X为Cl、Br或I，R为C1～6的脂肪烃或芳烃；
2)、将2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯于溶剂中在催化剂的催化下进行傅克酰基化和脱甲基反应，所得产物为2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃；所述催化剂为镧系金属的三氟甲磺酸盐Ln(OTf)3，所述2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1～2，所述催化剂与2-丁基苯骈呋喃的摩尔比为1∶5～50；
3)、将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与碘在氧化剂及缚酸剂的作用下于溶剂中进行回流反应，溶剂是C1～6的脂肪族醇类溶剂，所得产物即为2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃；反应时间为2～50小时，所述2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与缚酸剂、碘和氧化剂的摩尔比分别为1∶1～3∶1～2∶1～3。
作为本发明的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺的改进：步骤1)中，2-卤代己酸烷基酯为2-溴己酸甲酯或2-溴己酸乙酯，反应时间为1.5-5小时，水杨醛与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为1～1.5∶1，缚酸剂与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为1.0～1.5∶1；步骤2)中，催化剂为三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3，2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1～1.5，催化剂与2-丁基苯骈呋喃的摩尔比为1∶15～25；步骤3)中，氧化剂为六价铬形成的化合物、高碘酸或过氧化氢，溶剂为丙醇，2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与缚酸剂、碘和氧化剂的摩尔比分别为1∶1～1.5∶1～1.2∶1～1.2；步骤1)和步骤3)中的缚酸剂为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、C1～6的醇钠或醇钾。
本发明的合成工艺，具有如下优点：
1)、以2-卤代己酸烷基酯为反应底物，能避免现有工艺中大量使用一氯醋酸、醋酸、醋酐、丁酸、丁酸酐、五氧化二磷、水合肼等对环境造成高污染的原料。
2)、采用可回收套用的新型催化剂Ln(OTf)3，能避免现有工艺中大量的三氯化铝废水的产生。
3)、碘代反应体系中的副产物碘离子经氧化剂氧化即时再生为碘，重新参与反应；可达到重复利用的目的，能进一步降低生产成本。
4)、减少了反应步骤，提高了反应收率，降低了成本，大量减少三废，使生产工艺体现了经济性和清洁生产的环保要求。
具体实施方式
实施例1、
将400克甲苯、145克碳酸钾和209克2-溴己酸甲酯加入2升反应瓶中，室温条件下分批投入水杨醛125克。加热至回流，在回流条件下反应2小时。反应结束后，将反应瓶冷却至室温，然后向反应瓶内加水200克，在搅拌下用浓盐酸调节反应瓶内液体的pH至1～2。分出水层，上层反应物经水洗后在反应瓶内常压回流带水，得反应液。
将上述反应液蒸除甲苯，所得的残液中加入丙醇300克和氢氧化钠200克，回流反应10小时。反应结束后，再减压蒸除丙醇，加入甲苯300克和水400克，搅拌下用浓盐酸调pH至1～2；再分出水层，将甲苯层回流带水，并加热回流6小时。
回流反应结束后，向反应瓶内加水200克；再用碳酸钾水溶液将反应瓶内的液体洗涤至中性；蒸除甲苯，减压蒸馏得产品2-丁基苯骈呋喃155克，收率为89％。
实施例2、
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的2000ml反应瓶中加入174克(1摩尔)2-丁基苯骈呋喃和520克甲苯。通过共沸带水除去反应体系中的少量水。然后将反应液冷却至20℃，将174克对甲氧基苯甲酰氯和三氟甲磺酸镱Yb(OYf)350mmol快速加入瓶中，此三氟甲磺酸镱可以是新鲜的或实验中回收的。并于此温度维持15分钟后，将反应液温度升至40℃，并在40～45℃搅拌反应2小时；再将反应液冷却至0度，然后往反应液中滴加200毫升冰水，滴加时控制内温不超过20℃；滴完后在此温度下续搅拌15-30分钟，滤除不溶物(4-甲氧基苯甲酸)，滤渣用90克甲苯淋洗，得淋洗液。
将淋洗液分成水层和有机层。水层减压浓缩，在真空下190℃加热脱水4小时，得白色三氟甲磺酸镱16mmol，回收率93％。
将30克浓盐酸溶于200毫升水中制成稀酸溶液；有机层先用上述稀酸溶液清洗，再用水洗至中性，无水硫酸钠干燥。将上述干燥物共沸带水蒸出甲苯92克，再冷却至35℃，等有晶体析出后冷却至-5～-10℃，并在此温度下维持搅拌2小时。然后过滤得滤饼，用200克冰甲苯淋洗滤饼，60℃鼓风干燥滤饼至恒重，得2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃粗品，收率75-83％(以2-丁基苯骈呋喃计)，HPLC归一化法分析含量高于98％。
实施例3
将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃(99.5％)500克(1.7mol)，碳酸钾124克(0.9mol)，453克碘(1.78mol)投入5升反应瓶中，加2公斤75％丙醇，搅拌全溶，缓慢升温至80～85℃反应一小时，再升温至回流，在回流时开始滴加214克过氧化氢(工业级过氧化氢，27％含量，1.7mol)和170克丙醇的混合液，1.5小时滴完。继续保温反应2小时。自然冷却至室温，用浓盐酸调pH＝1，抽滤，水洗滤饼即得淡黄色2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃，60℃/30-50mmHg真空干燥得干品832克，收率为89.6％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (8)
1、一种2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是包括以下步骤：
1)、以结构式为I的2-卤代己酸烷基酯为反应底物，与水杨醛于溶剂中在缚酸剂的作用下进行回流反应，反应时间为1.5～20小时，所得产物为结构式为II的2-丁基苯骈呋喃；水杨醛与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为0.8～3∶1，缚酸剂与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为0.5～2.5∶1；所述2-卤代己酸烷基酯中：X为Cl、Br或I，R为C1～6的脂肪烃或芳烃；
2)、将2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯于溶剂中在催化剂的催化下进行傅克酰基化和脱甲基反应，所得产物为2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃；所述催化剂为镧系金属的三氟甲磺酸盐Ln(OTf)3，所述2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1～2，所述催化剂与2-丁基苯骈呋喃的摩尔比为1∶5～50；
3)、将2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与碘在氧化剂及缚酸剂的作用下于溶剂中进行回流反应，溶剂是C1～6的脂肪族醇类溶剂，所得产物即为2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃；反应时间为2～50小时，所述2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与缚酸剂、碘和氧化剂的摩尔比分别为1∶1～3∶1～2∶1～3。
2、根据权利要求1所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤1)中，2-卤代己酸烷基酯为2-溴己酸甲酯或2-溴己酸乙酯。
3、根据权利要求2所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤2)中，催化剂为三氟甲磺酸镱Yb(OTf)3。
4、根据权利要求3所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤3)中，氧化剂为六价铬形成的化合物、高碘酸或过氧化氢。
5、根据权利要求4所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤1)和步骤3)中的缚酸剂为碱金属的碳酸盐、碱金属的氢氧化物、C1～6的醇钠或醇钾。
6、根据权利要求5所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤1)中，反应时间为1.5-5小时，水杨醛与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为1～1.5∶1，缚酸剂与2-卤代己酸烷基酯的摩尔比为1.0～1.5∶1。
7、根据权利要求6所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤2)中，2-丁基苯骈呋喃与对甲氧基苯甲酰氯的摩尔比为1∶1～1.5，催化剂与2-丁基苯骈呋喃的摩尔比为1∶15～25。
8、根据权利要求7所述的2-丁基-3-(4-羟基-3，5-二碘苯甲酰)苯骈呋喃的合成工艺，其特征是：所述步骤3)中，溶剂为丙醇，2-丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)苯骈呋喃与缚酸剂、碘和氧化剂的摩尔比分别为1∶1～1.5∶1～1.2∶1～1.2。
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