CN1829681A - 取代的3－芳基－丁基－胺化合物的制备方法 - Google Patents

取代的3－芳基－丁基－胺化合物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1829681A
CN1829681A CNA2004800218627A CN200480021862A CN1829681A CN 1829681 A CN1829681 A CN 1829681A CN A2004800218627 A CNA2004800218627 A CN A2004800218627A CN 200480021862 A CN200480021862 A CN 200480021862A CN 1829681 A CN1829681 A CN 1829681A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
dimethyl amine
penta
methoxyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800218627A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1829681B (zh
Inventor
W·赫尔
M·克格尔
B·阿克特里斯
H·布施曼
J·霍伦茨
H·勒贝尔曼
D·赫勒
H·-J·德雷克斯勒
S·格拉多
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33494923&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1829681(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Publication of CN1829681A publication Critical patent/CN1829681A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1829681B publication Critical patent/CN1829681B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/72—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及取代的1－氨基－3－芳基－丁－3－醇化合物的脱氢方法，以制备取代的3－芳基－丁基－胺化合物。

Description

Grünenthal GmbH，D-52078 Aachen的专利申请 (申请人参考：GRA 3191) 取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法
本发明涉及取代的1-氨基-3-芳基-丁-3-醇化合物的脱氢方法，以制备取代的3-芳基-丁基-胺化合物。
慢性和非慢性疼痛状态的治疗在药物上是非常重要的。这反映在大量出版物中。
EP 0 693 475揭示了具有优异镇痛活性和非常好的耐受性的3-芳基-丁基-胺化合物一类活性化合物，特别是二甲基-(3-芳基-丁基)-胺化合物。
这些药物活性化合物的制备起始于叔醇，这些首先被转化成相应的氯化物化合物，其之后用硼氢化锌，氰基硼氢化锌(zinccyanoborohydride)或氰基硼氢化锡(tin cyanoborohydride)还原。该方法缺点如下：使用相对腐蚀性的氯化剂制备氯化物化合物，氯化剂例如亚硫酰二氯，并且这还必须高过量使用。而且，存在来自氢化试剂的相当大的火灾风险和健康危害。而且在所有的情况下该方法不能以令人满意的产率进行。
因此本发明的目的是提供从取代的4-氨基-2-芳基-丁-2-醇化合物消除叔醇官能的方法，在环境友好的条件下以好的产率用其获得相应取代的3-芳基-丁基-胺化合物。本方法进一步的目的是在使用取代的立体化学纯度化合物的情况下获得对映异构体纯度。
根据本发明该目的通过提供以下描述的具有以下给出的通式II的取代的1-氨基-3-芳基-丁-3-醇化合物的脱氢方法取得，以制备具有以下给出的通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物。具有通式I的化合物优选用作药物中的药物活性化合物并且特别适合于抗痛。
因此本发明提供了具有以下通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法
其中
R1选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R2和R3在每一种情况下彼此独立选自H或C1-4-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
或
R2和R3一起形成饱和的C4-7-环烷基基团，未取代的或一或多取代的，R4选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R9到R13在每一种情况下彼此独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3；SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，未取代的或一或多取代的；
其中
R14选自C1-C6-烷基；吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是邻-OCO C1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14，R15和R16中烷基基团可以是支化的或无支链的，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的；
其中R17和R18在每一种情况下彼此独立地选自H；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；
或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO环，
在每一种情况下以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式，或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，
特征在于在第一步骤a)中使用具有以下通式II的1-氨基-3-芳基-丁-3-醇化合物
Figure A20048002186200371
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，并且在酸作用下进行消除以产生具有以下通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基-胺化合物
Figure A20048002186200381
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，并且之后在第二步骤b)中形成的根据通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基-胺化合物在金属催化剂和氢的参与下被氢化以产生具有通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物。
该方法使得能够高产率地，环境友好地和高立体选择性地合成。在该发明的上下文中，烷基和环烷基基团理解成所指的饱和的和不饱和的(但不是芳族的)，支化的，无支链的和环状的烃，其可以是未取代的或一或多取代的。这里，C1-2-烷基代表C1-或C2-烷基，C1-3-烷基代表C1-，C2-或C3-烷基，C1-4-烷基代表C1-，C2-，C3-或C4-烷基，C1-5-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-或C5-烷基，C1-6-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-，C5-或C6-烷基，C1-7-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-或C7-烷基，C1-8-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-或C8-烷基，C1-10-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-或C10-烷基和C1-18-烷基代表C1-，C2-，C3-，C4-，C5-，C6-，C7-，C8-，C9-，C10-，C11-，C12-，C13-，C14-，C15-，C16-，C17-或C18-烷基。进一步地，C3-4-环烷基代表C3-或C4-环烷基，C3-5-环烷基代表C3-，C4-或C5-环烷基，C3-6-环烷基代表C3-，C4-，C5-或C6-环烷基，C3-7-环烷基代表C3-，C4-，C5-，C6-或C7-环烷基，C3-8-环烷基代表C3-，C4-，C5-，C6-，C7-或C8-环烷基，C4-5-环烷基代表C4-或C5-环烷基，C4-6-环烷基代表C4-，C5-或C6-环烷基，C4-7-环烷基代表C4-，C5-，C6-或C7-环烷基，C5-6-环烷基代表C5-或C6-环烷基和C5-7环烷基代表C5-，C6-或C7-环烷基。关于环烷基，术语也包括饱和的环烷基，其中一个或2个碳原子被杂原子，S，N或O替换。然而术语环烷基也包括，特别地，一-或多-，优选在环上没有杂原子的一不饱和的环烷基，只要环烷基不是芳族体系。烷基和环烷基基团优选是甲基，乙基，乙烯基(乙烯基)，丙基，烯丙基(2-丙烯基)，1-丙炔基，甲基乙基，丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，己基、1-甲基戊基，环丙基，2-甲基环丙基，环丙基甲基，环丁基，环戊基，环戊基甲基，环己基，环庚基，环辛基，和金刚烷基，CHF2，CF3或CH2OH和5-吡唑啉酮，氧代-5-吡唑啉酮，[1，4]-二氧杂环己烷，或二氧戊环。
关于烷基和环烷基-只要这不被明确地另外界定-在本发明的上下文中术语取代的这里理解成所指至少一个(也任选几种)氢基团被F，Cl，Br，I，NH2，SH或OH取代，“多取代的”或“取代的”在多取代的情况下理解成在不同的和在相同的原子上发生几次相同的或不同的取代基的取代，例如在相同的C原子上三次，如在CF3的情况下，或在不同的位置，如在在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情况下。这里特别优选的取代基是F，Cl和OH。关于环烷基，氢基团也可以被OC1-3-烷基或C1-3-烷基(在每一种情况下一或多取代的或未取代的)替换，特别是甲基，乙基，正-丙基，异-丙基，CF3，甲氧基或乙氧基。
术语(CH2)3-6理解成所指的-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)1-4理解成所指的-CH2-，-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-和-CH2-CH2-CH2-CH2-，(CH2)4-5理解成所指的-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-等。
芳基基团理解成所指的具有至少一个芳环但即使在仅仅一个芳环上也不具有杂原子的环体系。例子是苯基，萘基，荧蒽基，芴基，1，2，3，4-四氢化萘基或2，3-二氢化茚基，特别是9H-芴基或蒽基基团，其可以是未取代的或一或多-取代的。
杂芳基基团理解成所指的具有至少一个不饱和环的杂环体系，其包含一个或多个选自氮，氧和/或硫的杂原子并且也可以是一-或多取代的。由杂芳基可以提到的例子是呋喃，苯并呋喃，噻吩，苯并噻吩，吡咯，吡啶，嘧啶，吡嗪，喹啉，异喹啉，酞嗪，苯并-1，2，5-噻二唑，苯并噻唑，吲哚，苯并***，苯并二氧戊环，苯并二氧杂环己烷，咔唑，吲哚和喹唑啉。
关于芳基和杂芳基，这里取代的理解成所指的芳基或杂芳基被R23，OR23，卤素，优选F和/或Cl，CF3，CN，NO2，NR24R25，C1-6-烷基(饱和的)，C1-6-烷氧基，C3-8-环烷氧基，C3-8-环烷基或C2-6-亚烷基的取代。
这里基团R23代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂芳基或通过C1-3-烷基基团连接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身不可以被芳基或杂芳基基团取代。
基团R24和R25，其是相同的或不同的，代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基，杂芳基或通过C1-3-亚烷基基团连接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身不可以被芳基或杂芳基基团取代，或基团R24和R25一起表示CH2CH2OCH2CH2，CH2CH2NR26CH2CH2或(CH2)3-6，和
基团R26代表H，C1-10-烷基，优选C1-6-烷基，芳基或杂芳基基团或通过C1-3-亚烷基基团连接的芳基或杂芳基基团，其中这些芳基和杂芳基基团本身不可以被芳基或杂芳基基团取代。
在本发明的上下文中术语盐理解成所指的根据本发明的活性化合物的任何形式，在该发明中这假定离子形式或带电荷并被平衡离子(阳离子或阴离子)偶合或在溶液中。这也理解成所指的活性化合物与其它分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用配位的络合物。
在本发明的上下文中术语生理可接受盐(特别是与阳离子或碱)理解成所指的根据本发明的至少一种化合物的盐-通常是(去质子)酸的-作为与至少一种优选的无机阳离子的阴离子，其是生理-特别是当用于人和/或哺乳动物时-可接受的。碱金属和碱土金属和与NH4+的盐是特别优选的，但更特别优选(一)或(二)钠，(一)或(二)钾，镁或钙盐。
在本发明的上下文中术语生理可接受盐(特别是与阴离子或酸)还理解成所指的根据本发明的至少一种化合物的盐-通常是质子化的，例如在氮上-作为与至少一种阴离子的阳离子，其是生理-特别是当用于人和/或哺乳动物时-可接受的。特别地，在本发明的上下文中这理解成所指的与生理可接受酸形成的盐，那就是说特别活性的化合物与无机或有机酸的盐-特别是当用于人和/或哺乳动物时-该酸是生理上可接受的。特别的酸的生理可接受盐的例子是以下的盐：氢氯酸，氢溴酸，硫酸，甲烷磺酸，甲酸，乙酸，草酸，琥珀酸，苹果酸，酒石酸，扁桃酸，富马酸，乳酸，柠檬酸，谷氨酸，1，1-二氧-1，2-二氢1β6-苯并[d]异噻唑-3-酮(葡糖二酸)，一甲基癸二酸，5-氧-脯氨酸，己烷-1-磺酸，烟酸，2-，3-或4-氨基苯甲酸，2，4，6-三甲基苯甲酸，α-脂酮酸，乙酰甘氨酸，乙酰水杨酸，马尿酸和/或天冬氨酸。特别优选氢氯化物盐。
在本发明的上下文中和在描述的每一项应用中和描述的每一个药物中合适的盐是特别活性的化合物与无机或有机酸和/或糖取代物，例如糖精，环己烷基氨基磺酸酯或丁磺氨的盐。然而，特别优选氢氯化物。
根据式I和根据式II的化合物和它们的制备由DE 44 26 245 A1和US 6,248,737是已知的。根据式III的化合物由EP 799 819和US5,811,582是已知的。
在一些情况下对于该产物优选在步骤a和步骤b之间分离。为此，根据步骤a)的消除后混合物首先用碱，优选铵化合物或氢氧化物，特别是碱金属或碱土金属氢氧化物的溶液，优选NaOH或KOH溶液中和，和/或首先确立碱性pH，优选≥pH 9，特别≥pH 10，优选pH 10-pH 12.5。之后添加有机溶剂，优选弱水溶性的，极性有机溶剂，特别是有机酸酯，优选乙酸乙酯或乙酸甲酯并搅拌混合物。该步骤没有溶剂或使用二异丙基酯也是可能的。之后丢弃残留的含水相并优选通过蒸馏，特别是在真空中从有机相分离希望的产物。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，R4选自H或CH3，优选R4表示H，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，R4选自H或CH3，优选R4表示H
和/或
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，
R1选自
C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的，优选CH3，C2H5，异-丙基或正-丙基，特别是CH3或C2H5，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，R2和R3彼此地独立地选自
H或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，R3＝H和R2≠H，
R3＝H和R2＝CH3或C2H5，
特别是R3＝H和R2＝CH3，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3，
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I，式II和式III的化合物，
R1选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选CH3，C2H5，或C3H7，特别是CH3或C2H5，
和/或
R2和R3彼此独立地选自
H或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5，
优选：
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5，
特别是R3＝H和R2＝CH3，
或
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基，
和/或
R4选自H，
和/或
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自
H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3；
和/或
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3，
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3，
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7，
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型Ia或Ib中
则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式II的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型IIa或IIb中
Figure A20048002186200461
或在以下的构型IIc和IId中
，则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，这些在以下的构型IIIa或IIIb中
Figure A20048002186200463
或如果对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，在以下的构型IIIc或IIId中
Figure A20048002186200471
，则是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于根据式I的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下是优选的：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(±)-(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■rac(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■3{[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2SR，3SR)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺。
对于根据本发明的方法如果对于根据式II的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下是优选的：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2SS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2RR)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2S，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-3{[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2R，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2SS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2RR)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
优选
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
或
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺或
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
对于根据本发明的方法如果对于根据式III的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下是优选的：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
优选
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
或
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
对于根据本发明的方法如果手性中心存在于使用的根据式II的化合物中，在根据式II的位置2是特别优选的。
对于根据本发明的方法如果手性中心存在于使用的根据式I的化合物中，在根据式I的位置2是特别优选的。
对于根据本发明的方法如果手性中心存在于使用的根据式III的化合物中，在根据式III的位置2是特别优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物是对映异构体纯的是优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物是非对映异构体纯的是优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物是对映异构体和非对映异构体纯的是优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物选自：
●(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
●(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
或
是(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺和(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺的混合物，或(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
是特别优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物选自：
●(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
●(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
或
是(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺的混合物，或(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
是特别优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物选自：
●(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
●(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
或
是(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇和(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的混合物，或(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
是优选的。
对于根据本发明的方法如果使用的根据式II的化合物选自：
●(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
●(2R，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
或
是(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇和(2R，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的混合物，或(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用有机酸或氢卤酸(halogen halide acid)是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用甲酸，氢氯酸或氢溴酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用甲酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用氢氯酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用氢溴酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果步骤a)中酸以高浓度使用是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中的氢氯酸是＞20％，优选＞30％，特别是＞35％是优选的。
对于根据本发明的方法如果步骤a)后，经过消除的根据式III的化合物用氢氯酸气体结晶是优选的。
对于根据本发明的方法如果步骤a)的反应时间是2-10h，优选3-8h，特别是4-6h是优选的。
对于根据本发明的方法如果步骤a)中的反应温度是35-100℃，优选45-80℃，特别是50-60℃是优选的。
对于根据本发明的方法如果步骤a)中的溶剂选自以下是优选的：H2O或醇或醇的水溶液。
对于根据本发明的方法如果步骤a)中的溶剂是含水的酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用的根据式II的化合物溶解于含水的酸中是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤a)中使用的根据式II的化合物溶解于含水的氢氯酸中是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中溶剂选自以下是优选的：H2O或醇或含水的醇或含水的酸性溶液，优选含水的酸性溶液。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中溶剂选自以下是优选的：H2O或乙醇或含水的乙醇溶液或含水的氢氯酸，优选含水的氢氯酸。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中使用的催化剂包含贵金属，优选铂，金或钯，特别是钯是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中使用的催化剂是活性炭上的钯或氯化钯(II)是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中使用的催化剂是活性炭上的钯(1-10wt.％，优选5wt.％)是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中的温度保持在20-40℃，优选20-35℃，特别是25℃是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中惰性气体气氛，特别是氮惰性气体在氢化前应用是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中氢化步骤在3-10bar，优选4-7bar，特别是5bar的氢预先压力下发生
和/或
氢化步骤在0.5-3bar，优选0.75-2bar，特别是1bar的氢内压力下发生是优选的。
对于根据本发明的方法如果在步骤b)中开始起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的是优选的。
对于根据本发明的方法如果对于步骤a)和步骤b)溶剂是含水的酸性溶液，优选含水的氢氯酸是优选的。
对于根据本发明的方法如果没有产物在步骤a)和步骤b)之间分离是优选的。这里如果开始起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的或使用的根据式II的化合物溶解于含水的酸中，特别是使用的根据式II的化合物溶解于含水的氢氯酸中是优选的。
为了制备具有以下通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物本发明还提供了方法，以下称作部分方法
Figure A20048002186200581
其中
R1选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R2和R3在每一种情况下彼此独立选自H或C1-4-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
或
R2和R3一起形成饱和的C4-7-环烷基基团，未取代的或一或多取代的，R4选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R9到R13在每一种情况下彼此独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3；SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，未取代的或一或多取代的；
其中
R14选自C1-6-烷基；吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；PO(O-C1-4烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14，R15和R16中烷基基团可以是支化的或无支链的，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的；
其中R17和R18在每一种情况下彼此独立地选自H；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；
或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO环，
在每一种情况下以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式，或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，
特征在于具有以下通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基胺化合物
Figure A20048002186200591
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，
在金属催化剂和氢的参与下被氢化以产生具有通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物R4选自H或CH3，优选R4表示H，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物R4选自H或CH3，优选R4表示H
和/或
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R1选自
C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的，优选CH3，C2H5，异-丙基或正-丙基，特别是CH3或C2H5，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R2和R3彼此地独立地选自
H或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自
H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选CH3，C2H5，或C3H7，特别是CH3或C2H5，
和/或
R2和R3彼此独立地选自
H，C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5，
优选：
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3，
或
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基，
和/或
R4选自H，
和/或
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自
H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3；
和/或
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型Ia或Ib中
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，这些在以下的构型IIIa或IIIb中
或如果对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，在以下的构型IIIc或IIId中
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果对于根据式I的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下是特别优选的：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(±)-(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■rac(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■3{[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2SR，3SR)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-2-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺。
对于根据本发明的方法如果对于使用的根据式III的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下是特别优选的：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
优选
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
或
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
对于根据本发明的部分方法如果手性中心存在于使用的根据式II的化合物中，在根据式III的位置2是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果手性中心存在于使用的根据式I的化合物中，在根据式I的位置2是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的据式III的化合物是对映异构体纯的是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物是非对映异构体纯的是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物是对映异构体和非对映异构体纯的是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物选自：
●(Z，2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
●(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
或
是(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺和(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺的混合物，或(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物选自：
●(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
●(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
或
是(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺和(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺的混合物，或(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果溶剂选自以下是特别优选的：H2O或醇或醇的水溶液或酸性水溶液，优选酸性水溶液。
对于根据本发明的部分方法如果溶剂选自以下是特别优选的：H2O或乙醇或乙醇的水溶液或含水的氢氯酸，优选含水的氢氯酸。
对于根据本发明的部分方法如果使用的催化剂包含贵金属，优选铂，金或钯，特别是钯是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的催化剂是活性炭上的钯或氯化钯(II)是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的催化剂是活性炭上的钯(1-10wt.％，优选5wt.％)是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果温度保持在20-40℃，优选20-35℃，特别是25℃是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果在步骤b)中，惰性气体气氛，特别是氮惰性气体在氢化前应用是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果氢化步骤在3-10bar，优选4-7bar，特别是5bar的氢预先压力下发生
和/或
氢化步骤在0.5-3bar，优选0.75-2bar，特别是1bar的氢内压力下发生是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果开始起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物溶解于含水的酸中是特别优选的。
对于根据本发明的部分方法如果使用的根据式III的化合物溶解于含水的氢氯酸中是特别优选的。
对于根据本发明的方法和对于根据本发明的部分方法如果在方法结束产物沉淀于有机溶剂中是特别优选的。
对于根据本发明的方法和对于根据本发明的部分方法如果在方法结束产物用酸或酸气体，优选氢氯酸或氢氯酸气体，特别是氢氯酸气体沉淀是特别优选的。
对于根据本发明的方法和对于根据本发明的部分方法如果在方法结束产物用酸或酸气体，优选氢氯酸或氢氯酸气体，特别是氢氯酸气体沉淀于有机溶剂中是特别优选的。
概要(General)：
根据本发明的方法的消除步骤(步骤a)
已经发现在根据本发明的方法的步骤a)中甲酸，氢氯酸和氢溴酸是非常特别适合于消除叔OH基团和取得高的产率。
如果手性中心临近于OH基团，为了防止手性信息丢失必须区域选择性地进行消除。这非常好地令人惊讶地通过使用甲酸，氢氯酸和氢溴酸取得。特别地，在该方法中优选使用不昂贵的氢氯酸，其可以在反应结束后通过中和转化成氯化钠。还可以以积极的方式通过改进反应时间，反应温度和酸的浓度影响消除的区域选择性。酸的高浓度愈加导致了希望的化合物。特别合适的反应条件是在5小时的反应时间和在55℃的温度下36％的氢氯酸。
通过化合物的结晶以好的产率获得了Z异构体，该化合物在溶剂中使用氢氯酸气体进行消除。少量的(Z，E)-二甲基-(3-芳基-戊-2-烯基)-胺化合物，其对于该方法是不希望的，留在溶液中或通过再结晶除去。
在根据本发明的方法和根据本发明的部分方法中的氢化步骤(步骤b)
该部分方法或步骤b)对于在OH基团的附近具有手性中心的化合物是重要的。
正如以上在消除步骤中描述的，控制消除使得手性中心仅在小程度上涉及消除是可能的。通过经过消除的化合物的结晶，除去(Z，E)-二甲基-(3-芳基-戊-2-烯基)-胺化合物，这样氢化后在与OH基团相邻的C原子上不会有外消旋作用发生。
令人惊讶地，(Z，E)-二甲基-(3-芳基-戊-2-烯基)-胺化合物在本方法描述的氢化条件下在双键上不能被氢化，反而是二甲基氨基基团的损失和第二氢化在第一反应中发生。为此原因可能使用在氢化中经过消除而未纯化的产物。在消除的粗产物中包含的残余量的(Z，E)-二甲基-(3-芳基-戊-2-烯基)-胺化合物在消除过程中经过二甲基胺的分离。
在有机溶剂中在用氢氯酸气体沉淀氢化化合物中，脱氨基化合物不能形成盐，并且因此在有机母液中保持溶解。
结果，令人惊讶地之后也没有外消旋作用发生，即使氢化步骤的起始物质仍然包含残余的(Z，E)-二甲基-(3-芳基-戊-2-烯基)-胺化合物。
第一氢化在乙醇中进行伴随着添加钯/C 10％并且令人惊讶地获得了70∶30的非对映异构体比率，其中对于在该方法中希望的非对映异构体，(R，R)-(3-芳基-2-甲基-戊基)-胺是有利的。
发现起始物质在溶剂中高度稀释下，希望的非对映异构体的含量进一步增加至90％。令人惊讶地，通过向溶剂中缓慢添加双键组分，该溶剂最初已经和催化剂和氢加入到反应容器中，可以取得75％的非对映异构体浓度。
在较低的稀释下添加催化量的氢氯酸也产生了希望的非对映异构体到85％的增加。
稀释和用含水的氢氯酸的酸化的结合产生了希望的非对映异构体到90％的增加。
除了钯，也可以使用氯化钯。这里也以超过70％的非对映异构体的良好产率获得了希望的产物。该方法具有获得的钯氢化后可以被再溶解于硝酸中并且可以几乎没有损失地在下一步氢化中使用的优点。
两种方法(根据本发明的方法)的结合
可以在一锅法(one pot process)中进行消除和氢化是特别令人惊讶的和令人满意的。
令人惊讶地，研究显示(Z，E)-(2RS)-二甲基-(3-芳基-2-甲基-戊-2-烯基)-胺化合物的Z，E比率对于氢化终端产物的非对映异构体比率没有影响。因此不必通过结晶分离纯的Z产物，其已经经过消除。
消除首先在含水的氢氯酸中进行，随后添加钯催化剂并之后进行氢化。以73％的量获得了希望的(R，R)-非对映异构体。
以下借助于实施例解释本发明。这些解释仅仅通过实施例但并未限制总的发明思想。
实施例
实施例1：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向具有电动锚式搅拌器，Pt100温度-测量设备和基于油的冷却/加热***的100l双壁反应装置中加入15kg(59.7mol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，并且在10分钟内添加26.25l 36wt.％(308mol)含水氢氯酸。反应混合物在20分钟内加热到50℃并在该温度下搅拌4-6小时。之后，混合物冷却到25℃并用13l水稀释。在20℃的内部温度下添加大约32l 32wt.％(256mol)氢氧化钠溶液，同时用5℃的夹套温度冷却，直到达到10-12.5的pH。之后，添加22.5l乙酸乙酯并且，搅拌10min后，为了相分离关闭搅拌器。排掉下层的含水相并在最高50℃的内部温度下在10mbar的真空下蒸发掉上层的有机相。残留的浅黄色油状残余物是希望的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺。产量是13.6kg(理论的98％)，具有90％的HPLC纯度和70∶30的Z/E比率。
实施例2：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向具有电动锚式搅拌器，Pt100温度-测量设备和基于油的冷却/加热***的100l双壁反应装置中加入15kg(52.15mol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并且在10分钟内添加26.25l 36wt.％(308mol)含水氢氯酸。反应混合物在20分钟内加热到50℃并在该温度下搅拌4-6小时。之后，混合物冷却到25℃并用13l水稀释。在20℃的内部温度下添加大约32l 32wt.％(256mol)氢氧化钠溶液，同时用5℃的夹套温度冷却，直到达到10-12.5的pH。之后，添加22.5l乙酸乙酯并且，搅拌10min后，为了相分离关闭搅拌器。排掉下层的含水相并在最高50℃的内部温度下在达10mbar的真空下蒸发掉上层的有机相。残留的浅黄色油状残余物是希望的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺。产量是11.9kg(理论的98％)(54.4mol)，具有90％的HPLC纯度和70∶30的Z/E比率。
实施例3：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向具有电动锚式搅拌器，Pt100温度-测量设备和基于油的冷却/加热***的100l双壁反应装置中加入15kg(59.68mol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇和(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的70∶30混合物，并且在10分钟内添加26.25l 36wt.％(307.9mol)含水氢氯酸。反应混合物在20分钟内加热到50℃并在该温度下搅拌4-6小时。之后，混合物冷却到25℃并用13l水稀释。在20℃的内部温度下添加大约32l 32wt.％(256mol)氢氧化钠溶液，同时用5℃的夹套温度冷却，直到达到10-12.5的pH。之后，添加22.5l乙酸乙酯并且，搅拌10min后，为了相分离关闭搅拌器。排掉下层的含水相并在最高50℃的内部温度下在10mbar的真空下蒸发掉上层的有机相。残留的浅黄色油状残余物是希望的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺。产量是13.6kg(58.3mol)(理论的98％)，具有90％的HPLC纯度和70∶30的Z/E比率。
实施例4：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向具有电动锚式搅拌器，Pt100温度-测量设备和基于油的冷却/加热***的100l双壁反应装置中加入15kg(59.68mol)的(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇(35wt.％)，(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇(35wt.％)，(2R，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇(15wt.％)和(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇(15wt.％)的混合物，并且在10分钟内添加26.25l 36wt.％含水氢氯酸。反应混合物在20分钟内加热到50℃并在该温度下搅拌4-6小时。之后，混合物冷却到25℃并用13l水稀释。在20℃的内部温度下添加大约32l 32wt.％氢氧化钠溶液，同时用5℃的夹套温度冷却，直到达到10-12.5的pH。之后，添加22.5l乙酸乙酯并且，搅拌10min后，为了相分离关闭搅拌器。排掉下层的含水相并在最高50℃的内部温度下在10mbar的真空下蒸发掉上层的有机相。残留的浅黄色油状残余物是希望的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺和(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺。产量是13.6kg(理论的98％)，具有90％的HPLC纯度和70∶30的Z/E比率。
实施例5：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加150ml甲酸。混合物回流煮沸4小时。冷却并倒入500ml圆底烧瓶中并且在60℃和10mbar的压力下在Büchi 5l旋转蒸发器上蒸发掉甲酸。向油状残余物中加入150ml乙酸乙酯和100ml水。用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有92％的GC纯度和2.2∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21.0g(理论的90％)。在纯度分析中，还发现了0.37％未反应的起始物质和2.01％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺氢氯化物。
实施例6：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加75ml 47wt.％氢溴酸。混合物在50℃下加热1小时。冷却到20℃并在20℃下用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，伴随冷却。添加150ml乙酸乙酯，混合物搅拌10分钟，关闭搅拌器，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有93％的GC纯度和4∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21g(理论的90％)。在纯度分析中，还发现了1.52％未反应的起始物质和2.1％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺氢氯化物。
实施例7：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加75ml 47wt.％氢溴酸。混合物在35℃下加热4小时。冷却到20℃并在20℃下用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，伴随冷却。添加150ml乙酸乙酯，混合物搅拌10分钟，关闭搅拌器，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有90.5％的GC纯度和2.9∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21g(理论的90％)。在纯度分析中，还发现了4.92％未反应的起始物质和1.5％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺氢氯化物。
实施例8：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加75ml 47wt.％氢溴酸。混合物在35℃下加热4小时。冷却到20℃并在20℃下用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，伴随冷却。添加150ml乙酸乙酯，混合物搅拌10分钟，关闭搅拌器，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有90.5％的GC纯度和2.9∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21g(理论的90％)。在纯度分析中，还发现了4.92％未反应的起始物质和1.5％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺氢氯化物。
实施例9：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加150ml含水的36wt.％氢氯酸。混合物在55℃下加热19小时。冷却到20℃并在20℃下用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，伴随冷却。添加150ml乙酸乙酯，混合物搅拌10分钟，关闭搅拌器，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有40％的GC纯度和3.5∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21g(理论的90％)。在纯度分析中，未发现起始物质和发现40％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺。
实施例10：
开始向具有温度计，机械压缩空气搅拌器，回流冷凝器和油浴加热的250ml三颈烧瓶中加入28.7g(0.1mol)(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇氢氯化物，并添加150ml含水的36wt.％氢氯酸。混合物在100℃下加热1小时。冷却到20℃并在加℃下用33wt.％氢氧化钠溶液确定11的pH，伴随冷却。添加150ml乙酸乙酯，混合物搅拌10分钟，关闭搅拌器，分离相并在60℃和10mbar的压力下在旋转蒸发器上蒸发掉乙酸乙酯。油状残余物由具有86％的GC纯度和6.5∶1的Z/E比率的(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺构成和产量是21g(理论的90％)。在纯度分析中，未发现起始物质和发现8.5％的(Z，E)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-2-烯基]-二甲基-胺。
实施例11：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的25l变性无水乙醇(ethanol abs.denat.)中溶解10kg(42.85mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下向溶液中添加750g活性炭上的钯(5wt.％)在5l乙醇中的悬浮液。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后再一次用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。清的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是9.96kg(42.3mol)(理论的99％)，具有90％的GC纯度。非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是2.8∶1。
实施例12：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的25l变性无水乙醇中溶解0.8kg(3.43mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下向溶液中添加60g活性炭上的钯(5wt.％)在5l乙醇中的悬浮液。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后再一次用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。清的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是0.80kg(理论的99％)，具有94％的GC纯度。非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是5.9∶1。
实施例13：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的13l变性无水乙醇中溶解5kg(21.43mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。
在作为惰性气体的氮下375g活性炭上的钯(5wt.％)悬浮于0.675kg 32wt.％盐酸中。向反应溶液中添加催化剂悬浮液，伴随搅拌。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。轻微浑浊的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的白色固体悬浮液在10l乙酸乙酯中吸收，在20℃下添加3.7l 10wt.％氢氧化钠溶液并确定10-12的pH。分离下层含水相并丢弃。上层有机相在旋转蒸发器上在45-50℃下在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.5kg(理论的90％)，具有90％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是5.5∶1。
实施例14：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的12.5l变性无水乙醇中溶解5kg(21.43mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下向溶液中添加1.87g活性炭上的钯(1wt.％)在2.5l乙醇和630g水中的悬浮液。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。清的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(-)(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.90kg(理论的98％)，具有89％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是2.7∶1。
实施例15：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的12.5l变性无水乙醇中溶解5kg(21.43mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下向溶液中添加0.19kg活性炭上的钯(10wt.％)在2.5l乙醇和630g水中的悬浮液。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。
当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。清的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.90kg(理论的98％)，具有87％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是3.0∶1。
实施例16：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向100l双壁反应装置中加入5.76kg(22.9mol)(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，该装置具有电动锚式搅拌器，PT 100温度测量设备和基于油的冷却/加热体系，并且在10分钟内添加12.22l 36wt.％含水的盐酸。在30分钟内反应混合物加热到70℃并且在该温度下搅拌1小时。
之后溶液冷却到20℃并且添加10l 25wt.％氢氧化钠溶液和5kgNaCl。形成白色悬浮液。悬浮液转移到氢化装置中。
在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器，在作为惰性气体的氮下向悬浮液中添加0.23kg活性炭上的钯(1wt.％)在2.5l水中的悬浮液并且组分在25℃和850±150rpm的搅拌速度下混合。用氮使反应装置惰性。用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。
当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。向清的滤液中添加18l32wt.％氢氧化钠溶液并确定11-12的pH，发生沉淀。添加叔-丁基甲基醚并进行相分离。有机相在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.10kg(理论的76％)，具有90％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是2.7∶1。
实施例17：
在45℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的25l水中溶解5.42kg(20mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺氢氯化物，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下向溶液中添加0.086kg活性炭上的钯(5wt.％)在2.5l水中的悬浮液。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。向清的滤液中添加1.5l 10wt.％氢氧化钠溶液，发生沉淀。添加叔-丁基甲基醚并进行相分离。有机相在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.10kg(理论的87％)，具有85％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是2.6∶1。
实施例18：
在25℃和850±150rpm的搅拌速度下在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中的25l变性无水乙醇中溶解0.8kg(3.44mol)(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基-胺，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器。用氮使反应装置惰性。在作为惰性气体的氮下60g活性炭上的钯(5wt.％)悬浮于0.675kg 32wt.％盐酸中。向反应溶液中添加催化剂悬浮液，伴随搅拌。再一次使反应装置惰性后，用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后再一次用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。清的滤液在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是0.80kg(理论的99％)，具有94％的GC纯度。非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是8.5∶1。
实施例19：
开始在20℃和100rpm的搅拌速度下向100l双壁反应装置中加入5.76kg(22.9mol)(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，该装置具有电动锚式搅拌器，PT 100温度测量设备和基于油的冷却/加热体系，并且在10分钟内添加12.22l 36wt.％含水的盐酸。在30分钟内反应混合物加热到70℃并且在该温度下搅拌1小时。
之后溶液冷却到20℃并且添加10l 25wt.％氢氧化钠溶液和5kgNaCl。形成白色悬浮液。悬浮液转移到氢化装置中。
在可冷却的和可加热的50l双壁氢化装置中，该装置具有具有氢和氮进料口的永久连接的盖板，电动气体搅拌器，折流板，PT 100温度测量设备，观察窗，手孔和“Büchi bpc”气体控制器，在作为惰性气体的氮下向悬浮液中添0.288kg氯化钯(II)在2.5l水中的溶液并且组分在25℃和850±150rpm的搅拌速度下混合。用氮使反应装置惰性。之后用5bar的氢预压和1bar的内压进行氢化直到氢的摄入结束。当反应结束后用氮使装置惰性并且反应混合物通过用过滤用白土覆盖的单层过滤器过滤以便除去催化剂。向清的滤液中添加18l32wt.％氢氧化钠溶液并确定11-12的pH，发生沉淀。添加叔-丁基甲基醚并进行相分离。有机相在旋转蒸发器上在连续减压下浓缩至恒重。残留的清的油是希望的(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]二甲基胺的混合物。产量是4.10kg(理论的76％)，具有90％的GC纯度。碱分离后非对映异构体比率(R，R对映异构体比R，S对映异构体)是10∶1。
实施例17：分析的GC方法
样品制备：
向样品材料中添加叔-BME。用Dowex MWA-1释放氢氯化物以产生碱。注入清的有机相。
气相色谱条件：
毛细管柱：  6％氰基丙基-苯基-94％二甲基聚硅氧烷  例如
            OPTIMA 130l-DF 1.0μm；30m×0.32mm
            i.d.
载气：      氦
预压：      70kPa；分离：20ml/min
炉温程序：  开始160℃/5min
            速率5℃/min
            190℃/9min
            速率10℃/min
            150℃/14分钟
检测器：    FID
检测器温度：260℃
注射器温度：250℃

Claims (91)

1.具有以下通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法
其中
R1选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R2和R3在每一种情况下彼此独立选自H或C1-4-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
或
R2和R3一起形成饱和的C4-7-环烷基基团，未取代的或一或多取代的，
R4选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R9到R13在每一种情况下彼此独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3；SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，未取代的或一或多取代的；
其中
R14选自C1-6-烷基；吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14，R15和R16中烷基基团可以是支化的或无支链的，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的；
其中R17和R18在每一种情况下彼此独立地选自H；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；
或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO环，
在每一种情况下以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式，或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，
特征在于在第一步骤a)中使用具有以下通式II的1-氨基-3-芳基-丁-3-醇化合物
Figure A2004800218620003C1
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，并且在酸作用下进行消除以产生具有以下通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基-胺化合物
Figure A2004800218620004C1
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，并且之后在第二步骤b)中形成的根据通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基-胺化合物在金属催化剂和氢的参与下被氢化以产生具有通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物。
2.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R4选自H或CH3，优选R4表示H。
3.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的。
4.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R4选自H或CH3，优选R4表示H
和/或
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的。
5.根据权利要求1-4之一项的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，
特别是R7和R8表示CH3。
6.根据权利要求1-5之一项的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R1选自
C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的，优选CH3，C2H5，异-丙基或正-丙基，特别是CH3或C2H5。
7.根据权利要求1-6之一项的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R2和R3彼此地独立地选自
H或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5。
8.根据权利要求7的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3。
9.根据权利要求1-6之一项的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基。
10.根据权利要求1-9之一项的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自
H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7。
11.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式I，式II和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选CH3，C2H5，或C3H7，特别是CH3或C2H5，
和/或
R2和R3彼此独立地选自
H，C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5
优选：
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3，
或
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基
和/或
R4选自H，
和/或
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自
H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3；
和/或
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7。
12.根据权利要求1-11之一项的方法，特征在于对于根据式I的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型Ia或Ib中
Figure A2004800218620008C1
13.根据权利要求1-12之一项的方法，特征在于对于根据式II的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型IIa或IIb中
Figure A2004800218620008C2
或在以下的构型IIc和IId中
14.根据权利要求1-13之一项的方法，特征在于对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，这些在以下的构型IIIa或IIIb中
Figure A2004800218620009C2
或对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，在以下的构型IIIc或IIId中
Figure A2004800218620009C3
15.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式I的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(±)-(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■rac(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■3{[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2SR，3SR)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺。
16.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式II的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2SS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2RR)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2S，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2R，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-醇}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2SS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1RS，2RR)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
优选
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
■(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
或
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺或
■(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
17.根据权利要求1的方法，特征在于对于根据式III的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
优选
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
或
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
18.根据权利要求1的方法，特征在于手性中心存在于使用的根据式II的化合物中，在根据式II的位置2。
19.根据权利要求1的方法，特征在于手性中心存在于使用的根据式I的化合物中，在根据式I的位置2。
20.根据权利要求1的方法，特征在于手性中心存在于使用的根据式III的化合物中，在根据式III的位置2。
21.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物是对映异构体纯的。
22.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物是非对映异构体纯的。
23.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物是对映异构体和非对映异构体纯的。
24.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物选自：
●(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
●(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺
或
是(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺和(2S，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺的混合物，或(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
25.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物选自：
●(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
●(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺，
或
是(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺和(2R，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺的混合物，或(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
26.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物选自：
●(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
●(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
或
是(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇和(2S，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的混合物，或(2SS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
27.根据权利要求1的方法，特征在于使用的根据式II的化合物选自：
●(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
●(2R，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇，
或
是(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇和(2R，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇的混合物，或(2RR，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-醇]-二甲基胺。
28.根据权利要求1-17之一项的方法，特征在于在步骤a)中使用有机酸或氢卤酸。
29.根据权利要求18的方法，特征在于在步骤a)中使用甲酸，氢氯酸或氢溴酸。
30.根据权利要求18的方法，特征在于在步骤a)中使用甲酸。
31.根据权利要求18的方法，特征在于在步骤a)中使用氢氯酸。
32.根据权利要求18的方法，特征在于在步骤a)中使用氢溴酸。
33.根据权利要求18的方法，特征在于在步骤a)中酸以高浓度使用。
34.根据权利要求21的方法，特征在于在步骤a)中的氢氯酸是＞20％，优选＞30％，特别是＞35％。
35.根据权利要求1-24之一项的方法，特征在于步骤a)后，经过消除的根据式III的化合物用氢氯酸气体结晶。
36.根据权利要求1-25之一项的方法，特征在于步骤a)的反应时间是2-10h，优选3-8h，特别是4-6h。
37.根据权利要求1-26之一项的方法，特征在于步骤a)中的反应温度是35-100℃，优选45-80℃，特别是50-60℃。
38.根据权利要求1-27之一项的方法，特征在于步骤a)中的溶剂选自：H2O或醇或醇的水溶液。
39.根据权利要求18-24之一项的方法，特征在于步骤a)中的溶剂是含水的酸。
40.根据权利要求18-24之一项的方法，特征在于在步骤a)中，使用的根据式II的化合物溶解于含水的酸中。
41.根据权利要求21或24之一的方法，特征在于在步骤a)中，使用的根据式II的化合物溶解于含水的氢氯酸中。
42.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，溶剂选自：H2O或醇或含水的醇或含水的酸性溶液，优选含水的酸性溶液。
43.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，溶剂选自：H2O或乙醇或含水的乙醇溶液或含水的氢氯酸，优选含水的氢氯酸。
44.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，使用的催化剂包含贵金属，优选铂，金或钯，特别是钯。
45.根据权利要求44的方法，特征在于在步骤b)中，使用的催化剂是活性炭上的钯或氯化钯(II)。
46.根据权利要求44的方法，特征在于在步骤b)中，使用的催化剂是活性炭上的钯(1-10wt.％，优选5wt.％)。
47.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中的温度保持在20-40℃，优选20-35℃，特别是25℃。
48.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，惰性气体气氛，特别是氮惰性气体在氢化前应用。
49.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，氢化步骤在3-10bar，优选4-7bar，特别是5bar的氢预先压力下发生
和/或
氢化步骤在0.5-3bar，优选0.75-2bar，特别是1bar的氢内压力下发生。
50.根据权利要求1的方法，特征在于在步骤b)中，开始起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的。
51.根据权利要求1的方法，特征在于对于步骤a)和步骤b)溶剂是含水的酸性溶液，优选含水的氢氯酸。
52.根据权利要求1和51的方法，特征在于产物不在步骤a)和步骤b)之间分离。
53.根据权利要求52的方法，特征在于开始时起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的。
54.根据权利要求1或52之一项的方法，特征在于使用的根据式II的化合物溶解于含水的酸中。
55.根据权利要求54的方法，特征在于使用的根据式II的化合物溶解于含水的氢氯酸中。
56.具有以下通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法
Figure A2004800218620020C1
其中
R1选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R2和R3在每一种情况下彼此独立选自H或C1-4-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
或
R2和R3一起形成饱和的C4-7-环烷基基团，未取代的或一或多取代的，R4选自H，C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或C1-3-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的，
R9到R13在每一种情况下彼此独立地选自H，F，Cl，Br，I，CH2F，CHF2，CF3，OH，SH，OR14，OCF3，SR14，NR17R18，SOCH3，SOCF3；SO2CH3，SO2CF3，CN，COOR14，NO2，CONR17R18；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，未取代的或一或多取代的；
其中
R14选自C1-6-烷基；吡啶基，噻吩基，噻唑基，苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；PO(O-C1-4-烷基)2，CO(OC1-5-烷基)，CONH-C6H4-(C1-3-烷基)，CO(C1-5-烷基)，CO-CHR17-NHR18，CO-C6H4-R15，其中R15是邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16是C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14，R15和R16中烷基基团可以是支化的或无支链的，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的；
其中R17和R18在每一种情况下彼此独立地选自H；C1-6-烷基，支化或无支链的，饱和或不饱和的，未取代的或一或多取代的；苯基，苄基或苯乙基，在每一种情况下未取代的或一或多取代的；
或
R9和R10或R10和R11一起形成OCH2O，OCH2CH2O，OCH＝CH，CH＝CHO，CH＝C(CH3)O，OC(CH3)＝CH，(CH2)4或OCH＝CHO环，
在每一种情况下以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，
特征在于具有以下通式III的取代的3-芳基-丁-3-烯基-胺化合物
Figure A2004800218620022C1
其中
R1，R2，R3，R4，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13具有以上提到的意思，在每一种情况下任选以一种它的纯的立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体，它的外消旋物的形式或以立体异构体，特别地对映异构体或非对映异构体的混合物的形式，以任何希望的混合比率，或在每一种情况下以生理可接受的盐的形式，或在每一种情况下以溶剂化物的形式，在金属催化剂和氢的参与下被氢化以产生具有通式I的取代的3-芳基-丁基-胺化合物。
57.根据权利要求56的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R4选自H或CH3，优选R4表示H。
58.根据权利要求56的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的。
59.根据权利要求56的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R4选自H或CH3，优选R4表示H
和/或
R1选自C1-3-烷基，饱和的或不饱和的，取代的或未取代的，支化或无支链的。
60.根据权利要求56-59之一项的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，
特别是R7和R8表示CH3。
61.根据权利要求56-60之一项的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R1选自
C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的，优选CH3，C2H5，异-丙基或正-丙基，特别是CH3或C2H5。
62.根据权利要求56-61之一项的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R2和R3彼此地独立地选自
H，C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5。
63.根据权利要求62的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3。
64.根据权利要求56-61之一项的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基。
65.根据权利要求56-64之一项的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自
H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7。
66.根据权利要求56的方法，特征在于对于根据式I和式III的化合物
R1选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选CH3，C2H5，或C3H7，特别是CH3或C2H5，
和/或
R2和R3彼此独立地选自
H，C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；优选H，CH3，C2H5，异-丙基或叔-丁基，特别是H或CH3或C2H5，
优选：
R3＝H和R2≠H，
优选R3＝H和R2＝CH3或C2H5
特别是R3＝H和R2＝CH3，
或
R2和R3一起形成C5-6环烷基基团，饱和的或不饱和的，未取代的或一或多取代的，优选饱和的和未取代的，特别是环己基，
和/或
R4选自H，
和/或
R7和R8在每一种情况下彼此独立地选自
H或CH3，
优选R7和R8表示H或R7和R8表示CH3或R7表示H和R8表示CH3，特别是R7和R8表示CH3；
和/或
R9-R13，其中3或4个基团R9-R13必须对应H，彼此独立地选自H，Cl，F，OH，CF2H，CF3或C1-4-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；OR14或SR14，其中R14选自C1-3-烷基，饱和的和未取代的，支化或无支链的；
优选H，Cl，F，OH，CF2H，CF3，OCH3或SCH3
或R12和R11形成3，4-OCH＝CH环，
特别是
如果R9，R11和R13对应H，R10或R12中的一个也对应H，而另一个选自：
Cl，F，OH，CF2H，CF3，OR14或SR14，优选OH，CF2H，OCH3或SCH3
或
如果R9和R13对应H和R11对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，R10或R12中的一个也对应H，而另一个对应OH，OCH3，Cl或F，优选Cl，
或
如果R9，R10，R12和R13对应H，R11选自CF3，CF2H，Cl或F，优选F，
或
如果R10，R11和R12对应H，R9或R13中的一个也对应H，而另一个选自OH，OC2H5或OC3H7。
67.根据权利要求56-66之一项的方法，特征在于对于根据式I的化合物，其中R3＝H和R2≠H，这些在以下的构型Ia或Ib中
68.根据权利要求56-67之一项的方法，特征在于对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，这些在以下的构型IIIa或IIIb中
Figure A2004800218620026C2
或对于根据式III的化合物，其中R3＝H，R2≠H，R4＝H和R1≠H，在以下的构型IIIc或IIId中
Figure A2004800218620027C1
69.根据权利要求56的方法，特征在于对于根据式I的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(±)-(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■rac(2RS，3RS)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■3{[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2R，3R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2S，3S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺，
■(2SR，3SR)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊基}-二甲基胺
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(+)-(1S，2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(±)-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■rac-(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(-)-(2R，3R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺，
■(+)-(2S，3S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊基]-二甲基胺。
70.根据权利要求56的方法，特征在于对于采用的根据式III的化合物，至少这些中的一种，优选作为游离碱或作为氢氯化物，选自以下：
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-1-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-{3[3-(对-异丙基-苯基-氨基甲酰基)-氧-苯基]-2-甲基-戊-3-烯基}-二甲基胺，
优选
■3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(E)-(2S)-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■(Z，E)-(2S)-3-(3-二甲基氨基-1-乙烯基-2-甲基-丙基)-苯酚，
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
特别是
■[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
优选
■(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
或
■(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
■(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，或
■(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
71.根据权利要求56的方法，特征在于手性中心存在于使用的根据式III的化合物中，在根据式III的位置2。
72.根据权利要求56的方法，特征在于手性中心存在于使用的根据式I的化合物中，在根据式I的位置2。
73.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物是对映异构体纯的。
74.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物是非对映异构体纯的。
75.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物是对映异构体和非对映异构体纯的。
76.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物选自：
●(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺，
●(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
或
是(Z)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺和(E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺的混合物，或(Z，E)-(2R)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
77.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物选自：
●(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
●(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺
或
是(Z)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺和(E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺的混合物，或(Z，E)-(2S)-[3-(3-甲氧基-苯基)-2-甲基-戊-3-烯基]-二甲基胺。
78.根据权利要求56的方法，特征在于溶剂选自：
H2O或醇或醇的水溶液或酸性水溶液，优选酸性水溶液。
79.根据权利要求56的方法，特征在于溶剂选自：
H2O或乙醇或乙醇的水溶液或含水的氢氯酸，优选含水的氢氯酸。
80.根据权利要求56的方法，特征在于使用的催化剂包含贵金属，优选铂，金或钯，特别是钯。
81.根据权利要求80的方法，特征在于使用的催化剂是活性炭上的钯或氯化钯(II)。
82.根据权利要求80的方法，特征在于使用的催化剂是活性炭上的钯(1-10wt.％，优选5wt.％)。
83.根据权利要求56的方法，特征在于温度保持在20-40℃，优选20-35℃，特别是25℃。
84.根据权利要求56的方法，特征在于惰性气体氛，特别是氮惰性气体在氢化前应用。
85.根据权利要求56的方法，特征在于氢化步骤在3-10bar，优选4-7bar，特别是5bar的氢预先压力下发生
和/或氢化步骤在0.5-3bar，优选0.75-2bar，特别是1bar的氢内压力下发生。
86.根据权利要求56的方法，特征在于开始起始物质在溶剂中是高度稀的/稀释的。
87.根据权利要求56的方法，特征在于使用的根据式III的化合物溶解于含水的酸中。
88.根据权利要求87的方法，特征在于使用的根据式III的化合物溶解于含水的氢氯酸中。
89.根据权利要求1或56之一项的方法，特征在于在方法结束时产物沉淀于有机溶剂中。
90.根据权利要求1或56之一项的方法，特征在于在方法结束时产物用酸或酸气体，优选氢氯酸或氢氯酸气体，特别是氢氯酸气体沉淀。
91.根据权利要求1或56之一项的方法，特征在于在方法结束时产物用酸或酸气体，优选氢氯酸或氢氯酸气体，特别是氢氯酸气体沉淀于有机溶剂中。
CN2004800218627A 2003-06-06 2004-06-04 取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法 Expired - Lifetime CN1829681B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10326097.8 2003-06-06
DE10326097A DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2003-06-06 Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
PCT/EP2004/006027 WO2004108658A1 (de) 2003-06-06 2004-06-04 Verfahren zur herstellung substituierter 3-aryl-butyl-aminverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1829681A true CN1829681A (zh) 2006-09-06
CN1829681B CN1829681B (zh) 2013-02-06

Family

ID=33494923

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800218627A Expired - Lifetime CN1829681B (zh) 2003-06-06 2004-06-04 取代的3-芳基-丁基-胺化合物的制备方法

Country Status (26)

Country Link
US (1) US7417170B2 (zh)
EP (1) EP1633697B1 (zh)
JP (1) JP4848268B2 (zh)
KR (1) KR101146205B1 (zh)
CN (1) CN1829681B (zh)
AT (1) ATE425136T1 (zh)
AU (1) AU2004245223C1 (zh)
BR (1) BRPI0411268C8 (zh)
CA (1) CA2528087C (zh)
CY (1) CY1109088T1 (zh)
DE (2) DE10326097A1 (zh)
DK (1) DK1633697T3 (zh)
EC (1) ECSP056218A (zh)
ES (1) ES2323870T3 (zh)
HK (1) HK1088597A1 (zh)
HR (1) HRP20090333T1 (zh)
IL (1) IL172357A (zh)
MX (1) MXPA05013193A (zh)
NO (1) NO335587B1 (zh)
NZ (1) NZ544231A (zh)
PL (1) PL1633697T3 (zh)
PT (1) PT1633697E (zh)
RU (1) RU2380355C2 (zh)
SI (1) SI1633697T1 (zh)
WO (1) WO2004108658A1 (zh)
ZA (1) ZA200600109B (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102477016A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 中国医学科学院药物研究所 他喷他多的中间体的合成与应用
CN102869644A (zh) * 2009-12-01 2013-01-09 意优特克股份公司 用于制备他喷他多及其中间体的新方法
CN101495445B (zh) * 2006-07-24 2013-10-30 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法
WO2014005546A1 (zh) * 2012-07-06 2014-01-09 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN104447360A (zh) * 2007-12-07 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体
CN105218386A (zh) * 2010-07-23 2016-01-06 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10328316A1 (de) 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE102005052588A1 (de) * 2005-11-02 2007-05-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung substituierter Dimethyl-(3-aryl-butyl)-amin-Verbindungen mittels homogener Katalyse
TWI401237B (zh) 2006-07-24 2013-07-11 ３-〔（１ｒ，２ｒ）-３-（二甲基氨基）-１-乙基-２-甲基丙基〕酚之製備
EA015003B1 (ru) * 2006-07-24 2011-04-29 Янссен Фармацевтика Нв Получение (2r,3r)-3-(3-метоксифенил)-n,n,2-триметилпентанамина
WO2010100477A2 (en) * 2009-03-03 2010-09-10 Shire Llc Amino acid and peptide carbamate prodrugs of tapentadol and uses thereof
CN102002065B (zh) * 2009-09-02 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 他喷他多的制备方法及其中间体
US8288592B2 (en) 2009-09-22 2012-10-16 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of tapentadol salts
MX2012007759A (es) * 2009-12-29 2012-08-01 Mapi Pharma Ltd Compuestos intermedios y procesos para la preparacion de tapentadol y compuestos relacionados.
WO2011092719A2 (en) * 2010-02-01 2011-08-04 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivatives
WO2011107876A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 Actavis Group Ptc Ehf Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
CA2793948A1 (en) 2010-04-05 2011-10-20 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing highly pure tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
ITMI20100924A1 (it) * 2010-05-21 2011-11-22 Fidia Farmaceutici Nuovo metodo di sintesi delle due forme enantiomeriche del tapentadol
CN104725246B (zh) * 2010-06-15 2017-05-03 格吕伦塔尔有限公司 用于制备取代的3‑(1‑氨基‑2‑甲基戊烷‑3‑基)苯基化合物的方法
IT1401109B1 (it) 2010-07-02 2013-07-12 Archimica Srl Nuovo processo per la preparazione di tapentadol e suoi intermedi.
WO2012023147A1 (en) 2010-08-16 2012-02-23 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
WO2012038974A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing l-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
CZ302992B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
CZ302993B6 (cs) * 2010-12-30 2012-02-08 Zentiva, K.S. Zpusob výroby (2R,3R)-N,N-dimethyl-3-(3-hydroxyfenyl)-2-methylpentylaminu (tapentadolu)
WO2012089181A1 (en) * 2010-12-30 2012-07-05 Zentiva, K.S. O-substituted (2r,3r)-3-(3-hydroxyphenyl)-2-methyl-4-pentenoic acids and a method of obtaining the same
WO2012146978A2 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Actavis Group Ptc Ehf A novel process for the preparation of tapentadol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
EP2530072A1 (en) 2011-06-03 2012-12-05 Lacer, S.A. New compounds, synthesis and use thereof in the treatment of pain
US8853393B2 (en) 2011-07-29 2014-10-07 Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd. Intermediate for preparing tapentadol or analogues thereof
WO2013105109A1 (en) 2011-11-09 2013-07-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of tapentadol
US20130150622A1 (en) 2011-12-12 2013-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
WO2013120466A1 (en) 2012-02-17 2013-08-22 Zentiva, K.S. A new solid form of tapentadol and a method of its preparation
EP2674414A1 (en) 2012-06-15 2013-12-18 Siegfried AG Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds
IN2013MU03670A (zh) 2013-11-21 2015-07-31 Unimark Remedies Ltd
SI3083551T1 (en) 2013-12-16 2018-04-30 Farma Grs, D.O.O. CRYSTAL FORM INTERMEDIATE TAPENTADOL
CZ307492B6 (cs) 2014-02-04 2018-10-17 Zentiva, K.S. Pevná forma maleátu tapentadolu a způsob její přípravy
AU2016292797B2 (en) 2015-07-10 2018-05-31 SpecGx LLC A two-step process for preparing 3-substituted phenylalkylamines
EP4269384A1 (en) 2022-04-26 2023-11-01 KRKA, d.d., Novo mesto Method for crystallizing tapentadol intermediate, tapentadol intermediate of high purity, method of making tapentadol and tapentadol of high purity

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3978129A (en) * 1972-01-28 1976-08-31 A. H. Robins Company, Incorporated Alkenyl- and alkanylamines
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
DE19609847A1 (de) * 1996-03-13 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
DE19857475A1 (de) * 1998-12-14 2000-06-15 Gruenenthal Gmbh Substituierte Cycloheptene, deren Herstellung und Verwendung
DE19933421A1 (de) 1999-07-16 2001-01-25 Gruenenthal Gmbh 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
DE10000311A1 (de) * 2000-01-05 2001-07-12 Gruenenthal Gmbh Aminomethyl-Phonyl-Cyclohexanonderivate

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101495445B (zh) * 2006-07-24 2013-10-30 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲胺基-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚的制备方法
CN104447360A (zh) * 2007-12-07 2015-03-25 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的结晶变体
CN104447360B (zh) * 2007-12-07 2017-04-12 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)‑3‑(3‑二甲基氨基‑1‑乙基‑2‑甲基‑丙基)‑苯酚的结晶变体
CN104447361B (zh) * 2007-12-07 2017-04-12 格吕伦塔尔有限公司 (1r,2r)‑3‑(3‑二甲基氨基‑1‑乙基‑2‑甲基‑丙基)‑苯酚的结晶变体
CN102869644A (zh) * 2009-12-01 2013-01-09 意优特克股份公司 用于制备他喷他多及其中间体的新方法
CN102869644B (zh) * 2009-12-01 2015-02-25 意优特克股份公司 用于制备他喷他多及其中间体的方法
CN105218386A (zh) * 2010-07-23 2016-01-06 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
CN110015955A (zh) * 2010-07-23 2019-07-16 格吕伦塔尔有限公司 3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的盐或共晶体
CN102477016A (zh) * 2010-11-26 2012-05-30 中国医学科学院药物研究所 他喷他多的中间体的合成与应用
CN102477016B (zh) * 2010-11-26 2014-12-17 中国医学科学院药物研究所 他喷他多的中间体的合成与应用
WO2014005546A1 (zh) * 2012-07-06 2014-01-09 江苏恩华药业股份有限公司 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物

Also Published As

Publication number Publication date
ECSP056218A (es) 2006-04-19
DE502004009142D1 (de) 2009-04-23
AU2004245223B2 (en) 2010-01-28
PL1633697T3 (pl) 2009-08-31
NO335587B1 (no) 2015-01-05
NZ544231A (en) 2009-06-26
MXPA05013193A (es) 2006-03-09
KR101146205B1 (ko) 2012-05-25
CN1829681B (zh) 2013-02-06
DK1633697T3 (da) 2009-06-02
EP1633697A1 (de) 2006-03-15
BRPI0411268C1 (pt) 2021-05-25
NO20060044L (no) 2006-01-04
DE10326097A1 (de) 2005-01-05
JP2006527178A (ja) 2006-11-30
US7417170B2 (en) 2008-08-26
AU2004245223A1 (en) 2004-12-16
JP4848268B2 (ja) 2011-12-28
CY1109088T1 (el) 2014-07-02
HRP20090333T1 (en) 2009-07-31
SI1633697T1 (sl) 2009-08-31
IL172357A0 (en) 2009-02-11
KR20060036923A (ko) 2006-05-02
BRPI0411268B8 (pt) 2021-01-19
ES2323870T3 (es) 2009-07-27
RU2380355C2 (ru) 2010-01-27
RU2005141518A (ru) 2007-07-20
BRPI0411268B1 (pt) 2020-11-03
EP1633697B1 (de) 2009-03-11
US20060194988A1 (en) 2006-08-31
HK1088597A1 (en) 2006-11-10
AU2004245223C1 (en) 2010-06-10
ZA200600109B (en) 2007-01-31
BRPI0411268C8 (pt) 2021-11-16
IL172357A (en) 2014-09-30
BRPI0411268A (pt) 2006-08-01
CA2528087C (en) 2012-05-01
WO2004108658A1 (de) 2004-12-16
ATE425136T1 (de) 2009-03-15
PT1633697E (pt) 2009-06-04
CA2528087A1 (en) 2004-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1829681A (zh) 取代的3－芳基－丁基－胺化合物的制备方法
CN1178911C (zh) 吡咯烷与哌啶衍生物和它们用于治疗神经变性疾病的用途
CN1219763C (zh) 取代的吲哚曼尼希碱
CN1290847C (zh) 氮杂－芳基哌嗪类化合物
CN1040874C (zh) ***并哒嗪化合物及制备法和以该化合物作为活性成分的组合物
CN1921848A (zh) 新型氮杂双环衍生物、其制备方法及包含其的药物组合物
CN1260345A (zh) 酰肼化合物、其制备方法及其药物组合物
CN1268133A (zh) 含有稠合环取代基的作为nos抑制剂的2－氨基吡啶
CN1753670A (zh) 新苯并咪唑和咪唑并吡啶衍生物及其作为药物的用途
CN1305493A (zh) 新颖的环孢菌素
CN1720225A (zh) 具有5－羟色胺受体亲和性的n－芳基磺酰－3－取代吲哚及其制备方法和含有其的药物组合物
CN1458921A (zh) N－芳基邻氨基苯甲酸和它们的衍生物的制备方法
CN1229373C (zh) 作为神经激肽1拮抗剂的哌啶衍生物
CN1960727A (zh) 用作组胺－3受体的配体的萘衍生物
CN1117727A (zh) 二氢吲哚-2-酮衍生物
CN1926113A (zh) 新的酰氨基取代的羟基－6－苯基菲啶化合物及其作为pde4抑制剂的应用
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1547570A (zh) 取代的c-环己基甲胺衍生物
CN1675203A (zh) 取代的1－哌嗪酰基哌啶衍生物,它们的制备方法和治疗用途
CN1092425A (zh) 吲哚衍生物、其制造方法及其医药用途
CN1547575A (zh) 新颖苯基烷基二胺和酰胺类似物
CN1668589A (zh) 6－位置经取代的吲哚啉衍生物、其制备及用作药剂的用途
CN1571781A (zh) 4－咪唑啉－2－酮化合物
CN1281585C (zh) 具有稠环基团的环二胺化合物
CN1197863C (zh) 新的八氢－2H－吡啶并[1,2－a]吡嗪化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant