DE19933421A1 - 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate - Google Patents

2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate

Info

Publication number
DE19933421A1
DE19933421A1 DE19933421A DE19933421A DE19933421A1 DE 19933421 A1 DE19933421 A1 DE 19933421A1 DE 19933421 A DE19933421 A DE 19933421A DE 19933421 A DE19933421 A DE 19933421A DE 19933421 A1 DE19933421 A1 DE 19933421A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
benzyl
dimethylamino
corresponding hydrochloride
hydrochloride
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
DE19933421A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Sattlegger
Helmut Heinrich Buschmann
Babette-Yvonne Koegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gruenenthal GmbH
Original Assignee
Gruenenthal GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal GmbH filed Critical Gruenenthal GmbH
Priority to DE19933421A priority Critical patent/DE19933421A1/de
Priority to HU0201797A priority patent/HUP0201797A3/hu
Priority to EP00943873A priority patent/EP1196373A1/de
Priority to CNB008127875A priority patent/CN1174955C/zh
Priority to JP2001511404A priority patent/JP2003505358A/ja
Priority to PCT/EP2000/005820 priority patent/WO2001005743A1/de
Priority to BR0012622-5A priority patent/BR0012622A/pt
Priority to CA002378723A priority patent/CA2378723A1/en
Priority to NZ517164A priority patent/NZ517164A/en
Priority to AU58189/00A priority patent/AU778632B2/en
Priority to PL00353647A priority patent/PL353647A1/xx
Priority to IL14763600A priority patent/IL147636A0/xx
Priority to MXPA02000577A priority patent/MXPA02000577A/es
Priority to KR1020027000542A priority patent/KR20020038690A/ko
Priority to CZ2002185A priority patent/CZ2002185A3/cs
Priority to SK41-2002A priority patent/SK412002A3/sk
Priority to ARP000103573A priority patent/AR043090A1/es
Priority to PE2000000692A priority patent/PE20010348A1/es
Priority to CO00052850A priority patent/CO5261540A1/es
Publication of DE19933421A1 publication Critical patent/DE19933421A1/de
Priority to IL147636A priority patent/IL147636A/en
Priority to NO20020212A priority patent/NO20020212D0/no
Priority to US10/046,567 priority patent/US6653508B2/en
Priority to ZA200201276A priority patent/ZA200201276B/xx
Priority to HK02107391.8A priority patent/HK1045987A1/zh
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C215/30—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings containing hydroxy groups and carbon atoms of six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/62—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4021—Esters of aromatic acids (P-C aromatic linkage)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel, enthaltend diese Verbindungen, sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln.

Description

Die Erfindung betrifft substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivate, Verfahren zu deren Herstellung, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, sowie die Verwendung dieser Stoffe zur Herstellung von Arzneimitteln.
Schmerz gehört zu den Basissymptomen in der Klinik. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind. So sind beispielsweise aus der DE-A-44 26 245 1-Phenyl-3-dimethylamino-propan­ verbindungen mit analgetischer Wirkung bekannt.
Klassische Opioide, wie z. B. das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation, sowie eine Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.
Tramadolhydrochlorid - (1RS,2RS)-2-[(Dimethylamino)methyl]-1-(3- methoxyphenyl)-cyclohexanol - nimmt unter den zentral wirksamen Analgetika eine Sonderstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen hervorruft. (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 33 (1993)).
2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propan und das entsprechende Methyljodid sind in J. Am. Chem. Soc., 1966, 88, 5518-5521 als Zwischenprodukt einer γ-Eliminierungsreaktion beschrieben. Die analgetische Wirkung von 1,3 Diphenylpropanolderivaten und β-Phenylpropiophenon­ derivaten ist in J. Med. Chem., 1964, 7, S 716-721 und Bull. Soc. Chim. Fr., 1963, 12, 2747-2748 beschrieben, eine weitergehende Untersuchung erfolgte jedoch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen nicht.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand in dem zur Verfügung stellen von analgetisch wirksamen Substanzen, die sich zu der Behandlung von starken Schmerzen, insbesondere zu der Behandlung von chronischen und neuropathischen Schmerzen, eignen. Darüber hinaus sollten diese Wirkstoffe möglichst wenig Nebenwirkungen der Opioid-Analgetika wie z. B. Übelkeit, Erbrechen, Abhängigkeit, Atemdepression, Obstipation aufweisen.
Erfindungsgemäß wird dies durch substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- phenyl-propane der allgemeinen Formel I erreicht, wobei diese Verbindungen eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivate der allgemeinen Formel I,
worin
R0 = H, OH oder eine Einfach-Bindung,
R1 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-3-Alkyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R2 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, einen C1-3-Alkyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R3 = H, OH, NH2, Halogen, OR7, OHR8, CHR9, einen C1-10-Alkyl-, einen C2-10- Alkenyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-3-Alkyl-, einen C2-3-Alkenyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
oder zusammen mit R0 eine Gruppe =O, =CHR11, = N-OH, vorzugsweise =O,
R4-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-; einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-6-Alkyl-, einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R5-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-6-Alkyl-, einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R6-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl-Rest, vorzugsweise = H, F, Cl, einen C1-6-Alkyl-, einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocyclyl-Rest,
R7-Reste, gleich oder verschieden, = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1- 3-Alkyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest,
R8 = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest, vorzugsweise einen C1-3-Alkyl- oder einen über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R9 = OH, Halogen, OR10, SR10 oder einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise = F, Cl oder einen C1-3-Alkyl-Rest
R10 = einen C1-10-Alkyl- oder einen C4-8-Cycloalkyl-Rest, vorzugsweise einen C1-3-Alkyl-Rest
R11 = einen C1-10-Alkyl-Rest, vorzugsweise einen C1-3-Alkyl-Rest
bedeuten,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, wobei
die Verbindungen der allgemeinen Formel I'
worin die Reste R0 bis R6 und die Reste R4' bis R6' = H bedeuten sowie das entsprechende Methyljodid,
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe =O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe Gruppe OCH3, R1 R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid ausgenommen sind.
Unter Alkyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden. Enthalten diese mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkyl-Reste Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1- Dimethylethyl, Pentyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 2,2- Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Heptyl, Nonyl oder Decanyl.
Unter Alkenyl-Resten werden auch mindestens einfach, vorzugsweise mit Halogen, besonders bevorzugt mit Fluor, substituierte Kohlenwasserstoffe verstanden, die mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Enthält der Alkenyl-Rest mehr als einen Substituenten, so können diese gleich oder verschieden sein. Vorzugsweise sind die Alkenyl-Reste 2-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl oder 2-Methyl-2-propenyl.
Unter einem Aryl-Rest werden auch mindestens einfach mit einem OH-, einem Halogen-, vorzugsweise F- und/oder Cl-, einem GF3-, einem C1-6-Alkyl-, einem C1-6-Alkoxy-, einem C1-7-Cycloalkoxy-, einem C3-7-Cycloalkyl-, einem C2-6- Alkylen- oder Phenyl-Rest substituierte Phenyle oder Naphtyl-Reste verstanden. Die Phenylreste können auch mit weiteren Ringen kondensiert sein.
Unter einem Heterocyclyl-Rest werden sowohl gesättigte, wie auch ungesättigte heterocyclische Verbindungen, bevorzugt 5-7-gliedrige heterocyclische Verbindungen verstanden, die mindestens ein Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel, besonders bevorzugt Stickstoff und/oder Sauerstoff enthalten. Vorzugsweise sind die gesättigten Heterocyclen 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,4 Thioxan. Vorzugsweise sind die ungesättigten Heterocyclen Furan, Thiophen, Pyridin, Pyrimidin, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyridazin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin oder Chinazolin.
Besonders bevorzugt sind folgende substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1- phenyl-propanderivate:
(E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl­ pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethylamino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(4RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-methyl-1-hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-3-(1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1-(3-methoxy­ phenyl)-propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan- 2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-hex-5- en-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamin-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dimethoxy-pheny()-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3-diamin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dimethoxy-phenylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1,3-diphenyl- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-fluor-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl­ propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl­ butan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-[3-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)-phenyl]-3- phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-pentan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-3(RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl­ butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2-(3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol
E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, in denen R0 und R3 zusammen eine Gruppe = O und R1 = H bedeuten, R2 und R4 bis R5 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,
worin X = Br, Cl oder I, vorzugsweise Br bedeuten, in Gegenwart von Magnesium in einer Grignard-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt
und nach üblichen Methoden reinigt und isoliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden in Lösung, vorzugsweise in wäßriger oder etherischer Lösung mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise mit anorganischen Salzen, besonders bevorzugt mit Kaliumdichromat oder Natriumhypochlorit zu Verbindungen der allgemeinen Formel V oxidiert
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann mit einem lminiumsalz aus einem Aldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid in einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt
und nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 = OH und R1 = H bedeuten und R2 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt
Bei der Umsetzung eines β-Dimethylaminoketons der allgemeinen Formel VI mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX werden bevorzugt tertiäre Alkohole der allgemeinen Formel VII mit einer Konfiguration erhalten, in welcher die Dimethylaminogruppe cis, threo (oder Z, E) zu der Hydroxylgruppe angeordnet ist: Die resultierenden tertiären Alkohole der allgemeinen Formel VII lassen sich durch säulenchromatographische Trennung oder durch Kristallisation ihrer Salze, vorzugsweise der Hydrochloride, diastereomerenrein erhalten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = CHR11 und R1 = H bedeuten und R2 und R4 bis R5 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel VIII
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 = H und R1 = H bedeuten, und R2 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel IX hydriert
und diese als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = O bedeuten und R1 ≠ H ist und R2, sowie R4 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man substituierte Acetaldehyde der allgemeinen Formel X
mit substituierten Benzaldehyden der allgemeinen Formel XI
in einer Aldolkondensation zu substituierten 1,3-Diphenyl-propenonen der allgemeinen Formel XII umsetzt,
welche nach den üblichen Methoden gereinigt und isoliert werden.
Diese Verbindungen der allgemeinen Formel XII werden mit Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1Br mit Magnesium in eine Grignardverbindung und durch eine Transmetallierung mit Kupfer(I)-jodid in die entsprechenden Cuprate überführt worden sind, zu einem Enolat umsetzt, welches man dann in situ mit dem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und Dimethylaminhydrochlorid umsetzt. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 = OH ist und R1 ≠ H ist und R2 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die allgemeinen Verbindungen der Formel XIII mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3MX umsetzt, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = CHR11 und R1 ≠ H bedeuten und R2 und R4 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel XV
nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I, worin R0 = H ist und R1 ≠ H ist und R2 bis R6 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XV in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff Katalysators mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel XVI hydriert
und diese nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4, R5 und/oder R6 eine OH- Gruppe bedeuten und R0 bis R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, die dadurch gekennzeichnet sind, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4, R5 und/oder R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R0 bis R3 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Methionin in Methansulfonsäure, insbesondere bei einer Temperatur ≧ 60°C behandelt. (J. C. S. Perkin I 1977, 2288-2289).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mit physiologisch verträglichen Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methan-sulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure und/oder Asparaginsäure, in der sich bekannter Weise in ihre Salze überführen. Vorzugsweise wird die Salzbildung in einem Lösungsmittel, beispielsweise Diethylether, Diisopropylether, Essigsäurealkylester, Aceton und/oder 2-Butanon durchgeführt. Zur Herstellung der Hydrochloride eignet sich darüber hinaus Trimethylchlorsilan in Methylethylketon.
Die erfindungsgemäßen substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivate der allgemeinen Formel I sind toxikologisch unbedenklich und stellen daher geeignete pharmazeutische Wirkstoffe dar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittel, die als Wirkstoff wenigstens ein substituiertes 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren und gegebenenfalls weitere Wirk- und Hilfsstoffe enthalten. Ausgenommen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I'
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe = O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I',
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe = O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
ausgenommen sind.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von wenigstens einem substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivat der allgemeinen Formel I und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz, Entzündungen, Allergien, Depressionen, Drogen- oder Alkoholmißbrauch, Gastritis, Diarrhoe, cardiovaskulären Erkrankungen, Atemwegserkrankungen, Husten, seelischen Erkrankungen oder Epilepsie.
Zur Zubereitung entsprechender pharmazeutischer Formulierungen werden neben mindestens einem substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivat der allgemeinen Formel I Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel eingesetzt. Die Auswahl der Hilfsstoffe, sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verzögert freisetzen.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 50 bis 500 mg/kg wenigstens eines 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl­ propanderivates der allgemeinen Formel I appliziert.
Beispiele
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.
Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.
Alle Schmelztemperaturen sind unkorrigiert.
Soweit nicht anders angegeben, wurde Petrolether mit dem Siedebereich von 50-70°C benutzt. Die Angabe Ether bedeutet Diethylether.
Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040-0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.
Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.
Die Racemattrennungen wurden auf einer Chiracel OD Säule durchgeführt.
Die Mischungsverhältnisse der Laufmittel für alle chromatographischen Untersuchungen sind in Volumen/Volumen angegeben.
Beispiel 1 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid 1. Stufe 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-ol
19.1 ml (0.14 mol) 2-Phenylethylbromid wurden in 100 ml Ether gelöst und zu einer Suspension von 3.4 g (0.14 mol) Magnesium in 300 ml Ether getropft. Anschließend wurde eine Stunde bei 40°C nachgerührt und dann auf 0°C abgekühlt. 20.4 g (0.15 mol) 3-Methoxybenzaldehyd in 100 ml Ether wurden unter Eiskühlung zugegeben und die Reaktionslösung wurde über Nacht bei 20°C nachgerührt. Anschließend wurden zu der Reaktionslösung 150 ml einer 20%-igen Ammoniumchloridlösung bei 0°C zugegeben. Die Reaktionslösung wurde dreimal mit jeweils 200 ml Ether extrahiert und die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Nach der Trocknung erhielt man 28.5 g (98%) 1-(3- Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-ol als graues Öl.
2. Stufe 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on
Zu einer Lösung von 34 g (0,14 mol) 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan- 1-ol in 500 ml Ether wurden unter Eiskühlung 14,9 g (0.05 mol) Kaliumdichromat in einem Gemisch aus 50 ml Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure zugegeben und über Nacht bei 20°C. Die wäßrige, grüne Phase wurde abgetrennt und zweimal mit jeweils 100 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt. Man erhielt 28.0 g (83%) der Verbindung 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on als gelbes Öl, welches ohne Reinigung weiter umgesetzt wurde.
3.Stufe 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid
28 g (0.12 mol) 1-(3-Methoxy-phenyl)-3-phenyl-propan-1-on wurden in 200 ml Acetonitril gelöst und unter Stickstoffatmosphäre mit 11.3 g (0.12 mol) des Iminiumsalzes aus Paraformaldehyd und Dimethylamin-Hydrochlorid versetzt. Dann wurde der Reaktionsansatz für 1 h auf 60°C erhitzt und anschließend auf 20°C abgekühlt. Das Produkt fällt beim Rühren über Nacht teilweise aus. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Rohprodukt in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydrogencarbonat bis pH 8 versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und der Ether abdestilliert. Das 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on wurde in 100 ml Methylethylketon gelöst und mit etherischer HCl-Lösung bis pH 1 versetzt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und man erhielt 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy­ phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid in einer Ausbeute von 33.0 g (83%) mit einem Schmelzpunkt von 130°C.
Beispiel 2 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 60.0 g (0.24 mol) 3-Benzyloxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 48.0 g (53%) über die drei Stufen zu 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1- on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 147°C.
Beispiel 3 (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 16.9 g (0.12 mol) 4-Chlorbenzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 12.0 g (47%) zu (3RS)-2- Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 164°C.
Beispiel 4 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 2- Phenylethylbromids wurden 30.1 g (0.14 mol) 2-(4-Methoxyphenyl)- ethylbromid eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 10.5 g (29%) zu (2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134°C.
Beispiel 5 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25.0 g (0.14 mol) 3-Trifluormethyl­ benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21.1 g (41%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluoromethyl-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 104°C.
Beispiel 6 (2RS)-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese der Verbindung erfolgte in vier Stufen. Die ersten drei Stufen erfolgten gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Der vierte Reaktionsschritt war die Spaltung des Methylethers zu der Verbindung (2RS)-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid mit Methionin und Methansulfonsäure. Hierzu wurden 10.0 g (0.03 mol) des Methylethers in 3.2 ml (0.033 mol) Methansulfonsäure gelöst und mit 4.5 g (0.6 mol) Methionin für 2 Stunden auf 75°C erhitzt. Anschließend wurde der Reaktionsansatz auf Raumtemperatur abgekühlt, über Nacht gerührt, die Methansulfonsäure im Vakuum entfernt und der Rückstand säulenchromatographischmit Ethanol gereinigt. Die Ausbeute betrug 0.8 g (2.4 mmol, 8%) (2RS)-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 169°C.
Beispiel 7 (2RS)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0 g (0.03 mol) 3,5-Dimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.3 g (12%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-prvpan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 151°C.
Beispiel 8 (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,5-Dimethoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4.3 g (15%) zu (2RS)-2-Benzyl-1-(2, 5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 149°C.
Beispiel 9 2-Benzyl-1-(2, 3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,3-Dimethoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3.5 g (14%) zu 2-Benzyl-1-(2,3-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid. Die Verbindung ist hygroskopisch.
Beispiel 10 (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Säule mit EtOH/ EE/NH3 1/1/0.05 in die Enantiomere aufgetrennt und (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3- methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 11 (-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1 mit identischem Molverhältnis. Anschließend wurde das so erhaltene Racemat durch Chromatographie auf einer Chiracel OD Säule mit EtOH/ EE/NH3 1/1/0.05 in die Enantiomere und (-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 12 (2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.056 mol) 2,3-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.17 g (1%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 114°C.
Beispiel 13 (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0 g (0.028 mol) 2,5-Dichlor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4 g (14%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 140°C.
Beispiel 14 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 2,3,4-Trimethoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 6.2 g (26%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141°C.
Beispiel 15 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.05 mol) 3,4,5-Trimethoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 14.5 g (60%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125°C.
Beispiel 16 (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 12.5 g (0.075 mol) 2,5-Dimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich- Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (2%) zu (2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177°C.
Beispiel 17 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 50.0 g (0.37 mol) 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4.7 g (3%) zu (2RS)-2-Benzyl- 3-dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 159°C.
Beispiel 18
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 10.0 g (0.064 mol) Naphthalin-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 3.7 g (15%) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135.3°C.
Beispiel 19 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5.0 g (0.024 mol) Phenanthren-2-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.4 g (14%) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138,7°C.
Beispiel 20 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 6. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurde 2-Methoxy-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation, Mannich-Reaktion und Etherspaltung führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (2%) zu (2RS)-2- Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 123°C.
Beispiel 21 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-fluor-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 25.0 g (0.2 mol) 2-Fluor-benzaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.37 g (1%) zu 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(2-fluor-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 127°C.
Beispiel 22 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Als Edukte wurden 5.0 g (0.025 mol) 3-Bromthioanisol und 6.7 g (0.025 mol) 3- Phenylpropionaldehyd verwendet. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.4 g (6%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan- 1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 118°C.
Beispiel 23 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des Phenylethylbromids wurden 5.2 g (0.026 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-3- Methylbenzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 21 mg (0,3%) zu (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 130.6°C.
Beispiel 24 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 8 mit anschließender Etherspaltung gemäß Beispiel 6. Es wurden 1.5 g ( 31643 00070 552 001000280000000200012000285913153200040 0002019933421 00004 315246%) (2RS)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 90°C erhalten.
Beispiel 25 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des Phenylethylbromids wurden 15.3 g (0.07 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-3- Methoxybenzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.3 g (5%) zu (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyphenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid.
Beispiel 26 (2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 3.0 g (0.038 mol) 3-Cyano-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 1.3 g (10%) zu (2RS)-3-(2- Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 154°C.
Beispiel 27 2-Benzyl-1-biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Dabei wurden 5.0 g (0.021) 3-Bromobiphenyl und 2.8 g (0.021 mol) 3-Phenylpropionaldhyd verwendet. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.7 g (8%) zu 2-Benzyl-1- biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 162°C.
Beispiel 28 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 25.0 g (0.134 mol) 6-Methoxy-naphthalin-2- carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 4,3 g (8%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 88-95°C.
Beispiel 29 (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Darstellung erfolgte durch Etherspaltung aus (2RS)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan-1-on-Hydrochlorid aus Beispiel 28 gemäß Beispiel 6. Die Synthese führte in einer Ausbeute von 9,5 g (40%) zu (2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 180-182°C.
Beispiel 30 (2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Dabei wurde 5.0 g (0.021 mol) 2-Bromobiphenyl mit 2.8 g (0.021 mol) 3-Phenylpropionaldehyd umgesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.8 g (35%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 134-134,8°C.
Beispiel 31 (2RS)-2-Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehyds wurden 5.0 g (0.03 mol) 2-Chlor-4-Fluor-carbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2,6 g (24%) zu (2RS)-2- Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 150.3°C.
Beispiel 32 (2RS)-(2-Dimethylaminomethyl-1-[(1RS)-3-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)- phenyl]-3-phenyl-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 10.0 g (0.075 mol) Benzol-1,3-dicarbaldehyd eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich- Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 2.0 g (6%) zu (2RS)-(2- Dimethylaminomethyl-1-[(1RS)-3-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)-phenyl]-3- phenyl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 135°C.
Beispiel 33 (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid.
Beispiel 34 (-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend erfolgte eine Etherspaltung gemäß Beispiel 6, sowie eine säulenchromatographische Racemattrennung mit Ethanol als Eluent. Sie führte in einer Gesamtausbeute von 20 mg (0.5%) zu (-)-(S)-2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid.
Beispiel 35 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0 g (0,025 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-2-fluor­ benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7%) zu (2RS)- 3-Dimethylamino-2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 111°C.
Beispiel 36 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaidehydes wurden 5.0 g (0.025 mol) 1-(2-Brom-efhyl)-3-fluor­ benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.2 g (1%) zu (2RS)- 3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 141°C.
Beispiel 37 (2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anstelle des 3- Methoxybenzaldehydes wurden 5.0 g (0.025 mol) 1-(2-Brom-ethyl)-4-fluor­ benzol eingesetzt. Die Reaktionschritte Grignard-Reaktion, Oxidation und Mannich-Reaktion führten in einer Gesamtausbeute von 0.6 g (7%) zu (2RS)- 3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138°C.
Beispiel 38 Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-pentan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese der Verbindung erfolgte nicht gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Zuerst wird eine Aldolkondensation aus Benzaldehyd und Acetophenon zum 1,3-Diphenyl-propenon:
Diese Verbindung wird zunächst mit dem Cuprat des Ethylbromids in einer 1,4-Addition zum entsprechenden Enolat umgesetzt. Die kupferorganische Verbindung wird in situ aus der Grignardverbindung aus Ethylbromid und Magnesium durch Transmetallierung mit Kupfer-I-jodid erzeugt.
Dieses Enolat wird in situ weiter umgesetzt. Es wird mit dem Eschenmosersalz zur Reaktion gebracht, über Nacht bei 20°C gerührt und anschließend im wässrigen Medium aufgearbeitet. Die wäßrige Phase wird alkalisch gestellt und das Produkt mit Ether extrahiert. Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl- 1,3-diphenyl-pentan-1-on-Hydrochlorid wurde dann durch Zugabe von Trimethylsilylchlorid zu der freien Base in Methylethylketon gefällt.
Es wurden 2.6 g (71%) Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl­ pentan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 177°C erhalten. Es wurde ausschließlich das Z-(erythro)-Diastereomer gebildet.
Beispiel 39 E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1,3-diphenyl­ propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Anstelle des Ethylbromids wurden Bromanisol als Komponente der Cuprataddition eingesetzt. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 7.5 g (48%) zu E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1,3-diphenyl­ propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192°C. Es wurde ausschließlich das E-(threo)-Diastereomer gebildet.
Beispiel 40 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)-propan-1- on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit 3-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.3 g (2%) zu (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 165.1°C.
Beispiel 41 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl­ propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und 3-Methoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Das entsprechende Chalconderivat wurde mit Brombenzol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgt die Umsetzung mit dem Eschenmosersalz. Die Synthese führt in einer Gesamtausbeute von 4.5 g (17%) über die drei Stufen zu der Verbindung (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl- propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 139.1°C.
Beispiel 42 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 4-Bromtoluol umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-2- Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on-Hydrochlorid betrug 0,7 g (41%).
Beispiel 43 (Z)-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4-diphenyl­ butan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Benzylchlorid umgesetzt. Die Ausbeute an (Z)-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- 3,4-diphenyl-butan-1-on-Hydrochlorid betrug 0,8 g (33%) mit einem Schmelzpunkt von 81.5°C. Es wurde ausschließlich das Z-(erythro)- Diastereomer gebildet.
Beispiel 44 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. Das Chalconderivat wurde mit 1-Brom-3-Phenyl-propan umgesetzt. Anschließend wurde das Eschenmosersalz zugegeben. Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-2- Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on-Hydrochlorid betrug 0,9 g (44%).
Beispiel 45 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan- 1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 3-Methoxy-acetophenon und Benzaldehyd eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit Ethylbromid in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 0.8 g (7%) zu (2RS)-(3RS)-2- Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl-pentan-1-on- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 89.5°C.
Beispiel 46 (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 38. In der Aldolkondensation wurden 1-Naphthalin-2-yl-ethanon und 3-Methoxy­ benzaldehyd eingesetzt. Das Chalconderivat wurde mit m-Bromanisol in der Cuprataddition umgesetzt. Anschließend erfolgte die Umsetzung mit Eschenmosersalz. Die Synthese führte in einer Gesamtausbeute von 10.3 g (65%) über die drei Stufen zu (2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis- (3-methoxy-phenyl)-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 192.8°C.
Beispiel 47 E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend erfolgte die Umsetzung von 10 g (0.03 mol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on mit 10 g (0.069 mol) Methylmagnesiumjodid zu E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3- methoxy-phenyl)-butan-2-ol. Das Grignard-Reagenz wurde aus Methyljodid und Magnesium in 200 ml Ether erzeugt, auf 0°C abgekühlt und das Keton 2- Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on, gelöst in 200 ml Ether, innerhalb von 30 min zugetropft. Anschließend wurde über Nacht bei 20°C gerührt, überschüssiges Grignard-Reagenz mit 20%iger Ammoniumchloridlösung zersetzt und mit 900 ml Ether extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Methylethylketon gelöst und mit Trimethylsilylchlorid im Überschuß versetzt. Bei der Zugabe von Ether bildete sich ein weißer Niederschlag, der abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet wurde. Die Synthese führte in einer Ausbeute von 8.4 g (80%) zu E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2- ol- Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186°C.
Beispiel 48 E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3- methoxy-phenyl)-propan-1-on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde in diesem Beispiel aus 1,2 g (11 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0.27 g (11 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7.5 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1-dimethylamino-3-(3- methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 1.87 g (71%), der Schmelzpunkt 186.0°C.
Beispiel 49 E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl­ butan-2-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Anschließend wurde die Verbindung 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3- methoxy-phenyl-propan-1-on mit Benzylmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 1.5 g (8.75 mmol) Benzylbromid in 50 ml Ether mit 0.21 g (8.75 mmol) Magnesium generiert und mit 2,5 g (7.5 mmol) 2- Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3- methoxy-phenyl)-1-phenyl-butan-2-ol-Hydrochlorid 0.94 g (29%) mit einem Schmelzpunkt von 208.7°C.
Beispiel 50 Z-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1-(3-methoxy­ phenyl)-propan-1-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3. Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3- dimethylamino-propan-1-on mit m-Anisolmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 3.7 g (20 mmol) m-Bromanisol in 5 ml Tetrahydrofuran (THF) mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on in 10 ml (THF) bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an Z-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4- chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-ol- Hydrochlorid betrug 2.5 g (41%) mit einem Schmelzpunkt von 145°C.
Beispiel 51 E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 3. Anschließend wurde die Verbindung (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3- dimethylamino-propan-1-on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt Das Grignard-Reagenz wird aus 1.5 g (20 mmol) Ethylbromid in 10 ml Ether mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) (3RS)-2-Benzyl-1-(4- chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on in 10 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl­ amino-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 3.5 g (53%) mit einem Schmelzpunkt von 237°C.
Beispiel 52 E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino-butan-2-ol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 3.2 g (22.5 mmol) Methyljodid in 50 ml Ether mit 0.45 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (12.2 mmol) 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute betrug 4.2 g (81%) mit einem Schmelzpunkt von 215°C.
Beispiel 53 E-(2RS)-3(RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3- ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift zu Beispiel 2. Anschließend wurde die Verbindung 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2- dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on mit Ethylmagnesiumbromid umgesetzt. Das Grignard-Reagenz wurde aus 1.5 g (14.0 mmol) Ethylbromid in 50 ml Ether mit 0.27 g (11.0 mmol) Magnesium generiert und mit 2.5 g (7.5 mmol) 1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan-1-on in 100 ml Ether bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-3(RS)-2-Benzyl- 3-(3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3-ol-Hydrochlorid betrug 1.8 g (60%) mit einem Schmelzpunkt von 233°C.
Beispiel 54 E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl-hex-5- en-3-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47. Das Grignard- Reagenz wurde aus 2.3 g (19.0 mmol) Allylbromid in 50 ml Ether mit 0.41 g (18.0 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15.0 mmol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1- phenyl-hex-5-en-3-ol-Hydrochlorid betrug 0.6 g (9%) mit einem Schmelzpunkt von 140-145°C.
Beispiel 55 E-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 47. Das Grignard- Reagenz wurde aus 6.2 g (34 mmol) 3-Bromanisol in 100 ml Tetrahydrofuran mit 0.5 g (20 mmol) Magnesium generiert und mit 5 g (15 mmol) 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on bei 0°C umgesetzt. Die Ausbeute an E-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy­ phenyl)-propan-1-ol-Hydrochlorid betrug 4.6 g (71%) mit einem Schmelzpunkt von 177-179°C.
Beispiel 56 (2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2-(3-methoxy-phenyl)- butan-2-ol
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1. 2.0 g 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on wurden bei -10°C mit 0.97 g (6.8 mmol) Trifluormethyl-trimethylsilan in 25 ml Tetrahydrofuran versetzt und eine Stunde gerührt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Die Ausbeute an (2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4- dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol beträgt 1.2 g (3 mmol, 44%) als freie Base.
Beispiel 57 E-(1RS)-(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 1. Anschließend wurden 2.2 g (5.8 mmol) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3- benzyloxy-phenyl)-propan-1-on in Gegenwart von 0.2 g Pd/C (10%) mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Ethanol 24 h hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel i.V. entfernt. Es wurden 0.9 g (30%) E-(1RS)-(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy­ propyl)-phenol-Hydrochlorid nach der Fällung mit HCl mit einem Schmelzpunkt von 108°C isoliert.
Beispiel 58 E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1-methyl-propyl)- phenol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 52 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute an E-(2RS)- (3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-1-methyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 196°C.
Beispiel 59 E-(2RS)-3(RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)- phenol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 53 mit anschließender Etherspaltung mit Wasserstoff gemäß Beispiel 57. Die Ausbeute von E-(2RS)- 3(RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)-phenol- Hydrochlorid betrug 1.2 g (44%) mit einem Schmelzpunkt von 158.7°C.
Beispiel 60 (E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl­ butan-2-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3. 2.6 g (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid wurden bei 10°C zu einer Lösung von 0.5 g (0.02 mol) Magnesium und 2.3 ml (0.02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 1. Die Ausbeute an (E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl­ butan-2-ol-Hydrochlorid 0.52 g (12%) mit einem Schmelzpunkt von 226.8°C.
Beispiel 61 (Z)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl­ butan-2-ol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 3. 2.6 g (3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on- Hydrochlorid wurden bei 10°G zu einer Lösung aus 0.5 g (0.02 mol) Magnesium und 2.3 ml (0.02 mmol) Benzylchlorid in 40 ml Ether gegeben. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel 1. Die Ausbeute an (Z)-(2RS)-(3RS)- 3-Benzyl-2-(4-chloro-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl-butan-2-ol- Hydrochlorid betrug 0.2 g (5%)mit einem Schmelzpunkt von 266.1°C.
Beispiel 62 (2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol-Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 47. Anschließend wurden 0.5 g (1.6 mmol) E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4- dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan-2-ol mit 15 ml 33% HBr/Eisessiglösung bei 20°C für 3 Tage gerührt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 6.5 h auf 70°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Trimethylsilylchorid gefällt. Die Ausbeute an (2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2- dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol-Hydrochlorid betrug 0.19 g (38%).
Beispiel 63 Z/E-(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48. Anschließend wurden 1.0 g (2.75 mmol) E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1- dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol als Hydrochlorid mit 10 ml 33% HBr/Eisessiglösung für 24 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wurden das Lösungsmittel und überschüssiges HBr im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 25 ml Ethylmethylketon aufgenommen und für 2 h auf 70°C erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Methylethylketon aufgenommen und die freie Base als Hydrochlorid mit Trimethylsilylchorid gefällt. Die Ausbeute an Z/E-(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2- dimethylamino-ethyl)-propenyl]-phenol-Hydrochlorid betrug 0.09 g (10%).
Beispiel 64 E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 48. Anschließend wurden 5.2 g (14.3 mmol) E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-1- dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-pentan-3-ol-Hydrochlorid mit 7.5 ml Thionylchlorid für 5 h bei 20°C gerührt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 75 ml Ether aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Die Ausbeute betrug 4.3 g (78%). 3.6 g (9.4 mmol) des entstandenen Chorids wurden in Gegenwart von 0.36 g 10% Pd/C mit Wasserstoff bei einem Druck von 2 bar hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Pd/C wurde die Substanz als Hydrochlorid gefällt. Als Reaktionsgemisch entstehen die beiden Stereoisomere Z und E bzgl. der Doppelbindung. Sie wurden mit Hilfe der Säulenchromatographie (Laufmittel Essigsäureethylester) getrennt. Die Ausbeute an E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid betrug 0.79 g (24%).
Beispiel 65 Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 64. Das Z-Isomer wurde fraktioniert nach dem E-Isomer gefällt. Die Ausbeute an Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethylamin- Hydrochlorid betrug 0.4 g (1.1 mmol, 4%) mit einem Schmelzpunkt von 165°C.
Beispiel 66 (2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 64 für das Ausgangsprodukt der Hydrierung. Aus 10 g (24 mmol) Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin-Hydrochlorid entstanden nach der Hydrierung in Gegenwart von 1.0 g 10% Pd/C und einem Wasserstoffdruck von 2 bar 3.3 g des Isomerengemisches. Die Ausbeute betrug 36% mit einem Schmelzpunkt von 141.8°C.
Beispiel 67 E-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum vierten Schritt gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. E-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin­ hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 125°C wurde durch säulenchromatographische Trennung mit Ethanol/Essigester 4/1 aus dem Isomerengemisch isoliert.
Beispiel 68 (2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-propyl)-phenol- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift für Beispiel 66. Anschließend erfolgte eine Spaltung des Methylethers mit Dibutylaluminiumhydrid (DIBAlH). Dabei wurden 2.8 g (8.0 mmol) der Verbindung (2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3- methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethylamin-Hydrochlorid zunächst in die freie Base überführt und dann in 20 ml Toluol mit 25 ml DIBAlH versetzt, 3 Stunden auf 110°C erhitzt und über Nacht bei 20°C gerührt. Nach der Aufarbeitung (Zugabe von Ethanol, Wasser und Essigsäureethylester) wurde der organische Rückstand eingeengt und der Rückstand in Methylethylketon aufgenommen. Nach der Zugabe von Trimethylsilylchlorid bis zur sauren Reaktion werden 1.3 g (48%) von (2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-ethyl-propyl)-phenol-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 166-173°C erhalten.
Beispiel 69 (1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3-diamin­ hydrochlorid
Die Synthese erfolgte bis zum dritten Schritt gemäß Beispiel 1. 2-Benzyl-3- dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on-Hydrochlorid wurden dann mit Hydroxylamin-Hydrochlorid zum entsprechenden Oxim umgesetzt. Hierzu wurden 5 g (0.015 mol) von 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on mit 2.1 g (0.03 mol) Hydroxylamin-Hydrochlorid in 15 ml Wasser und 20 ml Ethanol gelöst. Die Reaktionszeit betrug 5 Minuten, die Ausbeute an Oxim 1.7 g (33%).
Diese Verbindung wurde getrocknet und in Ethanol mit Wasserstoff bei einem Druck von 1 bar in Gegenwart von 1.0 g PdIC in 48 h hydriert. Die Ausbeute an (1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3- diamin-Hydrochlorid betrug 1,1 g (50%); die Zersetzung begann ab 133°C.
Beispiel 70
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on- Hydrochlorid
Die Synthese erfolgte gemäß der Vorschrift zu Beispiel 36. Im Anschluß daran erfolgte eine Etherspaltung gemäß der Vorschrift zu Beispiel 68. Die Verbindung (2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)- propan-1-on-Hydrochlorid wurde in einer Gesamtausbeute von 107 mg (0,5%) erhalten. Der Schmelzpunkt betrug 153,9°C.
Pharmakologische Untersuchungen Writhing-Test an der Maus
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach I. C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959), an der Maus untersucht. Hierzu wurden männliche Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g verwendet. Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfsubstanzen 0,3 ml/Maus einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mit Hilfe eines Drucktastenzähler wurde die Anzahl der Schmerzinduzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing-Reaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung mit Phenylchinon erhielten.
Alle Substanzen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet:
Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.
Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus

Claims (62)

1. Substituierte 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderivate der allgemeinen Formel I,
worin
R0 = H, OH oder eine Einfach-Bindung,
R1 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R2 = H, einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R3 = H, OH, NH2, Halogen, OR7, OHR8, CHR9, einen C1-10-Alkyl-, einen C2-10-Alkenyl-, einen Aryl- oder einen über eine G1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
oder zusammen mit R0 eine Gruppe =O, =CHR11, =N-OH,
R4-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl- Rest,
R5-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl- Rest,
R6-Reste, gleich oder verschieden, = H, OH, CN, OR7, SR7, Halogen, einen C1-10-Alkyl-, einen PO(OR10)3-, einen Aryl-, einen Heterocycyl-, einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl- oder Heterocycyl- Rest,
R7-Reste, gleich oder verschieden, = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R8 = einen C1-10-Alkyl-, einen Aryl- oder einen über eine C1-6-Alkylen- Gruppe gebundenen Aryl-Rest
R9 = OH, Halogen, OR10, SR10 oder einen C1-10-Alkyl-Rest
R10 = einen C1-10-Alkyl- oder einen C4-8-Cycloalkyl-Rest
R11 = einen C1-10-Alkyl-Rest
bedeuten,
und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, wobei
die Verbindungen der allgemeinen Formel I'
worin die Reste R0 bis R6 und die Reste R4' bis R6' = H bedeuten sowie das entsprechende Methyljodid,
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe =O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe =O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4 bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid ausgenommen sind.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 = H ist, R0 und R2 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R2 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-Rest ist, R0 und R2 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
5. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 = H ist, R0 und R3 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
6. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R3 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
7. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R2 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R0 und R3 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
8. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 = H ist, R0 und R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 = F oder Cl ist, R0 und R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
11. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein C2-3-Alkenyl-Rest ist, R0 und R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
12. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R0 und R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
13. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß R3 zusammen mit R0 eine Gruppe =O bilden, R4 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
14. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = H ist, R0 und R5 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
15. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 = F oder Cl ist, R0 und R5 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
16. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ein C1-6-Alkyl-Rest ist, R0 und R5 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
17. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß R4 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocycyl-Rest ist, R0 und R5 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
18. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 = H ist, R0 und R6 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
19. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 = F oder Cl ist, R0 und R6 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
20. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein C1-6-Alkyl-Rest ist, R0 und R6 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
21. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß R5 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocycyl-Rest ist, R0 und R6 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
22. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R6 = H ist, R0 und R7 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
23. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R6 = F oder Cl ist, R0 und R7 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
24. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R6 ein C1-6-Alkyl-Rest ist, R0 und R7 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
25. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß R6 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl- oder Heterocycyl-Rest ist, R0 und R7 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
26. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R8 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
27. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß R7 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R0 und R8 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
28. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R9 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
29. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß R8 ein über eine C1-3-Alkylen-Gruppe gebundener Aryl-Rest ist, R0 und R9 bis R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
30. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß R9 = F oder Cl ist, R0, R10 und R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
31. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß R9 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0, R10 und R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
32. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, daß R10 ein C1-3-Alkyl-Rest ist, R0 und R11 die Bedeutung gemäß Anspruch 1 haben.
33. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, daß R11 ein C1-3-Alkyl-Rest ist.
34. Verbindungen gemäß Anspruch 1:
(E)-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-butan- 2-01 oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-[1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-vinyl]-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-1-(3-Benzyloxy-phenyl)-2-dimethylaminomethyl-3-phenyl-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl­ pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(3RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(3-benzyloxy-phenyl)-1-dimethylamino­ pentan-3-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-hydroxy-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(4RS)-3-Benzyl-2-(3-benzyloxy-phenyl)-4-dimethyl-amino­ butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-methyl-1-hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-propyl)- phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-3-(1-(1-Benzyl-2-dimethylamino-ethyl)-propenyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(4-chlor-phenyl)-3-dimethyl-amino-1-(3- methoxy-phenyl)-propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-(4-chlor-phenyl)-1-dimethyl-amino-pentan-3- ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl­ butan-2-of oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-2-(4-chlor-phenyl)-4-dimethylamino-1-phenyl­ butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1,1-bis-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1-phenyl­ hex-5-en-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-trifluormethyl-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamin-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(3,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dimethoxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(1RS)-(2RS)-2-Benzyl-1-(3-methoxy-phenyl)-N,N-dimethyl-propan-1,3- diamin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dimethoxy-phenylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzy(-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,3-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,4-dichlor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2,3,4-trimethoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3,4,5-trimethoxy-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2,5-dihydroxy-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3-(3-methoxy-phenyl)-1,3- diphenylpropan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenanthren-3-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-fluor-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methylsulfanyl-phenyl)-propan-1- on oder das entsprechende Hydrochlorid
(E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(Z/E)-(2RS)-(3RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pentyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(2-hydroxy-5-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-propionyl)-benzonitril oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,3-tris-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-3-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-methoxy-naphthalin-2-yl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-3- phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3,4- diphenyl-butan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(6-hydroxy-naphthalin-2-yl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-(2-Benzyl-3-dimethylamino-1-ethyl-propyl)-phenol oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-biphenyl-2-yl-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-3-phenyl­ pentan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-1-(2-chlor-4-fluor-phenyl)-3-dimethylamino-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-[3-(1-hydroxy-3-phenyl-propyl)-phenyl]- 3-phenyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino = 2-(2-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(4-fluor-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-3,3-bis-(3-methoxy-phenyl)-1- naphthalin-2-yl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-methoxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
Z-(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-pentan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3-diphenyl-3-p-tolyl-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-2-Dimethylaminomethyl-1,3,6-triphenyl-hexan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-3(RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-2-(3-methoxy-phenyl)-1- phenyl-butan-2-o(oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-(3RS)-3-Benzyl-4-dimethylamino-1,1,1-trifluoro-2-(3-methoxy­ phenyl)-butan-2-ol oder das entsprechende Hydrochlorid
E-(2RS)-[2-Benzyl-3-(3-methoxy-phenyl)-pent-3-enyl]-dimethyl-amin oder das entsprechende Hydrochlorid
(+)-(R)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methyl-benzyl)-1-(3-methoxy-phenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(-)-(S)-2-Benzyl-3-dimethylamino-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-2-Dimethylamino-2-(3-fluor-benzyl)-1-(3-hydroxy-phenyl)-propan- 1-on oder das entsprechende Hydrochlorid
(2RS)-3-Dimethylamino-2-(3-methoxy-benzyl)-1-(3-methoxyphenyl)- propan-1-on oder das entsprechende Hydrochlorid.
35. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, in denen R0 und R3 zusammen eine Gruppe = O und R' = H bedeuten, R2 und R4 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
substituierte Aldehyde der allgemeinen Formel II
mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin X = Br, Cl oder J bedeuten
in Gegenwart von Magnesium in einer Grignard-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umsetzt,
welche man nach üblichen Methoden reinigt und isoliert,
die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Lösung, vorzugsweise in wäßriger oder etherischer Lösung mit einem Oxidationsmittel, vorzugsweise anorganischen Salzen, besonders bevorzugt Kaliumdichromat oder Natriumhypochlorit zu Verbindungen der allgemeinen Formel V oxidiert
die Verbindungen der allgemeinen Formel V mit einem lminiumsalz aus einem Aldehyd und Dimethylaminhydrochlorid in einer Mannich-Reaktion zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI umsetzt,
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel VI nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
36. Verfahren gemäß Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel III mit X = Br verwendet.
37. Verfahren gemäß Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in wäßriger oder etherischer Lösung oxidiert.
38. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV mit anorganischen Salzen, vorzugsweise mit Kaliumdichromat und/oder Natriumhypochlorit oxidiert.
39. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 = OH und R1 = H bedeuten, R2 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 35 mit einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel R3MX, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder J bedeuten, zu Verbindungen der allgemeinen Formel VII umsetzt,
und diese Verbindungen der allgemeinen Formel VII nach den üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
40. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = CHR11 und R1 = H bedeuten, R2 und R4 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VII gemäß Anspruch 39 mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel VIII
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
41. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 = H und R1 = H bedeuten, R2 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel VIII gemäß Anspruch 40 auf Palladium/Kohlenstoff mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen hydriert und diese Verbindungen der allgemeinen Formel IX
als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
42. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = O und R1 ≠ H bedeuten, R2 und R4 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man
substituierte Acetaldehyde der allgemeinen Formel X
mit substituierten Benzaldehyden der allgemeinen Formel XI
in einer Aldolkondensation zu substituierten 1,3-Diphenyl-propenonen der allgemeinen Formel XII umsetzt
und diese nach üblichen Methoden reinigt und isoliert,
diese Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit Verbindungen, die aus Verbindungen der allgemeinen Formel R1Br mit Magnesium in eine Grignardverbindung und durch eine Transmetallierung mit Kupfer(I)-Iodid in die entsprechenden Cuprate überführt worden sind zu einem Enolat umsetzt, welches man dann in situ mit dem Iminiumsalz aus einem Aldehyd und Dimethylaminhydrochlorid umsetzt, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
43. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 = OH und R1 ≠ H bedeuten, R2 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die allgemeinen Verbindungen der Formel XIII gemäß Anspruch 42 mit Verbindungen der allgemeinen Formel R3MX umsetzt, worin M = Li, Mg oder Zn und X = Cl, Br oder I bedeuten, die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel XIV
werden nach üblichen Methoden gereinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
44. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 und R3 zusammen eine Gruppe = CHR11 und R1 ≠ H bedeuten, R2 und R4 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XIV gemäß Anspruch 43 mit Bromwasserstoff behandelt und die entsprechenden Olefine der allgemeinen Formel XV
nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
45. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Benzyl-3-dimethylamino- 1-phenyl-propanderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, worin R0 = H und R1 ≠ H bedeuten, R2 bis R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel XV gemäß Anspruch 44 auf Palladium/Kohlenstoff mit Wasserstoff zu den entsprechenden Alkanen der allgemeinen Formel XVI hydriert
und diese nach üblichen Methoden reinigt und als Salze von physiologisch verträglichen Säuren isoliert.
46. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4, R5 und/oder R6 eine OH-Gruppe bedeuten und R0 bis R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R4, R5 und/oder R6 eine Methoxygruppe bedeuten und R0 bis R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben mit Methionin in Methansulfonsäure, insbesondere bei einer Temperatur ≧ 60°C behandelt.
47. Arzneimittel enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren, mit Ausnahme der Verbindungen der allgemeinen Formel I' gemäß Anspruch 1,
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe = O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
und gegebenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Hilfsstoffe.
48. Arzneimittel nach Anspruch 47 zur Behandlung von Schmerzen.
49. Arzneimittel nach Anspruch 47 zur Behandlung von Harninkontinenz.
50. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren mit Ausnahme der Verbindungen der allgemeinen Formel I' nach Anspruch 1
worin die Reste R0 und R3 zusammen die Gruppe = O und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6 die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R6' = Cl und R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R5' und R6' jeweils die Gruppe OCH3 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 und R3 zusammen die Gruppe = O, R4, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3 bedeuten und R1, R2, R5, R4' und R5' = H bedeuten als Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = H, CH3, unverzweigtes C3H7, unverzweigtes C5H11, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie die entsprechenden Hydrochloride,
worin R0 = OH, R3 = C2H5 und R1, R2, R4 bis R6 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 = Cl, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' = Cl, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R5', R6' = jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6 und R4' = H bedeuten als Hydrochlorid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5 und R4' bis R6' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6' die Gruppe OCH3, R1, R2, R4 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid und das entsprechende Methyljodid
worin R0 = OH, R3 = Phenyl, R6 und R6' jeweils die Gruppe OCH3, R1, R2, R4, R5, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid,
und
worin R0 = OH, R6' = OCH3, R1 bis R6, R4' und R5' = H bedeuten, sowie das entsprechende Hydrochlorid
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen.
51. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Harninkontinenz.
52. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
53. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien.
54. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen.
55. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Drogen oder Alkoholmißbrauch.
56. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gastritis.
57. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diarrhoe.
58. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von cardiovaskulären Erkrankungen.
59. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
60. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Husten.
61. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von seelischen Erkrankungen.
62. Verwendung wenigstens einer Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 und/oder deren Enantiomere, Diastereomere, Basen oder Salze von physiologisch verträglichen Säuren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Epilepsie.
DE19933421A 1999-07-16 1999-07-16 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate Ceased DE19933421A1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19933421A DE19933421A1 (de) 1999-07-16 1999-07-16 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
IL14763600A IL147636A0 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives
CZ2002185A CZ2002185A3 (cs) 1999-07-16 2000-06-23 Substituované deriváty 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanu, způsob jejich výroby, léčiva tyto látky obsahující a jejich pouľití
KR1020027000542A KR20020038690A (ko) 1999-07-16 2000-06-23 3-아미노-2-벤질-1-페닐-프로판 유도체
JP2001511404A JP2003505358A (ja) 1999-07-16 2000-06-23 ３−アミノ−２−ベンジル−１−フェニル−プロパン誘導体
EP00943873A EP1196373A1 (de) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate
BR0012622-5A BR0012622A (pt) 1999-07-16 2000-06-23 Derivados de 3-amino-2-benzil-1-fenil-propano
CA002378723A CA2378723A1 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives
SK41-2002A SK412002A3 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives, process for producing thereof, drugs comprising said derivatives and their use
AU58189/00A AU778632B2 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives
PL00353647A PL353647A1 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives
HU0201797A HUP0201797A3 (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
MXPA02000577A MXPA02000577A (es) 1999-07-16 2000-06-23 Derivados de 3-amino-2-bencil-1-fenil-propano.
CNB008127875A CN1174955C (zh) 1999-07-16 2000-06-23 3-氨基-2-苄基-1-苯基丙烷衍生物
PCT/EP2000/005820 WO2001005743A1 (de) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propanderivate
NZ517164A NZ517164A (en) 1999-07-16 2000-06-23 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane derivatives
ARP000103573A AR043090A1 (es) 1999-07-16 2000-07-12 Derivados de 3-amino-2-bencil-1-fenil-propano
PE2000000692A PE20010348A1 (es) 1999-07-16 2000-07-12 Derivados sustituidos de 3-amino-2-bencil-1-fenil-propano, procedimiento para su preparacion y medicamentos que las contienen
CO00052850A CO5261540A1 (es) 1999-07-16 2000-07-13 Derivados de 2-bencil-3-dimetilamino-1-fenil propano
IL147636A IL147636A (en) 1999-07-16 2002-01-15 History of 3-amino-2-benzyl-1-phenyl-propane
NO20020212A NO20020212D0 (no) 1999-07-16 2002-01-15 3-amino-2-benzyl-1-fenyl-propanderivater
US10/046,567 US6653508B2 (en) 1999-07-16 2002-01-16 3-amino-2-benzyl-1-phenylpropane derivatives
ZA200201276A ZA200201276B (en) 1999-07-16 2002-02-14 3-Amino-2-phenyl-propane derivatives.
HK02107391.8A HK1045987A1 (zh) 1999-07-16 2002-10-10 3-氨基-2-苄基-1-苯基-丙烷衍生物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19933421A DE19933421A1 (de) 1999-07-16 1999-07-16 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE19933421A1 true DE19933421A1 (de) 2001-01-25

Family

ID=7915037

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19933421A Ceased DE19933421A1 (de) 1999-07-16 1999-07-16 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6653508B2 (de)
EP (1) EP1196373A1 (de)
JP (1) JP2003505358A (de)
KR (1) KR20020038690A (de)
CN (1) CN1174955C (de)
AR (1) AR043090A1 (de)
AU (1) AU778632B2 (de)
BR (1) BR0012622A (de)
CA (1) CA2378723A1 (de)
CO (1) CO5261540A1 (de)
CZ (1) CZ2002185A3 (de)
DE (1) DE19933421A1 (de)
HK (1) HK1045987A1 (de)
HU (1) HUP0201797A3 (de)
IL (2) IL147636A0 (de)
MX (1) MXPA02000577A (de)
NO (1) NO20020212D0 (de)
NZ (1) NZ517164A (de)
PE (1) PE20010348A1 (de)
PL (1) PL353647A1 (de)
SK (1) SK412002A3 (de)
WO (1) WO2001005743A1 (de)
ZA (1) ZA200201276B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043715A2 (de) * 2000-11-30 2002-06-06 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10326097A1 (de) 2003-06-06 2005-01-05 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-butyl)-aminverbindungen
US7435229B2 (en) * 2004-02-25 2008-10-14 Wolf Erich W System for transcutaneous monitoring of intracranial pressure (ICP) using near infrared (NIR) telemetry
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
EP2086927B1 (de) * 2006-10-25 2013-02-27 Loctite (R & D) Limited Iminiumsalze und verfahren zur herstellung elektronendefizienter olefine unter einsatz solcher neuen iminiumsalze
WO2015075678A1 (en) 2013-11-21 2015-05-28 Unimark Remedies Ltd. A novel process for the preparation of 1-phenyl-3-aminopropane derivatives
EP3571183B1 (de) * 2017-01-20 2024-03-06 The Regents of the University of California 3-(phenyl)-2-(aminomethyl)-1-phenyl-2-propen-1-on-derivate als inhibitoren der n-terminalen domäne des androgen rezeptors zur behandlung von prostatakrebs

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE938732C (de) * 1938-09-21 1956-02-09 Siemens Ag Elektrisch beheizter Kammer-Gluehofen mit Schutzgasfuellung
DE901438C (de) * 1939-02-15 1954-01-11 Siemens Ag Einrichtung zum Erzielen gleichbleibender Stueckstaerken von aus koernigem oder pulverigem Stoff gepressten Erzeugnissen, insbesondere von Briketts aus Kohle
GB901438A (en) * 1959-04-29 1962-07-18 Merck & Co Inc Maleamic acid derivatives
DE1110171B (de) * 1959-11-27 1961-07-06 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung substituierter Amine
US3277165A (en) * 1962-02-08 1966-10-04 Merck & Co Inc Fumaramic acid derivatives
US3342829A (en) * 1963-06-15 1967-09-19 Hoechst Ag Bis-quaternary salts of triamines and process for preparing them
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
WO1998056752A1 (en) * 1997-06-11 1998-12-17 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compounds active at a novel site on receptor-operated calcium channels useful for treatment of neurological disorders and diseases

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Abstr. Vol. 55, Nr. 12634c *
Chem. Abstr. Vol. 55, Nr. 14706c *
Chem. Abstr. Vol. 59, Nr. 6401 f *
Chem. Abstr. Vol. 60, Nr. 7988f und Bull. Soc. Chem. France, 1963, S. 2747-2748 *
Chem. Abstr. Vol. 71, Nr. 100229 *
Chem. Abstr. Vol.61, Nr. 16005e und J. Chem. Abst.Vol. 7, S. 716-721, 1964 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043715A2 (de) * 2000-11-30 2002-06-06 Grünenthal GmbH Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz
WO2002043715A3 (de) * 2000-11-30 2004-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz
US6841575B2 (en) 2000-11-30 2005-01-11 Gruenenthal Gmbh Use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds for treatment of urinary incontinence
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10328316A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-20 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung von Dimethyl-(3-aryl-buthyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
CO5261540A1 (es) 2003-03-31
US20020161262A1 (en) 2002-10-31
HK1045987A1 (zh) 2002-12-20
AU778632B2 (en) 2004-12-16
ZA200201276B (en) 2003-07-30
CN1373745A (zh) 2002-10-09
CN1174955C (zh) 2004-11-10
IL147636A (en) 2006-08-20
JP2003505358A (ja) 2003-02-12
EP1196373A1 (de) 2002-04-17
BR0012622A (pt) 2002-06-11
NO20020212L (no) 2002-01-15
NO20020212D0 (no) 2002-01-15
SK412002A3 (en) 2002-06-04
MXPA02000577A (es) 2003-02-27
US6653508B2 (en) 2003-11-25
KR20020038690A (ko) 2002-05-23
PL353647A1 (en) 2003-12-01
PE20010348A1 (es) 2001-05-05
HUP0201797A3 (en) 2003-03-28
CZ2002185A3 (cs) 2002-05-15
AR043090A1 (es) 2005-07-20
NZ517164A (en) 2004-02-27
AU5818900A (en) 2001-02-05
WO2001005743A1 (de) 2001-01-25
HUP0201797A2 (hu) 2002-12-28
CA2378723A1 (en) 2001-01-25
IL147636A0 (en) 2002-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0693475B1 (de) 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
EP0753506B1 (de) 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclo-hexanverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP0983995B1 (de) Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP0780369B1 (de) 1-Phenyl-2-dimethylaminomethyl-cyclohexan-1-olverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
EP1202953B1 (de) Substituierte 2-dialkylaminoalkylbiphenyl-derivate
DE19933421A1 (de) 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate
EP1043307A2 (de) 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
EP1246793B1 (de) Substituierte aminomethyl-phenyl-cyclohexanderivate
DE10049483A1 (de) Substituierte 1-Aminobutan-3-ol-Derivate
EP1246791B1 (de) Aminomethyl-phenyl-cyclohexanonderivate
EP1246790B1 (de) Substituierte 1- und 2-naphthol-mannichbasen
DE19915602A1 (de) 3-Amino-4-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung
DE2361340A1 (de) M-dioxan-5-methylamine
DD207707A5 (de) Verfahren zur herstellung von phenolethern
DE4019782A1 (de) 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) und 9-amino-2-phenylbicyclo (3.3.1.) non-2-ene und diese enthaltende therapeutische mittel
CH638173A5 (en) Process for preparing benzylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8131 Rejection