KR101146205B1 - 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법 - Google Patents

치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제조하기 위한 치환된 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물, 치환된 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물, 산, 제거 반응, 수소화

Description

치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법{Method for the production of substituted 3-aryl-butyl-amine compounds}
본 발명은 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제조하기 위한 치환된 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물의 탈수방법에 관한 것이다.
통증의 만성적 상태 및 비만성적 상태의 치료는 제약 분야에서 매우 중요하다. 이러한 사실은 많은 특허공보에 반영되어 있다.
유럽 특허공보 제0 693 475호에는 마취 활성이 훌륭하고 내약성이 매우 우수한 3-아릴-부틸-아민 화합물류, 특히 디메틸-(3-아릴-부틸)-아민 화합물류인 활성 화합물류가 기재되어 있다.
이러한 약제학적 활성 화합물의 제조는 3급 알코올로부터 출발하여, 처음에 3급 알코올을 상응하는 염화물 화합물로 전환시키고, 이어서 수소화붕소 아연, 아연 시아노보로하이드라이드 또는 주석 시아노보로하이드라이드로 환원시킨다. 이러한 공정은, 염화물 화합물을 제조할 때, 비교적 공격적인 염소화제, 예를 들면, 염화티오닐을 사용하여 수행하고, 또한 이들을 과량으로 사용해야 한다는 단점을 갖는다. 또한, 수소화 반응 시약으로부터의 화재 및 건강 위해의 상당한 위험이 있다. 더구나, 이러한 공정이 모든 경우에 만족스러운 수율로 진행되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명의 목적은 치환된 4-아미노-2-아릴-부탄-2-올 화합물로부터 3급 알코올 관능기를 제거하고, 이에 의해 상응하게 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물이 환경 친화적인 조건하에 훌륭한 수율로 수득되는 방법을 제공하는 것이다. 당해 방법의 또 다른 목적은 치환된 입체화학적으로 순수한 화합물을 사용하는 경우에 에난티오머 순도를 수득하는 것이다.
이러한 목적은 본 발명에 따라, 하기에 기재되어 있는 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제조하기 위한 하기에 기재되어 있는 치환된 화학식 II의 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물의 탈수를 위한 하기에 기재되어 있는 방법을 제공함으로써 성취된다. 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 약제에서 약제학적 활성 화합물로서 사용하고, 특히 통증을 완화시키는 데 적합하다.
따라서, 본 발명은
화학식 II의 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 사용하고, 반응을 산의 작용하에 수행하여,
화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물, 특 히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 제공하는 제1 단계(a) 및
형성된 화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을 금속 촉매와 수소의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제공하는 제2 단계(b)를 포함함을 특징으로 하는,
각각의 경우에 순수한 입체이성질체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중의 하나의 형태, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태의 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112005071263075-pct00001
Figure 112005071263075-pct00002
Figure 112005071263075-pct00003
위의 화학식 I 내지 화학식 III에서,
R1은 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -3-알킬로부터 선택되고,
R2 및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 포화 C4 -7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R4는 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고,
R7 및 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택되고,
R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서,
R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18 및 CO-C6H4-R15로부터 선택되고, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타-CH2N(R16)2 또는 파라-CH2N(R16)2이고, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고, 라디칼 R14, 라디칼 R15 및 라디칼 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있고,
R17 및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 페닐, 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나,
R9와 R10 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
이러한 본 발명에 따르는 방법은 수율이 높고, 환경친화도가 우수하고, 입체선택도가 높은 합성법을 가능하게 하였다.
본원 명세서에서, 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 포화되거나 포화되지 않은 (방향족은 아님), 분지형, 비분지형 또는 사이클릭형의 탄화수소를 의미하고, 이는 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있다. 본원에서, C1-2-알킬은 C1-알킬 또는 C2-알킬을 나타내고, C1-3-알킬은 C1-알킬, C2-알킬 또는 C3-알킬을 나타내고, C1-4-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬 또는 C4-알킬을 나타내고, C1-5-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬 또는 C5-알킬을 나타내고, C1-6-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬 또는 C6-알킬을 나타내고, C1-7-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬 또는 C7-알킬을 나타내고, C1-8-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬 또는 C8-알킬을 나타내고, C1-10-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬 또는 C10-알킬을 나타내고, C1-18-알킬은 C1-알킬, C2-알킬, C3-알킬, C4-알킬, C5-알킬, C6-알킬, C7-알킬, C8-알킬, C9-알킬, C10-알킬, C11-알킬, C12-알킬, C13-알킬, C14-알킬, C15-알킬, C16-알킬, C17-알킬 또는 C18-알킬을 나타낸다. 또한, C3-4-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬 또는 C4-사이클로알킬을 나타내고, C3-5-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C3-6-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C3-7-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C3-8-사이클로알킬은 C3-사이클로알킬, C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬, C7-사이클로알킬 또는 C8-사이클로알킬을 나타내고, C4-5-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬 또는 C5-사이클로알킬을 나타내고, C4-6-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C4-7-사이클로알킬은 C4-사이클로알킬, C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타내고, C5-6-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬 또는 C6-사이클로알킬을 나타내고, C5-7-사이클로알킬은 C5-사이클로알킬, C6-사이클로알킬 또는 C7-사이클로알킬을 나타낸다. 사이클로알킬과 관련하여, 상기한 용어는 또한 1개 또는 2개의 탄소 원자가 헤테로원자, S, N 또는 O로 대체된 포화된 사이클로알킬을 포함한다. 그러나, "사이클로알킬"이라는 용어는, 사이클로알킬이 방향족 시스템이 아닌 한, 특히 환 속에 헤테로원자를 갖지 않는, 1포화되지 않은 사이클로알킬 또는 다포화되지 않은 사이클로알킬, 바람직하게는 1포화되지 않은 사이클로알킬도 포함한다. 알킬 및 사이클로알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 비닐(에테닐), 프로필, 알릴(2-프로펜일), 1-프로피닐, 메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2, 2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 사이클로프로필, 2-메틸사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 아다만틸, CHF2, CF3 또는 CH2OH 및 피라졸리논, 옥소피라졸리논, [1,4]-디옥산 또는 디옥솔란이다.
알킬 및 사이클로알킬과 관련하여, 달리 본원에서 명확히 기재되어 있지 않는 한, 본원 명세서에서 "치환된"이라는 용어는 본원에서 하나 이상의 (임의로 또 한 몇몇의) 수소 라디칼(들)이 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환되었다는 것을 의미하고, 다중 치환의 경우에 "다치환된" 또는 "치환된"이라는 용어는 상이한 원자들 및 동일한 원자 두 경우 모두에서 동일하거나 상이한 치환체로 수회 치환되었다는 것을 의미하고, 예를 들면, CF3의 경우는 동일한 탄소 원자에서 3회 치환된 것이고, 또는 -CH(OH)-CH=CH-CHCl2의 경우는 상이한 위치들에서 3회 치환된 것이다. 본원에서 특히 바람직한 치환체는 F, Cl 및 OH이다. 사이클로알킬과 관련하여, 수소 라디칼은 또한 OC1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬(여기서, 알킬은, 각각의 경우, 일치환되거나 다치환되거나 치환되지 않는다), 특히 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, CF3, 메톡시 또는 에톡시로 대체될 수 있다.
"(CH2)3-6"라는 용어는 -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하고, "(CH2)1-4"라는 용어는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-를 의미하고, "(CH2)4-5"라는 용어는 -CH2-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- 등을 의미한다.
"아릴 라디칼"이라는 용어는 하나 이상의 방향족 환을 갖고, 이들 환들 중의 어느 한 환에서도 헤테로원자를 갖지 않는 환 시스템을 의미한다. 이의 예로는 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 플루오르안텐일, 플루오레닐, 테트라리닐 또는 인다닐, 특히 9H-플루오레닐 또는 안트라세닐 라디칼이 있다.
"헤테로아릴 라디칼"이라는 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고 또한 일치환되거나 다치환될 수 있는 하나 이상의 포화되지 않은 환을 갖는 헤테로사이클릭 환 시스템을 의미한다. 헤테로아릴의 그룹의 예로는 푸란, 벤조푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 프탈라진, 벤조-1,2,5-티아디아졸, 벤조티아졸, 인돌, 벤조트리아졸, 벤조디옥솔란, 벤조디옥산, 카복사졸, 인돌 및 퀴나졸린이 있다.
아릴 및 헤테로아릴과 관련하여, "치환된"이라는 용어는 본원에서 아릴 또는 헤테로아릴이 R23, OR23, 할로겐, 바람직하게는 F 및/또는 Cl, CF3, CN, NO2, NR24R25, (포화된) C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -8-사이클로알콕시, C3 -8-사이클로알킬 또는 C2 -6-알킬렌으로 치환되었다는 것을 의미한다.
본원에서 "라디칼 R23"은 H, C1 -10-알킬, 바람직하게는 C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 또는 그 자체가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없는, C1-3-알킬 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 의미하고,
동일하거나 상이한 라디칼 R24 및 라디칼 R25는 H, C1 -10-알킬, 바람직하게는 C1-6-알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 그 자체가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없는, C1 -3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼을 의미 하거나,
라디칼 R24와 라디칼 R25는 함께 CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CHCH2CH2 또는 (CH2)3-6이고,
라디칼 R26은 H, C1 -10-알킬, 바람직하게는 C1 -6-알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 또는 그 자체가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼로 치환될 수 없는, C1-3-알킬렌 그룹을 통해 결합된 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼이다.
본원 명세서에서 "염"이라는 용어는 이온 형태를 갖거나 하전되거나 카운터 이온(양이온 또는 음이온)과 커플링되거나 용액 속에 존재하는 본 발명에 따르는 활성 화합물의 모든 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 또한 활성 화합물과 기타 분자 및 이온과의 착물, 특히 이온 상호작용에 의해 착물화된 착물을 의미하는 것으로도 이해되어야 한다.
본원 명세서에서 생리학적으로 허용되는 염(특히 양이온 또는 염기와의 염)이라는 용어는, 특히 인간 및/또는 포유류에게 사용할 때 생리학적으로 허용되는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 - 일반적으로 (탈양성자화된) 산 형태의 - 화합물의 - 하나 이상의, 바람직하게는 무기 양이온을 갖는 음이온으로서의 - 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염 및 NH4 +와의 염이 특히 바람직하고, 특히 (모노-)나트륨염 또는 (디-)나트륨염, (모노-)칼륨염 또는 (디-) 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염이 바람직하다.
본원 명세서에서 "생리학적으로 허용되는 염(특히 음이온 또는 산과의 염)"이라는 용어는 또한, 특히 인간 및/또는 포유류에게 사용할 때 생리학적으로 허용되는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 - 일반적으로, 예를 들면, 질소 원자에서 양성자화된 - 화합물의 - 하나 이상의 음이온을 갖는 양이온으로서의 - 염을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본원 명세서에서 이는 생리학적으로 허용되는 산에 의해 형성된 염을 의미하는 것으로, 즉 특히 인간 및/또는 포유류에게 사용할 때 생리학적으로 허용되는, 특정한 활성 화합물과 무기산 또는 유기산과의 염을 의미한다. 특정한 산의 생리학적으로 허용되는 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산, 시트르산, 글루탐산, 1,1-디옥소-1,2-디하이드로1β6-벤조[d]이소티아졸-3-온(사카린산), 모노메틸세바신산, 5-옥소-프롤린, 헥산-1-설폰산, 니코틴산, 2-아미노벤조산, 3-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 2,4,6-트리메틸-벤조산, α-리폰산, 아세틸글리신, 아세틸살리실산, 히푸르산 및/또는 아스파르트산의 염이다. 염산염이 특히 바람직하다.
본원 명세서에서 적합한 염 및 각각의 용도에서 기재되어 있는 적합한 염 및 각각의 약제에서 기재되어 있는 적합한 염은 특정한 활성 화합물과 무기산 또는 유기산 및/또는 당 대체물, 예를 들면, 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과의 염이다. 그러나, 염산염이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물 및 이의 제조방법은 독일 공개특 허공보 제44 26 245 A1호 및 미국 특허공보 제6,248,737호에 기재되어 있다. 화학식 III의 화합물은 유럽 특허공보 제799 819호 및 미국 특허공보 제5,811,582호에 기재되어 있다.
몇몇의 경우에, 단계(a)와 단계(b) 사이에서 생성물을 분리하는 것이 바람직하다. 이를 위해, 단계(a)에 따르는 제거 공정 후, 혼합물을 처음에 염기, 바람직하게는 암모늄 화합물 또는 수산화 화합물, 특히 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물의 용액, 바람직하게는 NaOH 또는 KOH 용액으로 중화시키고/시키거나, 처음에 염기성 pH, 바람직하게는 pH 9 이상, 특히 pH 10 이상, 바람직하게는 pH 10 내지 pH 12.5로 만든다. 이어서, 유기 용매, 바람직하게는 물에 약간 녹는, 극성 유기 용매, 특히 유기산 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 메틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 교반한다. 또한, 당해 단계는 용매를 사용하지 않거나 디이소프로필 에테르를 사용하여 가능하다. 이어서, 잔류하는 수성 상을 버리고, 목적하는 생성물을 바람직하게는 특히 진공하에 증류하여, 유기 상으로부터 분리한다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R4가 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R4가 H인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R1이 포화되거나 포화되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R4가 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R4가 H이고/이거나, R1이 포화되거나 포화되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R7과 R8이 H이거나, R7과 R8이 CH3이거나, R7이 H이고 R8이 CH3이고, 특히 R7과 R8이 CH3인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R1이 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, i-프로필 또는 n-프로필, 특히 CH3 및 C2H5로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, 포화되고 치환되지 않은, 분 지되거나 분지되지 않은 C1 -4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 t-부틸, 특히 H, CH3 및 C2H5로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R3이 H이고, R2가 H가 아니고, 바람직하게는 R3이 H이고, R2가 CH3 또는 C2H5이고, 특히 R3이 H이고, R2가 CH3인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5 -6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서
라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 또는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬; OR14 및 SR14(여기서, R14는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다); 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11 및 R13이 H이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R9 및 R13이 H이고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12 및 R13이 H이면, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11 및 R12가 H이면, R9와 R13 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서
R1이 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬; 바람직 하게는 CH3, C2H5 및 C3H7, 특히 CH3 및 C2H5로부터 선택되고/되거나,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 t-부틸, 특히 H, CH3 및 C2H5로부터 선택되고,
바람직하게는 R3이 H이고, R2가 H가 아니고,
바람직하게는 R3이 H이고, R2가 CH3 또는 C2H5이고,
특히 R3이 H이고, R2가 CH3이거나,
R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5 -6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,
R4가 H로부터 선택되고/되거나,
R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고,
바람직하게는 R7과 R8이 H이거나, R7과 R8이 CH3이거나, R7이 H이고 R8이 CH3이고,
특히 R7과 R8이 CH3이고/이거나,
라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 또는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬; OR14 및 SR14(여기서, R14는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다); 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11 및 R13이 H이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R9 및 R13이 H이고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12 및 R13이 H이면, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11 및 R12가 H이면, R9와 R13 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, R3이 H이고, R2가 H가 아닌 화학식 I의 화합물이
배열 Ia
Figure 112005071263075-pct00004
또는 배열 Ib
Figure 112005071263075-pct00005
로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, R3이 H이고, R2가 H가 아닌 화학식 II의 화합물이
배열 IIa
Figure 112005071263075-pct00006
또는 배열 IIb
Figure 112005071263075-pct00007
로 존재하거나,
배열 IIc
Figure 112005071263075-pct00008
및 배열 IId
Figure 112005071263075-pct00009
로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, R3이 H이고, R2가 H가 아니고, R4가 H이고, R1이 H가 아닌 화학식 III의 화합물이
배열 IIIa
Figure 112005071263075-pct00010
또는 배열 IIIb
Figure 112005071263075-pct00011
로 존재하거나,
배열 IIIc
Figure 112005071263075-pct00012
또는 배열 IIId
Figure 112005071263075-pct00013
로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 바람직하게는 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
3{[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
(2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
(2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민 및
(2SR,3SR)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
바람직하게는
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 및
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
특히
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 및
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 바람직하게는 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1RS,2SS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
삭제
(1RS,2RR)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2SS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
(2S,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}- 디메틸아민,
(2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
(2SS,3RS)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
(2R,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
(2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민 및
(2RR,3RS)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
바람직하게는
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1RS,2SS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
(1RS,2RR)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2SS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 및
(2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
특히
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2SS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 및
(2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
바람직하게는
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 및
(2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 III의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 바람직하게는 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
바람직하게는
3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
특히
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
바람직하게는
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민, 또는
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 그룹으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물에서 키랄 중심이 화학식 II의 화합물의 2번 위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 키랄 중심이 화학식 I의 화합물의 2번 위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 화학식 III의 화합물에서 키랄 중심이 화학식 III의 화합물의 2번 위치에 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이 부분입체이성질체적으로 순수한 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이 에난티오머적으로 순수하고, 부분입체이성질체적으로 순수한 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 및
(2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민으로부터 선택되거나,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민과 (2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민과의 혼합물, 또는 (2SS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민 및
(2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민으로부터 선택되거나,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민과의 혼합물, 또는 (2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 및
(2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올로부터 선택되거나,
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과 (2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과의 혼합물, 또는 (2SS,3RS)- [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 사용되는 화학식 II의 화합물이
(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 및
(2R,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올로부터 선택되거나,
(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과 (2R,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과의 혼합물, 또는 (2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 유기산 또는 할로겐산 할로겐화물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 포름산, 염산 또는 브롬화수소산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 포름산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 염산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 브롬화수소산을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 산을 고농도로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 염산이 20% 초과, 바람직하게는 30% 초과, 특히 35% 초과하는 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a) 후, 제거 반응시킨 화학식 III의 화합물을 염산 가스로 결정화시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)의 반응 시간이 2 내지 10시간, 바람직하게는 3 내지 8시간, 특히 4 및 6시간인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 반응 온도가 35 내지 100℃, 바람직하게는 45 내지 80℃, 특히 50 내지 60℃인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 용매가 H2O 또는 알코올 또는 알코올 수용액으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 용매가 수성 산인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 사용되는 화학식 II의 화합물이 수성 산 속에 용해되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)에서 사용되는 화학식 II의 화합물이 수성 염산 속에 용해되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 용매가 H2O 또는 알코올 또는 알코올계 수용액 또는 산성 수용액, 바람직하게는 산성 수용액으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 용매가 H2O 또는 에탄올 또는 에탄 올계 수용액 또는 수성 염산, 바람직하게는 수성 염산으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 사용되는 촉매가 귀금속, 바람직하게는 백금, 금 또는 팔라듐, 특히 팔라듐을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 사용되는 촉매가 활성탄상 팔라듐 또는 염화팔라듐(II)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 사용되는 촉매가 활성탄상 팔라듐(1 내지 10중량%, 바람직하게는 5중량%)인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 온도를 20 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 35℃, 특히 25℃로 유지시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 수소화 반응 전에 불활성 가스 분위기, 특히 질소 불활성 가스를 공급하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 수소화 반응 단계를 3 내지 10bar, 바람직하게는 4 내지 7bar, 특히 5bar의 수소 예비압력하에 수행하고/하거나, 수소화 반응 단계를 0.5 내지 3bar, 바람직하게는 0.75 내지 2bar, 특히 1bar의 수소 내부 압력하에 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서, 출발 물질이 고도로 희석된 것이거나 출발 물질을 반응 시작시 용매 속에 고도로 희석시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a) 및 단계(b) 둘 다를 위한 용매가 산성 수용액, 바람직하게는 수성 염산인 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(a)와 단계(b) 사이에 어떠한 생성물도 분리되지 않는 것이 바람직하다. 본원에서 출발 물질이 고도로 희석된 것이거나 반응 시작시 용매 속에 고도로 희석시키는 것 또는 사용되는 화학식 II의 화합물이 수성 산 속에 용해되어 있는 것, 특히 사용되는 화학식 II의 화합물이 수성 염산 속에 용해되어 있는 것이 특히 바람직하다.
삭제
또한, 본 발명은
화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 금속 촉매와 수소의 존재하에 수소화시켜, 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제공함을 특징으로 하는,
각각의 경우에 순수한 입체이성질체, 특히 에난티오머 또는 부분입체이성질체, 라세미체 중의 하나의 형태, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물, 특히 에난티오머들 또는 부분입체이성질체들의 혼합물의 형태, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태의 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제조하기 위해 하기에 기재되어 있는 부분 공정이라 불리는 공정을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005071263075-pct00014
화학식 III
Figure 112005071263075-pct00015
위의 화학식 I 및 화학식 III에서,
R1은 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -3-알킬로부터 선택되고,
R2 및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-4-알킬로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R4는 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -3-알킬로부터 선택되고,
R7 및 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -3-알킬로부터 선택되고,
R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18; 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1-6-알킬; 및 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 페닐로부터 선택되고, 여기서,
R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18 및 CO-C6H4-R15로부터 선택되고, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타-CH2N(R16)2 또는 파라-CH2N(R16)2이고, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이고, 라디칼 R14, 라디칼 R15 및 라디칼 R16에서 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환될 수 있고,
R17 및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 분지되거나 분지되지 않은, 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 C1 -6-알킬; 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된 페닐, 벤질 및 펜에틸로부터 선택되거나,
R9와 R10 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R4가 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R4가 H인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합 물에서 R1이 포화되거나 포화되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R4가 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R4가 H이고/이거나, R1이 포화되거나 포화되지 않은, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고, 바람직하게는 R7과 R8이 H이거나, R7과 R8이 CH3이거나, R7이 H이고 R8이 CH3이고, 특히 R7과 R8이 CH3인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R1이 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬, 바람직하게는 CH3, C2H5, i-프로필 또는 n-프로필, 특히 CH3 및 C2H5로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합 물에서 R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 t-부틸, 특히 H, CH3 및 C2H5로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R3이 H이고, R2가 H가 아니고, 바람직하게는 R3이 H이고, R2가 CH3 또는 C2H5이고, 특히 R3이 H이고, R2가 CH3인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서 R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5 -6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서
라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 또는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬; OR14 및 SR14(여기서, R14는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다); 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11 및 R13이 H이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R9 및 R13이 H이고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12 및 R13이 H이면, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11 및 R12가 H이면, R9와 R13 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서
R1이 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -3-알킬; 바람직하게는 CH3, C2H5 및 C3H7, 특히 CH3 및 C2H5로부터 선택되고/되거나,
R2 및 R3이 서로 독립적으로 H, 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1 -4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 t-부틸, 특히 H, CH3 및 C2H5로부터 선택되고,
바람직하게는 R3이 H이고, R2가 H가 아니고,
바람직하게는 R3이 H이고, R2가 CH3 또는 C2H5이고,
특히 R3이 H이고, R2가 CH3이거나,
R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은, 치환되지 않거나 일치환되거나 다치환된, 바람직하게는 포화되고 치환되지 않은 C5 -6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하고/하거나,
R4가 H로부터 선택되고/되거나,
R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고,
바람직하게는 R7과 R8이 H이거나, R7과 R8이 CH3이거나, R7이 H이고 R8이 CH3이 고,
특히 R7과 R8이 CH3이고/이거나,
라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 또는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-4-알킬; OR14 및 SR14(여기서, R14는 포화되고 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 C1-3-알킬로부터 선택된다); 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R12와 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11 및 R13이 H이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나,
R9 및 R13이 H이고, R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl이면, R10과 R12 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OCH3, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 Cl이거나,
R9, R10, R12 및 R13이 H이면, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F로부터 선택되거나, 바람직하게는 F이거나,
R10, R11 및 R12가 H이면, R9와 R13 중의 하나는 H이고, 다른 하나는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, R3이 H이고, R2가 H가 아닌 화학식 I의 화합물이
배열 Ia
Figure 112005071263075-pct00016
또는 배열 Ib
Figure 112005071263075-pct00017
로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, R3이 H이고, R2가 H가 아니고, R4가 H이고, R1이 H가 아닌 화학식 III의 화합물이
배열 IIIa
Figure 112005071263075-pct00018
또는 IIIb
Figure 112005071263075-pct00019
로 존재하거나,
배열 IIIc
Figure 112005071263075-pct00020
또는 배열 IIId
Figure 112005071263075-pct00021
로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 바람직하게는 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(±)-(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
rac(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
3{[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
(2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
(2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민 및
(2SR,3SR)-3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸-디메틸아민,
바람직하게는
3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
(±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 및
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
특히
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 및
(+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민 그룹으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 바람직하게는 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(Z)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3- 에닐}-디메틸아민,
(Z)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
(E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐-디메틸아민,
바람직하게는
3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
(Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
특히
[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
바람직하게는
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민, 또는
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 그룹으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물에서 키랄 중심이 화학식 III의 화합물의 2번 위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 화학식 I의 화합물에서 키랄 중심이 화학식 I의 화합물의 2번 위치에 존재하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이 에난티오머적으로 순수한 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이 부분입체이성질체적으로 순수한 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이 에난티오머적으로 순수하고, 부분입체이성질체적으로 순수한 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민으로부터 선택되거나,
(Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민과 (E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민과의 혼합물, 또는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민 및
(E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민으로부터 선택되거나,
(Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민과 (E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민과의 혼합물, 또는 (Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, H2O 또는 알코올 또는 알코올계 수용액 또는 산성 수용액, 바람직하게는 산성 수용액으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 용매가 H2O 또는 에탄올 또는 에탄올계 수용액 또는 수성 염산, 바람직하게는 수성 염산으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 촉매가 귀금속, 바람직하게는 백금, 금 또는 팔라듐, 특히 팔라듐을 포함하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 촉매가 활성탄상 팔라듐 또는 염화팔라듐(II)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 촉매가 활성탄상 팔라듐(1 내지 10중량%, 바람직하게는 5중량%)인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 온도를 20 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 35℃, 특히 25℃로 유지시키는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정에서, 단계(b)에서 수소화 반응 전에 불활성 가스 분 위기, 특히 질소 불활성 가스를 공급하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 수소화 반응 단계를 3 내지 10bar, 바람직하게는 4 내지 7bar, 특히 5bar의 수소 예비압력하에 수행하고/하거나, 수소화 반응 단계를 0.5 내지 3bar, 바람직하게는 0.75 내지 2bar, 특히 1bar의 수소 내부 압력하에 수행하는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 출발 물질이 고도로 희석된 것이거나 출발 물질을 반응 시작시 용매 속에 고도로 희석시키는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이 수성 산 속에 용해되어 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 부분 공정에서, 사용되는 화학식 III의 화합물이 수성 염산 속에 용해되어 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정 및 본 발명에 따르는 부분 공정 둘 다에서 생성물이 공정 종결시 유기 용매 속에 침전되어 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정 및 본 발명에 따르는 부분 공정 둘 다에서 생성물이 공정 종결시 산 또는 산 가스, 바람직하게는 염산 또는 염산 가스, 특히 염산 가스와 함께 침전되어 있는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르는 공정 및 본 발명에 따르는 부분 공정 둘 다에서 생성물이 공정 종결시 산 또는 산 가스, 바람직하게는 염산 또는 염산 가스, 특히 염산 가스와 함께 유기 용매 속에 침전되어 있는 것이 특히 바람직하다.
개괄적인 설명:
본 발명에 따르는 공정의 제거 반응 단계(단계(a))
본 발명에 따르는 공정의 단계(a)에서 포름산, 염산 및 브롬화수소산은 3급 OH 그룹을 제거하고 고수율을 성취하는 데 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
키랄 중심이 OH 그룹에 인접하는 경우, 키랄 정보가 손실되는 것을 막기 위해 위치선택적(regioselective)으로 제거 반응을 수행할 필요가 있다. 놀랍게도, 이는 포름산, 염산 및 브롬화수소산을 사용함으로써 성취된다. 특히, 반응을 완료한 후 중화반응에 의해 염화나트륨으로 전환시킬 수 있는 저렴한 염산을 사용하는 것이 당해 공정에서 바람직하다. 제거 반응의 위치선택도는 반응 시간, 반응 온도 및 산의 농도를 변화시킴으로써 추가로 긍정적인 방식으로 영향을 받을 수 있다. 산의 농도가 높을수록, 목적하는 화합물을 더욱 많이 수득할 수 있다. 특히 적합한 반응 조건은 5시간의 반응 시간에 걸쳐 55℃에서 36% 염산을 사용하는 것이다.
Z 이성질체는 용매 속에서 염산 가스를 사용하여 제거 공정을 수행한 화합물의 결정화에 의해 고수율로 수득된다. 당해 공정에서 불필요한 (Z,E)-디메틸-(3-아릴-펜트-2-에닐)-아민 화합물은 아주 소량으로 용액 속에 잔류하거나 재결정화에 의해 제거될 수 있다.
본 발명에 따르는 공정 및 본 발명에 따르는 부분 공정에서의 수소화 반응 단계(단계(b)
당해 부분 공정 또는 단계(b)는 OH 그룹의 주변에 키랄 중심을 갖는 화합물 에서 중요하다.
상기에 기재된 바대로 제거 단계에 키랄 중심이 단지 적은 정도로만 제거 반응에 관련되도록 제거할 수 있다. 제거 반응을 수행한 화합물의 결정화에 의해, (Z,E)-디메틸-(3-아릴-펜트-2-에닐)-아민 화합물이 제거되어, 수소화 반응 후 OH 그룹에 인접한 탄소 원자에서 라세미화가 발생하지 않는다. 놀랍게도, (Z,E)-디메틸-(3-아릴-펜트-2-에닐)-아민 화합물은 당해 공정의 기재되어 있는 수소화 반응 조건하에서 이중 결합에서 수소화될 수 없고, 오히려 제1 반응에서 제2 수소화 반응에 의해 디메틸아미노 그룹의 손실이 발생하였다. 이러한 이유로 제거 반응을 수행한 생성물을 정제하지 않고 수소화 반응에 사용할 수 있다. 제거 반응의 조악한 생성물 속에 포함된 (Z,E)-디메틸-(3-아릴-펜트-2-에닐)-아민 화합물의 잔류량은 제거 동안 디메틸아민의 절단을 겪는다. 수소화된 당해 화합물이 염산 가스에 의해 유기 용매 속에 침전되는 동안, 탈아민화된 화합물은 염을 형성할 수 없고, 따라서 유기 모액 속에 용해된 채 잔류하였다. 이의 결과로서, 놀랍게도 수소화 반응 단계에서의 출발 물질이 (Z,E)-디메틸-(3-아릴-펜트-2-에닐)-아민 화합물의 잔사를 여전히 포함하더라도 라세미화가 발생할 수 없다.
제1 수소화 반응은 팔라듐/C 10%을 첨가하여 에탄올 속에서 수행하고, 놀랍게도 당해 공정에서 목적하는 부분입체이성질체, (R,R)-(3-아릴-2-메틸-펜틸)-아민이 70:30의 부분입체이성질체 비율로 수득된다. 용매 속의 출발 물질의 고농도 희석액에서, 목적하는 부분입체이성질체의 함량은 추가로 90% 미만으로 증가하는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 이중 결합 성분을 촉매 및 수소와 함께 초기에 반응 용 기 속으로 도입된 용매 속에 천천히 첨가하여, 75%의 부분입체이성질체 농도를 수득할 수 있다. 또한, 염산을 촉매량으로 첨가하면, 목적하는 부분입체이성질체를 저농도의 희석액에서 85%로 증가시켜 생산시킨다. 희석액을 합하고, 수성 염산으로 산성화하여 목적하는 부분입체이성질체를 90%로 증가시켜 생산시킨다.
팔라듐 이외에, 염화팔라듐을 사용할 수도 있다. 또한, 본원에서 목적하는 생성물은 부분입체이성질체로 70% 이상의 우수한 수율로 수득한다. 당해 공정은 수득된 팔라듐은 수소화 반응 후 질산 속에 다시 용해될 수 있고, 다음의 수소화 반응에서 거의 손실되지 않고 사용할 수 있다는 커다란 잇점을 갖는다.
두 공정의 조합(본 발명에 따르는 공정)
놀랍게도, 제거 반응 및 수소화 반응을 단일 용기 공정으로 수행할 수 있어, 만족스럽다. 놀랍게도, (Z,E)-(2RS)-디메틸-(3-아릴-2-메틸-펜트-3-에닐)-아민 화합물의 Z,E 비율은 수소화된 최종 생성물의 부분입체이성질체 비율에 영향을 미치지 않는다는 연구 결과를 나타낸다. 따라서, 결정화에 의해 제거 공정을 수행한 순수한 Z 생성물을 분리할 필요가 없다. 제거 공정을 처음에 수성 염산 속에서 수행하고, 팔라듐 촉매를 후속적으로 첨가하고, 이어서 수소화 반응을 수행하였다. 목적하는 (R,R)-부분입체이성질체가 73%의 양으로 수득된다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 설명한다. 이러한 설명은 단지 예시로 주어지는 것이고, 일반적인 본 발명의 개념을 제한하는 것이 아니다.
실시예 1:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 15kg(59.7mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속도로 도입하고, 36중량%(308mol) 수성 염산 26.25ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 당해 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 이 후, 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 13ℓ로 희석시켰다. pH가 10 내지 12.5에 도달할 때까지 5℃의 자켓 온도로 냉각시키면서, 32중량%(256mol) 수산화나트륨 용액 대략 32ℓ를 20℃의 내부 온도에서 첨가하였다. 이 후, 에틸 아세테이트 22.5ℓ를 첨가하고, 교반하에 10분 후, 상 분리를 위해 교반기의 스위치를 껐다. 하부 수성 상을 부어 버리고, 상부 유기 상을 진공하에 50℃의 최대 내부 온도에서 10mbar로 증류 제거하였다. 잔류하는 미황색의 오일 잔사는 목적하는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민이다. 수율은 13.6kg(이론치의 98%)이고, HPLC 순도는 90%이고, Z/E 비율은 70:30이다.
실시예 2:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 15kg(52.15mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속 도로 도입하고, 36중량%(308mol) 수성 염산 26.25ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 당해 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 이 후, 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 13ℓ로 희석시켰다. pH가 10 내지 12.5에 도달할 때까지 5℃의 자켓 온도로 냉각시키면서, 32중량%(256mol) 수산화나트륨 용액 대략 32ℓ를 20℃의 내부 온도에서 첨가하였다. 이 후, 에틸 아세테이트 22.5ℓ를 첨가하고, 교반하에 10분 후, 상 분리를 위해 교반기의 스위치를 껐다. 하부 수성 상을 부어 버리고, 상부 유기 상을 진공하에 50℃의 최대 내부 온도에서 10mbar로 증류 제거하였다. 잔류하는 미황색의 오일 잔사는 목적하는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민이다. 수율은 11.9kg(54.4mol)(이론치의 98%)이고, HPLC 순도는 90%이고, Z/E 비율은 70:30이다.
실시예 3:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과 (2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올과의 70:30 혼합물 15kg(59.68mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속도로 100ℓ 도입하고, 36중량%(307.9mol) 수성 염산 26.25ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 당해 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 이 후, 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 13ℓ로 희석시켰다. pH 가 10 내지 12.5에 도달할 때까지 5℃의 자켓 온도로 냉각시키면서, 32중량% 수산화나트륨 용액(256mol) 대략 32ℓ를 20℃의 내부 온도에서 첨가하였다. 이 후, 에틸 아세테이트 22.5ℓ를 첨가하고, 교반하에 10분 후, 상 분리를 위해 교반기의 스위치를 껐다. 하부 수성 상을 부어 버리고, 상부 유기 상을 진공하에 50℃의 최대 내부 온도에서 10mbar로 증류 제거하였다. 잔류하는 미황색의 오일 잔사는 목적하는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민이다. 수율은 13.6kg(58.3mol)(이론치의 98%)이고, HPLC 순도는 90%이고, Z/E 비율은 70:30이다.
실시예 4:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올(35중량%), (2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올(35중량%), (2R,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올(15중량%)과 (2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올(15중량%)과의 혼합물 15kg(59.68mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속도로 도입하고, 36중량% 수성 염산 26.25ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분에 걸쳐 50℃로 가열하고, 당해 온도에서 4 내지 6시간 동안 교반하였다. 이 후, 당해 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 물 13ℓ로 희석시켰다. pH가 10 내지 12.5에 도달할 때까지 5℃의 자켓 온도로 냉각시키면서, 32중량% 수산화나트륨 용액 대략 32ℓ를 20℃의 내부 온도에서 첨가하였다. 이 후, 에틸 아세테이트 22.5ℓ를 첨가하고, 교 반하에 10분 후, 상 분리를 위해 교반기의 스위치를 껐다. 하부 수성 상을 부어 버리고, 상부 유기 상을 진공하에 50℃의 최대 내부 온도에서 10mbar로 증류 제거하였다. 잔류하는 미황색의 오일 잔사는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민과 (Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민과의 목적하는 혼합물이다. 수율은 13.6kg(이론치의 98%)이고, HPLC 순도는 90%이고, Z/E 비율은 70:30이다 .
실시예 5:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 포름산 150ml를 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 4시간 동안 비등시켰다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 500ml 환저 플라스크 속에 부어 넣고, 포름산을 부치(Buchi) 5ℓ 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 에틸 아세테이트 150ml 및 물 100ml를 오일 잔사에 첨가하였다. 수산화나트륨 용액 33중량%로 pH를 11로 만들고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 92%이고, Z/E 비율은 2.2:1이고, 수율은 21.0g(이론치의 90%)이다. 또한, 순도 분석에서 반응하지 않은 출발 물질이 0.37%로 관찰되고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민 하이드로클로라이드가 2.01%로 관찰되었다.
실시예 6:
(2S,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 47중량% 브롬화수소산 75ml를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 20℃에서 수산화나트륨 용액 33중량%로 pH를 11로 만들었다. 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 교반기의 스위치를 끄고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 93%이고, Z/E 비율은 4:1이고, 수율은 21g(이론치의 90%)이다. 또한, 순도 분석에서 반응하지 않은 출발 물질이 1.52%로 관찰되고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민 하이드로클로라이드가 2.1%로 관찰되었다.
실시예 7:
(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 47중량% 브롬화수소산 75ml를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 20℃에서 수산화나트륨 용액 33중량%로 pH를 11로 만들었다. 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 교반기의 스위치를 끄고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 90.5%이고, Z/E 비율은 2.9:1이고, 수율은 21g(이론치의 90%)이다. 또한, 순도 분석에서 반응하지 않은 출발 물질이 4.92%로 관찰되고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민 하이드로클로라이드가 1.5%로 관찰되었다.
실시예 8:
(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 47중량% 브롬화수소산 75ml를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 4시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 20℃에서 수산화나트륨 용액 33중량% pH를 11로 만들었다. 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 교반기의 스위치를 끄고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2S)- [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 90.5%이고, Z/E 비율은 2.9:1이고, 수율은 21g(이론치의 90%)이다. 또한, 순도 분석에서 반응하지 않은 출발 물질이 4.92%로 관찰되고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민 하이드로클로라이드가 1.5%로 관찰되었다.
실시예 9:
(2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 수성 36중량% 염산 150ml를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 19시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 20℃에서 수산화나트륨 용액 33중량%로 pH를 11로 만들었다. 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 교반기의 스위치를 끄고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 40%이고, Z/E 비율은 3.5:1이고, 수율은 21g(이론치의 90%)이다. 순도 분석에서, 출발 물질은 관찰되지 않았고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민이 40%로 관찰되었다.
실시예 10:
(2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 하이드로클로라이드 28.7g(0.1mol)을 초기에 온도계, 기계식 압축 공기 교반기, 환류 압축기 및 오일 중탕 가열 시스템이 장착된 250ml 삼각 플라스크에 도입하고, 36중량% 수성 염산 150ml를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 냉각시키면서 20℃에서 수산화나트륨 용액 33중량%로 pH를 11로 만들었다. 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하고, 혼합물을 10분동안 교반하고, 교반기의 스위치를 끄고, 상을 분리시키고, 에틸 아세테이트를 회전식 증발기상에서 60℃에서 10mbar의 압력으로 증류 제거하였다. 오일 잔사는 (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민으로 이루어지고, GC 순도는 86%이고, Z/E 비율은 6.5:1이고, 수율은 21g(이론치의 90%)이다. 순도 분석에서, 출발 물질은 관찰되지 않았고, (Z,E)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-2-에닐]-디메틸-아민이 8.5%로 관찰되었다.
실시예 11:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 10kg(42.85mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 25ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 5ℓ 에탄올 속의 750g 활성탄상 팔라듐(5중량%)의 현탁액을 질소하에 불활성 가스로서 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 다시 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 투명한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 9.96kg(42.3mol)(이론치의 99%)이고, GC 순도는 90%이다. (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 2.8:1이다.
실시예 12:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 0.8kg(3.43mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 25ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 5ℓ 에탄올 속의 60g 활성탄상 팔라듐(5중량%)의 현탁액을 질소하에 불활성 가스로서 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시 킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 다시 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 투명한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 0.80kg(이론치의 99%)이고, GC 순도는 94%이다. (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 5.9:1이다.
실시예 13:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 5kg(21.43mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 5℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 13ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 활성탄상 팔라듐(5중량%) 375g을 질소하에 불활성 가스로서 32중량% 염산 0.675kg 속에 현탁시켰다. 촉매 현탁액을 교반하면서 반응 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소화 반응을 수소의 유입이 종결될 때까지 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 약간 혼탁한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 백색의 고체 현탁액을 에틸 아세테이트 10ℓ 속에 채우고, 10중량% 수산화나트륨 용액 3.7ℓ를 20℃에서 첨가하고, pH를 10 내지 12로 만들었다. 하부 수성 상을 분리시키고 이를 버렸다. 상부 유기 상을 회전식 증발기에서 계속적인 감압하에 45 내지 50℃에서 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.5kg(이론치의 90%)이고, GC 순도는 90%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 5.5:1이다.
실시예 14:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 5kg(21.43mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 12.5ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 2.5ℓ 에탄올 속의 활성탄상 팔라듐(1중량%) 1.87g의 현탁액 및 물 630g을 질소하에 불활성 가스로서 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 투명한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (-)(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.90kg(이론치의 98%)이고, GC 순도는 89%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 2.7:1이다.
실시예 15:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 5kg(21.43mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 12.5ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 2.5ℓ 에탄올 속의 활성탄상 팔라듐(10중량%) 0.19kg의 현탁액 및 물 630g을 질소하에 불활성 가스로서 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 투명한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.90kg(이론치의 98%)이고, GC 순도는 87%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 3.0:1이다.
실시예 16:
(2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 5.76kg(22.9mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속도로 도입하고, 36중량% 수성 염산 12.22ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 당해 온도에서 1시간 동안 교반하였다.
이어서, 당해 용액을 20℃로 냉각시키고, 25중량% 수산화나트륨 용액 10ℓ 및 NaCl 5kg을 첨가하면, 백색의 현탁액이 형성된다. 현탁액을 수소화 반응 기구로 이동시켰다.
수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서, 2.5ℓ 물 속의 활성 탄상 팔라듐(1중량%) 0.230kg의 현탁액을 질소하에 불활성 가스로서 현탁액에 첨가하고, 성분을 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 혼합하였다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 이어서, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다.
반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 32중량% 수산화나트륨 용액 18ℓ를 투명한 여과액에 첨가하고, pH를 11 내지 12로 만들면, 침전물이 발생하였다. 3급-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 상 분리를 수행하였다. 유기 상을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.10kg(이론치의 76%)이고, GC 순도는 90%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 2.7:1이다.
실시예 17:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 하이드로클로라이드 5.42kg(20mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 45℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 물 25ℓ 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 물 2.5ℓ 속의 활성탄상 팔라듐(5중량%) 0.086kg의 현탁액을 질소하에 불활성 가스로서 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 10중량% 수산화나트륨 용액 1.5ℓ를 투명한 여과액에 첨가하면, 침전물이 발생하였다. 3급-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 상 분리를 수행하였다. 유기 상을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.10kg(이론치의 87%)이고, GC 순도는 85%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 2.6:1이다.
실시예 18:
(Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸-아민 0.8kg(3.44mol)을 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 25ℓ 변성 무수 에탄올 속에 용해시켰다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 활성탄상 팔라듐(5중량%) 60g을 질소하에 불활성 가 스로서 32중량% 염산 0.675kg 속에 현탁시켰다. 촉매 현탁액을 교반하면서 반응 용액에 첨가하였다. 반응 장치를 다시 불활성시킨 후, 수소의 유입이 종결될 때까지 수소화 반응을 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수행하였다. 반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 다시 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 투명한 여과액을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 0.80kg(이론치의 99%)이고, GC 순도는 94%이다. (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 8.5:1이다.
실시예 19:
(2S,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올 5.76kg(22.9mol)을 초기에 전기 고정 교반기, Pt100 온도 측정 기구 및 유성 냉각/가열 시스템이 장착된 100ℓ 이중 벽 반응 장치로 20℃에서 100rpm의 교반 속도로 도입하고, 36중량% 수성 염산 12.22ℓ를 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 70℃로 가열하고, 당해 온도에서 1시간 동안 교반하였다.
이어서, 당해 용액을 20℃로 냉각시키고, 25중량% 수산화나트륨 용액 10ℓ 및 NaCl 5kg을 첨가하면, 백색의 현탁액이 형성된다. 현탁액을 수소화 반응 기구로 이동시켰다. 수소 및 질소 공급기를 갖는 커버 플레이트, 전기 가스방출 교반기, 배플, PT 100 온도 측정 기구, 점검창, 핸드홀 및 "부치 bpc" 가스 조절기가 영구적으로 장착된 냉가열 가능한 50ℓ 이중 벽 수소화 반응 기구 속에서, 물 2.5ℓ 속의 염화팔라듐(II) 0.288kg의 용액 질소하에 불활성 가스로서 현탁액에 첨가하고, 성분을 25℃에서 850 ±150rpm의 교반기 속도로 혼합하였다. 반응 장치를 질소로 불활성화시켰다. 이어서, 수소의 유입이 종결될 때까지 5bar의 수소 예비압력 및 1bar의 내부 압력으로 수소화 반응을 수행하였다.
반응이 종결되었을 때 반응 장치를 질소로 불활성시키고, 반응 혼합물을 규조토 필터로 덮힌 단일 층 필터로 여과시켜 촉매를 제거하였다. 32중량% 수산화나트륨 용액 18ℓ를 투명한 여과액에 첨가하고, pH를 11 내지 12로 만들면, 침전물이 발생하였다. 3급-부틸 메틸 에테르를 첨가하고, 상 분리를 수행하였다. 유기 상을 회전식 증발기상에서 계속적인 감압하에 일정 중량으로 농축시켰다. 잔류하는 투명한 오일은 목적하는 (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과 (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]디메틸아민과의 혼합물이다. 수율은 4.10kg(이론치의 76%)이고, GC 순도는 90%이다. 염기를 분리한 후, (R,S)-에난티오머에 대한 (R,R)-에난티오머의 부분입체이성질체 비율은 10:1이다.
실시예 17: GC 분석방법
샘플 제조:
3급-BME를 샘플 물질에 첨가하였다. 하이드로클로라이드를 도웩스(Dowex) MWA-1에 의해 방출시켜 염기를 생성시켰다. 투명한 유기 상을 주입하였다.
가스 크로마토그래피 조건:
모세관 컬럼: 6% 시아노프로필-페닐 - 94% 디메틸폴리실록산
예를 들면, OPTIMA 1301-DF 1.0㎛; 30m x 0.32mm i.d.
캐리어 가스: 헬륨
예비압력: 70kPA; 스플릿; 20ml/min
오븐 온도 프로그램: 초기 160℃/5분
속도 5℃/분
190℃/9분
속도 10℃/분
150℃/14분
검출기: FID
검출기 온도: 260℃
주입기 온도: 250℃

Claims (91)

  1. 화학식 II의 1-아미노-3-아릴-부탄-3-올 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 사용하고, 반응을 산의 작용하에 수행하여,
    화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 제공하는 제1 단계(a) 및
    형성된 화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을 금속 촉매와 수소의 존재하에 수소화시켜 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제공하는 제2 단계(b)를 포함함을 특징으로 하는,
    각각의 경우에 순수한 입체이성질체, 라세미체 중의 하나의 형태, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물의 형태, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태의 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112011063705344-pct00022
    화학식 II
    Figure 112011063705344-pct00023
    화학식 III
    Figure 112011063705344-pct00024
    위의 화학식 I 내지 화학식 III에서,
    R1은 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R2 및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-4-알킬로부터 선택되고,
    R4는 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R7 및 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OH 및 OR14로부터 선택되고, R14는 C1-6-알킬 및 CONH-C6H4-(C1-3-알킬)로부터 선택되며, 라디칼 R14에서의 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R4가 H 및 CH3로부터 선택되고/되거나,
    R1이 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-4-알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, OH 및 OR14(여기서, R14는 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (±)-(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    rac(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    3{[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
    (2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
    (2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민 및
    (2SR,3SR)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 사용되는 화학식 II의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1R,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1RS,2SS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1RS,2RR)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸-프로필)-페놀,
    [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2S,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2SS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2R,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    (2RR,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜탄-3-올]-디메틸아민,
    {3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
    (2S,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
    (2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
    (2SS,3RS)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
    (2R,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민,
    (2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민 및
    (2RR,3RS)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜탄-3-올}-디메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 III의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
    3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    {3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z,E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민 및
    (Z,E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  9. 화학식 III의 치환된 3-아릴-부트-3-에닐-아민 화합물을, 각각의 경우에 임의로 이의 순수한 입체이성질체, 이의 라세미체 중의 하나의 형태로, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물의 형태로, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태로 금속 촉매와 수소의 존재하에 수소화시켜, 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물을 제공함을 특징으로 하는,
    각각의 경우에 순수한 입체이성질체, 라세미체 중의 하나의 형태, 또는 목적하는 혼합비의 입체이성질체들의 혼합물의 형태, 또는 각각의 경우에 생리학적으로 허용되는 염의 형태, 또는 각각의 경우에 용매화물의 형태의 화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    Figure 112011063705344-pct00035
    화학식 III
    Figure 112011063705344-pct00036
    위의 화학식 I 및 화학식 III에서,
    R1은 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R2 및 R3은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-4-알킬로부터 선택되고,
    R4는 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R7 및 R8은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택되고,
    R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, OH, 및 OR14로부터 선택되고, R14는 C1-6-알킬 및 CONH-C6H4-(C1-3-알킬)로부터 선택되며, 라디칼 R14에서의 알킬 그룹은 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 알킬 그룹이다.
  10. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R4가 H 및 CH3로부터 선택되고/되거나,
    R1이 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  12. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-4-알킬로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  13. 제9항 또는 제10항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, OH 및 OR14(여기서, R14는 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  14. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물 및 화학식 III의 화합물에서,
    R1이 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬이고/이거나,
    R2 및 R3이 서로 독립적으로 H 및 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-4-알킬이거나,
    R4가 H로부터 선택되고/되거나,
    R7 및 R8이, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H 및 CH3로부터 선택되고/되거나,
    라디칼 R9 내지 라디칼 R13 중의 3개 또는 4개의 라디칼이 H이어야 하고, R9 내지 R13은 서로 독립적으로 H, OH 및 OR14(여기서, R14는 분지되거나 분지되지 않은, 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  15. 제9항에 있어서, 화학식 I의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
    3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (+)-(1S,2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    (±)-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    rac-(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸-프로필)-페놀,
    [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (-)-(2R,3R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (+)-(2S,3S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    (±)-(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    rac(2RS,3RS)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜틸]-디메틸아민,
    3{[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
    (2R,3R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민,
    (2S,3S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민 및
    (2SR,3SR)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜틸}-디메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
  16. 제9항에 있어서, 사용되는 화학식 III의 화합물/화합물들에서 당해 화합물들 중의 하나 이상이 유리 염기로서 또는 하이드로클로라이드로서
    3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (E)-(2S)-(3-디메틸아미노-1-에테닐-1-2-메틸-프로필)-페놀,
    (Z,E)-(2S)-3-(3-디메틸아미노-1-에테닐-2-메틸-프로필)-페놀,
    [3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z,E)-(2R)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    (Z,E)-(2S)-[3-(3-메톡시-페닐)-2-메틸-펜트-3-에닐]-디메틸아민,
    {3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z,E)-(2R)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (Z)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민,
    (E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민 및
    (Z,E)-(2S)-{3[3-(p-이소프로필-페닐-카바모일)-옥시-페닐]-2-메틸-펜트-3-에닐}-디메틸아민으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는,
    화학식 I의 치환된 3-아릴-부틸-아민 화합물의 제조방법.
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