CN100335050C - 水飞蓟宾的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水飞蓟宾的药物组合物，包括有效量的水飞蓟宾和自微乳化释药体系，水飞蓟宾与自微乳化释药体系的重量比＝1∶5-100。自微乳化释药体系中表面活性剂、助表面活性剂和油相百分比为：表面活性剂20～60%，助表面活性剂0.1～40%，油相20～50%；表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物，助表面活性剂选用乙醇或二乙二醇单***，油相选用中链甘油三甘酯或食用植物油。本发明可形成粒径小于1μm的稳定的水包油性乳剂，适用于软胶囊、液体胶囊、口服液等口服剂型的制备。本发明能快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激，生物利用度大大提高。

Description

水飞蓟宾的药物组合物
技术领域
本发明涉及水飞蓟宾的药物组合物，该组合物的处方可适用于软胶囊、液体胶囊等口服剂型的制备。
背景技术
水飞蓟宾(Silybin)是从菊科植物水飞蓟(Silybum marianum)果实中提取分离而得到的黄酮木脂素类单体组分，具有保护及稳定肝细胞膜的作用，并能促进肝细胞再生，主要用于治疗各种急慢性肝炎、初期肝硬化和肝中毒等症。水飞蓟宾的分子式：C25H22O10，化学名称为2α-[2，3-反式-2，3-二氢-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-羟甲基-1，4-苯并二氧六环-6-基]-2，3-二氢-3β，5，7-三羟基-4H-1-苯并吡喃-4-酮一水合物，系类白色或淡黄色粉末，在水中几乎不溶，在乙醇中极微溶解，而在丙酮中微溶。目前水飞蓟宾制剂的剂型主要有普通片和胶囊剂型。限于水飞蓟宾难溶于水及一般有机溶剂，口服吸收差，其生物利用度较低，从而影响了其临床疗效。
为了提高水飞蓟宾的生物利用度，国内外许多研究者作了大量的努力。西利宾胺片是水飞蓟宾和有机胺葡甲胺反应制成有机胺盐为活性成分的水溶性制剂；水飞蓟宾-磷脂酸胆碱复合物表现出较强的脂溶性，水溶性减少，促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的水飞蓟宾的药物组合物，水飞蓟宾与表面活性剂、助表面活性剂、油相的组合成包含活性成分水飞蓟宾的药物组合物，这个组合物在室温及轻微搅拌下，水中自发形成粒径小于1μm的水包油性乳剂。可适用于软胶囊、液体胶囊、口服液等口服剂型的制备。本发明能快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激，生物利用度大大提高。
自微乳化释药体系是由油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的均一透明的溶液，在环境温度和温和搅拌情况下，自发乳化形成粒径小于1微米的乳剂。药物存在于这些细小的油滴中，快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激。药物在油/水两相之间分配，依靠细小油滴的巨大表面积大大提高了水难溶性药物的溶出，提高了药物的生物利用度。研究表明，水难溶性药物的吸收、生物利用度与乳滴大小密切相关，乳滴越细，吸收越好，生物利用度越高。
本发明的药物组合物包括有效量的水飞蓟宾和自微乳化释药体系，其中，自微乳化释药体系由表面活性剂、助表面活性剂和油相组成。
本发明的药物组合物中水飞蓟宾与自微乳化释药体系的重量比＝1∶5-100。优选1∶15-30。
药物组合物中自微乳化释药体系的表面活性剂、助表面活性剂和油相百分比为：
表面活性剂        20～60％
助表面活性剂      0.1～40％
油相              20～50％
上述的表面活性剂是指选用HLB值为10到19的亲水性表面活性剂，这类表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物：Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60(均为德国BASF公司生产)；或吐温类：Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麦泽类(Myrj 52)的之一或它们的任选两个或两个以上。优先的是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
上述的助表面活性剂选用乙醇或二乙二醇单***(商品名：Transcutol P，法国佳法赛公司生产)之一，或Transcutol P和乙醇混合物，其中乙醇和Transcutol P比例为1∶1-10，优先为1∶3-7。
上述的油相选用中链甘油三甘酯(商品名：Labrafac CC，法国佳法赛公司生产)或食用植物油，或它们的混合物；其中植物油可选择玉米油、蓖麻油、豆油，最佳为蓖麻油，蓖麻油和Labrafac CC比例优先为1∶0-10，最佳为1∶0.5-2。
上面所述的水飞蓟宾的药物组合物的重量组成，其中优选：
Labrafac CC        25-40％
Cremophor RH40     25-50％
Transcutol P       15-30％
乙醇               2-6％
Labrafac CC        12-25％
蓖麻油             12-20％
Cremophor EL       25-50％
Transcutol P       15-30％
乙醇               2-6％
Labrafac CC        12-25％
蓖麻油             12-25％
Cremophor RH40     25-35％
Transcutol P       15-35％
蓖麻油             20-40％
Cremophor EL    25-45％
Transcutol P    15-30％
乙醇            2-6％
在把本发明的组合物制成各种剂型时，根据需要，可加入具体剂型所需要的辅料或附加剂，如抗氧剂、调味剂、防腐剂等等，不受所列内容的限制。不同剂型的制备方法，可根据该剂型的常规要求进行。
本发明的制备工艺是计量的水飞蓟宾中加入助表面活性剂超声振荡成溶液，并在搅拌下再次将油相和表面活性剂加到所得溶液中，混合物装入硬质胶囊并密封制得液体胶囊；或将混合物用扎囊机压制成软胶囊。
本发明药物组合物，每粒胶囊中含35mg水飞蓟宾，一日3次，每次2粒，一天共计6粒。
本发明组合物在室温及轻微搅拌下形成粒径小于1μm的稳定的水包油性乳剂。本发明可适用于软胶囊、液体胶囊等口服剂型的制备。本发明能快速分布于整个胃肠道中，减少了由于药物与胃肠壁的直接接触而引起的刺激，生物利用度大大提高。
下面的实施例将对本发明作一更详细的说明。但是，应当理解的是这些实施例不是用来限定本发明的。
具体实施方式
实施例1水飞蓟宾胶囊的制备
制备工艺是计量的水飞蓟宾中加入助表面活性剂超声振荡成溶液，并在搅拌下再次将油相和表面活性剂加到所得溶液中，混合物装入硬质胶囊并密封制得液体胶囊；或将混合物用扎囊机压制成软胶囊。以下制备工艺相同。
组分            用量(克)
水飞蓟宾        35
Labrafac CC     200
Cremophor RH40  260
Transcutol P    130
乙醇            30
制成            1000粒
实施例2
组分            用量(克)
水飞蓟宾        35
Labrafac CC     100
蓖麻油          100
Cremophor EL     400
Transcutol P     170
乙醇             30
制成             1000粒
实施例3
组分            用量(克)
水飞蓟宾        35
Labrafac CC     130
蓖麻油          120
Cremophor RH40  120
Transcutol P    200
制成            1000粒
实施例4
组分            用量(克)
水飞蓟宾        35
蓖麻油          240
Cremophor EL    360
Transcutol P    170
乙醇            30
制成            1000粒
实施例5
组分            用量(克)
水飞蓟宾        35
Labrafac CC     130
蓖麻油          120
Cremophor RH40  120
Transcutol P    170
乙醇            30
制成            1000粒
取实施例5药物组合物一粒量，加入500ml，37℃水中，50r/min转速下温和搅拌5min，得到带蓝光透明溶液，在BI-90Plus激光粒度仪(Nicolet Instrument Co.)测定，结果见图1。其中横坐标表示乳液粒径(lgnm)，纵坐标表示小乳滴个数(％)，平均粒径为57.5nm，多分散度(又称分布宽度指数)为0.270。

Claims (8)

1、一种含水飞蓟宾的药物组合物，它包括有效量的水飞蓟宾和自微乳化释药体系，其中，自微乳化释药体系由表面活性剂、助表面活性剂和油相组成，其特征在于水飞蓟宾与自微乳化释药体系的重量比＝1∶5-100；所述的自微乳化释药体系中表面活性剂、助表面活性剂和油相百分比为：
表面活性剂                20～60％
助表面活性剂              0.1～40％
油相                      20～50％
表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物：Cremophor EL、Cremophor RH40、Cremophor 60；或吐温类：Tween 80、Tween 65、Tween 20、或麦泽类(Myrj 52)的之一或它们的任选两个或两个以上；
上述的助表面活性剂选用乙醇或二乙二醇单***，或二乙二醇单***和乙醇混合物，其中乙醇和Transcutol P比例为1∶1-10；
上述的油相选用中链甘油三甘酯或食用植物油，或它们的混合物，其中植物油可选择玉米油、蓖麻油、豆油；蓖麻油和Labrafac CC比例为1∶0-10。
3、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的水飞蓟宾与自微乳化释药体系的重量比为1∶15-30。
4、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
5、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的油相为蓖麻油。
6、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的自微乳化释药体系的重量组成：
Labrafac CC                    25-40％
Cremophor RH40                 25-50％
Transcutol P                   15-30％
乙醇                           2-6％。
7、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的自微乳化释药体系的重量组成：
Labrafac CC                    12-25％
蓖麻油                         12-20％
Cremophor EL                   25-50％
Transcutol P                   15-30％
乙醇                           2-6％。
8、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的自微乳化释药体系的重量组成：
Labrafac CC                    12-25％
蓖麻油                         12-25％
Cremophor RH40                 25-35％
Transcutol P                   15-35％。
9、根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的自微乳化释药体系的重量组成：
蓖麻油                         20-40％
Cremophor EL                   25-45％
Transcutol P                   15-30％
乙醇                           2-6％。
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