CN103054834B - 一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，公开了一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊及其制备方法。所述尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法，包括如下步骤：S1.将尼莫地平溶解于油相中，再加入乳化剂和助乳化剂制成自微乳化液体；S2.在油浴中将自微乳化液体与促渗剂A混合均匀，冷却，干燥得白色固体；S3.将白色固体和促渗剂B混合，装于硬胶囊中，得自微乳化胶囊；S4.将自微乳化胶囊置于包衣锅中进行包衣，包衣增重3～10%，制得包衣胶囊。所述胶囊能使药物以恒定的速度释放，提高了难溶性药物的生物利用度，形成平稳的血药浓度，而且体内外具有良好的相关性。

Description

一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，更具体地，涉及一种尼莫地平自微乳化

渗透泵控释胶囊及其制备方法。

背景技术

为增加与药物应用相适配的制剂剂型、提高药物的溶解度和生物利用度，缓控释制剂成为研究热点和重点。

为了设计以零级或接近零级恒速释放的缓控释制剂，渗透泵控释***是主要的选择。根据渗透泵控释片的结构特点，主要可以分为以下几类：

初级渗透泵（Elementary Osmotic Pump， EOP） 适用于大多数水溶性药物（溶解度为5～30g/100mL），可将其与适宜的渗透活性物质制成片芯后，用醋酸纤维素等水不溶性高分子材料对片芯进行包衣，制成半透明的刚性衣膜，然后用激光或机械方式在该膜上制成孔径适宜的释药小孔。当使用时，环境介质中的水分经半透性衣膜渗透进入片芯内，使片芯中的渗透活性物质和药物溶解，从而在衣膜内形成渗透压很高的饱和溶液；由于包衣膜为刚性结构，作为释药动力的片芯内外的渗透压差将维持水分持续进入片芯内，导致片芯内静水压的形成，从而使药物和渗透压促进剂的饱和水溶液从释药小孔释出，达到恒速释药的效果。初级渗透泵控释片具有处方工艺比较简单的优点，但由于对药物的溶解度与剂量有较高要求，其应用受到一定限制。

双层渗透泵片（或称为推拉型渗透泵，Push-Pull Osmotic Pump，PPOP）主

要由含药层和助推层所构成的双层片芯以及控制释放的半渗透衣膜组成。此种渗透泵多用于难溶性药物，难溶性药物在水中的溶解度较低，在片芯的微环境内难以形成较高的溶解度和渗透压来维持有效的释药速度，或者要维持持久的释药速度需要大量的渗透压促进剂（超过了正常的片重范围），所以难溶性药物不适宜制成初级渗透泵。而双层渗透泵在使用时，水分由半透膜渗入片芯，在含药层，难溶性药物与高分子材料迅速水化形成具有一定粘度的混悬液，确保不溶性药物颗粒不沉淀析出；在助推层，高分子材料吸水膨胀后，推动含药层中的混悬液从释药孔中释出。可以说，双层渗透泵制剂技术是目前难溶性药物制成渗透泵型制剂最为成熟、最适宜工业化生产的方法。但是，与初级渗透泵相比，双层渗透泵制剂的制备工艺则显得较为繁琐。首先，要用适宜的高分子材料（通常采用聚氧乙烯，PEO）压制包括含药层和助推层的双层片芯，随后还将对片芯进行包衣。由于含药层在释药过程中将形成高分子和药物的混悬液，其粘度较通常比水溶液大许多，因此所需释药动力要比初级渗透泵高；同时，为保证安全有效释药（防止衣膜破裂导致药物突释），所需包衣膜的厚度也要大于初级渗透泵。这就造成了包衣工艺操作的冗长，同时也可能导致释药初期“时滞”过长的问题。另外，在对包衣片的制孔工艺中，由于存在双层包衣片的双面辩识问题，制孔之前首先要对片面是否为含药层进行识别，这就对制孔设备的结构有比较特殊的要求，制备工艺较繁琐，对生产设备的性能要求较高。

在双层渗透泵基础上有人对三层渗透泵片也进行了大量研究。三层片芯渗透泵片将膨胀层置于中间，两侧为药物层，当膨胀层吸水膨胀后推动两侧药物层经释药孔释药。虽然省去了辨识含药层的问题，但制备工艺更繁琐复杂，很难实现产业化。

微孔渗透泵（Porosity Osmotic Pump CPOP 或Micro-Porous Osmotic Pump，  MPOP）。微孔渗透泵不需要打孔而是在包衣膜内加入致孔剂（多元醇及其衍生物或水溶性高分子材料），药物与水接触时，致孔剂遇水溶解在膜表面形成微多孔。药物溶液在渗透压作用下通过微孔以恒定速度释放出来。致孔剂在一定程度上可以增强膜的柔韧性，并且使渗透泵制剂的制备工艺简化，也减少了由于单一释药孔所造成的局部药物浓度过高所引起的刺激性。因此，这种制剂有广阔的应用前景。典型代表为氯化钾渗透泵片等。但难溶性药物不适合制备该种制剂***。

自微乳化给药***（Self-emulsifying drug delivery systems，SEDDS），国内

外研发较多的口服制剂主要是提高药物的生物利用度的速释制剂。近几年来，以SES 作为缓控释制剂***的研制也有较多的报道。目前研制的自微乳化缓控释给药***有以下几种：

自微乳化缓控释微丸：将自微乳化组方以挤出滚圆制得微丸；以滴制的方法制备滴丸。上述微丸或滴丸再以EC 和渗透性丙烯酸树脂作为包衣材料，从而控制模型药从固体口服制剂中缓慢释放。

自微乳化微球：以乳化溶剂扩散法制备莪术油的微球平均粒度在 100～600μm，莪术油在体内具有缓释的特征 。

自微乳化缓控释片：自微乳化缓控释片的研究主要是通过微粉硅胶（Aerosil 200）作为固化剂和调节非甾体抗炎药的释放。2007 年文献报道研制的卡维地洛自微乳化渗透泵片，片芯采用泡腾剂作动力，采用激光打孔技术，药物以微乳形式释放，具有控释的特征。

渗透泵控释制剂：难溶性药物的微乳通过微孔渗透泵体系膜孔在渗透压动力的驱使下，可实现零级或接近零级的动力学释放。微乳体系在体内胃肠道有良好的吸收，控释制剂不但生物利用度高，而且体内外具有良好的相关性。所以，研制难溶性药物有效成分自微乳化微孔渗透泵控释***（SE-MPOS）控释胶囊，研究液态和半固态及固态的SES；研究在高渗透压下自微乳化的形成和物理特性；研究微乳体系以渗透压为动力通过微孔膜的扩散；研究SE- MPOPS 在体外的释放动力学与体内药物动力学的相关性。自微乳化渗透泵片剂的制备由于受到低熔点辅料的影响，具有粘冲的特点，限制了片剂平台的研发。

难溶性药物由于在体液中溶解度小，扩散困难进而影响药物的机体吸收，药物的生物利用度低，口服制剂难以实现多样化。通常采用固体分散技术、胶束增溶技术、微乳增溶和超微粉碎等技术，增加难溶性药物的溶解度，提高口服制剂的生物利用度。

一些治疗心脑血管类药物属于难溶性药物。这些治疗心脑血管类药物需要有较高的生物利用度和维持平稳的血药浓度，延长药物有效作用时间。所以，此类药物更应制成缓控释制剂。

难溶性药物溶解度小，在体外释放研究中溶出介质往往处于过饱和状态，所以USP 28 版规定药物在释放介质中的浓度应小于其饱和浓度的1/3，这样才能形成漏槽条件，相应于体内的迅速吸收，往往在溶出介质加入表面活性剂，以胶束增溶形成的漏槽条件模拟体内吸收状况。

与水溶性好的药物的缓控释制剂的研制技术相比较，难溶性药物缓控释制剂的研制难度更大。由于难溶性药物的溶解度小，难以完全溶出释放，难溶性药物在制备缓控释口服制剂时，理论上首先要解决药物的溶解性，进而控制药物的扩散性，达到缓控释的目的。但在实际操作中，在制备难溶性药物的缓控释制剂具有一定的难度，在药物溶解、扩散和吸收等过程体内外相关性较差。所以要针对性解决药物的溶解度、控制药物的扩散过程以达到缓控释的目的并非易事，鲜见成功应用的报道。

目前对于难溶性药物设计的渗透泵控释***，往往是多层或多室渗透泵***，药物是以混悬液状态释放。如果难溶性药物熔点较低，分子活度大，这种体系可能体内外具有一定的相关性。而对于熔点高、分子活度低的药物，这种体系体内外相关性就有问题。

尼莫地平（nimodipime）是一种钙离子拮抗剂，具有改善脑缺血、保护脑细胞的作用. 尼莫地平由德国拜耳公司率先开发成功，1985年以尼莫通力商品名上市，德国拜耳公司为世界主要生厂厂家。尼莫地平上市后一段时间里，由于尼群地平、尼卡地平、硝苯地平等许多同类产品的竞争，市场销售比较平稳，增长不快。经过几年的临床应用，人们发现尼莫地平和其它同类药物相比，有其自身特色。它不但有降压作用，对脑血管的作用尤为突出。能抑制脑血管痉挛和多种血管活性物质引起的脑组织缺血，明显改善脑血流，促进脑细胞的恢复，对脑梗塞及脑卒中后遗症作用明显。因而，人们主要将其用于治疗和预防脑血管痉挛、脑梗塞及缺血性中风等。尼莫地平口服吸收快，生物利用度仅为13%，约1小时内达到峰值浓度，半衰期约为1～2小时。尼莫地平目前国内上市的剂型主要是片剂、普通胶囊、注射剂、缓释片剂和缓释胶囊，未见渗透泵控释胶囊。由于治疗心脑血管类药物需要有较高的生物利用度和维持平稳的血药浓度，延长药物有效作用时间。所以，尼莫地平用于治疗心脑血管疾病，适合于应用缓控释制剂，以取得平稳血药浓度和延长药物的有效作用时间，而且需要提高生物利用度及降低剂量。但尼莫地平为难溶性药物，以现有的技术制备的缓控释***，存在生物利用度低和体内外相关性差的问题，通常难以制成理想的缓控释制剂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，为了克服现有技术中尼莫地平自微乳化渗透泵控释的技术不足，提供一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法。

本发明所要解决的另一技术问题是，提供由上述方法制备得到的尼莫地平自微乳化微孔渗透泵控释胶囊。

本发明的上述发明目的通过以下技术方案予以实现：

提供一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法，包括如下步骤：

S1.将尼莫地平溶解于油相中，加入乳化剂和助乳化剂制成自微乳化液体；

S2.在油浴中将自微乳化液体与促渗剂A混合均匀，冷却，干燥得白色固体；

S3.将白色固体和促渗剂B混合，装于硬质胶囊中，得自微乳化胶囊；

 S4.将自微乳化胶囊置于包衣液中进行包衣，包衣增重3～10％，制得包衣胶囊；通过激光或机械打孔，使包衣胶囊具有0.3～0.9mm的释药孔；或形成微孔渗透泵控释胶囊；

所述包衣液由以下组分按照所述的用量比例组成：醋酸纤维素10～50g：致孔剂1～15g：增塑剂1～15mL：溶剂800～1200mL； 

    本发明采用的致孔剂为PEG400或PEG4000。所述致孔剂可采用PEG400，通过精确确定所述包衣液中关键组分的组成，并配合片芯药物的特性和量，适量的致孔剂在醋酸纤维素不透膜上溶解后自动形成适合片芯药物释放的微孔，尼莫地平药物透过微孔以恒定的速度释放；所述致孔剂采用PEG4000时，所述包衣液中关键组分的组成以及对配合片芯药物的特性和量的配合与使用PEG400的技术方案一致，只需要调节PEG4000的加入量。本发明通过大量实验总结得到， PEG4000的用量为1～5g时，采用的PEG4000既能发挥增塑剂的功能，又发挥改善膜透水性的功能，在包衣胶囊一侧用微型钻头或激光打出0.3～0.9mm的释药孔即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯；所述的溶剂为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1；

所述的尼莫地平、油相、乳化剂、助乳化剂和促渗剂A的重量比为：2.5～6.0:5～15:10～30:14～18:80～120；

所述的促渗剂A与促渗剂B的重量比为1～2:1～2；所述的促渗剂A为甘露醇、氯化钠、乳糖或蔗糖；所述的促渗剂B为甘露醇、氯化钠、乳糖或蔗糖。

优选地，所述包衣液由以下组分按照所述的用量比例组成：醋酸纤维素20～40g：致孔剂1～12g：增塑剂3～9 mL：溶剂900～1100 mL。

所述致孔剂采用PEG4000时，优选的用量为1～5g。

本发明基于对尼莫地平的特性研究，确定了片芯和包衣合理的配伍和精确组成，选择合适的油相、乳化剂、助乳化剂、促渗剂和致孔剂及其用量，提供了针对性的制备工艺，针对所述难溶性药物可形成适宜的药物载体，其中采用致孔剂PEG400制备得到的是微孔渗透泵控释胶囊，释放是12小时间隔；采用致孔剂为PEG4000时经过激光或微钻打孔制得渗透泵控释胶囊，释放间隔是24小时，都很好地实现了药物的有效成分平稳、持续地释放，保证了药物释放浓度曲线的平稳和恒速，取得了显著的技术效果。

优选地，S4所述包衣的条件为：包衣锅转速5～15 r·min^-1，锅内温度30～50℃，包衣增重3～10％。

更为优选地，S4所述包衣的条件为：包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重3～10％。

优选地，S2所述干燥是将包衣后在30～50℃下干燥8～16 h。更为优选地，在40℃下干燥12 h。

优选地，所述的油相为油酸乙酯或油酸。

优选地，所述的乳化剂为吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油。

优选地，所述的助乳化剂为聚乙二醇400。

本发明提供所述制备方法制备得到的尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

所述尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊由以下组成的各组分制备得到：

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                       2.5～6.0g

油相                           5～15g

乳化剂                         10～30g

助乳化剂                       14～18g

促渗剂A                       80～160g

促渗剂B                       80～160g；

包衣液组成：

    醋酸纤维素                      10～50g g

    PEG400                         1～15g                     

增塑剂                          1～15 mL    

溶剂                            800～1200 mL

所述溶剂为为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1。

所述尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊由以下组成的各组分制备得到：

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                       2.5～6.0g

油相                           5～15g

乳化剂                         10～30g

助乳化剂                       14～18g

促渗剂A                       80～120g

促渗剂B                       40～120g；

包衣液组成：

    醋酸纤维素                      10～50g g

    PEG4000                        1～5g                       

增塑剂                          1～15 mL    

溶剂                            800～1200 mL

所述溶剂为为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1。

作为最优选的技术方案，所述尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方

法包括以下步骤：

S1.将尼莫地平溶解于油相中，再加入乳化剂和助乳化剂，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与促渗剂A混合均匀，迅速将混合液体倒在不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和促渗剂B混合，装于硬质胶囊中；

S4.将S3制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重3～10％；

S5.包衣液中采用致孔剂为PEG400，S4所述包衣后在40℃下干燥12 h即为所述自微乳化微孔渗透泵控释胶囊；包衣液中的致孔剂为PEG4000时，将S4所述包衣后在40℃下干燥12 h所得包衣胶囊一侧用微型钻头或激光打出0.3～0.9mm的释药孔即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

优选地，所述促渗剂A与促渗剂B的重量比为1:1。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

（1）本发明针对难溶性药物提供了一种整体***的制备自微乳化渗透泵控释胶囊的技术方案，难溶性药物以自微乳化的形式通过微孔膜的扩散，成功实现难溶性药物药物以恒定的速度释放，提高了难溶性药物的生物利用度，形成平稳的血药浓度，而且体内外具有良好的相关性；

（2）本发明进一步针对难溶性药物尼莫地平，提供了自微乳化渗透泵控释胶囊，在以渗透压动力作用下，通过微孔渗透膜的调节，实现尼莫地平零级或接近零级的控释释放。解决了目前国内尼莫地平剂型的不足，尤其是应用于治疗心脑血管方面剂型的不足，提供了新的自微乳化渗透泵控释胶囊，保证较高的生物利用度和维持平稳的血药浓度，有效延长药物有效作用时间，降低使用剂量。为尼莫地平的临床进一步应用推广提供有力的技术基础。

附图说明

图1为实施例1制备得到的尼莫地平自微乳化微孔渗透泵控释胶囊三批样品的释放曲线。

图2为实施例4制备得到的尼莫地平自微乳化打孔渗透泵控释胶囊三批样品的释放曲线。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施例来进一步解释本发明，除非特别说明，本发明实施例涉及的试剂为本技术领域常规市购试剂，采用的设备为本技术领域常规使用的设备。

实施例1

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                  2.5 g

油酸                         5g

聚氧乙烯蓖麻油         10g

聚乙二醇400             14g

甘露醇                    200 g；

包衣液组成：

醋酸纤维素                     30g

PEG-400（PEG400）         12 g         

柠檬酸三乙酯                  9.0 mL

 丙酮                                     800 mL

异丙醇                                 200 mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸中，再加入聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g甘露醇混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和100g甘露醇混合，装于硬质胶囊中；

S4.将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重7％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG400和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5.包衣后在40℃下干燥12 h，即得尼莫地平自微乳化微孔渗透泵控释胶囊。释放度实验按照中国药典2010版二部X C溶出度项下，浆法转速100/r.p.m,得到的曲线见附图1所示，由附图1可见，在12小时内基本实现零级释放（附图1中曲线2010032101、2010032102和2010032103分别代表为三个批次产品的释放曲线）。

实施例2

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                  2.5g

油酸                        15 g

聚氧乙烯蓖麻油          30g

聚乙二醇400             18 g

乳糖                        200 g；

包衣液组成：

醋酸纤维素                    50g

 PEG-400（PEG400）         10 g         

柠檬酸三乙酯                  9.0 mL

丙酮                                     900 mL

异丙醇                                 100 mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸中，再加入聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g乳糖混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和100g乳糖混合，装于硬质胶囊中；

S4. 将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速5 r·min^-1，锅内温度30℃，包衣增重3％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG400和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5.包衣后在30℃下干燥8 h即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。释放度实验结果为在12小时内基本实现零级释放。

实施例3

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                  2.5 g

油酸                        5g

聚氧乙烯蓖麻油         10g

聚乙二醇400            14g

蔗糖                        200 g；

包衣液组成：

 醋酸纤维素                    20g

 PEG-400（PEG400）         8 g         

柠檬酸三乙酯                  6mL

丙酮                                     900mL

异丙醇                                 300mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸中，再加入聚氧乙烯蓖麻油和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g蔗糖混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和100g蔗糖混合，装于硬质胶囊中；

S4. 将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速15 r·min^-1，锅内温度50℃，包衣增重10％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG400和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5. 包衣后在50℃下干燥16h即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。释放度实验结果为在12小时内基本实现零级释放。

实施例4

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                2.5 g

油酸乙酯                 5g

吐温-80                  10g

聚乙二醇400         14g

氯化钠                   160 g；

包衣液组成：

醋酸纤维素                     30g

PEG-4000（PEG4000）     1.2g         

邻苯二甲酸二乙酯           6.0mL

 酮                                       800mL

异丙醇                                 200mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸乙酯中，再加入吐温-80和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g甘露醇混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和60g氯化钠混合，装于硬质胶囊中；

S4. 将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重5％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG4000和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5. 包衣后在40℃下干燥12 h，用微型钻头在包衣胶囊一侧中心处打0.6mm的释药孔，即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。释放度实验得到的曲线见附图2所示，由附图2可见，在24小时内基本实现零级释放（附图2中曲线4、5、和6分别代表为三个批次产品的释放曲线）。

实施例5

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                2.5 g

油酸乙酯                 5g

吐温-80                  10g

聚乙二醇400         14g

氯化钠                   160 g；

包衣液组成：

醋酸纤维素                   30g

PEG-4000（PEG4000）   1.2g         

邻苯二甲酸二乙酯         9.0mL

丙酮                                  800mL

异丙醇                              200mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸乙酯中，再加入吐温-80和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g甘露醇混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和60g氯化钠混合，装于硬质胶囊中；

S4. 将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重3％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG4000和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5. 包衣后在40℃下干燥12 h，用激光在包衣胶囊一侧中心处打0.3mm的释药孔，即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

释放度实验结果为在24小时内基本实现零级释放。

实施例6

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                2.5 g

油酸乙酯                 5g

吐温-80                  10g

聚乙二醇400         14g

氯化钠                   160 g；

包衣液组成：

醋酸纤维素                     30g

PEG-4000（PEG4000）     1.2g         

邻苯二甲酸二乙酯            6.0mL

丙酮                                     800mL

异丙醇                                 200mL；

制备步骤为：

S1.将尼莫地平溶解于油酸乙酯中，再加入吐温-80和聚乙二醇400，不断搅拌使成均一自微乳化液体；

S2.在110℃油浴中将自微乳化液体与100g甘露醇混合均匀，迅速将混合液体倒入不锈钢板上，涂成薄层，常温放置，冷却后，置真空干燥器干燥24 h，得白色固体；

S3.将白色固体和60g氯化钠混合，装于硬质胶囊中；

S4.将制得的硬质胶囊置于包衣锅中包衣，包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃，包衣增重10％；

所述包衣液的制备方法为：醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解，加入致孔剂PEG4000和增塑剂邻苯二甲酸二乙酯，混匀，作为包衣液。

S5.包衣后在40℃下干燥12 h，用微型钻头在包衣胶囊一侧中心处打0.9mm的释药孔，即得尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

释放度实验结果为在24小时内基本实现零级释放。

Claims (9)

1.一种尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.将尼莫地平溶解于油相中，加入乳化剂和助乳化剂制成自微乳化液体；

S2.在油浴中将自微乳化液体与促渗剂A混合均匀，冷却，干燥得白色固体；

S3.将白色固体和促渗剂B混合，装于硬胶囊中，得自微乳化胶囊；

 S4.将自微乳化胶囊置于包衣锅中进行包衣，包衣增重3～10％，制得包衣胶囊，通过激光或机械打孔，使包衣胶囊具有0.3～0.9mm的释药孔；或成为微孔渗透泵控释胶囊；

所述包衣液由以下组分按照所述的用量比例组成：醋酸纤维素10～50g：致孔剂1～15g：增塑剂1～15mL：溶剂800～1200mL； 

所述的增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯或柠檬酸三乙酯；所述的溶剂为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1；

其中，所述的尼莫地平、油相、乳化剂、助乳化剂和促渗剂A的重量比为：2.5～6.0:5～15:10～30:14～18:80～120；

所述的促渗剂A与促渗剂B的重量比为1～2:1～2；所述的促渗剂A为甘露醇、氯化钠、乳糖或蔗糖；所述的促渗剂B为甘露醇、氯化钠、乳糖或蔗糖；

所述的油相为油酸乙酯或油酸；所述的乳化剂为吐温-80或聚氧乙烯蓖麻油；

所述的助乳化剂为聚乙二醇400。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述包衣液中的致孔剂采用PEG400，所述释药孔为PEG400溶解后形成的微孔。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述包衣液中的致孔剂采用PEG4000，所述释药孔为在所得包衣胶囊一侧用激光或微型钻头打0.3～0.9mm的释药孔。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述PEG4000的用量为1～5g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S4所述包衣的条件为：包衣锅转速5～15 r·min^-1，锅内温度30～50℃。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，S4所述包衣的条件为：包衣锅转速10 r·min^-1，锅内温度40℃。

7.根据权利要求1至6任一项所述制备方法制备得到的尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊。

8.根据权利要求7所述的尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊，其特征在于，由以下组成的各组分制备得到：

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                       2.5～6.0g

油相                           5～15g

乳化剂                         10～30g

助乳化剂                       14～18g

促渗剂A                       80～120g

促渗剂B                       40～120g；

包衣液组成：

 醋酸纤维素                     10～50g

PEG400                         1～15 g                       

增塑剂                         1～15 mL    

溶剂                           800～1200mL；

所述溶剂为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1。

9.根据权利要求7所述的尼莫地平自微乳化渗透泵控释胶囊，其特征在于，由以下组成的各组分制备得到：

自微乳化胶囊组成：

尼莫地平                       2.5～6.0g

油相                           5～15g

乳化剂                         10～30g

助乳化剂                       14～18g

促渗剂A                       80～120g

促渗剂B                       40～120g；

包衣液组成：

 醋酸纤维素                     10～50g

PEG4000                         1～5 g                        

增塑剂                         1～15 mL    

溶剂                           800～1200mL；

所述溶剂为丙酮和异丙醇的混合物，丙酮和异丙醇的混合体积比为3～5:1。

Images