CN1816544B - 免疫抑制剂化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及免疫抑制剂、它们的制备方法、它们的用途和含有它们的药物组合物。本发明提供一类新颖的化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。

Description

免疫抑制剂化合物和组合物
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时专利申请No.60/471,931(提交于2003年5月19日)和美国临时专利申请No.60/562,182(提交于2004年4月14日)的优先权。这些申请的全部公开内容出于所有目的完整地引用在此作为参考。
                        发明背景
发明领域
本发明提供一类新颖的免疫抑制剂化合物，可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，特别是与EDG受体介导的信号转导有关的疾病。
背景
EDG受体属于密切相关的、受脂质活化的G-蛋白偶联受体家族。EDG-1、EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8(也分别称为S1P1、S1P3、S1P2、S1P4和S1P5)被鉴定为对鞘氨醇-1-磷酸(S1P)具有特异性的受体。EDG2、EDG4和EDG7(分别也称为LPA1、LPA2和LPA3)是对溶血磷脂酸(LPA)具有特异性的受体。在S1P受体同种型中，EDG-1、EDG-3和EDG-5在多种组织中被广泛表达，而EDG-6的表达很大程度上限于淋巴样组织和血小板，EDG-8的表达限于中枢神经***。EDG受体负责信号转导，被认为在牵涉细胞发育、增殖、供养、迁移、分化、可塑性和细胞程序死亡的细胞过程中扮演重要角色。某些EDG受体与由淋巴细胞相互作用介导的疾病有关，例如在移植排斥、自体免疫疾病、炎性疾病、感染性疾病和癌症中。EDG受体活性的改变对这些疾病的病理学和/或症状学起作用。因此，本身改变EDG受体活性的分子在这类疾病的治疗中可用作治疗剂。
发明概述
本发明涉及式I化合物及其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别的异构体和异构体的混合物，和这类化合物在药学上可接受的盐和溶剂合物(例如水合物)，
Figure A20048001886000071
其中：
n是1、2或3；
A选自-X1C(O)OR6、-X1OP(O)(OR6)2、-X1P(O)(OR6)2、-X1S(O)2OR6、-X1P(O)(R6)OR6和1H-四唑-5-基；其中X1选自键和C1-3亚烷基；每个R6独立地选自氢和C1-6烷基；
X是键或者选自C1-4亚烷基、-X1OX2-、-X1NR7X2-、-X1C(O)NR7X2-、-X1NR7C(O)X2-、-X1S(O)X2-、-X1S(O)2X2-、-X1SX2-和C2-9亚杂芳基；其中X1和X2独立地选自键和C1-3亚烷基；R7选自氢和C1-6烷基；X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和C1-6烷基的基团取代；
Y选自C6-10芳基和C2-9杂芳基，其中Y的任意芳基或杂芳基可以可选地被1至3个基团取代，所述基团选自卤代、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；
R1选自C6-10芳基和C2-9杂芳基；其中R1的任意芳基或杂芳基可选地被选自以下的基团取代：C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至五个基团取代，所述基团选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R1的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-和-O-；其中R7选自氢或C1-6烷基；
R2、R3、R4和R5独立地选自氢、C1-6烷基、卤代、羟基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
本发明的第二方面是药物组合物，它含有式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别的异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐，混合有一种或多种适合的赋形剂。
本发明的第三方面是治疗动物疾病的方法，其中EDG受体介导的信号转导的改变能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学，该方法包括对该动物施用治疗有效量的式I化合物或者其N-氧化物衍生物、个别的异构体或异构体的混合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面是式I化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中EDG受体介导的信号转导的改变对该疾病的病理学和/或症状学起作用。
本发明的第五方面是制备式I化合物和其N-氧化物衍生物、前体药物衍生物、被保护的衍生物、个别的异构体和异构体的混合物和其药学上可接受的盐的方法。
优选实施方式的说明
本发明提供可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的化合物。还提供治疗这类疾病或障碍的方法。
定义
本说明书中，除非另有定义：
“烷基”作为一个基团和其他基团例如卤代烷基、烷氧基、酰基、烷硫基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰基的结构要素，可以是直链或支链的。“链烯基”作为一个基团和其他基团的结构要素，含有一条或多条碳-碳双键，并且可以是直链或支链的。任意双键可以是顺式-或反式-构型。“炔基”作为一个基团和其他基团与化合物的结构要素，含有至少一条C≡C叁键，也可以含有一条或多条C＝C双键，并且只要可能的话，可以是直链或支链的。任意环烷基单独或者作为其他基团的结构要素，可以含有3至8个碳原子，优选3至6个碳原子。“亚烷基”和“亚烯基”是分别从“烷基”和“链烯基”衍生的二价基团。本申请中，R1的任意烷基可以可选地被选自-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR20-和-O-(其中R20是氢或C1-6烷基)的基团所中断。这些基团包括-CH2-O-CH2-、-CH2-S(O)2-CH2-、-(CH2)2-NR20-CH2-、-CH2-O-(CH2)2-等。
“芳基”表示单环或稠合二环芳族环组合，含有六至十个环碳原子。例如，C6-12芳基可以是苯基、联苯基或萘基，优选苯基。稠合二环可以是部分饱和的，例如1，2，3，4-四氢萘等。“亚芳基”表示从芳基衍生的二价基团。例如，用在本申请中的亚芳基可以是亚苯基、亚联苯基、亚萘基等。
“卤代”或“卤素”表示F、Cl、Br或I，优选F或Cl。卤代烷基和化合物可以是部分卤化或全卤化的，其中在多卤化的情况下，卤素取代基可以相同或不同。优选的全卤化烷基例如有三氟甲基或三氟甲氧基。
“杂芳基”表示如本申请所定义的芳基，加有至少一个选自N、O或S的杂原子部分，每个环由5至6个环原子组成，另有规定除外。例如，C2杂芳基包括噁二唑、***等。C9杂芳基包括喹啉、1，2，3，4-四氢喹啉等。用在本申请中的C2-9杂芳基包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、异噁唑基、苯并噁唑基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，优选噻吩基、呋喃基或吡啶基。“亚杂芳基”表示如本申请所定义的杂芳基，其条件是环组合包含二价基团。稠合二环杂芳基环系可以是部分饱和的，例如2，3-二氢-1H-异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉等。
用在本发明中的EDG-1选择性化合物(试剂或调控剂)具有这样一种特异性，它相对EDG-3和一种或多种EDG-5、EDG-6和EDG-8而言对EDG-1具有选择性。本文所用的对一种EDG受体(“选择性受体”)相比对另一种EDG受体(“非选择性受体”)而言的选择性意味着该化合物在诱导由选择性EDG受体(例如EDG-1)介导的活性方面的效力相比诱导非选择性S1P-特异性EDG受体介导的活性的效力高得多。如果在GTP-γS结合测定法(如下实施例所述)中测量，EDG-1选择性化合物对选择性受体(EDG-1)的EC50(导致50％最大响应的有效浓度)通常比其对非选择性受体(例如一种或多种EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8)的EC50低至少5、10、25、50、100、500或1000倍。
发明详述
本发明提供可用于治疗或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍的化合物。在一种实施方式中，就式I化合物而言，R1是苯基、萘基、呋喃基或噻吩基，可选地被C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基取代；其中R1的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至五个基团取代，所述基团选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R1的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR7-和-O-；其中R7是氢或C1-6烷基。
在另一种实施方式中，Y选自苯基和苯并噁唑基；X是键或者选自-X1OX2-和C4-6亚杂芳基；其中X1和X2独立地选自键和C1-3亚烷基；其中X的任意亚杂芳基可选地被选自卤代和C1-6烷基的基团取代。
在另一种实施方式中，R1选自：
Figure A20048001886000101
和
其中星号是R1与X的连接点；m选自1和2；R12选自氢、C6-10芳基C0-4烷基、C2-9杂芳基C0-4烷基、C3-8环烷基C0-4烷基、C3-8杂环烷基C0-4烷基或C1-6烷基；其中R12的任意芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基可以可选地被一至三个基团取代，所述基团选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R12的任意烷基可以可选地具有被选自以下的原子或基团所代替的亚甲基：-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-NR10-和-O-；其中R10是氢或C1-6烷基；R13选自卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基。
在另一种实施方式中，A是-(CH2)2C(O)OH；R2、R3、R4和R5是氢。
在另一种实施方式中，n是1或2；Y选自苯基和苯并噁唑基；X是键或者选自[1，2，4]噁二唑、-CH2O-、-OCH2-、异噁唑和[1，3，4]噁二唑。
在另一种实施方式中，R1选自：
和
其中R12选自氢、苯基和环己基；其中R12的任意苯基或环己基可选地被甲基取代；R13选自三氟甲基、甲基和乙基。
优选的本发明化合物选自3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-{5-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-异噁唑-3-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙酸、3-{5-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙酸、3-{5-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-1，3-二氢-异吲哚-2-基}-丙酸、3-[2-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-5，7-二氢-噁唑并[4，5-f]异吲哚-6-基]-丙酸、3-{7-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-{6-[5-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸、3-[6-(3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[7-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4-环己基-3-甲基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4-环己基-3-乙基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(2-乙基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸和3-[6-(2-乙基-3′-甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸。
进一步优选的化合物也如以下实施例和表1所示。
本发明提供具有以被保护形式存在的羟基或氨基的化合物形式；它们充当前体药物。前体药物是在施用后通过一种或多种化学或生物化学转化作用转化为活性药物形式的化合物。容易在生理条件下转化为所要求保护化合物的本发明化合物形式是所要求保护化合物的前体药物，也在本发明的范围内。前体药物的实例包括其中羟基被酰化生成相对不稳定的酯、例如乙酸酯的形式，和其中氨基被甘氨酸或L-氨基酸、例如丝氨酸的羧酸基团酰化、生成对普通代谢酶的水解作用特别敏感的酰胺键的形式。
式I化合物可以以游离形式或盐形式存在，例如与无机或有机酸的加成盐。若存在羟基，这些基团也可以以盐形式存在，例如铵盐或者与金属如锂、钠、钾、钙、锌或镁的盐，或者其混合物。式I化合物和它们的盐的水合物或溶剂合物形式也是本发明的一部分。
当式I化合物在分子中具有不对称中心时，得到各种旋光异构体。本发明也涵盖对映体、外消旋物、非对映异构体及其混合物。而且，当式I化合物包括几何异构体时，本发明涵盖顺式-化合物、反式化合物及其混合物。相似的考虑适用于具有如上所述不对称碳原子或不饱和键的原料。
治疗免疫调控病症的方法和药物组合物
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现有价值的药理性质，例如淋巴细胞再循环调控性质，因此适用于治疗，例如实施例3的体外与体内试验所示。式I化合物优选地显示1×10-11至1×10-5M的EC50，优选小于50nM。这些化合物表现对一种或多种EDG/S1P受体的选择性，优选EDG-1/S1P-1。本发明的EDG-1/S1P-1选择性调控剂可以通过测定化合物与EDG-1/S1P-1和一种或多种其他EDG/S1P受体(例如EDG-3/S1P-3、EDG-5/S1P-2、EDG-6/S1P-4和EDG-8/S1P-5)的结合来鉴定。EDG-1/S1P-1选择性调控剂通常对EDG-1/S1P-1受体的EC50为1×10-11至1×10-5M，优选小于50nM，更优选小于5nM。它对一种或多种其他EDG/S1P受体的EC50比其对EDG-1/S1P-1的EC50高至少5、10、25、50、100、500或1000倍。因而，一些EDG-1/S1P-1调控性化合物对EDG-1/S1P-1的EC50小于5nM，而它们对一种或多种其他EDG/S1P受体的EC50为至少100nM或更高。除了测定与EDG/S1P受体的结合活性外，EDG-1/S1P-1选择性试剂也可以通过检查供试试剂改变由EDG/S1P受体介导的细胞过程或活性的能力来鉴定。
式I化合物因此可用于治疗和/或预防由淋巴细胞相互作用介导的疾病或障碍，例如在移植术中，例如细胞、组织或器官同种或异种移植物的急性或慢性排斥或者移植物功能延迟；移植物对宿主的疾病；自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎、***性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I或II型糖尿病和与之有关的障碍、脉管炎、恶性贫血、斯耶格伦氏综合征、眼色素层炎、牛皮癣、Graves眼病、斑形脱发和其他；变应性疾病，例如变应性哮喘、特发性皮炎、变应性鼻炎/结膜炎、变应性接触性皮炎；可选伴有异常反应的炎性疾病，例如炎性肠病、克罗恩氏病或溃疡性结肠炎、内源性哮喘、炎性肺损伤、炎性肝损伤、炎性肾小球损伤、动脉粥样硬化、骨关节炎、刺激性接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、免疫介导障碍的皮肤表现、炎性眼疾病、角膜结膜炎、心肌炎或肝炎；缺血/再灌注损伤，例如心肌梗死、中风、肠道缺血、肾衰或出血性休克、创伤性休克、T细胞淋巴瘤或T细胞白血病；感染性疾病，例如中毒性休克(例如超抗原诱发的)、脓毒性休克、成人呼吸窘迫综合征或者病毒感染，例如AIDS、病毒性肝炎、慢性细菌感染；或者老年性痴呆。细胞、组织或实体器官移植物的实例例如包括胰岛、干细胞、骨髓、角膜组织、神经元组织、心、肺、联合心肺、肾、肝、肠、胰、气管或食管。就上述用途而言，所需剂量当然将因施用方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。
此外，式I化合物可用于癌症化疗，特别是实体肿瘤例如乳腺癌的癌症化疗，或者用作抗血管生成剂。
所需剂量当然将因施用方式、所治疗的特定病症和所需效果而异。一般而言，在约0.03至2.5mg/kg体重的每日剂量下，***性获得令人满意的结果。在大型哺乳动物、例如人类中适用的每日剂量在约0.5mg至约100mg的范围内，例如方便地以每天多达四次的分剂量施用，或者以延迟方式施用。适合于口服给药的单元剂型包含约1至50mg活性成分。
式I化合物可以借助任意常规途径施用，特别是肠内方式，例如口服，剂型例如片剂或胶囊剂；或肠胃外方式，剂型例如可注射溶液或悬液；局部方式，剂型例如洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂，或者鼻用或栓剂方式。通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合，可以按照常规方式制备包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
式I化合物可以以游离形式或药学上可接受的盐形式施用，例如如上所示。这类盐可以按照常规方式制备且表现与游离化合物同等级别的活性。
按照上述，本发明进一步提供：
1.1在需要该治疗的对象中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病(例如如上所示)的方法，该方法包括对所述对象施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.2在需要该治疗的对象中预防或治疗急性或慢性移植物排斥或者T-细胞介导的炎性或自体免疫疾病(例如如上所示)的方法，该方法包括对所述对象施用有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.3在有需要的对象中抑制或控制血管生成失调、例如鞘氨醇-1-磷酸(S1P)介导的血管生成的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐；
1.4在有需要的对象中预防或治疗由新血管生成过程介导或与血管生成失调有关的疾病的方法，包括对所述对象施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
2.用作药物的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，例如在如上1.1至1.4下所示的任意方法中。
3.药物组合物，例如用在如上1.1至1.4的任意方法中，包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
4.用于制备药物组合物的式I化合物或其药学上可接受的盐，该组合物用在如上1.1至1.4的任意方法中。
式I化合物可以作为单独的活性成分施用，或者例如作为佐药与其他药物联合施用，所述其他药物例如免疫抑制剂或免疫调控剂或者其他抗炎剂，例如用于治疗或预防同种或异种抑制物急性或慢性排斥或者炎性或自体免疫障碍，或者化学治疗剂，例如恶性细胞抗增殖剂。例如，式I化合物可以与下列药物联合使用：钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素A或FK506；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素、40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素、CCI779、ABT578或AP23573；具有免疫抑制性质的子囊霉素，例如ABT-281、ASM981等；皮质类固醇；环磷酰胺；硫唑嘌呤；甲氨蝶呤；来氟洛米；咪唑立宾；霉酚酸；霉酚酸酯(麦考酚酸吗啉乙酯)；15-脱氧精胍菌素(spergualine)或者其免疫抑制性同系物、类似物或衍生物；免疫抑制性单克隆抗体，例如白血病受体的单克隆抗体，例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD8、CD25、CD28、CD40、CD45、CD58、CD80、CD86或它们的配体；其他免疫调控性化合物，例如具有至少一部分细胞外CTLA4结构域或其突变体的重组结合性分子，例如与非CTLA4蛋白序列连接的至少细胞外CTLA4部分或其突变体，例如CTLA4Ig(例如命名为ATCC 68629)或其突变体，例如LEA29Y；粘着分子抑制剂，例如LFA-1拮抗剂、ICAM-1或-3拮抗剂、VCAM-4拮抗剂或VLA-4拮抗剂；或者一种化学治疗剂。
术语“化学治疗剂”表示任意的化学治疗剂，它包括但不限于：
i.芳香酶抑制剂，
ii.抗-***药、抗-雄激素药(尤其在***癌的情况下)或***释放因子激动剂，
iii.拓扑异构酶I抑制剂或拓扑异构酶II抑制剂，
iv.微管活性剂、烷基化剂、抗肿瘤性抗代谢产物或铂化合物，
v.靶向/降低蛋白或脂质激酶活性或者蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物、进一步的抗血管生成化合物或诱导细胞分化过程的化合物，
vi.缓激肽1受体或血管紧张素II拮抗剂，
vii.环加氧酶抑制剂、双膦酸类、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、类肝素酶抑制剂(防止硫酸类肝素降解)，例如PI-88；生物应答改性剂，优选淋巴因子或干扰素，例如干扰素□；遍在蛋白化作用抑制剂，或阻滞抗细胞程序死亡路径的抑制剂，
viii.Ras致癌基因同种型的抑制剂，例如H-Ras、K-Ras或N-Ras，或法呢基转移酶抑制剂，例如L-744,832或DK8G557，
ix.端粒酶抑制剂，例如telomestatin，
x.蛋白酶抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、甲硫氨酸氨肽酶抑制剂(例如bengamide或其衍生物)或蛋白体抑制剂(例如PS-341)，和/或
xi.mTOR抑制剂。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***产生的化合物，也就是抑制底物雄甾烯二酮和睾酮分别向雌酮和***的转化的化合物。该术语包括但不限于类固醇，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美司坦，特别是非类固醇，尤其是氨鲁米特、roglethimide、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏罗唑、法曲唑、阿那曲唑和来曲唑。包含化学治疗剂芳香酶抑制剂的本发明组合特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、fulvestrant、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。包含化学治疗剂抗***药的本发明组合特别可用于治疗***受体阳性肿瘤，例如乳腺肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄性激素生物效应的任意物质，包括但不限于比卡鲁胺。
本文所用的术语“***释放因子激动剂”包括但不限于阿巴瑞克(abarelix)、性瑞林和醋酸性瑞林。
本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、伊立替康、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环素类，例如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫比星(nemorubicin)，蒽醌类的米托蒽醌和洛索蒽醌(losoxantrone)；和鬼臼毒素(podophillotoxine)依托泊苷和替尼泊苷。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化与微管去稳定化剂，包括但不限于紫杉烷类，例如紫杉醇和多西他赛；长春花属生物碱，例如长春花碱尤其是硫酸长春花碱、长春新碱尤其是硫酸长春新碱，和长春烯碱；海绵内酯(discodermolide)和埃坡霉素及其衍生物，例如埃坡霉素B或其衍生物。
本文所用的术语“烷基化剂”包括但不限于白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或GliadelTM)。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶、卡培他滨、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、硫鸟嘌呤、甲氨蝶呤和依达曲沙。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
本文所用的术语“靶向/降低蛋白或脂质激酶活性的化合物或者进一步的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制下列物质活性的化合物：表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4的均或杂二聚物)、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(VEGFR)、血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、***受体1(IGF-1R)、Trk受体酪氨酸激酶家族、Axl受体酪氨酸激酶家族、Ret受体酪氨酸激酶、Kit/SCFR受体酪氨酸激酶、c-Abl家族成员与它们的基因融合产物(例如BCR-Abl)、蛋白激酶C(PKC)与Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK或PI(3)激酶家族成员或者PI(3)激酶相关激酶家族的成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员，和它们的活性具有另一种机理(例如与蛋白或脂质激酶抑制作用无关)的抗血管生成化合物。
靶向、降低或抑制VEGFR活性的化合物尤其是抑制VEGF受体酪氨酸激酶、抑制VEGF受体或与VEGF结合的化合物、蛋白质或抗体，特别是一般与具体公开在下列文献中的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO98/35958，例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，例如琥珀酸盐；WO 00/27820，例如N-芳(硫代)邻氨基苯甲酰胺衍生物，例如2-[(4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺或2-[(1-氧化-4-吡啶基)甲基]氨基-N-[3-三氟甲基苯基]苯甲酰胺；或WO00/09495、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947；M.Prewett等在Cancer Research 59(1999)5209-5218中、F.Yuan等在Proc.Natl.Acad.Sci.USA，93卷，14765-14770页，1996年12月中、Z.Zhu等在Cancer Res.58，1998，3209-3214中和J.Mordenti等在ToxicologicPathology，27卷，第1期，14-21页，1999中所述的那些；WO 00/37502和WO 94/10202；AngiostatinTM，如M.S.O’Reilly等，Cell 79，1994，315-328所述；EndostatinTM，如M.S.O’Reilly等，Cell 88，1997，277-285所述；邻氨基苯甲酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如RhuMab。
抗体表示完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2种完整抗体构成的多特异性抗体，和抗体片段，只要它们表现所需的生物活性即可。
靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物尤其是这样的化合物、蛋白质或抗体，它们抑制EGF受体酪氨酸激酶家族的成员，例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4，或者与EGF或EGF相关配体结合，或者它们对ErbB和VEGF受体激酶具有双重抑制效果，特别是一般与具体公开在下列文献中的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO 97/02266，例如实施例39化合物，或者EP 0564409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983，尤其是WO 96/30347(例如被称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO95/03283(例如化合物ZM105180)或PCT/EP02/08780；例如司徒曼布(HerpetinR)、cetuximab、Iressa、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3。
靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)。
靶向、降低或抑制c-AbI家族成员和它们基因融合产物的化合物例如有N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；PD 180970；AG957或NSC680410。
靶向、降低或抑制蛋白激酶C、Raf、MEK、SRC、JAK、FAK和PDK家族成员或者PI(3)激酶或PI(3)激酶相关家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物尤其是公开在EP 0296110中的那些星形孢菌素衍生物，例如midostaurin；进一步的化合物实例例如包括UCN-01、safingol、BAY 43-9006、苔藓虫素1、Perifosine；Ilmofosine；RO 318220与RO 320432；GO 6976；Isis 3521；或者LY333531/LY379196。
进一步的抗血管生成化合物例如有沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物例如有磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物例如有视黄酸、α-、β-或γ-生育酚或α-、β-或γ-生育三烯酚。
本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于例如塞来昔布(CelebrexR)、洛芬昔布(VioxxR)、依托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或者5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯基乙酸。
本文所用的术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”包括但不限于MS-27-275、SAHA、pyroxamide、FR-901228或丙戊酸。
本文所用的术语“双膦酸类”包括但不限于伊曲膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”包括但不限于胶原拟肽(peptidomimetics)与非拟肽抑制剂、四环素衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他及其口服生物可利用的类似物马马司他、prinomastat、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211或AAJ996。
本文所用的术语“mTOR抑制剂”包括但不限于雷帕霉素(西罗莫司)或其衍生物，例如32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32-脱氧雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢雷帕霉素、16-戊-2-炔氧基-32(S)-二氢-40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素和更优选的40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素。雷帕霉素衍生物的进一步实例例如包括CCI779或40-[3-羟基-2-(羟甲基)-2-甲基丙酸酯(propanoate)]雷帕霉素或其药学上可接受的盐，如USP 5,362,718中所公开；ABT578或40-(四唑基)雷帕霉素，特别是40-表-(四唑基)雷帕霉素，例如公开在WO 99/15530中；或者雷帕霉素类似物(rapalog)，例如公开在WO 98/02441和WO 01/14387中，例如AP 23573。
若式I化合物与其他免疫抑制性/免疫调控性、抗炎或化学治疗疗法联合施用，则共同施用的免疫抑制性、免疫调控性、抗炎或化学治疗化合物的剂量当然将依赖于所采用的共同药物类型(例如它是类固醇还是钙调磷酸酶抑制剂)、所采用的具体药物、所治疗的病症等而各不相同。
按照上述，本发明在更进一步的方面提供：
5.如上所定义的方法，包括共同施用、例如同时或相继施用治疗有效无毒量的式I化合物与至少一种第二药物物质，例如免疫抑制性、免疫调控性、抗炎或化学治疗药，例如如上所示。
6.药物组合，例如药盒，包含a)第一活性剂，它是如本文所公开的游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物，和b)至少一种活性助剂，例如免疫抑制性、免疫调控性、抗炎或化学治疗药，例如如上所公开。该药盒可以包含其使用说明书。
本文所用的术语“共同施用”或“联合施用”等表示涵盖所选择的治疗剂对单一患者的施用，应包括这样的治疗方案，其中各活性剂不必借助相同施用途径或者在相同时间施用。
本文所用的术语“药物组合”表示这样一种产品，它由混合或合并一种以上活性成分而得到，包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和活性助剂都是以单一实体或剂量形式同时对患者施用。术语“非固定组合”意味着活性成分、例如式I化合物和活性助剂都是作为独立实体同时、并行或相继对患者施用，没有特定的时间限制，其中这类施用在患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用3种或3种以上活性成分。
制备本发明化合物的方法
本发明也包括制备本发明免疫调控性化合物的方法。在所述反应中，若反应性官能团是终产物中所需的，可能有必要进行保护，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基或羧基，以避免它们不可取地参与反应。可以按照标准实践使用常规保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基”，John Wiley和Sons，1991。
式I化合物可以如下列反应流程进行制备：
Figure A20048001886000211
其中n、x、R1、R2、R3、R4和R5如上式I所定义。式I化合物可按如下顺序制备：将式2化合物用适合的酸(例如TFA等)处理，在适合的胺存在下(例如DIEA等)与丙烯酸叔丁酯反应，再用适合的酸(例如TFA等)除去叔丁基保护基团。反应在约0至约120℃的温度下进行，可能历时达约24小时完成。
制备本发明化合物的另外方法
通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸反应，可以将本发明化合物制成药学上可接受的酸加成盐。作为替代选择，本发明化合物的药学上可接受的碱加成盐可以通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应而制备。作为替代选择，可以使用原料或中间体的盐制备本发明化合物的盐形式。
本发明化合物的游离酸或游离碱形式可以分别从对应的碱加成盐或酸加成盐形式制备。例如，通过用适合的碱(例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)处理，可以将酸加成盐形式的本发明化合物转化为对应的游离碱。通过用适合的酸(例如盐酸等)处理，可以将碱加成盐形式的本发明化合物转化为对应的游离酸。
未氧化形式的本发明化合物可以由本发明化合物的N-氧化物通过用还原剂(例如硫、二氧化硫、三苯膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在适合的惰性有机溶剂(例如乙腈、乙醇、含水二噁烷等)中在0至80℃下处理而制备。
本发明化合物的前体药物衍生物可以借助本领域普通技术人员已知的方法制备(例如关于进一步的细节，参见Saulnier等，(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，p.1985)。例如，适当的前体药物可以通过使本发明的非衍生化合物与适合的氨甲酰化试剂(例如1，1-酰氧基烷基碳酰氯(carbanochloridate)、对-硝基苯基碳酸酯等)反应而制备。
本发明化合物的被保护衍生物可以借助本领域普通技术人员已知的手段制备。可用于创建保护基团及其除去的技术的详细说明可以参见T W.Greene，“有机化学中的保护基”，第3版，John Wiley和Sons，Inc.，1999。
本发明化合物可以适宜地在本发明方法期间被制成或生成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物的水合物可以适宜地通过使用有机溶剂如二氧芑、四氢呋喃或甲醇从水/有机溶剂混合物中重结晶而制备。
通过使化合物的外消旋混合物与旋光活性拆分剂反应，生成一对非对映异构化合物，分离非对映体，回收光学纯的对映体，可以将本发明化合物制成它们的个别立体异构体。尽管对映体的拆分可以使用本发明化合物的共价非对映体衍生物进行，不过可离解的配合物是优选的(例如结晶性非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，可以利用这些相异性容易地分离。非对映体可以借助色谱法分离，或者优选借助基于溶解度差异的分离/拆分技术分离。然后借助任意不会导致外消旋化的实用手段回收光学纯的对映体以及拆分剂。可用于从其外消旋混合物拆分化合物立体异构体的技术的更详细说明可以参见JeanJacques，Andre Collet，Samuel H.Wilen，“对映体、外消旋物及拆分”，John Wiley和Sons，Inc.，1981。
总之，式I化合物可以借助这样一种方法制备，它牵涉：
(a)上述反应流程；和
(b)可选地将本发明化合物转化为药学上可接受的盐；
(c)可选地将本发明化合物的盐形式转化为非盐形式；
(d)可选地将本发明化合物的未氧化形式转化为药学上可接受的N-氧化物；
(e)可选地将本发明化合物的N-氧化物形式转化为其未氧化形式；
(f)可选地从异构体混合物拆分本发明化合物的个别异构体；
(g)可选地将非衍生化的本发明化合物转化为药学上可接受的前体药物衍生物；和
(h)可选地将本发明化合物的前体药物衍生物转化为其非衍生化形式。
在没有确切描述原料制备的情形中，这些化合物是已知的或者可以类似于本领域已知的方法或如下文实施例所公开加以制备。
本领域技术人员将领会到，上述转化作用仅仅是本发明化合物制备方法的代表，可以类似地采用其他熟知的方法。
实施例
下列实施例提供制备代表性化合物的详细说明，供阐述但不限制本发明。
实施例1
3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸的合成
Figure A20048001886000241
向3，4-二氢-1H-异喹啉-2，6-二羧酸2-叔丁基酯(96mg，0.348mmol)的甲苯(4mL)悬液加入SOCl2(254μL，10eq.)。将混合物加热至回流达3小时。在减压下除去全部溶剂。将残余物重新溶于甲苯，蒸发至干两次，以除去过量HCl，在高真空下干燥2小时，得到粗制6-氯羰基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
在单独的烧瓶中装入N-羟基-2-三氟甲基-联苯-4-甲脒(82mg，0.29mmol)、DIEA(242μL，4eq.)和CH2Cl2(5mL)。利用冰-盐浴将混合物冷却至0℃。将来自前步的氯化物溶于CH2Cl2(2mL)，缓慢加入。加入后，使所得混合物升温至室温，搅拌2小时。蒸发全部溶剂，混合物经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度)，得到120mg所需产物。在微波小瓶中将产物溶于THF(2mL)，与TBAF(444μL，2eq.)混合。利用微波照射将混合物加热至100℃达15分钟。蒸发全部溶剂，残余物经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度)，得到70mg 6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
向6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(68mg，0.13mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下除去全部溶剂。将混合物溶于CH3OH(1.5mL)。然后加入DIEA(119μL，10eq.)和丙烯酸叔丁酯(38μL，2eq.)。利用微波照射将混合物加热至90℃达20分钟。蒸发全部溶剂，粗产物3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁基酯无需进一步纯化即用于下一步。
向粗制3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸叔丁基酯的CH2Cl2(1mL)溶液加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发全部溶剂，混合物经过反相制备型LC/MS纯化，得到3-{6-[3-(2-三氟甲基-联苯-4-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基}-丙酸：1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.52(s，1H)，8.38(d，1H)，8.15(s，1H)，8.10(d，1H)，7.68(d，1H)，7.50(m，4H)，7.38(m，2H)，3.20-3.50(m，8H)，2.92(t，2H)，MS(ES+)：(494.10，M+1)+。
实施例2
3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸的合成
Figure A20048001886000251
向6-羟甲基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(85mg，0.323mmol)的CH2Cl2(1.5mL)溶液加入4-氯-3-三氟甲基-苯酚(76mg，1.23eq.)的CH2Cl2(0.5mL)溶液、PPh3(127mg，1.5eq.)和1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶(122mg，1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去全部溶剂，混合物经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度)，得到70mg 6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯。
向6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(70mg，0.158mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌30分钟。在减压下除去全部溶剂。将混合物溶于CH3OH(1.5mL)。然后加入DIEA(269μL，10eq.)和丙烯酸叔丁酯(46μL，2eq.)。利用微波照射将混合物加热至90℃达20分钟。蒸发全部溶剂，混合物经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度)，得到56mg 3-[6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁基酯。
向微波小瓶装入3-[6-(4-氯-3-三氟甲基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁基酯(56mg，0.119mmol)、苯基代硼酸(17mg，1.2eq.)、Pd(OAc)2(1.3mg，5mol％)、(二环己膦基)联苯(4.2mg，10mol％)、KF(21mg，3eq.)和THF(0.25mL)。利用微波照射将所得混合物加热至120℃达20分钟。使混合物通过硅藻土过滤。硅藻土用EtOAc洗涤若干次。然后浓缩滤液，得到暗色的油。混合物经过柱色谱纯化(硅胶，EtOAc/己烷梯度)，得到3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁基酯。
向3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸叔丁基酯(35mg，0.068mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液加入TFA(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时。蒸发全部溶剂。混合物经过反相制备型LC/MS纯化，得到3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸：1H NMR(CD3OD，400MHz)δ7.45(m，2H)，7.38-7.41(m，3H)，7.35(s，1H)，7.16-7.23(m，5H)，4.85(s，2H)，4.54(s，2H)，3.68(m，2H)，3.60(t，2H)，3.27(t，2H)，2.96(t，2H)，MS(ES+)：(456.20，M+1)+。
重复上述实施例所述工艺，使用适当的原料，得到下列式I化合物，如表1所鉴定。
表1
Figure A20048001886000261
Figure A20048001886000271
实施例3
式I化合物表现生物活性
A.体外：GPCR活化测定法测量GTP[γ-35S]与从表达人EDG受体的CHO细胞制备的膜的结合
EDG-1(S1P1)GTP[γ-35S]结合测定法：从稳定表达N-末端c-myc标记人EDG-1的CHO细胞克隆体制备均质化膜。使细胞悬浮生长在两只850cm2转瓶中达三或四天，然后收集。将细胞离心下来，用冷PBS洗涤一次，重新悬浮于≤20mL缓冲液A(20mM HEPES pH 7.4，10mM EDTA，无EDTA完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/25mL])。利用Polytron均质化器在30000rpm下将细胞悬液在冰上均质化，间隔三次，每次15秒。先在桌面上在2000rpm下将均质化物低速离心10分钟。通过细胞滤器后，在4℃下将上清液在50,000xg下重新离心25分钟。将沉淀重新悬浮于缓冲液B(15％甘油、20mM HEPES pH 7.4、0.1mM EDTA、无EDTA完全蛋白酶抑制剂合剂[1片/10mL])。利用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定制备物的蛋白质浓度，使用BSA作为标准。将膜分成等分试样，在-80℃下冷冻保存。
在DMSO中制备供试化合物的溶液，浓度从10mM到0.01nM。将S1P稀释在4％BSA溶液中作为阳性对照。将所需量的膜制备物用冰冷的测定缓冲液稀释(20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.1％无脂肪酸BSA、5μM GDP)，充分涡旋。将2μl或更少的化合物分配到圆底96孔聚苯乙烯测定平板的每一孔中，继之以加入100μl经稀释的膜(3-10μg/孔)，保存在冰上，直至加入热的GTPγS。将[35S]-GTPγS用冷测定缓冲液按1∶1000(v/v)稀释，向每孔加入100μl。反应在室温下进行90分钟，然后利用Packard Filtermate收集器将膜收集到Perkin-Elmer UnifilterGF/B-96过滤平板上。用洗涤缓冲液(20mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2)洗涤若干次后，用95％乙醇冲洗，将滤器在37℃烘箱中干燥30分钟。加入MicroScint-20，将平板密封，供TopCount闪烁计数。将GTP[γ-35S]结合曲线(原始数据)用GraphPad Prism的剂量响应曲线适配工具进行适配，得到EC50值。使用六种或十二种不同的浓度生成浓度响应曲线(每一浓度使用三个数据点)。
使用来自稳定表达c-末端c-myc标记或未标记的受体的CHO细胞的膜，按照与EDG-1GTP[γ-35S]结合测定法相当的方式进行EDG-3、-5、-6与-8 GTP[γ-35S]结合测定法。就每种膜制备物而言，先用S1P对照进行滴定实验，以确定向每一测定孔加入膜的最佳量。按照上述测定法测试本发明化合物，观察到表现EDG-1受体选择性。例如，3-[6-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(化合物9)在上述测定法中具有0.2nM的EC50，与一种或多种其他受体、包括EDG-3、EDG-5、EDG-6和EDG-8相比，对EDG-1的选择性为至少1000倍。
B.体外：FLIPR钙流测定法
利用FLIPR钙流测定法测试本发明化合物对EDG-1、EDG-3、EDG-5和EDG-6的激动剂活性。简而言之，将表达EDG受体的CHO细胞供养在F-12K培养基中(ATCC)，其中含有5％FBS和500μg/mL G418。在测定之前，在384黑色透明底平板中将细胞平板接种在含有1％FBS的F-12K培养基中，密度为10,000细胞/孔/25μL。第二天，将细胞用洗涤缓冲液洗涤三次(每次25μL)。向每孔加入约25μL染剂，在37℃和5％CO2下培育1小时。然后将细胞用洗涤缓冲液洗涤四次(每次25μL)。向每孔细胞加入25μL SEQ2871溶液后，测定钙流。利用表达每种不同EDG受体的细胞进行相同的测定。经3分钟间隔记录FLIPR钙流测定法中的滴定值，并量化为相对于EDG-1活化的最大峰高百分比响应。
C.体内：测量血液淋巴细胞衰竭和评估心脏效应的筛选测定法循环淋巴细胞的测量：将化合物溶于DMSO，稀释得到最终浓度为4％DMSO(v/v，最终浓度)，然后进一步稀释在恒定体积的吐温80 25％/H2Ov/v中。分别包括吐温8025％/H2O(200μL)、4％DMSO和FTY 720(10μg)作为阴性和阳性对照。在短时异氟烷麻醉下，借助管饲法向小鼠(C57bl/6雄性，6-10周龄)口服施用250-300μL化合物溶液。
在短时异氟烷麻醉下，在施用药物后6和24小时从眼眶后窦收集血液。对全血样品进行血液学分析。利用自动化分析仪测定外周淋巴细胞数。利用与荧光染料缀合的特异性抗体染色外周血液淋巴细胞亚群，利用荧光活化细胞分类器(Facscalibur)分析。每种所筛选的化合物使用两只小鼠评估淋巴细胞衰竭活性。结果为ED50，它被定义为显示50％血液淋巴细胞衰竭所需的有效剂量。按照上述测定法测试本发明化合物，优选地发现ED50小于1mg/kg，更优选ED50小于0.5mg/kg。例如，3-[6-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸(化合物9)表现0.2mg/kg的ED50。
心脏效应的评估：利用AnonyMOUSE ECG筛选***监测化合物对心功能的影响。在化合物施用前后记录有意识小鼠(C57bl/6雄性、6-10周龄)的心电图。然后用e-MOUSE软件加工和分析ECG信号。将进一步稀释在200μL水、15％DMSO中的90μg化合物IP注射。每种化合物使用四只小鼠评估心脏效应。
D：体内：抗血管生成活性
将含有(i)鞘氨醇-1-磷酸(5μM/室)或(ii)含人VEGF(1μg/室)的0.5mL0.8％w/v琼脂(含有肝素20U/mL)的多孔室皮下植入在小鼠胁腹中。S1P或VEGF诱导多孔室周围的血管化组织的生长。这种响应是剂量依赖性的，通过测量组织的重量和血液含量可以量化。每天一次用式I化合物口服或静脉内处理小鼠，开始于植入多孔室之前4-6小时，持续4天。处死动物，在最后一次剂量后24小时测量血管化组织。测定多孔室周围血管化组织的重量和血液含量。与用载体单独处理的动物相比，用式I化合物处理的动物显示血管化组织的重量和/或血液含量减少。当以约0.3至约3mg/kg的剂量施用时，式I化合物是抗血管生成的。
E：体外：抗肿瘤活性
使用最初从乳腺癌分离的小鼠乳腺癌细胞系，例如JygMC(A)。在操作之前，将细胞数调节至5×105，供平板接种在新鲜培养基中。将细胞用含有2.5mM胸苷而无FCS的新鲜培养基培育12小时，然后用PBS洗涤两次，继之以加入含有10％FCS的新鲜培养基，另外培育另外12小时。然后，将细胞用含有2.5mM胸苷而无FCS的新鲜培养基培育12小时。为了从封闭中释放细胞，将细胞用PBS洗涤两次，重新平板接种在含有10％FCS的新鲜培养基中。同步化后，将细胞与或不与各种浓度的式I化合物培育3、6、9、12、18或24小时。用0.2％EDTA处理后收集细胞，用冰冷的70％乙醇溶液固定，在37℃下用250μg/mL RNA酶A(1-A型：Sigma Chem.Co.)水解30分钟，用10mg/mL碘化丙锭染色20分钟。培育阶段后，借助在Coulter计数器中计数并借助SRB比色测定法测定细胞数。在这些条件下，式I化合物在10-12至10-6M的浓度下抑制肿瘤细胞的增殖。。
将被理解的是，本文所述实施例和实施方式仅供说明目的，据此各种修改或变化将对本领域技术人员有所提示，包括在本申请的精神与理解范围内和所附权利要求书的范围内。本文引用的全部出版物、专利和专利申请出于各种目的结合在此作为参考。

Claims (5)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
n是1或2；
A是-(CH2)2C(O)OH；
X是-CH2O-或-OCH2-；
Y是C6单环芳族环；
R1选自：
其中星号是R1与X的连接点；R12选自氢、苯基和环己基；其中R12的任意苯基或环己基任选地被甲基取代；R13选自三氟甲基、甲基和乙基；并且
R2、R3、R4和R5是氢。
2.权利要求1的化合物，选自3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基氧基甲基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[6-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸、3-[7-(2-三氟甲基-联苯-4-基甲氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸和3-[7-(4-环己基-3-三氟甲基-苄基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸。
3.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-2中任意一项的化合物以及药学上可接受的赋形剂。
4.权利要求1-2中任意一项所述的化合物在制备用于治疗动物疾病的药物中的用途，其中EDG/S1P受体介导的信号转导的改变能够预防、抑制或改善该疾病的病理学和/或症状学。
5.权利要求1-2中任意一项所述的化合物在制备用于在对象中预防或治疗由淋巴细胞介导的障碍或疾病、预防或治疗急性或慢性移植排斥或T-细胞介导的炎性或自体免疫疾病、抑制或控制血管生成失调或者预防或治疗由新血管生成过程介导的或与血管生成失调有关的疾病的药物中的用途。
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