CN113382982B - 一种辛波莫德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种辛波莫德的制备方法，属于医药化工领域；本发明所述方法可以3‑溴‑4‑甲基苯乙酮为起始物料，经过溴化、与氮杂环丁烷‑3‑甲酸甲酯或其盐、乙烯三氟硼酸盐反应、烯基还原、水解等步骤后得到辛波莫德，是一种全新的制备辛波莫德的方法，该方法生产得到的产物纯度高，收率高，成本低，方法操作简单，工艺稳定的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体地，涉及一种辛波莫德的制备方法。
背景技术
辛波莫德(英文名：Siponimod)是一种二代S1P受体调节剂，选择性作用于S1P1和S1P5受体，EC50分别为0.39nM和0.98nM，比作用于S1P2，S1P3和S1P4受体选择性高1000倍以上。研究表明辛波莫德可有效的延缓继发性多发性硬化症残疾程度进展。
辛波莫德的结构如式Ⅶ所示：
现有技术中，制备辛波莫德的方法已见报道，文献Briard E,Rudolph B,Desrayaud S,et al.MS565:A SPECT Tracer for Evaluating the Brain Penetrationof BAF312(Siponimod)[J].ChemMedChem,2015,10(6):1008-1018公开的一种制备Siponimod的合成路线：以3-溴-4-甲基苯乙酮为起始原料，通过溴化、水解、偶联、氢化得到Part B；以2-氯-5-溴甲基三氟甲苯为起始物料经缩合，偶联得到Part A；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。
Part A的制备过程，涉及重氮化反应，容易喷料或***，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂，路线不适合工业化生产。
WO2017120124A1公开的一种制备Siponimod的合成路线：其Part B的合成思路与上述路线一致，Part A是以2-三氟甲基-4-溴苯甲酸为起始物料经偶联、氢化、还原、取代、缩合得到；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。该路线的关键片段组装思路与上述路线一致。
鉴于现有技术中存在的问题，开发其他无毒、高效、操作简便、收率高的制备辛波莫德的方法显得更为重要。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种辛波莫德的制备方法，本发明所述方法可以以3-溴-4-甲基苯乙酮为起始物料，经过溴化、与氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐、乙烯三氟硼酸盐反应、烯基还原、水解等步骤后得到辛波莫德(式VII所示化合物)。
本发明的第一方面，提供一种制备式VII化合物的方法，
包括，在第一溶剂中，N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯依次在第一酸、第一碱中搅拌，加入式Ⅵ化合物发生第一反应，制备得到式VII化合物。
在一些实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二恶烷和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述第一溶剂选自甲醇。
在一些实施方式中，所述第一酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸和磷酸中的至少一种，有利于N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯的水解。在一些实施方式中，所述第一酸选自盐酸。
在一些实施方式中，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种，有利于中和反应体系中过剩的酸。在一些实施方式中，所述第一碱选自三乙胺。
在一些实施方式中，所述第一酸与式VI化合物的摩尔比为1:1-3:1；有利于使式IV化合物反应消耗完全。
在一些实施方式中，所述第一碱的用量为能够中和反应体系中剩余酸的用量。
在一些实施方式中，所述第一反应的温度为0℃-60℃。在一些实施方式中，所述第一反应的温度为20℃-40℃，有利于获得目标产物。
本发明的第二方面，提供一种式VI化合物的制备方法，包括，
式V化合物在第二溶剂中与第二碱发生第二反应，制备得到式VI化合物。
在一些实施方式中，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、二恶烷和乙二醇二甲醚中的至少一种。在一些实施方式中，所述第二溶剂选自甲醇。
在一些实施方式中，所述第二碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸铯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述第二碱为碱的水溶液，有利于式V化合物的水解。在一些实施方式中，所述第二碱选自氢氧化钠。
在一些实施方式中，所述第二反应的温度为0℃-60℃。
在一些实施方式中，所述第二反应的温度为20℃-40℃。
本发明的第三方面，提供一种式V化合物的制备方法，包括，
式Ⅳ化合物与第一催化剂和第三溶剂混合，在氢气保护下发生第三反应，制备得到式V化合物。
在一些实施方式中，所述第一催化剂选自钯碳、雷尼镍、钌碳、铑碳、铂碳、钯黑和海绵铂中的至少一种，有利于更好地催化反应进行。
在一些实施方式中，所述第一催化剂的质量用量为所述化合物IV质量的1％-20％；或者为所述化合物IV质量的5％-15％。
在一些实施方式中，所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲醚和乙酸乙酯中的至少一种。在一些实施方式中，所述第三溶剂选自甲醇。
在一些实施方式中，所述第三反应的温度为0℃-60℃。
在一些实施方式中，所述第三反应的温度为20℃-40℃。
本发明的第四方面，提供一种式IV化合物的制备方法，包括，
式Ⅲ化合物、乙烯三氟硼酸盐、第三碱、第二催化剂在第四溶剂中混合发生第四反应，制备得到式IV化合物。
在一些实施方式中，所述乙烯三氟硼酸盐选自乙烯三氟硼酸钾或乙烯三氟硼酸钠，有利于更好制备得到高收率的式IV化合物。
在一些实施方式中，所述乙烯三氟硼酸盐与式III化合物的摩尔比为1:1-4:1。
在一些实施方式中，所述乙烯三氟硼酸盐与式III化合物的摩尔比为1:1-2:1。
在一些实施方式中，所述第三碱选自碳酸钠、或碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种。在一些实施方式中，所述第三碱选自碳酸钠。
在一些实施方式中，所述第三碱与式III化合物的摩尔比为1:1-5:1。
在一些实施方式中，所述第三碱与式III化合物的摩尔比为1:1-3:1。
在一些实施方式中，所述第二催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、乙酸钯和氯化钯中的至少一种，有利于更好地催化反应进行。
在一些实施方式中，所述第二催化剂与式III化合物摩尔比为0.01:1-0.20:1。
在一些实施方式中，所述第四溶剂为水、甲苯和乙醇中的至少一种。
在一些实施方式中，所述第四反应的温度为40℃-100℃。
在一些实施方式中，所述第四反应的温度为60℃-80℃。
本发明的第五方面，提供一种式III化合物的制备方法，包括，
式Ⅱ化合物、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐和第五溶剂混合后，加入第四碱发生第五反应，制备得到式Ⅲ化合物。
在一些实施方式中，所述氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐与式II化合物的摩尔比为1:1-2:1。
在一些实施方式中，所述第五溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯和硝基甲烷中的至少一种。在一些实施方式中，所述第五溶剂选自二氯甲烷。
在一些实施方式中，所述第四碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种。在一些实施方式中，所述第四碱选自三乙胺。
在一些实施方式中，所述第五反应的温度为40℃-100℃。
在一些实施方式中，所述第五反应的温度为60℃-80℃。
本发明的第五方面，提供一种化合物，如下式III化合物、式IV化合物、式V化合物或式VI化合物所示：
上述式III化合物、式IV化合物、式V化合物或式VI化合物有利于更好地制备得到式VII化合物。
本发明提供的辛波莫德的制备方法，得到的产物纯度高，收率高，成本低，且所述方法操作简单，条件温和，用全新结构的中间体化合物提供了一种制备辛波莫德的新方法。
术语定义
本说明书中“eq”指当量。
本说明书中“g”指克。
本说明书中“室温”指10℃～35℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
质谱(MS)数据的测定条件是：电喷雾电离(ESI)。
H谱的测定条件：400MHz，氘代DMSO或CDCl3。
实施例1式Ⅱ化合物的制备
室温下，反应瓶中加入式Ⅰ化合物2.0g、过氧化二苯甲酰114.2mg、N-溴代琥珀酰亚胺3.0g和乙腈16ml,加入完毕后于升温至80℃，继续搅拌4小时后，停止反应，反应液先用10％甲酸钠溶液萃灭，随后于35℃下减压浓缩除去乙腈，再用二氯甲烷(50ml)萃取，有机相后于35℃下除去溶剂，浓缩得式Ⅱ化合物2.13g，收率78.0％。
实施例2式Ⅲ化合物的制备
室温下，反应瓶中加入式Ⅱ化合物6.0g、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯盐酸盐4.1g和二氯甲烷90ml，加入完毕后于25℃搅拌反应，随后加入三乙胺5.4g，继续搅拌4小时后停止反应，反应液于35℃下减压浓缩，最后得式Ⅲ化合物5.47g，收率81.6％。分析数据：
MS:[M+1]＝326.10，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,2H),3.74(s,3H),3.68(t,J＝7.6Hz,2H),3.49(t,J＝7.0Hz,2H),3.46–3.37(m,1H),2.59(s,3H)。
实施例3式Ⅳ化合物的制备
室温下，反应瓶中加入式Ⅲ化合物4.0g、乙烯三氟硼酸钾2.16g、碳酸钠3.92g和180mg[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，随后加入水4ml、乙醇4ml和甲苯44ml，氮气保护下升温至80℃下搅拌，反应16小时后停止反应，反应液于35℃下减压浓缩得式Ⅳ化合物2.67g，收率79.7％。分析数据：
MS:[M+1]＝274.2，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(dd,J＝10.8,17.2Hz,1H),5.75(d,J＝17.2Hz,1H),5.40(d,J＝11.2Hz,1H),3.71(d,J＝4.0Hz,5H),3.55(s,2H),3.35(d,J＝2.4Hz,3H),2.61(s,3H)。
实施例4式Ⅴ化合物的制备
室温下，反应瓶中加入式Ⅳ化合物1.0g、钯/碳(5％)100mg和甲醇10ml，于氢气环境下升温至25℃反应4小时，停止反应，抽滤回收钯/碳，所得滤液于35℃下减压浓缩，最后得式Ⅴ化合物0.98g，收率98.0％。分析数据：
MS:[M+1]＝276.20，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.70(d,J＝17.6Hz,5H),3.57(s,2H),3.36(s,3H),2.72(dd,J＝7.6Hz 15.2Hz,2H),2.59(s,3H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例5式Ⅵ化合物的制备
室温下反应瓶中加入式Ⅴ化合物0.5g、甲醇5ml，至25℃搅拌，随后向反应瓶中加入氢氧化钠(145.6mg)和水(4ml)的混合液，搅拌15小时后停止反应，反应液先在40℃下减压浓缩除去甲醇，随后向反应瓶中加入水10ml和乙酸乙酯10ml，分液后丢弃有机相，向水相中加入甲醇20ml，40℃下减压浓缩除，最后得式VI化合物410mg，收率86.31％。分析数据：
MS:[M+1]＝262.10，
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.73(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),4.25(s,2H),4.05(t,J＝10Hz,2H),3.94(t,J＝8.4Hz,2H),3.47–3.29(m,1H),2.61(dd,J＝7.6Hz 14.8Hz,2H),1.07(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例6式Ⅶ化合物的制备
室温下，反应瓶中加入N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯14.2g、70ml甲醇，于20℃搅拌，20分钟后加入7.2g浓盐酸(36％)，继续搅拌40min后加入6.5g三乙胺，搅拌20min后加入10.0g式VI化合物，继续搅拌22小时后停止反应，反应液先在40℃下减压浓缩除去甲醇后得式Ⅶ化合物15.5g，收率79.5％。分析数据：
MS:[M+1]＝517.10。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (18)
1.一种制备式VII化合物的方法，
包括，在第一溶剂中，N-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基)-乙亚氨酸乙酯依次加入第一酸、第一碱搅拌，加入式Ⅵ化合物发生第一反应，制备得到式VII化合物；
所述式VI化合物的制备方法包括，
式V化合物在第二溶剂中与第二碱发生第二反应，制备得到式VI化合物；
所述式V化合物的制备方法包括，
式Ⅳ化合物与第一催化剂和第三溶剂混合，在氢气保护下发生第三反应，制备得到式V化合物；所述第一催化剂选自钯碳、雷尼镍、钌碳、铑碳、铂碳、钯黑和海绵铂中的至少一种；所述第三溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷、乙二醇二甲醚和乙酸乙酯中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二恶烷和乙二醇二甲醚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一酸选自盐酸、硫酸、高氯酸、冰醋酸和磷酸中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一酸与式VI化合物的摩尔比为1:1-3:1；所述第一碱的用量为能够中和反应体系中剩余酸的用量。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一反应的温度为0℃-60℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、四氢呋喃、二恶烷和乙二醇二甲醚中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第二碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和碳酸铯中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一催化剂的质量用量为所述化合物IV质量的1％-20％。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式IV化合物的制备方法包括，
式Ⅲ化合物、乙烯三氟硼酸盐、第三碱、第二催化剂在第四溶剂中混合发生第四反应，制备得到式IV化合物；所述第三碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种；所述第二催化剂选自[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、二氯二三苯基膦钯、四三苯基膦钯、乙酸钯和氯化钯中的至少一种；所述第四溶剂为水、甲苯和乙醇。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述乙烯三氟硼酸盐选自乙烯三氟硼酸钾或乙烯三氟硼酸钠。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述乙烯三氟硼酸盐与式III化合物的摩尔比为1:1-2:1。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第三碱与式III化合物的摩尔比为1:1-3:1。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第二催化剂与式III化合物的摩尔比为0.01:1-0.20:1。
15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述第四反应的温度为40℃-100℃。
16.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式III化合物的制备方法包括，
式Ⅱ化合物、氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐和第五溶剂混合后，加入第四碱发生第五反应，制备得到式Ⅲ化合物；所述第五溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、四氯化碳、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、苯和硝基甲烷中的至少一种；所述第四碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、氧化钙、氧化镁、碳酸钙、碳酸镁和碱式碳酸镁中的至少一种。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯或其盐与式II化合物的摩尔比为1:1-2:1。
18.一种化合物，如下式III化合物或式IV化合物所示：
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