JP2014511878A

JP2014511878A - スフィンゴシン−１リン酸受容体調節剤としてのフェニル二環式メチルアミン誘導体

Info

Publication number: JP2014511878A
Application number: JP2014505281A
Authority: JP
Inventors: ジャネットエイタケウチ; リンリ; ワビンイム
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2011-04-14
Filing date: 2012-04-12
Publication date: 2014-05-19
Also published as: SG194184A1; US8716267B2; CA2833255A1; US20120264718A1; BR112013026507A2; RU2013150173A; IL228850A0; US20130338108A1; US8541582B2; KR20140048874A; AU2012242652A1; US20140206652A1; US8653050B2; EP2697212A1; CL2013002985A1; US20120264716A1; EP2697212B1; CA2833313A1; WO2012142288A1; CN103619828A

Abstract

本発明は、新規なフェニル二環式メチルアミン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節剤としての、医薬品としてのそれらの使用に関する。
【選択図】図１

Description

関連出願
本出願は、２０１１年４月１４日に出願された、米国仮特許出願第６１／４７５，３５２号の利益を主張し、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、新規なフェニル二環式メチルアミン誘導体、それらを調製するためのプロセス、それらを含有する薬学的組成物、およびスフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節剤としての、医薬品としてのそれらの使用に関する。本発明は、具体的には、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体調節と関連する障害を治療するための、これらの化合物およびそれらの薬学的組成物の使用に関する。

スフィンゴシン−１リン酸は、その異化作用に関与する酵素を欠くヒト血小板中に、比較的高い濃度で蓄積され、成長因子、サイトカイン、ならびに受容体アゴニストおよび抗原等の生理的刺激の活性化により、血流中に放出される。それはまた、血小板凝集および血栓症に極めて重要な役割を有する場合があり、心臓血管疾患を悪化させる恐れがある。一方で、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）中の比較的高い濃度の代謝産物は、アテローム発生に有益な関連性を有し得る。例えば、スフィンゴシン−１−リン酸は、スフィンゴシルホスフォリルコリンおよびリゾスルファチド（ｌｙｓｏｓｕｌｆａｔｉｄｅ）等の他のリゾ脂質とともに、血管内皮による強力なアテローム発生抑制性シグナル伝達分子である一酸化窒素の生成を刺激することによって、ＨＤＬの有益な臨床効果を担うことが、最近示唆されている。さらに、リゾホスファチジン酸と同様に、それは、ある特定の種類の癌のマーカーであり、細胞***および増殖におけるその役割が、癌の発症に影響を及ぼし得ることが証明されている。これらは、現在、医学研究者の間で高く関心を集めている主題であり、スフィンゴシン−１−リン酸代謝への治療的介入の可能性が、活発に研究されている。

今回、強力かつ選択的なスフィンゴシン−１−リン酸調節剤である、新規な化合物群を発見した。そのようなものとして、本明細書に記載の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する幅広い種類の障害の治療に有用である。本明細書に使用される際の「調節剤」という用語には、受容体アゴニスト、アンタゴニスト、逆アゴニスト、逆アンタゴニスト、部分的アゴニスト、部分的アンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。

本発明は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体生物活性を有する、式Ｉの化合物について記載する。本発明による化合物は、したがって、医療分野、例えば、Ｓ１Ｐの調節によって軽減される疾患または状態を有するヒトの治療において、有用である。一態様において、本発明は、式Ｉを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはその立体異性体形態、またはその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、双性イオン、およびそれらの薬学的に許容される塩を提供し、
式Ｉ
式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、０または１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
ａが０のとき、Ｒ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ₂であることを条件とする。

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリールであり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリールであり、
Ｒ²は、水素、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、水素であり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、ＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、ＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ₆アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、水素であり、
Ｒ²は、水素、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、水素であり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、ＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、ＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキルであり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

別の実施形態において、本発明は、式Ｉを有する化合物を提供し、式中、
Ａは、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキルであり、
Ｒ²は、水素、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ³は、水素であり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲンであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、ＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、ＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、

「アルキル」という用語は、本明細書に使用される際、直鎖もしくは分岐鎖部分またはその組み合わせを有し、１〜６個の炭素原子を含有する、飽和の一価または二価の炭化水素部分を指す。アルキルの１つのメチレン（−ＣＨ₂−）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニルによって、または二価Ｃ_3-6シクロアルキルによって、置き換えられてもよい。アルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、非芳香族複素環、カルボン酸、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸によって置換することができる。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書に使用される際、飽和環式炭化水素から誘導される３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜５個の炭素原子の一価または二価の基である。シクロアルキル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルキルは、１〜３個のＣ_1-3アルキル基または１もしくは２個のハロゲンによって置換されてもよい。

「シクロアルケニル」という用語は、本明細書に使用される際、１つの二重結合を有する飽和シクロアルキルから誘導される、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価または二価の基を指す。シクロアルケニル基は、単環式または多環式であり得る。シクロアルケニル基は、１〜３個のＣ_1-3アルキル基または１もしくは２個のハロゲンによって置換されてもよい。

「ハロゲン」という用語は、本明細書に使用される際、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素の原子を指す。

「アルケニル」という用語は、本明細書に使用される際、少なくとも１つの二重結合を有する、飽和アルキルから誘導される、２〜６個の炭素原子を有する一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。Ｃ_2-6アルケニルは、ＥまたはＺの立体配置にあってもよい。アルケニル基は、１〜２個のＣ_1-3アルキルによって置換されてもよい。

「アルキニル」という用語は、本明細書に使用される際、少なくとも１つの三重結合を有する、飽和アルキルから誘導される、２〜６個の炭素原子を有する一価または二価の炭化水素ラジカルを指す。

「複素環」という用語は、本明細書に使用される際、ＯもしくはＮもしくはＳまたはこれらの少なくとも２つの組み合わせから選択される、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、炭素環式環構造を中断する、芳香族または非芳香族の飽和または不飽和であり得る、３〜１０員の環を指す。複素環式環は、飽和または不飽和であってもよい。複素環式環は、Ｃ＝Ｏによって中断されてもよく、Ｓヘテロ原子が酸化されてもよい。複素環は、単環式または多環式であり得る。複素環式環部分は、ヒドロキシル、１〜２個のＣ_1-3アルキルまたは１〜２個のハロゲンによって置換されてもよい。通常、本発明の事例において、複素環式基は、５または６員環である。通常、本発明の事例において、複素環式基は、ピリジン、フラン、アゼチジン、チアゾール、チオフェン、オキサゾール、ピラゾールである。

本発明に使用される際の「アリール」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含有する環からなる芳香族炭化水素から、１つの水素を除去することによって誘導され、１〜３個のハロゲン原子または１〜２個のＣ_1-3アルキル基によって置換され得る、有機部分を指す。通常、アリールは、フェニルである。アリール上の好ましい置換部位は、メタ位およびパラ位である。

本明細書に使用される際の「ヒドロキシル」という用語は、式「−ＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される際の「カルボニル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）」の基を表す。

本明細書に使用される際の「カルボキシル」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホニル」という用語は、式「−ＳＯ₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「硫酸塩」という用語は、式「−Ｏ−Ｓ（Ｏ）₂−Ｏ−」の基を表す。

本明細書に使用される際の「カルボン酸」という用語は、式「−Ｃ（Ｏ）ＯＨ」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホキシド」という用語は、式「−Ｓ＝Ｏ」の基を表す。

本明細書に使用される際の「ホスホン酸」という用語は、式「−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「リン酸」という用語は、式「−（Ｏ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「ボロン酸」という用語は、式「−Ｂ（ＯＨ）₂」の基を表す。

本明細書に使用される際の「スルホン酸」という用語は、式「−Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ」の基を表す。

式「Ｈ」は、本明細書に使用される際、水素原子を表す。

式「Ｏ」は、本明細書に使用される際、酸素原子を表す。

式「Ｎ」は、本明細書に使用される際、窒素原子を表す。

式「Ｓ」は、本明細書に使用される際、硫黄原子を表す。

本発明のいくつかの化合物は、
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［４−（４−ヘキシルフェニル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロパン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）ブチル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［３−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（２−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−オクチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エタノール、
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩である。

式Ｉのいくつかの化合物、およびそれらの中間体のうちのいくつかは、それらの構造中に少なくとも１つの立体中心を有する。この立体中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在し得、前述のＲおよびＳの表記は、ＰｕｒｅＡｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３に記載の規則に対応して使用される。

「薬学的に許容される塩」という用語は、上に定義された化合物の所望される生物学的活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限に示すか、または全く示さない塩または複合体を指す。本発明による「薬学的に許容される塩」には、式Ｉの化合物から形成することができる、治療的に活性な非毒性の塩基性または酸性の塩の形態が含まれる。

塩基として遊離形態で存在する式Ｉの化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を、適切な酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸、または、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸等の有機酸等で処理することによって得ることができる（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈａｌ＆ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａＡｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

酸形態で存在する式Ｉの化合物の塩基付加塩形態は、酸を、適切な塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニア等の無機塩基、または、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリン等の有機塩基等で処理することによって得ることができる。（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ，Ｐ．ＨｅｉｎｒｉｃｈＳｔａｈａｌ＆ＣａｍｉｌｌｅＧ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），ＶｅｒｌａｇＨｅｌｖｅｔｉｃａＣｈｅｍｉｃａＡｃｔａ−Ｚuｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。

式Ｉの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であってもよく、これは、本発明の範囲内に含まれる。このような溶媒和物には、例えば、水和物、アルコラート等が含まれる。

本発明に関して、化合物（１つまたは複数）への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、可能性のある各異性体形態である化合物およびそれらの混合物を包含することが意図される。

本発明による化合物は、異なる多形体形態で存在してもよい。上述の式には明確に示されていないが、このような形態は、本発明の範囲内に含まれることを意図する。

本発明の化合物は、スフィンゴシン−１−リン酸受容体に関与する構成要素が存在する傾向にある、状態の治療または予防における使用に適応される。

別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物を薬学的に許容される担体中に含む、薬学的組成物を提供する。

本発明のさらなる実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの本発明の化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与することによって、実行することができる。

これらの化合物は、Ｓ１Ｐ調節によって軽減される、広範な状態または疾患を有する、ヒトを含む哺乳動物の治療に有用であり、これは、糖尿病性網膜症、他の網膜変性状態、ドライアイ、血管形成、および創傷の治療に限定されない。

Ｓ１Ｐ調節剤が治療的に有用なものは、限定されないが、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、血管形成阻害、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群等の眼疾患、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または限定されないが、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷等の全身的な血管のバリアに関連する疾患；または限定されないが、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植等の自己免疫疾患および免疫抑制；または限定されないが、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症等のアレルギーおよび他の炎症性疾患；または限定されないが、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化等の心臓保護；または限定されないが、美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの傷跡のない創傷の治癒等の創傷治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または限定されないが、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療等の骨形成；または限定されないが、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛等の抗侵害受容作用；またはアルツハイマー病、加齢関連ニューロン傷害における中枢神経系ニューロン活性；腎臓、角膜、心臓、または脂肪組織移植等の臓器移植である。

本発明のさらなる別の実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの本発明の化合物、またはそのいずれかの組み合わせ、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態、ならびに個々の異性体、エナンチオマー、およびジアステレオマーの治療有効量を投与することによって、実行することができる。

本発明は、眼疾患、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または全身的な血管のバリアに関連する疾患、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血／灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または創傷治癒、美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの傷跡のない創傷の治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または骨形成、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛；またはアルツハイマー病における中枢神経系ニューロン活性、加齢関連ニューロン傷害；または腎臓、角膜、心臓、もしくは脂肪組織移植等の臓器移植の治療のための医薬品の製造のための式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。

いずれの事例においても、投与される化合物の実際の量は、状態の重症度、患者の年齢および体重、患者の一般健康状態、状態の原因、ならびに投与経路等、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることになる。

患者は、例えば、錠剤、液体、カプセル、粉末等、任意の許容される形態で、経口で化合物を投与されることになるか、または、特に患者が吐き気を催す場合には、他の経路が望ましいか、もしくは必要な場合がある。このような他の経路には、例外とすることなく、経皮、非経口、皮下、経鼻、インプラントステント経由、髄腔内、硝子体内、眼への局所、眼の後部、筋肉内、静脈内、および直腸内の送達モードが含まれ得る。さらに、製剤は、所定の期間にわたり、活性化合物の放出を遅延させるか、または治療過程中の所定の時点における薬物放出の量を注意深く制御するように、設計することができる。

本発明の別の実施形態において、少なくとも１つの本発明の化合物を、その薬学的に許容される担体中に含む、薬学的組成物が提供される。「薬学的に許容される」という語句は、担体、希釈剤、または賦形剤が、製剤中の他の成分と適合性でなければならず、かつそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

本発明の薬学的組成物は、固体、溶液、エマルジョン、散剤、パッチ、ミセル、リポソーム等の形態で使用することができ、結果として得られる組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、活性成分として、腸内または非経口適用に好適な有機または無機の担体または賦形剤との混合で、含有する。発明化合物は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルジョン、懸濁液、および使用に好適な任意の他の形態用の、一般的に非毒性の薬学的に許容される担体と、合わせることができる。使用可能な担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプン糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖長トリグリセリド、デキストラン、および調製物の製造に使用するのに好適な固体、半固体、または液体の形態の他の担体が、含まれる。さらに、他の補助剤、安定剤、増粘剤、および着色剤、ならびに香料を使用することができる。発明化合物は、プロセスおよび疾患状態に応じて、所望の効果をもたらすのに十分な量で、薬学的組成物中に含まれる。

発明化合物を含有する薬学的組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟カプセル、またはシロップもしくはエリキシル等として、経口使用に好適な形態であり得る。経口使用が意図される組成物は、薬学的組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、薬学的に洗練された、口にしやすい調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、またはサッカリン等の甘味料、ペパーミント、ウインターグリーンまたはチェリー油等の香味料、着色剤、および保存剤からなる群から選択される、１つ以上の薬剤を含有し得る。発明化合物を、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合で含有する錠剤もまた、既知の方法によって製造することができる。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム等の不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはアルギン酸等の造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントガム、トウモロコシデンプン、ゼラチン、またはアカシア等の結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク等の潤滑剤であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または消化管での分解および吸収を遅延させ、それによって、長時間にわたる持続作用を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリン等の時間遅延物質を採用することができる。

いくつかの事例において、経口用製剤は、発明化合物を、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合した、硬ゼラチンカプセルの形態であってもよい。それらはまた、発明化合物を、水または油媒体、例えば、ピーナツ油、流動パラフィン、またはオリーブ油と混合した、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよい。

薬学的組成物は、滅菌注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、既知の方法に従って、製剤化することができる。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、存在してもよい。滅菌の固定油が、溶媒または懸濁化媒体として、従来的に採用されている。この目的では、合成のモノもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油等の天然に存在する植物油、またはオレイン酸エチル等の合成脂肪族ビヒクル等を含む、任意の無刺激性固定油が採用可能である。緩衝剤、保存剤、酸化防止剤等を、必要に応じて組み込むことができる。

発明化合物はまた、薬物の直腸投与のために、坐剤の形態で投与することができる。これらの組成物は、発明化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステル等の好適な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができ、これらは、通常の温度では固体であるが、直腸腔で液化および／または溶解して薬物を放出する。

個々の対象が、広く変動する症状の重症度を呈する可能性があり、各薬物が、その固有の治療的特徴を有するため、各対象に採用される正確な投与形態および投与量は、実践者の裁量に任される。

本明細書に記載の化合物および薬学的組成物は、ヒトを含む哺乳動物における、スフィンゴシン−１−リン酸受容体のアゴニストまたは機能的アンタゴニストによる治療に応答性の疾患の治療および／または状態の軽減のための医薬品として有用である。したがって、本発明のさらなる実施形態において、スフィンゴシン−１−リン酸受容体の調節と関連する障害を治療するための方法を提供する。このような方法は、例えば、それを必要とする対象に、少なくとも１つの発明化合物の治療有効量を含有する薬学的組成物を投与することによって、実行することができる。本明細書に使用される際、「治療有効量」という用語は、薬学的組成物の量であって、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を引き出す、研究者、獣医、医師、または他の臨床医によって模索される、量を意味する。いくつかの実施形態において、それを必要とする対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。

本発明はまた、式Ｉの化合物を調製するプロセスに関する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解される従来の方法に類似の方法で、調製することができる。合成スキームを以下に記載し、本発明による化合物を作製することができる方法を例示する。

エタノール中の適切に置換されたブロモフェノン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｏｎｅ）の溶液に、水酸化ナトリウム、続いてアルデヒドの溶液を添加する。この反応混合物を、室温で撹拌し、次いで、水および酢酸エチルでの抽出を行った。形成されたエン−オンを、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランの存在下で還元して、対応する飽和アリールブロミドを得る。このアリールブロミドを、ｔ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリメチルで処理した後に、所望のブロモキノリンアルデヒドまたはブロモナフチルメチルエステルと反応させることになる。式Ｉの化合物を、キノリンアルデヒドまたはナフチルメチルエステルと、リン酸誘導体との間の反応から得る。

当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正および／または適合させて、式Ｉに包含されるいずれかの本発明の化合物を合成することができるであろう。

化合物９、１０、１１、および１４が、投与後にインビボで血中リンパ球枯渇を測定することによるマウスにおけるリンパ球減少症アッセイで、２４時間後のリンパ球数を減少させたことを示す。化合物１５、１７、１８、および２０が、投与後にインビボで血中リンパ球枯渇を測定することによるマウスにおけるリンパ球減少症アッセイで、２４時間後のリンパ球数を減少させたことを示す。

前述の概要および以下の詳細な説明はいずれも、例示および説明のみであり、特許請求される本発明を制限するものではないことを理解されたい。本明細書に使用される際、単数形の使用は、別途具体的に示されない限り、複数形を含む。

本発明の化合物のいくつかは、１つ以上の不斉中心を含有し得、その結果、本化合物がエナンチオマーならびにジアステレオマーの形態で存在し得ることが、当業者には容易に明らかであろう。別途具体的に記述されない限り、本発明の範囲には、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物のいくつかは、薬学的に許容される酸または塩基と反応して塩を形成し得、本発明に記載の化合物のこのような薬学的に許容される塩もまた、本発明の範囲内である。

本発明は、全ての薬学的に許容される同位体濃縮された化合物を含む。いずれの本発明の化合物も、プロチウム¹Ｈ（もしくはＨ）の代わりに重水素²Ｈ（もしくはＤ）、または¹²Ｃの代わりに¹³Ｃに濃縮された物質の使用等、濃縮されたかまたは天然の比率とは異なる１つ以上の同位体原子を含有し得る。類似の置換を、Ｎ、Ｏ、およびＳに対して採用することができる。同位体の使用は、本発明の分析面ならびに治療面を補助し得る。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることにより、インビボ半減期を増加させ得る。これらの化合物は、同位体濃縮された試薬の使用によって説明される調製に従って、調製することができる。

以下の実施例は、例示の目的のみであり、いかなる方法でも、それらが本発明を限定するものとして解釈されること意図するものでも、そのように解釈されるべきものではない。当業者であれば、以下の実施例の変更および修正が、本発明の精神または範囲から逸脱することなく、成され得ることを理解するであろう。

当業者には明白であろうことに、個々の異性体形態は、従来的な方法で、その混合物の分離によって得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体的な異性体の場合、クロマトグラフ分離を採用することができる。

化合物名は、ＡＣＤバージョン８を用いて生成し、実施例で使用される中間体および試薬の名前は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａバージョン１２．０またはＭＤＬＩＳＩＳＤｒａｗ２．５ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ２０００等のソフトウェアを用いて生成した。

一般的に、化合物の特徴付けは、次の方法に従って行う。
ＮＭＲスペクトルは、３００および／または６００ＭＨｚのＶａｒｉａｎで記録し、室温で取得する。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルのいずれかを基準として、ｐｐｍで示す。

合成について説明されていない全ての試薬、溶媒、触媒は、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ−Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、ＴｒａｎｓＷｏｒｌｄＣｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、ＲｙａｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、ＳｙｎＣｈｅｍ、ＡＫＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＭＦｉｎｅＣｏｍ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ−ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｌｔｄ等の化学薬品業者から購入するが、しかしながら、いくつかの既知の中間体は、公開済みの手順に従って調製した。

通常、本発明の化合物は、別段の記載がない限り、シリカカラムを用いて、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ−ＩＳＣＯＣｏｍｂｉＦｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィー（オートカラム）によって、精製した。

以下の略語を、実施例で使用する。

当業者であれば、以下のスキームを日常的に修正および／または適応して、式Ｉに包含されるいずれかの本発明の化合物を合成することができるであろう。

いくつかの本発明の化合物は、概して、市販入手可能な文献の出発物質から、１ステップで調製することができる。

中間体１
（２Ｅ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−フェニルプロプ−２−エン−１−オン
エタノール（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアセトフェノン（ＣＡＳ６２５４４６−２２−２）（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（水４．４ｍＬ中５７６ｍｇ）に続いて、エタノール（７ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１．２２ｇ）の溶液を、撹拌しながら添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中５％酢酸エチル）による精製によって、無色の固体として７３７ｍｇの中間体１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，１５．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，２Ｈ）。

中間体２〜４は、実施例１で中間体１について記載した手順と類似の方法で、対応するブロモ−アセトフェノンおよびアルデヒドから、調製した。結果を、以下の表１にまとめる。

中間体５
１−（４−ブロモフェニル）−２−シクロへキシルエタノール
−２５℃で、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の４−ブロモベンズアルデヒド（２．３４ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロへキシルメチルマグネシウムブロミド（２５．３ｍＬ、１２．６４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中１０％酢酸エチル）による精製によって、無色油として中間体５（１．７５ｇ、４９％）を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，６Ｈ），１．４６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｑｕｉｎｄｄ，Ｊ＝１２．４，１２．０，２．９Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体６〜１０を、実施例２で中間体５について記載した手順と類似の方法で、対応するアルデヒドおよび臭化マグネシウムから調製した。結果を、以下の表２にまとめる。

中間体１１
１−［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］−２−メチルベンゼン

０℃で、ＴＦＡ（７０ｍＬ）中の（２Ｅ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−（２−メチルフェニル）プロプ−２−エン−１−オン（ＣＡＳ２６４２２９−４２−７）（３．８５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１０．２ｍＬ、６３．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン）による精製によって、無色油として２．７ｇの中間体１１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．００−７．０２（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，２Ｈ）。

中間体１２〜２２を、実施例３で中間体１１について記載した手順と類似の方法で、対応するエン−オン、ＴＦＡ、およびトリエチルシランから調製した。結果を、以下の表３にまとめる。

中間体２３
５−［３−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−カルバルデヒド

−７８℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１２（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、２．０ｍＬ）を、ゆっくりと滴下添加した。−７８℃で１時間撹拌した後、ホウ酸トリメチル（０．３９ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間にわたり、室温で温めた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１０％溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮して、無色固体として４１５ｍｇのボロン酸を得た。

トルエン（３０ｍＬ）中の結果として得られたボロン酸（４．０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモキノリン−８−カルバルデヒド（ＣＡＳ８８５２６７−４１−４）（２９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４３６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（６７ｍｇ）を、撹拌しながら添加した。アルゴンで１０分間バブリングした後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ）を添加し、９５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温で冷却した後、それを、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＰＬＣ（ヘキサン中１５％酢酸エチル）によって精製し、無色固体として３２０ｍｇの中間体２３を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１１．４９（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６１，３．９６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．１１，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．６１，７．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．４７，１０．２７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．０２−２．０８（ｍ，２Ｈ）。

中間体２４〜３８を、実施例４で中間体２３について記載した手順に類似の方法で、対応する臭化物から調製した。結果を、以下の表４にまとめる。

中間体３９
［４−（４−ヘキシルフェニル）−１−ナフチル］メタノール
−７８℃で、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の中間体３５（２９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＢＡＬ（塩化メチレン中１Ｍ、２．８ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３時間にわたり温めた後、反応混合物を−１０℃に冷却し、酢酸エチル、メタノール、および１０％ＨＣｌ溶液で反応停止処理した。混合物を、水で希釈し、水性層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）による精製によって、無色油として３７８ｍｇの中間体３９を得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．５９，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝０．５９，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５０，６．７０，８．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．０３，８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体４０
４−（４−ヘキシルフェニル）−１−ナフトアルデヒド
ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびアセトニトリル（１．２ｍＬ）中の中間体３９（３０８ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＯ（２８３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、および４Åの分子篩（０．４ｇ）の溶液に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ、１０ｍｇ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を、短いシリカゲルカラムを通して濾過し、酢酸エチルで溶出し、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中２％酢酸エチル）による精製によって、無色固体として２４２ｍｇの中間体４０を得た。

¹ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１０．４２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．１７，７．０３，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４７，７．３０，８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４２（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，２Ｈ），１．６５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４６（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体４１
１−［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］エタノン
−７８℃で、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体３６（１６６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルリチウム（エーテル中１．６Ｍ、０．３６ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＮ−ｔ−ブチルベンゼンスルフィンイミドイルクロリド（１６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。反応混合物を−７８℃でさらに２０分間撹拌し、続いて室温で２０分間撹拌した後、黒色の溶液混合物を、２ＭＨＣｌ（３ｍＬ）で反応停止処理を行った。水性層を、酢酸エチルで抽出した。合わせた水性層を、次いで、酢酸エチルで十分に抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（ヘキサン中２０％酢酸エチル）による精製によって、褐色油として２５ｍｇの中間体４１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，６Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物１
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）ブチル］ホスホン酸
メタノール（３ｍＬ）中の中間体４１（６８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および（３−アミノプロピル）ホスホン酸（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．２１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で２時間、撹拌しながら加熱し、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃で撹拌しながら３時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（ヘキサン中０〜１００％酢酸エチル）によって精製し、黄色固体として２６ｍｇの化合物１を得た。

¹ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，４．１１Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．７６，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．１０，８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝０．８８Ｈｚ，４Ｈ），５．０３（ｑ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．７９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，２Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ，６Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）。

化合物２から２０を、実施例８で化合物１について記載した手順および上述の一般手順と類似の方法で、対応するアルデヒドまたはメチルエステルから調製した。結果を、以下の表５にまとめる。

生物学的データ
化合物を合成し、ＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合アッセイを使用して、Ｓ１Ｐ１活性について試験した。これらの化合物を、Ｓ１Ｐ１受容体を安定して発現する細胞において、ヒトＳ１Ｐ１受容体を活性化するか、またはその活性を遮断する、それらの能力について評価することができる。

ＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合を、（ｍＭで）ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ₂ １０、ＮａＣｌ１００、ジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｔｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）０．５、ジギトニン０．００３％、０．２ｎＭＧＴＰ γ³⁵Ｓ、および５μｇの膜タンパク質を、１５０μｌ体積中に含有する培地において測定した。試験化合物を、別途示されない限り、０．０８〜５，０００ｎＭの範囲の濃度で含んだ。膜を、１００μＭ５’−アデニリルイミド二リン酸とともに３０分間インキュベートし、続いて、１０μＭＧＤＰとともに１０分間氷上でインキュベートした。薬物溶液および膜を混合し、続いて、反応を、ＧＴＰ γ³⁵Ｓを添加することによって開始し、２５℃で３０分間継続した。反応混合物を、真空下においてＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターで濾過し、３ｍＬの氷冷緩衝液（ＨＥＰＥＳ２５、ｐＨ７．４、ＭｇＣｌ₂ １０、およびＮａＣｌ１００）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、シンチレーション剤（ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）と混合し、β−計数器を使用して、³⁵Ｓ活性を計数した。アゴニストに誘発されるＧＴＰ γ³⁵Ｓ結合を、アゴニストの非存在下のものを減ずることによって得た。結合データを、非線形回帰法を使用して分析した。アンタゴニストアッセイの場合、反応混合物は、０．０８〜５０００ｎＭの範囲の濃度の試験アンタゴニストの存在下で、１０ｎＭＳ１Ｐ１を含有した。

表６は、ＧＴＰ γ³⁵ＳからのＳ１Ｐ１受容体の活性能力を、ｎＭ（ＥＣ₅₀）で示す。

マウスにおけるリンパ球減少症アッセイ
試験薬物を、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中で、最終濃度１ｍｇ／ｍｌに調製し、１０ｍｇ／Ｋｇの用量で、体重２０〜２５ｇの雌性Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳＲＩＶＥＲＳ）に皮下注射する。血液試料を、薬物適用の５、２４、４８、７２、および９６時間後に、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットで顎下腺を穿刺することによって得る。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するマイクロベット（ｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ）（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）中に収集する。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴＭｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＳｙｓｔｅｍ，ＨＥＭＡＶＥＴＨＶ９５０ＦＳ（ＤｒｅｗＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）を使用して計数する。（Ｈａｌｅ，Ｊ．ｅｔａｌＢｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４（２００４）３３５１）。

マウスにおけるリンパ球減少症アッセイは、前述のように、化合物９、１０、１１、および１４（図１）ならびに化合物１５、１７、１８、および２０（図２）を投与した後のインビボでの血中リンパ球枯渇の測定に用いた。これらのＳ１Ｐアゴニスト（または調節剤）は、Ｓ１Ｐ関連疾患に有用であり、インビボ応答でのリンパ球減少症により例証される。一般的には、試験化合物を、３％（ｗ／ｖ）２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）および１％ＤＭＳＯを含有する溶液中で、最終濃度１ｍｇ／ｍｌに調製し、１０ｍｇ／Ｋｇまたは２ｍｇ／Ｋｇの用量で、体重２０〜２５ｇの雌性Ｃ５７ＢＬ６マウス（ＣＨＡＲＬＥＳＲＩＶＥＲＳ）に皮下注射した。血液試料を、薬物適用の２４、４８、７２、および９６時間後に、Ｇｏｌｄｅｎｒｏｄ動物用ランセットで顎下腺を穿刺することによって得た。血液は、ＥＤＴＡ三カリウム塩を含有するｍｉｃｒｏｖｅｔｔｅ（ＳＡＲＳＴＥＤＴ）中に収集した。血液試料中のリンパ球を、ＨＥＭＡＶＥＴＭｕｌｔｉｓｐｅｃｉｅｓＨｅｍａｔｏｌｏｇｙＳｙｓｔｅｍ，ＨＥＭＡＶＥＴＨＶ９５０ＦＳ（ＤｒｅｗＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＩｎｃ．）を使用して計数した。結果を、２４時間後のリンパ球数の減少を示す図１および２に示す（リンパ球数１未満（１０³／μＬ血液））。

Claims

式Ｉを有する化合物であって、
式Ｉ
式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
化合物、その個々のエナンチオマー、その個々のジアステレオ異性体、その個々の異性体、その個々の互変異性体、またはその薬学的に許容される塩。
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、置換もしくは非置換アリールであり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
請求項１に記載の化合物。
Ａは、水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
請求項１に記載の化合物。
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［４−（４−ヘキシルフェニル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロパン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）ブチル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［３−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（２−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−オクチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エタノール、および
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
活性成分として治療有効量の請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む、薬学的組成物。
前記化合物は、
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［４−（４−ヘキシルフェニル）−１−ナフチル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エチル二水素リン酸塩、
３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロパン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）ブチル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［３−フルオロ−４−（３−フェニルプロピル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（２−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘプチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
［３−（｛［５−（４−オクチルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
［３−（｛［５−（３−フルオロ−４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）プロピル］ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）フェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−（｛［５−（４−ヘキシルフェニル）キノリン−８−イル］メチル｝アミノ）エタノール、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（３−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
（３−｛［（５−｛３−フルオロ−４−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］フェニル｝キノリン−８−イル）メチル］アミノ｝プロピル）ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
｛３−［（｛５−［４−（２−シクロへキシルエチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］プロピル｝ホスホン酸、
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エタノール、および
２−［（｛５−［４−（３−エチルヘプチル）−３−フルオロフェニル］キノリン−８−イル｝メチル）アミノ］エチル二水素リン酸塩から選択される、請求項８に記載の薬学的組成物。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節と関連する障害を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、少なくとも１つの式Ｉの化合物であって、
式Ｉ
式中、
Ａは、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換複素環、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ_5-8シクロアルケニル、または水素であり、
Ｒ²は、水素、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ³は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁴は、ＯＰＯ₃Ｈ₂、カルボン酸、ＰＯ₃Ｈ₂、置換もしくは非置換Ｃ_1-6アルキル、−Ｓ（Ｏ）₂Ｈ、−Ｐ（Ｏ）ＭｅＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、またはＯＲ¹¹であり、
Ｒ⁵は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁶は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁷は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＣ_1-3アルキル、置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸、ＮＲ⁹Ｒ¹⁰、またはヒドロキシルであり、
Ｒ⁸は、Ｈ、ＯＲ¹¹、または置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ⁹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹⁰は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹¹は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｌ¹は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹²であり、
Ｌ²は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨＲ¹³であり、
Ｒ¹²は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
Ｒ¹³は、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ_1-3アルキルであり、
ａは、１であり、
ｂは、０、１、２、または３であり、
ｃは、０、１、２、３、または４であり、
ｄは、１、２、３、または４であり、
化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物を投与することを含む、方法。
前記薬学的組成物は、眼疾患、滲出型および萎縮型加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜浮腫、地図状萎縮、緑内障性視神経症、網脈絡膜症、高血圧性網膜症、眼性虚血症候群、炎症に誘発される眼底の線維症の予防、ブドウ膜炎、強膜炎、角膜炎、および網膜血管炎を含む種々の眼性炎症性疾患；または全身的な血管のバリアに関連する疾患、急性肺傷害を含む種々の炎症性疾患、その予防、敗血症、腫瘍転移、アテローム性動脈硬化、肺水腫、および人工呼吸誘発性肺損傷；または自己免疫疾患および免疫抑制、リウマチ性関節炎、クローン病、グレーブス病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、潰瘍性大腸炎、自己免疫性ブドウ膜炎、腎臓虚血灌流傷害、接触過敏症、アトピー性皮膚炎、および臓器移植；またはアレルギーおよび他の炎症性疾患、蕁麻疹、気管支喘息、ならびに肺気腫および慢性閉塞性肺疾患を含む他の気道炎症；または心臓保護、虚血再灌流傷害およびアテローム性動脈硬化；または美容的皮膚手術、眼科手術、胃腸（ＧＩ）手術、一般外科手術、口腔内傷害、種々の機械、熱、および燃焼による傷害からの創傷の傷跡を残さない治癒等であるがこれらに限定されない創傷治癒、光老化および皮膚老化の予防および治療、ならびに放射線誘発傷害の予防；または骨形成、骨粗鬆症ならびに腰および足首を含む種々の骨折の治療；または抗侵害受容作用、内臓痛、糖尿病性神経障害関連の疼痛、リウマチ性関節炎、慢性膝および関節痛、腱炎、骨関節炎、神経因性疼痛；またはアルツハイマー病における中枢神経系ニューロン活性、加齢関連ニューロン傷害；または腎臓、角膜、心臓、もしくは脂肪組織移植等の臓器移植の治療を施すために、前記哺乳動物に投与される、請求項１０に記載の方法。
前記哺乳動物は、ヒトである、請求項１１に記載の方法。